DE69924710T2

DE69924710T2 - Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in der antiasthmatherapie

Info

Publication number: DE69924710T2
Application number: DE69924710T
Authority: DE
Inventors: Nipun Davar; D. Atul AYER; M. Paul HWANG; J. Brenda POLLOCK; Padmaja Shivanand
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2019-02-27
Also published as: AR018582A1; EP1059917A1; US6224907B1; ES2237088T3; JP2002505275A; WO1999044592A1; HK1033278A1; ATE292960T1; DE69924710D1; AU2882299A; EP1059917B1

Description

Diese Erfindung betrifft sowohl neuartige als auch nützliche Dosierungsformen, die ein Medikament gegen Asthma enthalten. Noch genauer betrifft die Erfindung Dosierungsformen, die Leukotrien-Rezeptorantagonisten enthalten, die für die Therapie gegen Asthma nützlich sind. Weiterhin betrifft die Erfindung therapeutische Zusammensetzungen, die Leukotrien-Rezeptorantagonisten umfassen, und die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verabreichung von Leukotrien-Rezeptorantagonisten an einen Patienten, der eine klinische Therapie gegen Asthma benötigt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Medizingeschichtlich ist Asthma bei Heranwachsenden und Erwachsenen gekennzeichnet durch reversible Verstopfung der Atemwege, Entzündung der Atemwege und Hyperaktivität der Atemwege. Klinische Symptome, wie beispielsweise Keuchen und Husten, werden durch Verstopfung der Atemwege hervorgerufen, die durch reversibles Zusammenziehen der glatten Muskeln, durch Ödem und Schleimsekretion ausgelöst wird. Anerkannte medizinische Befunde zeigen, dass Asthma eine entzündliche Erkrankung der Atemwege ist, an der die Produktion und Aktivität von endogenen Entzündungsmediatoren beteiligt sind, die als Leukotriene bekannt sind. Die gegenwärtige Behandlungsmethode, die zur Behandlung dieser Beschwerden angezeigt ist, beinhaltet die Verabreichung eines Leukotrienantagonisten, der in einem Patienten, welcher unter Asthma leidet, eine therapeutische Wirkung hervorruft, indem er die Wirkung von Leukotrienen an Rezeptorstellen auf den glatten Muskeln der Luftwege inhibiert.
Leukotrienantagonisten sind im Stand der Technik aus medizinischer und pharmazeutischer Sicht als Antiasthmamittel zur Behandlung von Asthma angezeigt. Die Behandlung von Asthma nach dem Stand der Technik umfasste die ein- bis viermal tägliche orale Verabreichung eines Leukotrienantagonisten an einen Patienten. Bei diesem Therapieplan ist es schwierig, eine kontinuierliche Langzeittherapie zur besseren Behandlung von Asthma zu erreichen, da das Programm striktes Befolgen erfordert und kosten-ineffektiv ist. Die Eigenschaften der Leukotrienantagonisten machen sie ungeeignet für Dosierungsformen und Medikamentenformulierungen, die den Leukotrienantagonisten mit einer kontrollierten bekannten Rate pro Zeiteinheit über einen verlängerten Zeitraum verabreichen können, um die beabsichtige Therapie zu bewirken. Beispielsweise können die Leukotrienantagonisten durch Licht geschädigt werden; sie sind unlöslich in Wasser; sie können in Gegenwart von Wasser ihre polymorphe Form verändern, was zu einer verringerten Medikamentenabsorption führt, und sie müssen vor Luft geschützt werden. All dies sind Bedingungen, die eine Therapie mit verzögerter Freisetzung in diesem System erschweren.
Aus der obigen Darstellung wird deutlich, dass ein Bedarf an einem Abgabesystem besteht, das ausgewählt ist aus einer Dosierungsform und einer Medikamentenformulierung, welche das ausgewählte Antiasthmamittel abgeben können, während es vor physikalischer Veränderung und vor der Umgebung geschützt ist. Der Bedarf besteht darin, sicherzustellen, dass eine vollständige Dosis des Antiasthmamedikaments an einen Patienten durch das Abgabesystem verabreicht wird, das im Wesentlichen unabhängig ist von der wechselnden Umgebung des Magen-Darm-Trakts. Weiterhin besteht ein Bedarf an einem Abgabesystem, das eine therapeutische Dosis des ausgewählten Antiasthmamittels für die beabsichtigte Wirkung abgeben kann und gleichzeitig die Nebenwirkungen verringert, die mit dem Medikament einhergehen.
Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wird klar sein, dass ein Bedarf an einem neuartigen und einzigartigen Abgabesystem mit verzögerter Freisetzung und für ein Verfahren zur Verabreichung eines Antiasthmamedikaments mit einer ratenkontrollierten Dosis über einen Zeitraum besteht. Es besteht ein Bedarf an einem Abgabesystem, das einen Leukotrien-Rezeptorantagonisten aus einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung über 24 Stunden mit praktisch konstanter Dosis pro Zeiteinheit abgeben kann, um die nützliche therapeutische Wirkung zu erzielen. Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wird weiterhin klar sein, dass sie das Antiasthmamedikament in kontrollierter Dosis mit verzögerter Freisetzung über einen Zeitraum verabreichen können, und dieses Abgabesystem und Verfahren einen Fortschritt und einen unerwarteten Beitrag zum medizinischen und pharmazeutischen Stand der Technik darstellen würden, wenn ein solches neuartiges und einzigartiges Abgabesystem und Verfahren verfügbar gemacht werden.
GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
Im Hinblick auf die obige Darstellung ist es somit ein direkter Gegenstand dieser Erfindung, eine Dosierungsform zur Abgabe eines Antiasthmamedikaments aus einem Abgabesystem mit verzögerter Freisetzungsrate zur Verfügung zu stellen, wobei das Abgabesystem im Wesentlichen die Nachteile und Versäumnisse aus dem Stand der Technik überwindet.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform zur oralen Verabreichung eines Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit kontrollierter Rate über einen verlängerten Zeitraum zur Behandlung von Asthma.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine neuartige Dosierungsform verfügbar zu machen, die als Tablette hergestellt ist, und einen Leukotrien-Antagonisten an einen biologischen Rezeptor verabreichen kann, um die gewünschte Antiasthma-Wirkung hervorzurufen.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuartigen Medikamentenformulierung, die einem Patienten, der eine Therapie gegen Asthma benötigt, eine kontrollierte und verzögerte therapeutische Aktivität eines Leukotrienantagonisten zur Verfügung stellt.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform, die als osmotische Dosierungsform hergestellt ist, und die einen Leukotrienantagonisten in der Dosierungsform hält, der vor der Umgebung, ein schließlich Licht und Feuchtigkeit, geschützt ist, bis der Leukotrienantagonist aus der Dosierungsform freigesetzt wird, und wodurch unerwünschte Einflüsse der Einsatzumgebung im Magen-Darm-Trakt reduziert und/oder im Wesentlichen eliminiert werden, und die dennoch eine kontrollierte Verabreichung des Leukotrienantagonisten über einen Zeitraum von 24 Stunden zur Verfügung stellt.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform, die einen Leukotrienantagonisten in einer ersten polymorphen Form umfasst, die im Wesentlichen frei von Umwandlung in eine andere polymorphe Form ist.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform, die einen Leukotrienantagonisten in einer amorphen Form mit einer höheren Löslichkeit und Verfügbarkeit umfasst, der durch eine Formulierung geschützt ist, um seine Umwandlung in eine kristalline Form mit verringerter Löslichkeit im Wesentlichen zu verhindern.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform als Tablette, die einen Leukotrienantagonisten mit einer kontrollierten Rate über einen verzögerten Zeitraum von 24 Stunden zum therapeutischen Nutzen verabreicht, wobei gleichzeitig mögliche unerwünschte Nebenwirkungen verringert werden.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform, die anfänglich einen amorphen Leukotrienantagonisten enthält, der durch eine lichtbeständige, semipermeable Polymerwand gegen Licht geschützt ist, und in einer ratenkontrollierten Dosis aus der Dosierungsform verabreicht werden kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform, die zur oralen Verabreichung eines Leukotrienantagonisten in einer einzelnen Medikamentenzusammensetzung angepasst ist, die zusammen mit der Dosierungsform die kontrollierte Verabreichung des Leukotrienantagonisten an einen Patienten bewirkt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs form, die zur oralen Verabreichung ausgelegt ist, umfassend einen Leukotrienantagonisten in einer ersten Medikamentenzusammensetzung in einer sich berührenden Schichtanordnung mit einer zweiten, eine Kraft erzeugenden Ausstoßzusammenset zung, die zur kontrollierten Verabreichung des Leukotrienantagonisten an einen Patienten zusammenwirken.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines vollständigen pharmazeutischen Leukotrienantagonisten-Behandlungsplans, umfassend eine Zusammensetzung mit einem Leukotrienantagonisten, der aus der Zusammensetzung abgegeben werden kann, und deren Verwendung nur zu Beginn des Behandlungsplans ein Eingreifen erforderlich macht.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines vollständigen pharmazeutischen Leuktrienantagonisten-Behandlungsplans, umfassend eine Dosierungsform, die den Leukotrienantagonisten über einen Zeitraum abgibt, und deren Anwendung nur zu Beginn und eventuell zur Beendigung des therapeutischen Behandlungsplans ein Eingreifen erforderlich macht.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung eines Leukotrienantagonisten zur oralen Verabreichung aus einer Abgabevorrichtung in einer ratenkontrollierten Menge pro Zeiteinheit über 24 Stunden an ein warmblütiges Tier, das eine Therapie gegen Asthma benötigt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform zur Abgabe eines Leukotrien-Rezeptorantagonisten an eine Einsatzumgebung zur Verfügung gestellt, worin die Dosierungsform umfasst:

(a) eine umgebende Wand;
(b) eine Medikamentenformulierung, umfassend einen Leukotrien-Rezeptorantagonisten, wobei der Leukotrien-Rezeptorantagonist polymorph ist und in einer ersten polymorphen Form vorliegt;
(c) ein löslichkeitsverstärkendes Mittel, um den Leukotrien-Rezeptorantagonisten in seiner ersten polymorphen Form im Wesentlichen frei von Umwandlung in eine andere polymorphe Form zu halten;
(d) einen pharmazeutisch geeigneten Träger, um den Leukotrien-Rezeptorantagonisten aus der Dosierungsform zu befördern; und
(e) einen Ausgang in der Wand, aus dem der Leukotrien-Rezeptorantagonist abgegeben werden kann.

Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe aus der folgenden genauen Beschreibung im Zusammenhang mit den anhängigen Ansprüchen offensichtlich werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
In den Figuren, die nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind, aber die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichen sollen, sind die Figuren wie folgt:
1 ist eine Gesamtansicht einer Dosierungsform gemäß dieser Erfindung, ausgelegt und geformt zur oralen Verabreichung eines Leukotrienantagonisten zur Behandlung von Asthma mit einer kontrollierten Rate an einen menschlichen Patienten, der eine Therapie gegen Asthma benötigt.
2 ist eine geöffnete Ansicht von 1, die eine Dosierungsform der Erfindung mit einer inneren, pharmazeutisch geeigneten Zusammensetzung aus einem Leukotrienantagonisten zur Behandlung von Asthma zeigt.
3 ist eine geöffnete Ansicht von 1, die eine Dosierungsform mit einer pharmazeutischen Leukotrienantagonisten-Zusammensetzung und einer separaten, damit in Kontakt stehenden Zusammensetzung zeigt, die zum Ausstoßen des pharmazeutischen Leukotrienantagonisten aus der Dosierungsform dient.
4 ist eine Ansicht einer Dosierungsform gemäß dieser Erfindung, wobei die Dosierungsform einen Überzug auf der Außenseite der Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung und eine Dosis eines Leukotrienantagonisten zur sofortigen Freisetzung umfasst.
Die 5 bis 10 veranschaulichen Abgabeparameter des Abgabesystems gemäß der Erfindung.
Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe aus der anhängigen Beschreibung im Zusammenhang mit den Figuren und den Ansprüchen offensichtlich werden.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Wenn man sich die Figuren genauer ansieht, bei denen es sich um Beispiele für Dosierungsformen gemäß dieser Erfindung handelt, und wobei diese Beispiele nicht als einschränkend anzusehen sind, ist in 1 ein Beispiel einer Dosie rungsform gezeigt. 1 zeigt eine Dosierungsform 10, die aus einem Körperelement 11 besteht, wobei das Körperelement 11 eine Wand 12 umfasst. Die Wand 12 ist eine Außenwand, und sie umgibt und formt eine Innenfläche, die in 1 nicht zu sehen ist. 1 umfasst mindestens einen Ausgang 13, der das Äußere von 1 mit dem Inneren der Dosierungsform 10 verbindet.
Die Dosierungsform 10 aus 1 veranschaulicht eine Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung, die einen Leukotrienantagonisten über einen verlängerten Freisetzungszeitraum abgibt. Der Begriff kontrollierte Freisetzung bedeutet, dass die Dosierungsform die Abgabe eines Leukotrienantagonist aus der Dosierungsform über einen verlängerten Freisetzungszeitraum von 1/2 bis zu 24 Stunden kontrolliert. Die Dosierungsform gemäß dieser Erfindung ist nützlich zum Aufrechterhalten von therapeutischen Leukotrienantagonisten-Gehalten im Blut, einschließlich Blutplasma. Wie in 1 gezeigt, besitzt die Dosierungsform die Form einer Dosierungsformtablette, und sie könnte auch die Form einer Dosierungsformkapsel oder anderer Dosierungsformen besitzen. Die kontinuierliche Abgabezeit der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bezeichnet eine Abgabezeit, die länger ist als bei herkömmlichen, nicht-kontrollierten Tabletten und nicht-kontrollierten Kapseln, die beide ihr Medikament sofort freisetzen.
In 2 wird die teilweise geöffnete Dosierungsform 10 gezeigt, wobei ein Abschnitt der Wand 12 herausgenommen wurde, um die Innenfläche 14 der Dosierungsform 10 zu veranschaulichen. Die Innenfläche 14 kann auch als Kammer beschrieben werden. In 2 umfasst die Dosierungsform 10 einen Körper 11, eine Wand 12, einen Ausgangsdurchgang 13 und eine innere Kammer 14. Die Wand 12, die die innere Kammer 14 umgibt und definiert, umfasst ganz oder mindestens teilweise eine semipermeable Zusammensetzung. Die semipermeable Zusammensetzung ist gegenüber dem Durchgang einer äußeren Flüssigkeit, wie beispielsweise einer wässrigen Flüssigkeit, durchlässig, und die Wand 12 ist gegenüber dem Durchgang einer biologischen Flüssigkeit durchlässig, die im Magen-Darm-Trakt vorliegt. Die Wand 12 ist nicht-toxisch, und sie ist undurchlässig gegenüber dem Durchgang des Leukotrien-Rezeptorantagonisten 15, dargestellt durch Punkte, der in der Kammer 14 vorhanden ist. Die Wand 12 ist inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabedauer des Leukotrienantagonisten 15 bei. Der Ausdruck "behält ihre physikalische und chemische Integrität bei" bedeutet, dass die Wand 12 während der Abgabe des Leukotrienantagonisten 15 ihre Struktur nicht verliert und keine chemische Veränderung erleidet.
Die Wand 12 umfasst eine Zusammensetzung, die keine nachteilige Wirkung auf ein Tier, einen Menschen oder auf Komponenten der Dosierungsform hat. In einer Ausführungsform umfassen Zusammensetzungen zur Bildung der Wand 12 ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Celluloseesterpolymer, einem Celluloseetherpolymer und einem Celluloseesteretherpolymer besteht. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad, S.G., an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. "Substitutionsgrad" bedeutet die mittlere Zahl der Hydroxylgruppen, die ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren, die das Cellulosepolymer bildet, und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind. Beispielhafte Polymere für die Wand 12 umfassen ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylat; Mono-, Di- und Tricellulosearoylat; Mono-, Di- und Tricellulosealkenylaten; und Mono-, Di- und Tricellulosealkinylaten besteht. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem S.G. von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %; Celluloseacetat mit einem S.G. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Celluloseacetat mit einem S.G. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8% und ähnliche. Noch speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem S.G. von 1,8, einem Propylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4; Celluloseacetatbutyrat mit einem S.G. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7; Cellulosetriacylate mit einem S.G. von 2,9 bis 3, wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem S.G. von 2,2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, – dipalmitat, Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat.
Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyddimethylcelluloseacetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosediacetatpropylcarbamat; Celluloseacetatdiethylaminoacetat; semipermables Polyamid; semipermeables Polyurethan; semipermeables sulfoniertes Polystyrol; semipermables, vernetztes, selektives Polymer, das durch gleichzeitige Fällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet wird, wie in den US-Patenten Nrn. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 876 beschrieben; semipermeable Polymere, wie von Loeb und Sourirajan im US-Patent Nr. 3 133 132 beschrieben; semipermeable, leicht vernetzte Polystyrole; semipermeables, vernetztes Poly(natriumstyrolsulfonat); semipermeables, vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); und semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 × 10^–8 bis 5 × 10^–3 (cm²/h·atm), ausgedrückt in Atmosphären der hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenz über der semipermeablen Wand. Die Polymere sind aus dem Stand der Polymertechnik in den US-Patenten Nrn. 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 und im Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. und W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, OH, bekannt. Die Wand 12 kann 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers umfassen, oder die Wand kann ein Cellulosepolymer und ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglycol-Copolymer umfassen. Wenn die Wand 12 sowohl das Cellulosepolymer als auch das Copolymer umfasst, umfasst die Wand 75 bis 85 Gew.-% Cellulosepolymer und 25 bis 15 Gew.-% Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglycol-Copolymer. Die Copolymere sind nicht-ionisch mit einer mittleren Molmasse von 7000 bis 14600.
Die Dosismenge eines Leukotrien-Rezeptorantagonisten 15 in der Kammer 14 der Dosierungsform 10 beträgt 2 mg bis 500 mg. Der Leukotrienantagonist 15 kann beispielsweise in Dosen von 5, 20, 40, 60, 80, 100, 225, 350 oder 400 mg vorliegen. Die Dosis des Leukotrienantagonisten kann selektiv mit einer Rate von 0,08 mg/h bis zu 20 mg/h (Miligramm/Stunde) abgegeben werden, um proportional zur verabreichten Dosis eine Plasmakonzentration von 0,01 μg/ml bis 75 μg/ml (Mikrogramm/Milliliter) zu ergeben. Beispielhafte Leukotrien-Rezeptorantagonisten, die gemäß der Erfindung verabreicht werden können, umfassen Acitazanolast, Iralukast, Montelukast, Pranlukast, Velukast, Zafirlukast und Zilenton. Der Leukotrienantagonist kann in einer amorphen Form, einer kristallinen Monohydratform oder in einer wasserfreien Form vorliegen. Diese Erfindung stellt eine Formulierung zur Verabreichung eines Leukotrienantagonisten in diesen Formen, einschließlich der ersten Form, die sich nicht in eine andere Form umwandelt, zur Verfügung. Beispielsweise ist die amorphe Form gegenwärtig für Zafirlukast bevorzugt, da sie eine höhere Bioverfügbarkeit als die wasserfreie kristalline oder die kristalline Monohydratform besitzt, und die Formulierungen dieser Erfindung, die Zafirlukast umfassen, verhindern im Wesentlichen dessen Umwandlung in die kristallinen Formen. Die Formulie rung gemäß dieser Erfindung hielt das Zafirlukast in der ausgewählten Form und im Wesentlichen frei von Umwandlung in eine andere Form während der Herstellung der Dosierungsformtablette, während der Lagerung und während der Verabreichung. Der Begriff "im Wesentlichen" bedeutet, dass mehr als 95% der ausgewählten Form in dieser Form verbleiben.
Ein löslichkeitsverstärkendes Mittel 16, dargestellt durch Kreise, ist in der Kammer 14 vorhanden, um die Löslichkeit und somit die Konzentration eines Leukotrienantagonisten, wie beispielsweise Zafirlukast, in Lösung zu erhöhen. Das löslichkeitsverstärkende Mittel hält eine Umgebung mit hohem pH-Wert aufrecht, um das Zafirlukast in Lösung zu halten. Die für diese Erfindung verwendeten verstärkenden Mittel erhöhen die Löslichkeit von Zafirlukast um mindestens das Zweifache. Zafirlukast ist in einer wässrigen Flüssigkeit schlecht löslich, und man muss seine Löslichkeit erhöhen, um dadurch die Zafirlukast-Dosis, die abgegeben werden kann, zu erhöhen, ohne dass dies zu einer unakzeptabel großen Abgabezusammensetzung und/oder Dosierungsform, oder Umwandlung in eine andere Form führt. Die löslichkeitsverstärkenden Mittel, die in dieser Erfindung verwendbar sind, umfassen ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Tromethamin, auch bekannt als Tris(hydroxymethyl)aminomethan; Diethanolamin; Glycinamid; Triethanolamin; N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]glycin; Natriumacetat; Natriumlactat; Natriumglycocholat; Natriumpropionat; Natriumbutyrat; Natriumglycocholat; Glycocholatnatriumphosphat; Kaliumdihydrogenphosphat; Kaliumbiphthalat; Borsäure; Natriumborat und Natriumphosphat besteht. Die löslichkeitsverstärkenden Mittel wirken als alkalisierende Mittel, um eine alkalische Umgebung aufrechtzuerhalten. Die Menge des löslichkeitsverstärkenden Mittels in der Zusammensetzung oder Dosierungsform beträgt 5 bis 30 Gew.-% oder 10 bis 50 mg
Die Kammer 14 enthält einen pharmazeutisch geeigneten Osmopolymerträger 17, dargestellt durch senkrechte Striche, der mit dem Leukotrienantagonisten 15 homogen gemischt ist. Das für diesen Zweck verwendbare Osmopolymer 17 ist mit dem Leukotrienantagonisten kompatibel. Das Osmopolymer unterstützt den Transport eines Leukotrienantagonisten in einer bekannten Dosis zum Patienten. Die Osmopolymere umfassen ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Polyalkylenoxid mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 75000 bis 600000 und einer Carboxyalkylcellulose mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 30000 bis 300000 besteht. Beispielhafte Polyalkylenoxide umfassen ein Polyethy lenoxid mit einer Molmasse von 100000; ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 200000; ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 300000; ein Polypropylenoxid mit einer Molmasse von 400000 und ein Polypropylenoxid mit einer Molmasse von 600000. Eine beispielhafte Carboxyalkylcellulose ist Alkalicarboxyalkylcellulose, einschließlich Natrium- und Kaliumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 30000, Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 40000, Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 75000 und Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 90000. Die Zusammensetzung, die den Leukotrienantagonisten umfasst, enthält 20 bis 300 mg des Osmopolymers 17, oder 10 bis 70 Gew.-%.
Die Medikamentenformulierung umfasst 15 bis 40 Gew.-% oder 40 bis 75 mg eines kompatiblen Bindemittels 18, dargestellt durch horizontale Striche. Das Bindemittel 18 ist dargestellt durch ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyvinylpyrrolidonpolymer mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 2500 bis 3000000 und einem Copolymer davon besteht, wie beispielsweise einem Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat, einem Copolymer aus Polyvinyl mit Vinylalkohol, einem Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylchlorid, einem Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylfluorid, einem Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylbutyrat, einem Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinyllaurat und einem Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylstearat. Das Bindemittel kann ausgewählt werden aus einer Hydroxypropylalkylcellulose mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 9200 bis 225000, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose besteht. Das Bindemittel verleiht den Bestandteilen der Zusammensetzung Kohäsionseigenschaften.
Die Leukotrienantagonisten-Zusammensetzung umfasst 0,05 bis 3,0 Gew.-% oder 0,1 bis 15 mg eines Gleitmittels 19, dargestellt durch Schrägstriche. Die Gleitmittel werden während der Herstellung verwendet, um Reibung an den Oberflächen zu vermindern. Die Gleitmittel umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat, Ölsäure, Kaliumoleat, Caprylsäure, Glycerinmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertem Castoröl, hydriertem Pflanzenöl, Natriumbenzoat, Natriumstearylfumarat, Talkum, Zinkstearat, Zinkoleat und Zinkpalmitat besteht.
Die Leukotrienantagonisten-Zusammensetzung umfasst 0 bis 5,0 Gew.-% oder 0 bis 20 mg kolloidales Siliciumdioxid. Das kolloidale Siliciumdioxid verleiht Fließeigenschaften, um die Fließ- und Statikeigenschaften von Bestandteilen zu verbessern, die beim Granulieren und Tablettieren der Zusammensetzung zur Venrwendung als Zusammensetzung oder in einer Dosierungsform verwendet werden.
Die Leukotrienantagonisten-Zusammensetzung umfasst 0 bis 75 mg oder 0 bis 30 Gew.-% eines osmotischen Mittels 20, dargestellt durch Quadrate, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Sorbit, Inosit, Glucit, Harnstoff, Saccharose, Glucose, Fructose und Lactose besteht. Die osmotischen Mittel, auch bekannt als Osmosemittel, osmotisch effektive Verbindungen und osmotisch gelöste Stoffe, bewirken einen osmotischen Druckgradienten über der semipermeablen Wand 12 von 2,5 bis 500 Atmosphären. Die osmotischen Mittel saugen eine wässrige Flüssigkeit durch die Wand 12 auf, um einen Leukotrienantagonisten 15 hydroosmotisch aus der Dosierungsform 10 abzugeben.
3 zeigt die Dosierungsform 10 in geöffneter Ansicht zur Veranschaulichung der inneren Kammer 14. Die innere Kammer 14 umfasst den Leukotrienantagonisten, der in 2 genau beschrieben wurde. Die Leukotrienantagonisten-Zusammensetzung ist in 3 als Leukotrienantagonisten-Schicht 21 gezeigt. Die Dosierungsform 10 in der Kammer 14 aus 3 umfasst eine expandierbare Zusammensetzung 22, auch als expandierbare Schicht 22 gezeigt. Die expandierbare Schicht 22 stößt die Leukotrienantagonisten-Schicht 21 aus und wirkt damit zusammen, um einen Leukotrienantagonisten 15 aus der Dosierungsform 10 abzugeben.
Die expandierbare Schicht 22 umfasst 25 bis 400 mg oder 20 bis 70 Gew.-% eines expandierbaren Osmopolymers 23, dargestellt durch v. Das Osmopolymer 23 umfasst ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Polyalkylenoxid mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 1000000 bis 10000000 besteht. Das Osmopolymer 23 in der expandierbaren Schicht 22 besitzt eine höhere Molmasse als das Osmopolymer 17 in der Schicht 21. Beispiele für die Polyalkylenoxide sind Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 1000000, Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 2000000, Polyethylen mit einer Molmasse von 5000000, Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 7500000, Polypropylenoxid mit einer Molmasse von 3000000 und Polypropylenoxid mit einer Molmasse von 7800000. Das Osmopolymer 23 umfasst eine expandierbare Carboxyalkylcellulose, umfassend die Alkali- Natrium- und Kaliumcarboxyalkylcellulose, einschließlich Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 300000, Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 1250000, Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 3250000, Kaliumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 2500000 und Kaliumcarboxyethylcellulose mit einer Molmasse von 3175000. Die Osmopolymere 23 in der Schicht 22 zeigen einen osmotischen Druckgradienten über der semipermeablen Wand 12; sie saugen Flüssigkeit in die Kammer 14 auf, und dabei expandieren sie und stoßen den Leukotrienantagonisten 15 aus der Dosierungsform aus.
Die expandierbare Schicht 22 umfasst 20 bis 70 Gew.-% oder 5 bis 100 mg eines osmotisch aktiv gelösten Stoffes 24, dargestellt durch ein Dreieck. Die osmotisch aktiv gelösten Stoffe sind bekannt als osmotisch effektive Verbindungen und auch als osmotische Mittel. Die osmotisch effektiv gelösten Stoffe tragen zur Abgabekinetik des Leukotrienantagonisten 15 bei, indem sie Flüssigkeit für das Osmopolymer 23 aufsaugen und einen osmotischen Druck erzeugen, wobei die Schicht 22 expandiert und gegen die Schicht 21 drückt. Ein beispielhafter osmotisch aktiv gelöster Stoff 24 ist ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Natriumchlorid, Harnstoff, Sorbit, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumphosphat, Lithiumchlorid, Natriumphosphat, Kaliumsulfat, Natriumsulfat und Kaliumphosphat besteht.
Die expandierbare Schicht 22 umfasst eine Hydroxypropylalkylcellulose 25, dargestellt durch eine Wellenlinie, in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% oder 1 bis 20 mg. Die Hydroxypropylalkylcellulose besitzt ein Zahlenmittel der Molmasse von 9000 bis 400000 und wird als Suspensionsmittel und als Tablettenbindemittel verwendet. Die Hydroxypropylalkylcellulose umfasst ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylisopropylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose besteht.
Die expandierbare Schicht 22 umfasst eine Hydroxyalkylcellulose 26, dargestellt durch einen Halbkreis. Die Konzentration der Hydroxyalkylcellulose in der Schicht 22 beträgt 0 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10% oder 3 bis 10 mg. Die Hydroxyalkylcellulose wird wegen ihrer Stabilisations- und Bindemitteleigenschaften bei der Herstellung der Tabletten verwendet. Die Hydroxyalkylcellulose besitzt eine Viskositätszahl der Molmasse von 7500 bis 1150000, und ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose besteht.
Die expandierbare Schicht 22 umfasst 0 bis 3 Gew.-% oder 0 bis 5 mg eines nicht-toxischen Färbemittels 27, dargestellt durch eine senkrechte Wellenlinie. Das Färbemittel 26 umfasst die Food and Drug Administration-Färbemittel, wie beispielsweise FD&C Nr. 1 Blau, FD&C Nr. 3 Grün, FD&C Nr. 4 Rot, FD&C Nr. 40 Rot, FD&C Nr. 5 Gelb, rotes Eisen(III)oxid, Tartrazin, Erythrosin, Carmel, Lackrot und Indigotin. Ein Gleitmittel 28 ist in der expandierbaren Schicht mit 0 bis 3 Gew.-% oder 0 bis 4 mg formuliert. Die Gleitmittel umfassen die oben genannten Gleitmittel. Die expandierbare Schicht 22 umfasst 0,1 bis 1 Gew.-% oder 0,1 bis 1,5 mg kolloidales Siliciumdioxid 29.
Die Dosierungsform 10 in 4 zeigt eine andere Herstellung, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird. Die Dosierungsform 10 umfasst einen Überzug 30 auf der Außenfläche der Dosierungsform 10. Der Überzug 30 ist eine therapeutische Zusammensetzung, die 0 bis 50 mg des Leukotrienantagonisten 31 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylalkylcellulose besteht. Beispiele für einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfassen Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und Hydroxypropylbutylcellulose. Der Überzug 30 stellt eine sofortige Therapie zur Verfügung, sowie sich der Überzug 30 auflöst oder in Gegenwart von Magen-Darm-Flüssigkeit aufgelöst wird, und gleichzeitig gibt er den Leukotrienantagonisten beim Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zur sofortigen Leukotrienantagonisten-Therapie ab.
Die Dosierungsform 10, hergestellt als Dosierungsform mit osmotisch kontrollierter Freisetzung, umfasst mindestens einen Durchgang 13. Der Ausdruck "kontrollierte Freisetzung", wie hier verwendet, bedeutet, dass sowohl die Dauer als auch das Profil des Leukotrienantagonisten-Freisetzungsmusters kontrolliert werden.
Der Ausdruck "Durchgang", wie zum Zwecke dieser Erfindung verwendet, umfasst ein Loch; eine Öffnung; eine Bohrung; eine Pore; ein poröses Element, durch das das Leukotrienantagonisten-Medikament 15 gepumpt werden kann, diffundieren kann oder durch eine Faser wandern kann; ein Kapillarrohr; einen porösen Überzug, einen porösen Einsatz; ein mikroporöses Element und eine poröse Zusammensetzung. Der Durchgang umfasst auch eine Verbindung, die aus der Wand 12 in der flüssigen Einsatzumgebung erodiert oder ausgewaschen wird, um mindestens einen Durchgang zu bilden. Beispielhafte Verbindungen zur Bildung eines Durchgangs umfassen erodierbare Poly(glycolsäure) oder Poly(milchsäure) in der Wand; ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglycol-Copolymer; ein gelatinöses Filament; einen mit Wasser entfernbaren Poly(vinylalkohol); auslaugbare Verbindungen, wie beispielsweise durch Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Säuren, Salze oder Oxide. Ein Durchgang kann durch Auslaugen einer Verbindung aus der Wand gebildet werden, wie beispielsweise Sorbit, Saccharose, Lactose, Maltose oder Fructose, um einen Porendurchgang zu bilden, der für die kontrollierte Freisetzung dimensioniert ist. Der Durchgang kann irgendeine Form haben, wie beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch und elliptisch, um die kontrollierte Freisetzung von Zafirlukast aus der Dosierungsform zu unterstützen. Die Dosierungsform kann hergestellt werden mit einem oder mehreren Durchgängen, die sich voneinander entfernt auf einer oder mehreren Oberflächen der Dosierungsform befinden. Ein Durchgang und eine Ausrüstung zur Bildung eines Durchgangs sind in den US-Patenten Nrn. 3 845 770 und 3 916 899 von Theeuwes und Higuchi; im US-Patent Nr. 4 063 064 von Saunders, et al. und im US-Patent Nr. 4 088 864 von Theeuwes, et al. beschrieben. Durchgänge mit Abmessungen zur kontrollierten Freisetzung, die als Freisetzungspore durch wässriges Auslaugen bemessen, geformt und angepasst werden, um eine Freisetzungspore für eine kontrollierte Freisetzungsrate zur Verfügung zu stellen, sind in den US-Patenten Nrn. 4 200 098 und 4 285 987 von Ayer und Theeuwes beschrieben.
VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die Wand 12 der Dosierungsform 10 wird nach einem Verfahren hergestellt, das ein Wirbelschichtverfahren umfasst. Dieses Verfahren besteht aus dem Suspendieren und Verwirbeln eines gepressten Medikamentenkerns, der einen einschichtigen Kern oder einen doppelschichtigen Kern umfasst, in einem Wirbelstrom und einer wandbildenden Zusammensetzung, bis eine Wand auf dem einschichtigen Kern (oder Tablette) oder dem doppelschichtigen Kern (oder Tablette) aufgebracht ist. Das Wirbelschichtverfahren ist im US-Patent Nr. 2 799 241; J. Amer. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451-454 (1959) und ibid, Bd. 49, S. 82-84 (1960) beschrieben. Die Dosierungsform 10 kann auch mit einer wandbildenden Zusammensetzung in einem Wurster^®-Wirbelschichtbeschichter unter Verwendung von 100% Aceton oder einem Methylendichlorid-Methanol-Hilfslösungsmittel, beispielsweise 80:20 Gew./Gew., oder Ethanol-Wasser, oder Aceton-Wasser-Hilfslösungsmittel, oder einem 95:5 Gew./Gew. Lösungsmittel unter Verwendung von 2,5 bis 4% Feststoff beschichtet werden. Ein Aeromatic^®-Wirbelschichtbeschichter unter Verwendung eines Methylendichlorid-Methanol-Hilfslösungsmittels, beispielsweise 80:20 Gew./Gew., kann auch zum Aufbringen der Wand verwendet werden. Andere wandbildende Verfahren, wie beispielsweise ein Pfannenbeschichtungssystem, worin die wandbildenden Zusammensetzungen durch aufeinanderfolgendes Sprühen der Zusammensetzung abgeschieden werden, um eine Wand zur Verfügung zu stellen, die eine Kammer umgibt, unter gleichzeitigem Verwirbeln in einer rotierenden Pfanne, können auch verwendet werden, um die Dosierungsform zu bilden. Schließlich werden die mit der Wand beschichteten Kerne (oder Tabletten) in einem Umluftofen bei 30 bis 50°C bis zu eine Woche lang getrocknet, um die Dosierungsform vom Lösungsmittel zu befreien. Die nach diesen Verfahren gebildeten Wände haben eine Dicke von 0,0254 bis 0,762 mm (1 bis 30 mils).
Die Dosierungsform 10 der Erfindung wird nach allgemeinen Herstellungsverfahren hergestellt. Bei einer Herstellung werden beispielsweise das Medikament und andere kernbildende oder tablettenbildende Bestandteile, die eine einzelne Medikamentenschicht oder einen doppelschichtigen Kern mit dem Medikament gegenüber der Ausgangsvorrichtung 13 umfassen, gemischt und zu einer festen Schicht oder einer festen Doppelschicht gepresst. Das Medikament und die anderen Bestandteile können trocken gemischt oder mit einem Lösungsmittel gemischt werden und zu einem Feststoff oder Halbfeststoff vermischt werden, der durch herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise Kugelmahlen, Kalandrieren, Wirbelschichtgranulieren, Rühren, Rollmahlen oder -verwirbeln, Walzverdichten und anschließendes Pressen in eine vorbestimmte Form gebildet werden. Die Schicht besitzt Abmessungen, die den inneren Abmessungen der Fläche entsprechen, die die Schicht in der Dosierungsform einnimmt, und in einer Doppelschicht besitzt sie auch Abmessungen, die der zweiten Schicht zur Bildung einer Kontaktanordnung damit entsprechen. In einem doppelschichtigen Kern wird die Ausstoßschicht in Kontakt mit der Medikamentenschicht angeordnet. Die Ausstoßschicht wird nach den gleichen Verfahren hergestellt, wie sie zur Herstellung der Medikamentenschicht angewendet werden. Das Übereinanderschichten der Medikamentenschicht und der Ausstoßschicht kann nach herkömmlichen Pressbeschichtungsverfahren durchgeführt werden. Schließlich wird eine einzelne Schicht der Elemente, die die Doppelschichtkammer bilden, mit einer Außenwand oder mit einer Innen- und Außenwand umgeben und beschichtet. Ein Durchgang wird mittels Laser oder mechanisch durch die Wand gebohrt, um den Kontakt mit der Medikamentenschicht herzustellen. Wenn der Durchgang mittels Laser gebildet wird, wird die Dosierungsform von der Laserapparatur zur Bildung des Durchgangs auf der vorbestimmten Oberfläche zur Bildung des Durchgangs automatisch optisch orientiert.
In einer anderen Herstellung wird die Dosierungsform 10 nach einem Nassgranulierverfahren hergestellt. Granulieren ist ein Verfahren der Abmessungsvergrößerung, wobei kleine Teilchen sich zu größeren Aggregaten oder Granulaten zusammenlagern, wie beschrieben in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Bd. 7, S. 121-160, 1993. Beim Nassgranuliervertahren werden beispielsweise das Medikament und die Bestandteile, die die medikamentenbildende Schicht oder die medikamenten-expandierbaren Schichten bilden, unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Ethylalkohol-Wasser 98:2 Vol.:Vol. (Volumen:Volumen) als Granuliertlüssigkeit gemischt. Eine andere Granuliertlüssigkeit, wie beispielsweise 100% denaturierter Alkohol, kann auch zu diesem Zweck verwendet werden. Die Bestandteile, welche den Medikamentenkern oder -schichten bilden, werden einzeln durch ein Mesh-Sieb gesiebt, wie beispielsweise ein U.S. Sieve Series-Sieb, und anschließend in einem Mischer gründlich gemischt. Andere Bestandteile, welche die Schicht oder die Schichten bilden, werden in einem Teil der Granulierflüssigkeit, wie beispielsweise dem oben beschriebenen Hilfslösungsmittel, aufgelöst. Anschließend wird die zuletzt hergestellte feuchte Mischung langsam unter kontinuierlichem Rühren im Mischer zu der Medikamentenmischung gegeben. Die Granuliertlüssigkeit wird zugegeben, bis sich eine feuchte Mischung gebildet hat, und diese feuchte Masse wird dann durch ein Mesh-Sieb auf Ofenbleche gedrückt. Die Mischung wird bei 30 bis 50°C 18 bis 24 Stunden lang getrocknet. Das trockene Granulat wird dann mit einem Mesh-Sieb nach Größe sortiert. Anschließend wird ein Gleitmittel durch ein Sieb gegeben und zur trockenen, gesiebten Granulatmischung zugegeben. Das Granulat wird in einen Mischer gegeben und 1 bis 15 Minuten lang gemischt.
Eine expandierbare Ausstoßschicht wird nach dem gleichen Nassgranulierverfahren hergestellt, das aus Suspendieren und Verwirbeln der Bestandteile in einem Luftstrom besteht. Anschließend werden die Schichten mit einer wandbildenden Zusammensetzung umgeben. Das Abgabesystem gemäß dieser Erfindung wird im Allgemeinen in einer Umgebung mit kontrollierter Luftfeuchtigkeit hergestellt, die eine relative Luftfeuchtigkeit von weniger als 40% enthält. Das Wirbelschichtverfahren ist beschrieben im US-Patent Nr. 2 799 241; J. Amer. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451-454 (1979); und ibid, Bd. 49, S. 82-84 (1960). Andere Standard-Herstellungsverfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62-70 (1969); und in Pharmaceutical Sciences, Remington, 14te Auflg., S. 1626-1648 (1970) Mack Publishing Co., Easton, PA.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wand, einer Einzelschicht und einer Doppelschicht geeignet sind, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel. Die Lösungsmittel umfassen Mitglieder, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon besteht. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopro pylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylethylketon, Methylethylpeton, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, Tetrahydrofuran, Diglyme und wässrige und nicht-wässrige Gemische davon, wie beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, und Ethylendichlorid und Methanol.
BESCHREIBUNG VON BEISPIELEN DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, und sie sollten nicht dahingehend betrachtet werden, dass sie den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon den Fachleuten auf dem Gebiet im Hinblick auf die vorliegende Beschreibung, die Zeichnungen und die anhängigen Ansprüche offensichtlich werden.
BEISPIEL 1
Eine therapeutische Zusammensetzung mit einem Leukotrien-Rezeptorantagonisten wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Lösung eines Bindemittels für die Zusammensetzung hergestellt durch Einbringen von 7650 g gereinigtem Wasser in einen Lösungsbehälter. Anschließend wurden 1350 g Polyvinylpyrrolidon mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 40000 langsam in den Behälter gegeben, und die Lösung wurde 40 Minuten lang leicht gemischt, um eine homogene Lösung zu bilden.
Anschließend wurde eine Medikamentenzusammensetzung folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 2010 g Tromethamin, (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), durch ein 20 Mesh-Sieb der U.S. Sieve Series gegeben. Dann wurden 60 g kolloidales Siliciumdioxid durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben. Anschließend wurden 2400 g Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Viskosität einer 2%-igen Lösung von 25-45 cps bei 25°C, gemessen mit einem Brookfield-Viskosimeter, einem Substitutionsgrad von 0,70-0,80 mol und einer Molmasse von etwa 35000 in einen Plastikbeutel gegeben. Anschließend wurden 2280 g Polyvinylpyrrolidon mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 40000 durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben und in denselben Plastikbeutel gegeben. Anschließend wurde das gesiebte, kolloidale Siliciumdioxid in denselben Plastikbeutel gegeben, und der Beutel 1 Minute lang geschüttelt, um eine Mischung aus Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und kolloidalem Siliciumdioxid zu erhalten.
Anschließend wurde ein Wirbelschichtgranulierbehälter auf 28°C erwärmt. Dann wurden 4320 g des Leukotrien-Rezeptorantagonisten, amorphes Zafirlukast, in den Behälter gegeben. Anschließend wurden die 2010 g Tromethamin in den Granulatorbehälter gegeben, gefolgt von der dreifachen Mischung aus der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Polyvinylpyrrolidon und dem kolloidalen Siliciumdioxid. Anschließend wurden 6000 g der Bindemittellösung mit einer Rate von 80-125 ml/min in den Behälter gesprüht. Anschließend wurden 3000 g gereinigtes Wasser in den Granulierbehälter gegeben. Während des Sprühens wurde der Luftstrom auf 50 slpm (Standard-Liter pro Minute) gehalten. Ebenfalls während des Granulierverfahrens wurde die Bindemittellösung 40 Sekunden lang gesprüht, gefolgt von 15 Sekunden langem Schütteln. Anschließend wurde das Granulat getrocknet, um einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0 bis 7,5% zu erhalten. Das Granulat wurde durch ein 8 Mesh-Sieb in eine Labormühle gegeben. Anschließend wurden 30 g Magnesiumstearat durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben, zur Mischung zugegeben und 2 Minuten lang gemischt. Die Medikamentenzusammensetzung wurde zu Dosierungsformtabletten gepresst, die 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg des Leukotrien-Rezeptorantagonisten Zafirlukast enthielten, und zur Prophylaxe und chronischen Behandlung von Asthma in erwachsenen und kindlichen Patienten geeignet war.
BEISPIEL 2
Eine Zusammensetzung, die Expandierkinetiken aufwies, wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Bindemittellösung hergestellt durch Einbringen von 9660 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel der Molmasse von 13000 (5 cps) in einen Mischbehälter, der 133400 g gereinigtes Wasser enthielt. Anschließend wurden 6900 g Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 80000 in den Mischbehälter gegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, bis sich die Bestandteile im Wasser gelöst hatten und eine homogene Lösung erhalten war.
Anschließend wurde ein Granulat zur Bildung einer expandierbaren, osmotischen Zusammensetzung folgendermaßen hergestellt: zunächst wurden 36000 g des osmotischen Mittels Natriumchlorid in einer Mühle gemahlen und durch ein 21 Mesh-Sieb gegeben. 600 g rotes Eisen(III)oxid als Färbemittel wurden ebenfalls gemahlen und durch ein 21 Mesh-Sieb gegeben. Anschließend wurde ein Granulator auf 40°C erwärmt, und 68400 g Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Viskosität von 3000 bis 4000 cps bei 25°C in einer 1 %-igen Lösung, einem Substitutionsgrad von 0,8 bis 0,9 mol und einer Molmasse von 300000 wurden in den Behälter des Granulators gegeben. Anschließend wurden die 36000 g des gemahlenen Natriumchlorids und danach 600 g des Färbemittels rotes Eisen(III)oxid in den Granulator gegeben und dabei granuliert. Anschließend wurden 30400 g der Bindemittellösung mit einer Rate von 1100 g/Minute auf das Pulverbett gesprüht, während die Prozesstemperatur auf 40°C gehalten wurde, und konstant geschüttelt wurde, um Pulver abzulösen, das am Granulator festklebte. Am Ende des Verfahrens wurde der Feuchtigkeitsgehalt auf 6,5 bis 8,5% eingestellt. Anschließend wurde das Granulat gesiebt und in einen Mischer gegeben, gefolgt von der Zugabe von 586 g kolloidalem Siliciumdioxid, das durch ein 30 Mesh-Sieb gesiebt worden war. Das Gemisch wurde bei 7 U/min vier Minuten lang gemischt, um eine expandierbare Zusammensetzung zu ergeben.
BEISPIEL 3
Ein doppelschichtiger Kern wurde hergestellt, indem das Medikament Leukotrien-Rezeptorantagonist und die expandierbare osmotische Zusammensetzung in eine Schichtanordnung gepresst wurden. Die Medikamentenzusammensetzung, die die Zafirlukast-Zusammensetzung umfasste, und die expandierbare Ausstoßschicht, die die expandierbare Zusammensetzung umfasste, wurden in einer Doppelschicht-Tablettenpresse, ausgestattet mit runden und konkaven Stempeln und Pressplatten von 9,53 mm, gepresst. Die Medikamentenzusammensetzung wurde in den ersten Einfülltrichter an der Doppelschicht-Tablettenpresse gefüllt, und die expandierbare Zusammensetzung wurde in den zweiten Einfülltrichter an der Doppelschicht-Tablettenpresse gefüllt. Die Presse gibt automatisch 242 mg der Medikamentenzusammensetzung in den Formhohlraum ab, wo sie unter einem Druck von 36,24 kg (80 Ibs (pounds)) zusammengedrückt wird. Anschließend werden 155 mg der expandierbaren Zusammensetzung in den Formhohlraum gegeben, und die Medikamentenschicht und die expandierbare Schicht werden beide unter einer Kraft von 815,4 kg (1800 Ibs) gepresst. Dieses Verfahren liefert eine Dicke des doppelschichtigen Kerns von 5,33 mm und einer mittleren Härte von 98,06 N (10 kp (kiloponds)). Der nach diesen Verfahren hergestellte doppelschichtige Kern umfasst eine Medikamentenschicht aus 80 mg amorphem Zafirlukast, 47,4 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 62 mg Polyvinylpyrrolidon, 39,6 mg Tromethamin, 11 mg Wasser, 1,3 mg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,6 mg Magnesiumstearat; die expandierbare Schicht umfasst 88,4 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 46,5 mg Natriumchlorid, 7,8 mg Hydroxypropylcellulose, 10,8 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,8 mg Eisen(III)oxid und 0,8 mg kolloidales Siliciumdioxid. Die Doppelschicht kann als Doppelschicht-Dosierungsform an einen Patienten verabreicht werden, der eine Leukotrienantagonisten-Therapie benötigt, und/oder sie kann mit einer semipermeablen Wand umgeben werden und als Medikamentenabgabevorrichtung verabreicht werden.
BEISPIEL 4
Der doppelschichtige Kern, direkt oben beschrieben, wurde folgendermaßen mit einer Wand aus einer semipermeablen Zusammensetzung beschichtet: Ein geschlossener Mischbehälter wurde verwendet, um eine Mischlösung herzustellen. Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff gespült. Anschließend wurden 47600 g Aceton in den Mischbehälter eingebracht, und der Mischbehälter wurde auf 25 bis 30°C erwärmt. Anschließend wurde 1 g Poloxamer^® 188, ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglycol-Copolymer der Formel HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O₂)_aH, worin a gleich 80 und b gleich 27 ist, mit einer mittleren Molmasse zwischen 7680 und 9510, langsam unter Rühren in den Mischbehälter gegeben. Anschließend wurden das Poloxamer^® und das Aceton 10 bis 15 Minuten lang vermischt. Anschließend wurden 1979,1 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in den Mischbehälter gegeben. Anschließend wurden die Bestandteile 2 Stunden lang vermischt, um eine klare Lösung zu bilden.
Anschließend wurden die Doppelschichtkerne in einem perforierten 60,96 cm (24 inch)-Pfannenbeschichter beschichtet. Die Beschichtungspfanne wurde auf eine Auslasstemperatur von 40 bis 45°C erwärmt. Anschließend wurden 11000 g der gepressten Doppelschichtkerne in den Pfannenbeschichter gegeben. Anschließend wurde die Pfanne bei 13 Umdrehungen pro Minute rotiert. Dann wurde die wandbildende Beschichtungslösung aus 2 Spritzpistolen mit einer Rate von 110 ml/min auf die rotierenden Kerne gesprüht. Während des Beschichtungsverfahrens wurde das Luftvolumen im Beschichter zwischen 9,9 und 10,5 m³ pro Minute (350 und 370 cfm (cubic feet per minute)) gehalten. Das Beschichtungsverfahren wurde abgebrochen, wenn die gewünschte Menge an Zusammensetzung, die die semipermeable Wand bildet, auf die Kerne gesprüht war.
Anschließend wurde eine 0,76 mm (30 mil)-Öffnung durch die semipermeable Wand auf der Medikamentenseite der gerade hergestellten Dosierungsformen gebohrt. Dann wurde das restliche Aceton durch 68-stündiges Trocknen bei 45°C und bei 45% relativer Luftfeuchtigkeit in einem Ofen entfernt. Am Ende des Trocknungszyklus wurde die Feuchtigkeit abgestellt, und die Dosierungsformen wurden weitere 4 Stunden lang bei 45°C getrocknet, um die Dosierungsformen zu erhalten.
BEISPIEL 5
Die Auflösung des Medikaments Zafirlukast, die anzeigt, dass das Medikament bei seiner Verabreichung aus einer Dosierungsform gemäß dieser Erfindung in Lösung geht, wurde nach folgendem Verfahren gemessen. Zunächst wurde eine 1 %-ige (Gew./Vol.) Lösung von Natriumdodecylsulfat als Auflösungsmedium verwendet. Eine gemäß dieser Erfindung hergestellte Dosierungsform wurde in das Auflösungsmedium gegeben, und das Medikament, das aus der Dosierungsform in das Auflösungsmedium freigesetzt wurde, wurde in konstanten Zeitintervallen über den gesamten Auflösungszeitraum als Probe entnommen. Die filtrierten Proben wurden durch reverse Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mittels Nachweis durch UV bei 224 nm analysiert. Die Konzentration der Proben wurde gegen eine Standardkurve aus mindestens 5 Standardpunkten gemessen. Der Auflösungstest zeigt, dass das Zafirlukast im Auflösungsmedium in amorphem Zustand verbleibt. Testverfahren für die Auflösung sind beschrieben in The United States Pharmacopoeia, The National Formulary, S. 1791 bis 1796, (1995), Pharmaceutical Sciences, von Remington, 17. Aufl., S. 653 bis 666 (1985); und USP XXII, Dissolution Paddle Analysis, S. 1578-1579 (1990).
Die Freisetzungsrate des Medikaments Zafirlukast aus einer Dosierungsform, die nach dieser Erfindung hergestellt worden war, wurde nach folgendem Verfahren bestimmt. Das Verfahren beinhaltet das Einbringen der Dosierungsform in eine Lösung, im Allgemeinen Wasser, und Entnahme von Aliquots der Freisetzungsratenlösung, gefolgt vom Injizieren in ein Chromatographiesystem, um die Menge des freigesetzten Medikaments innerhalb der angegebenen Testintervalle quantitativ zu bestimmen. Das Medikament, beispielsweise Zafirlukast, wurde auf einer Säule getrennt und durch UV-Absorption bei 224 nm nachgewiesen. Die Quantifizierung erfolgte durch lineare Regressionsanalyse der Peakflächen einer Standardkurve mit mindestens 5 Standardpunkten.
Das Verfahren für die Freisetzungsrate umfasst das Befestigen einer Dosierungsform an einem Plastikstab, wobei die Öffnung einer Lösung ausgesetzt ist, die das Medikament aufnimmt. Anschließend wurde der Stab an einem Freisetzungsratenarm befestigt, wobei der Arm mit einer Auf/Ab-Schüttelmaschine verbunden war, die mit einer Amplitude von etwa 3 cm und 2 Sekunden pro Zyklus arbeitete. Die Freisetzungsrate nach kontinuierlichem Eintauchen der Dosierungsform in 50 ml betrug 10,51 mg/h. Die anhängige 8 zeigt die kumulative Freisetzungsrate in Prozent über einen Zeitraum von 20 Stunden aus der Dosierungsform. Die anhän gige 9 zeigt die kumulative Prozentzahl des aufgelösten Medikaments gegen die Zeit bei Freisetzung aus einer Dosierungsform.
BEISPIEL 7
Eine Dosierungsform, die als osmotische Dosierungsform ausgebildet und geformt war, um die kristalline Form von Zafirlukast abzugeben, wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Medikamentenschicht mit Zafirlukast hergestellt, indem 16,75 g Tromethamin durch ein 20 Mesh-Sieb gegeben wurden. Anschließend wurden 33 g kristallines Zafirlukast in einen 500 ml-Kolben gegeben, und dann wurden 20 g Polyvinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von 40000 in den Kolben gegeben. Dann wurden 30 g Carboxymethylcellulosenatrium mit einer mittleren Molmasse von 35000 in den Kolben gegeben. Anschließend wurden alle Bestandteile mit einem Spatel vermischt, und 60 ml denaturiertes, wasserfreies Ethanol wurden unter Vermischen in den Kolben gegeben, um die Konsistenz der trockenen Pulverbestandteile in ein Granulat umzuwandeln. Das Granulat wurde dann über Nacht zum Trocknen in einen Abzug gelegt. Das trockene Granulat wurde durch ein 20 Mesh-Sieb gegeben, um eine gleichmäßige Granulatgröße zu erhalten. Anschließend wurde das Granulat in ein Glasgefäß überführt, 0,25 g Magnesiumstearat wurden zugegeben, und das Granulat wurde auf Walzen vermischt, um eine Zafirlukast-Medikamentenzusammensetzung zur Verarbeitung zu einer Medikamentenschicht herzustellen.
Eine expandierbare Ausstoßschicht wurde hergestellt, indem das oben beschriebene Verfahren für die expandierbare Ausstoßschicht befolgt wurde.
Anschließend wurde eine Tablettenpresse verwendet, um die zwei Schichten in Doppelschichtanordnung zu pressen, um eine Tablette zu bilden. Zunächst wurden 260 mg der direkt oben erhaltenen Medikamentenschicht in einen 10,32 mm-Formhohlraum gegeben und leicht gedrückt, um die Medikamentenschicht zu ergeben. Anschließend wurden 140 mg der expandierbaren Ausstoßschicht in den gleichen Hohlraum gegeben, und die zwei Schichten wurden unter 1 Tonne Druck gepresst, um eine Doppelschichttablette zu bilden.
Anschließend wurde die Doppelschichttablette mit einer Wand umgeben, die eine semipermeable Polymerzusammensetzung umfasste, indem die oben beschriebenen Verfahren befolgt wurden. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 100% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0%. Die wandbildende Zusammensetzung wurde in einem Gemisch aus Aceton und Wasser aufgelöst, um ein Hilfslösungsmittelverhältnis von 88:12 (Vol.:Vol.)zu erhalten, wobei der Gehalt an fester Zusammensetzung 5% betrug.
Die nach diesem Beispiel erhaltene Dosierungsform zeigte eine mittlere Freisetzungsrate von 12 mg/h über 16 Stunden. Der kumulative Prozentgehalt von freigesetztem Zafirlukast (kristallin) bei dieser osmotischen Dosierungsform ist in 10 dargestellt. Die Dosierungsform umfasste eine Medikamentenfreisetzungsöffnung von 0,76 mm.
BEISPIEL 8
Eine Dosierungsformtablette, bemessen und geformt zur oralen Verabreichung an einen Asthmapatienten, der eine Leukotrien-Rezeptorantagonisten-Therapie benötigt, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 16,75 g Tromethamin durch ein 20 Mesh-Sieb gegeben. Anschließend werden 33 g eines Leukotrien-Rezeptorantagonisten, ausgewählt aus der Gruppe, die Acitazanolast, Iralukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast, Zafirlukast und Zileuton besteht, in einen Kolben gegeben, und anschließend werden 20 g Polyvinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von 40000 in den Kolben gegeben. Dann werden 5,2 g des osmotischen Mittels Natriumchlorid unter Vermischen in den Kolben gegeben, um eine homogene Masse zu bilden. Anschließend werden 30 g des osmotischen Gels Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 100000 in den Kolben gegeben, und alle Bestandteile werden in Gegenwart von wasserfreiem Ethanol vermischt, um ein Granulat zu bilden. Das Granulat wird 12 Stunden lang bei 25°C getrocknet und dann durch ein 20 Mesh-Sieb gegeben. Anschließend wird das Granulat in einen Glasbehälter überführt, und 0,25 g Magnesiumstearat werden zugegeben, und das Granulat wird vermischt, um eine therapeutische Zusammensetzung mit einem Leukotrien-Rezeptorantagonisten zu erhalten.
Anschließend werden 260 mg der therapeutischen Zusammensetzung in eine Tablettenpresse gegeben und unter einem Druck von 1-1/2 Tonnen zu einem Tablettenkern gepresst. Anschließend wird der Tablettenkern mit einer Wandzusammensetzung aus 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 10% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350, aufgelöst in einem Lösungsmittel, umhüllt. Das Lösungsmittel umfasst Aceton und Wasser, 88:12 (Gew.:Gew.), um einen Feststoffgehalt der Lösung von 5% zu ergeben. Die Beschichtungstemperatur beträgt 35°C, um die semipermeable Wand auf den Medikamentenkern aufzubringen. Anschließend wird ein Durchgang von 1,27 mm (50 mil) durch die semipermeable Wand gebohrt, und das restliche Lösungsmittel wird durch 48-stündiges Trocknen in einem Ofen bei 45°C und 45% relativer Luftfeuchtigkeit abgetrennt. Am Ende des Trocknens wird die Feuchtigkeit abgestellt, und die Dosierungsform wird weitere 4 Stunden lang bei 45°C getrocknet, um eine osmotische Dosierungsform zur oralen Verabreichung des Leukotrien-Antagonistan an einen Patienten zu erhalten, der unter Asthmasymptomen leidet.
BEISPIEL 9
Eine Medikamentenzusammensetzung mit einem Medikament, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Acitazanolast, Iralukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast, Zafirlukast und Zileuton besteht, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 2580 g Polyethylenoxid mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 200000 durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben. Anschließend werden 1290 g des gesiebten Polyethylenoxids in den Behälter eines Mischers gegeben. Dann werden 2400 g eines der oben aufgeführten Medikamente in den Mischer auf das Polyethylenoxid gegeben. Anschließend werden 300 g Polyvinylpyrrolidon mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 40000 durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben und in den Mischer gegeben. Die verbleibenden 1290 g Polyethylenoxid werden dann in den Behälter gegeben. Anschließend werden 300 g Sorbit und 360 g Tromethamin, (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben und in den Mischer gegeben. Die Zugabe der trockenen Bestandteile wird so durchgeführt, dass das Medikament zwischen den zwei Schichten aus Polyethylenoxid angeordnet ist. Durch Zugabe von 3200 g Ethylalkohol unter kontinuierlichem Vermischen in den Mischer wird das Granulierverfahren gestartet. Das Vermischen wird über einen Zeitraum von 5 bis 10 Minuten fortgesetzt, um das trockene Pulver vollständig in ein Granulat umzuwandeln. Das feuchte Granulat wird 16 Stunden lang bei 40°C getrocknet und dann zur Größenreduktion durch eine Luftstrommühle mit einem 7 Mesh-Sieb gegeben. Anschließend wird das größenreduzierte Granulat zu einem Bindemittel gege ben. Dann werden 60 g Magnesiumstearat, das durch ein 60 Mash-Sieb gegeben worden war, zum Granulat zugegeben, und alle Bestandteile werden 4 Minuten lang vermischt. Diese Zusammensetzung, die einen Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Tromethamin, Sorbit und Magnesiumstearat umfasst, ist für die Behandlung von Asthma geeignet.
Anschließend wird eine Zusammensetzung mit Expansionskinetiken folgendermaßen hergestellt: Zunächst wird eine Bindemittellösung hergestellt durch Zugabe von 300 g Polyvinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von 40000 in einen Mischer, in dem sich 2700 g Wasser befinden. Anschließend wird das Gemisch gerührt, bis sich das Polyvinylpyrrolidon im Wasser auflöst und eine klare Bindemittellösung bildet.
Anschließend wird das Granulat zur Bildung einer expandierbaren, osmotischen Zusammensetzung folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 7370 g Polyethylenoxid mit einer mittleren Molmasse von 7000000 in den Behälter eines Wirbelschichtgranulators gegeben. Dann werden 200 g Polyvinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von 40000 in den Granulator gegeben. Anschließend werden 2000 g Natriumchlorid und 100 g rotes Eisen(III)oxid, das unter Verwendung eines 20 Mesh-Siebs gemahlen worden war, in den Granulator gegeben. Die pulverförmigen Bestandteile werden 3 Minuten lang fluidisiert, um ein einheitliches Vermischen der Pulver zu erreichen. Anschließend wird die Bindemittellösung mit einer Lösungssprührate von 50 g/min auf das Pulver gesprüht. Während des Sprühvorgangs wird der Prozessluftstrom auf 14,15 m³ pro Minute (500 cfm) und die Temperatur auf 24°C gehalten. Während des Sprühvorgangs wird die Lösung 30 Sekunden lang aufgesprüht, gefolgt von 10 Sekunden langem Schütteln. Am Ende des Sprühvorgangs wird das Granulat im Granulator weitere 10 bis 15 Minuten lang getrocknet, um ein trockenes Granulat zu erhalten. Zur Größenreduktion wird das Granulat durch eine Luftstrommühle mit einem 7 Mesh-Sieb gegeben. Das größenreduzierte Granulat wird dann in einen Mischer gegeben. Anschließend werden 25 g Magnesiumstearat, das vorher durch ein 40 Mesh-Sieb gesiebt worden war, und 5 g gepulvertes butyliertes Hydroxytoluol, das vorher durch ein 60 Mesh-Sieb gesiebt worden war, zum Granulat zugegeben und miteinander vermischt, um eine osmotisch expandierbare Zusammensetzung zu ergeben.
Anschließend wird ein Doppelschichtkern durch Pressen der Medikamentenzusammensetzung und der oben beschriebenen osmotisch expandierbaren Zusammensetzung in Schichtanordnung folgendermaßen erhalten: Zunächst werden 750 mg der Leukotrien-Rezeptorantagonisten-Zusammensetzung in den Hohlraum von 8 mm Durchmesser (5/16-in) gegeben und anschließend werden 300 mg der osmotisch expandierbaren Zusammensetzung auf die Pressplatte gegeben, und die zwei Zusammensetzungen werden mit 1 Tonne (2000 Ib) Druck zu einer Schichtanordnung gepresst.
Anschließend wird eine wandbildende Zusammensetzung aus 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 10% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350 in einem Lösungsmittel aufgelöst. Das Lösungsmittel umfasst Aceton und Wasser, 88:12 (Gew.:Gew.), um einen Gehalt an fester Zusammensetzung in der Lösung von 5% zu ergeben. Anschließend werden die Doppelschichtkerne in eine 30 cm (12 inch)-Beschichtungspfanne gegeben, und die Beschichtungslösung wird mit einer Sprührate von 25 g/min auf die Doppelschichtkerne gesprüht. Die Beschichtungstemperatur beträgt 35°C, um 140 mg der semipermeablen Wand auf den Doppelschichtkern und damit in Kontakt aufzubringen.
Anschließend wird ein Durchgang von 1,27 mm (50 mil) durch die semipermeable Wand in die Medikamentenseite der Dosierungsform gebohrt. Das restliche Lösungsmittel wird durch 48-stündiges Trocknen bei 45°C und 45% relativer Luftfeuchtigkeit in einem Ofen entfernt. Am Ende des Trocknens wird die Feuchtigkeit abgestellt und die Dosierungsformen weitere 4 Stunden lang bei 45°C getrocknet, um eine osmotische Dosierungsform zur Verabreichung eines Leukotrien-Rezeptorantagonisten an einen Patienten zu verabreichen, der unter Asthmasymptomen leidet.
VERFAHREN ZUR VERWENDUNG DER ERFINDUNG ZUR ANTI-ASTHMATHERAPIE
Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Dosierungsform, wie sie in den Ansprüchen definiert ist, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Asthma.
Zusammenfassend wird deutlich, dass die vorliegende Erfindung dem Stand der Technik der Anti-Asthmatherapie eine nicht-offensichtliche Dosierungsform hinzufügt, die praktische Verwendbarkeit aufweist, und die ein Anti-Asthma-Medikament in einer sofortigen Dosis und in einer bekannten Dosis, die pro Zeiteinheit über einen Zeitraum freigesetzt wird, verabreichen kann.

Claims

Dosierungsform (10) zur Abgabe eines Leukotrien-Rezeptorantagonisten an eine Einsatzumgebung, worin die Dosierungsform umfasst: (a) eine umgebende Wand (12); (b) eine Medikamentenformulierung, umfassend einen Leukotrien-Rezeptorantagonjsten, wobei der Leukotrien-Rezeptorantagonist polymorph ist und in einer ersten polymorphen Form vorliegt, sowie ein Bindemittel (18); (c) ein löslichkeitsverstärkendes Mittel; (d) einen pharmazeutisch geeigneten Träger, um den Leukotrien-Rezeptorantagonisten aus der Dosierungsform zu befördern; und (e) einen Ausgang in der Wand, aus dem der Leukotrien-Rezeptorantagonist abgegeben werden kann, wobei der Leukotrien-Rezeptorantagonist in seiner ersten polymorphen Form im wesentlichen frei von Umwandlung in eine andere polymorphe Form gehalten wird.
Dosierungsform nach Anspruch 1, die eine Dosierungsform mit osmotisch kontrollierter Freisetzung ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, worin die Wand durchlässig ist gegenüber Flüssigkeit und undurchlässig gegenüber dem Leukotrien-Rezeptorantagonisten.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Wand die Medikamentenformulierung und den pharmazeutisch geeigneten Träger umgibt.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Wand ein Polymer umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 5, worin die Wand ihre physikalische und chemische Integrität beibehält.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Äußere der Dosierungsform mit dem Leukotrien-Rezeptorantagonisten (31) beschichtet ist.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch geeignete Träger entweder ein Polyalkylenoxid oder eine Carboxyalkylcellulose umfasst.
Dosierungsform nach einem dar vorhergehenden Ansprüche, worin die Medikamentenformulierung weiterhin ein osmotisches Mittel umfasst.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die weiterhin eine expandierbare Schicht (22) im Kontakt mit der Medikamentenformulierung umfasst, wobei die Schicht einen kontinuierlichen Ausstoß bewirkt, um die Abgabe des Leukotrien-Rezeptorantagonisten aus der Dosierungsform zu unterstützen.
Dosierungsform nach Anspruch 10, worin der pharmazeutisch geeignete Träger der Medikamentenformulierung eine Carboxyalkylcellulose ist, und die expandierbare Schicht eine Carboxyalkylcellulose umfasst, die eine höhere Molmasse als die Carboxyalkylcellulose der Medikamentenformulierung hat.
Dosierungsform nach Anspruch 10, worin der pharmazeutisch geeignete Träger der Medikamentenformulierung ein Polyalkylenoxid ist, und die expandierbare Schicht ein Polyalkylenoxid umfasst, das eine höhere Molmasse als das Polyalkylenoxid der Medikamentenformulierung hat.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Leukotrien-Rezeptorantagonist Acitazanolast, Iralukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast, Zafirlukast oder Zileuton ist.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die oral verabreichbar ist.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das löslichkeitsverstärkende Mittel Tromethamin ist.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 2 mg bis 500 mg des Leukotrien-Rezeptorantagonisten und 20 mg bis 300 mg des pharmazeutisch geeigneten Trägers umfasst, wobei die Dosierungsform eine Dosierungsform mit osmotisch kontrollierter Freisetzung ist.