DE69826290T2

DE69826290T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur kontrollierten freigabe von wirkstoffen

Info

Publication number: DE69826290T2
Application number: DE69826290T
Authority: DE
Inventors: Domenico Fanara; Monique Berwaer; Anne Bouquelle; Michel Deleers
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2018-03-14
Also published as: WO1998041194A1; BR9808239A; ATE275943T1; EP1007005B1; NZ337345A; KR20000076269A; CN1250371A; CA2283133C; US20040086563A1; ES2229483T3; BE1011045A3; PL190735B1; ID22980A; KR100500775B1; RO120602B1; US20020110596A1; HK1026152A1; US7083807B2; JP2001524950A; AU6387398A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die die kontrollierte Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen ermöglichen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Eins der derzeit gefragten Ziele bei der Entwicklung von oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen ist es, die Freisetzung der pharmazeutisch wirksamen Substanzen zu kontrollieren, so dass sie in wenigen täglichen Einnahmen, idealerweise in einer einzigen täglichen Einnahme verabreicht werden können.
Die Kontrolle der Freisetzung von Wirkstoffen bei der oralen Verabreichung kann mit pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Matrixtyp erfolgen. Je nach den verwendeten Hilfsstoffen unterscheidet man drei Typen von Matrices: die inerten, hydrophilen und lipophilen Matrices. Durch Kombination von Hilfsstoffen dieser verschiedenen Matrixtypen kann man auch gemischte Matrices kreieren.
Die inerten Matrices umfassen Hilfsstoffe, die im Wesentlichen der Klasse der thermoplastischen Polymere angehören. Sie sind gegenüber den biologischen Geweben, den anderen Hilfsstoffen in der Formulierung und dem Wirkstoff inert. Sie sind in den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes unlöslich und unverdaulich. Unter diesen kann man Polyvinylchlorid, Polyethylen, die Copolymere von Vinylacetat und -Chlorid, die Polymethylmethacrylate, die Polyamide, die Silicone, Ethylcellulose, Polystyren,... anführen. Sie werden im Allgemeinen in einer Konzentration von 20 bis 95 % verwendet.
Die hydrophilen Matrices umfassen gelierende Hilfsstoffe, die sich in drei Klassen aufteilen: die Cellulosederivate (Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose,... ), die nicht celluloseartigen Polysaccharide (Galactomannane, Guargummi, Johannisbrotgummi, Gummi arabicum, Sterculia-Gummi, Agar-Agar, Alginate,... ) und die Polymere der Acrylsäure (Carbopole 934P und 974P ...). Sie werden im Allgemeinen in einer Konzentration von 20 bis 70 % verwendet.
Die Lipidmatrices umfassen vier Typen von Fetthilfsstoffen: die Glyceride (Mono-, Di- oder Triglyceride: Stearin, Palmitin, Laurin, Myristin, hydriertes Rizinus- oder Baumwollöl, Precirol,...), die Fettsäuren und -alkohole (Stearin-, Palmitin-, Laurinsäure; Stearyl-, Cetyl-, Cetostearylalkohol,... ), die Fettsäureester (Propylenglykol- und Saccharosemonostearat, Saccharosedistearat,...) und die Wachse (weißes Wachs, Walrat,...). Sie werden im Allgemeinen in einer Konzentration von 10 bis 50 % verwendet.
Die Gegenwart von Hilfsstoffen vom Matrixtyp in pharmazeutischen Zusammensetzungen ermöglicht in vielen Fällen, die Freisetzung der Wirkstoffe durch Einschluss zu verlangsamen. Jedoch ermöglichen diese Hilfsstoffe vom Matrixtyp nicht immer, die Freisetzung des Wirkstoffs ausreichend zu verlangsamen oder die gewünschten idealen Freisetzungsprofile zu erhalten.
Wenn beispielsweise die pharmazeutische Zusammensetzung vom Matrixtyp eine Substanz enthält, die unbedingt im Magen freigesetzt werden muss, hängt die Freisetzung des Wirkstoffs über ausreichend lange Zeiträume nicht nur von dem Typ der in der Zusammensetzung verwendeten Hilfsstoffen ab, sondern auch von der Verweilzeit der pharmazeutischen Zusammensetzung im Magen. Deshalb erwähnen mehrere Schriften die Verwendung von flotierenden Matrixtabletten.
Insbesondere beschreibt das Patent EP 205336 pharmazeutische Zusammensetzungen für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen, die eine gemischte Matrix umfassen, die aus einem Gemisch von Celluloseethern und einer Polyacrylsäure, einem ihrer Derivate oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen erhalten wird und außerdem 10 bis 50 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht an Matrixhilfsstoffen, eines Brauseschaummittels umfasst. Das Brauseschaummittel ermöglicht es, die pharmazeutische Zusammensetzung in der Magenflüssigkeit aufschwimmen zu lassen, wodurch es dadurch die Verweilzeit im Magen erhöht. Das Brauseschaummittel ist ein Alkali- oder Erdalkalimetallbicarbonat, das vorzugsweise in Kombination mit einer organischen Säure verwendet wird.
Jedoch ermöglicht die Flotation in der Magenflüssigkeit es nicht, andere Probleme, die im Zusammenhang mit der Kontrolle der Freisetzung von Wirkstoffen aus pharmazeutischen Matrixzusammensetzungen beobachtet werden, zu lösen.
Die Mengen an Matrixhilfsstoff, die für eine geeignete anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs notwendig sind, können sich nämlich als zu groß erweisen und die Herstellung der pharmazeutischen Form unmöglich oder zu teuer machen.
Andererseits hängt die Freisetzung von bestimmten Wirkstoffen stark vom pH ab. Beispielsweise werden bestimmte Wirkstoffe überhaupt nicht im Magen freigesetzt, sondern in anderen Bereichen des Magen-Darm-Traktes. Außerdem ist für einen gleichen Bereich des Magen-Darm-Traktes das Freisetzungsprofil unterschiedlich, je nach dem, ob die Verabreichung der Zusammensetzung gleichzeitig mit der Nahrungsaufnahme stattfindet oder nicht. Für die Wirkstoffe, deren Freisetzung vom Umgebungs-pH abhängt, ist es folglich wünschenswert, neue Matrixzusammensetzungen zu finden, die es ermöglichen, die Freisetzungsgeschwindigkeit zu regulieren, damit der Wirkstoff mit der gleichen Geschwindigkeit freigesetzt werden kann, wie auch immer der pH des Mediums sein mag.
Schließlich ist es sehr häufig, dass das Freisetzungsprofil eines Wirkstoffs aus einer Matrixform im Verlauf der Zeit ungleichmäßig ist, das heißt, dass die Freisetzungskinetik nicht nullter Ordnung ist, sondern eine Funktion der Quadratwurzel der Zeit ist. Eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung entspricht einer gleichmäßigen und konstanten Freisetzung im Verlauf der Zeit und ist sehr gefragt, um eine gleichmäßige therapeutische Wirkung von langer Dauer sicherzustellen.
Parallel dazu wird es therapeutisch immer interessanter, einen Wirkstoff, der sofort nach der Verabreichung freigesetzt wird, und den gleichen oder einen zweiten Wirkstoff, der allmählich und gleichmäßig nach der Verabreichung freigesetzt wird, gleichzeitig oral verabreichen zu können. In dem Fall, wo der gleiche Wirkstoff mit sofortiger Freisetzung und mit anhaltender Freisetzung gleichzeitig verabreicht wird, ermöglicht dies, schnell eine ausreichende Dosis an Wirkstoff freizusetzen, um die gewünschte Wirkung auszulösen, und diese Wirkung durch eine allmähliche und anhaltende Freisetzung des gleichen Wirkstoffs aufrechtzuerhalten. In dem Fall, wo ein Wirkstoff sofort freigesetzt wird und ein anderer Wirkstoff anhaltend freigesetzt wird, ermöglicht dies, kombinierte therapeutische Wirkungen mit zwei Wirkstoffen, die sehr unterschiedliche pharmakokinetische Profile besitzen, zu erzielen.
In diesem Zusammenhang beschreibt die internationale Patentanmeldung WO94109761 eine orale Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die umfasst:

a) einen Matrixkern, der besteht aus: – Pseudoephedrinsulfat – Hydroxypropylmethylcellulose – Ethylcellulose – dibasisches Calciumphosphat – Povidon – Silicondioxid – Magnesiumstearat und
b) einen Überzug des Matrixkerns, der besteht aus: – Loratadin – Hydroxypropylmethylcellulose – Polyethylenglykol 400 – Polyethylenglykol 3350.

Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 396 404 beschreibt eine orale Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die umfasst:

a) einen Matrixkern, der besteht aus: – Ibuprofen – Pseudoephedrin – gelierenden hydrophilen Polymeren, wie Hydroxypropylmethylcellulose – Hilfsstoff, wie dibasisches Calciumphosphat – Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und
b) einen Überzug des Kerns, der besteht aus: – Loratadin – hydrophilem Polymer – weiteren Hilfsstoffen.

In diesem Zusammenhang wurden oral verabreichbare feste pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die in einer einzigen Einheit einen Teil mit sofortiger Freisetzung und einen Teil mit verzögerter Freisetzung kombinieren.
Jedoch erfordern diese Zusammensetzungen technisch sehr ausgeklügelte Herstellungsverfahren und/oder ermöglichen es nicht, die gewünschten Freisetzungsprofile für alle Wirkstoffe zu erhalten.
Wir haben jetzt überraschenderweise neue oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen entdeckt, die die kontrollierte Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen ermöglichen, so dass eine zufrieden stellende therapeutische Wirkung über hinreichend lange Zeiträume bei beispielsweise nur einer, ja sogar zwei täglichen Einnahmen beobachtet wird.
Insbesondere erfordern die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung keine übermäßigen Mengen an Matrixhilfsstoffen und ermöglichen die gleichmäßige und kontinuierliche Freisetzung von Wirkstoffen über Zeiträume von wenigstens 12 Stunden.
Außerdem haben wir auch entdeckt, dass diese neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung in Kombination mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung für den gleichen oder einen anderen Wirkstoff in einer einzigen Einheit, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die die kontrollierte Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs ermöglichen, umfassend

a) besagten wenigstens einen Wirkstoff,
b) zwischen 5 und 60 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wenigstens eines Hilfsstoffs, der ausgewählt ist unter den inerten Matrices, den hydrophilen Matrices, den Lipidmatrices, den Gemischen von inerten Matrices und Lipidmatrices, den Gemischen von hydrophilen Matrices und Lipidmatrices, den Gemischen von hydrophilen Matrices und inerten Matrices, mit Ausnahme der Gemische, die eine Polyacrylsäure und wenigstens eine hydrophile Matrix vom Cellulosetyp umfassen,
c) zwischen 5 und 50 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wenigstens eines alkalisierenden Mittels, das in

Die vorliegende Erfindung wird insbesondere durch die 1 bis 5 erläutert:
– 1: Bioverfügbarkeitsprofile von Pseudoephedrin, die mit Zweischichttabletten Cetirizin (sofortige Freisetzung) / Pseudoephedrin (kontrollierte Freisetzung) erhalten wurden;
– 2: Freisetzungskinetik in vitro von Trapidil; Matrixtabletten ohne alkalisierendes Mittel;
– 3: Freisetzungskinetik in vitro von Trapidil; Matrixtabletten mit alkalisierendem Mittel;
– 4: Freisetzungskinetik in vitro von Hydrocodon; Matrixtabletten mit und ohne alkalisierendes Mittel;
– 5: Bioverfügbarkeitsprofile von Trapidil, die mit überzogenen Matrixtabletten erhalten wurden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Matrixhilfsstoffe, die unter den inerten, hydrophilen und lipophilen Matrices ausgewählt sind.
Beispiele für gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare inerte Matrices sind: Polyvinylchlorid, Polyethylen, die Copolymere von Vinylacetat und -chlorid, die Polymethylmethacrylate, die Polyamide, die Silicone, Ethylcellulose, Polystyren,...
Beispiele für gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare hydrophile Matrices sind: die Cellulosederivate (Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose,...), die nicht celluloseartigen Polysaccharide (Galactomannane, Guargummi, Johannisbrotgummi, Gummi arabicum, Sterculia-Gummi, Agar-Agar, Alginate,...) und die Polymere der Acrylsäure (Carbopole 934P und 974P ...). Die gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendeten hydrophilen Matrices sind die Hydroxypropylcellulosen, wie METHOCEL K oder E. Der Gehalt an Hilfsstoffen vom Typ Hydroxypropylmethylcellulose in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise zwischen 5 und 60 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Beispiele für gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Lipidmatrices sind: die Glyceride (Mono-, Di- oder Triglyceride: Stearin, Palmitin, Laurin, Myristin, hydriertes Rizinus- oder Baumwollöl, Precirol,...), die Fettsäuren und -alkohole (Stearin-, Palmitin-, Laurinsäure; Stearyl-, Cetyl-, Cetostearylalkohol,... ), die Fettsäureester (Propylenglykol- und Saccharosemonostearat, Saccharosedistearat,...) und die Wachse (weißes Wachs, Walrat,... ).
Die Matrixhilfsstoffe können auch in Form eines Gemischs vorliegen. Jedoch umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung keine Gemische, die eine Polyacrylsäure und wenigstens eine hydrophile Matrix vom Cellulosetyp umfassen.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare alkalisierende Mittel muss in einer wässrigen Phase unter physiologischen pH-Bedingungen löslich sein, um die gewünschte Wirkung hervorzurufen. Das alkalisierende Mittel kann unter den Hydroxiden, den Carbonaten, den Bicarbonaten, den Phosphaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, Natriumborat sowie basischen Salzen organischer Säuren (Beispiel: Natriumcitrat) ausgewählt sein. Unter den physiologischen pH-Bedingungen in Wasser nicht lösliche Salze, wie Magnesiumstearat oder dibasisches Calciumphosphat, eignen sich dagegen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht.
Die Menge an alkalisierendem Mittel, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, beträgt idealerweise 5 bis 50 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Wirkstoffe, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorliegen können, können sehr vielfältiger Natur sein.
Sie können unter den gefäßverengenden Mitteln, den Antihistaminika, den Schmerzmitteln, den Hustenmitteln,... ausgewählt sein. Die Anmelderin hat insbesondere festgestellt, dass die Erfindung besonders für die Wirkstoffe geeignet ist, deren freie Base in Wasser weniger löslich ist als ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Nicht beschränkende Beispiele für solche Wirkstoffe sind Pseudoephedrin, Ephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Trapidil, Hydrocodon, Cetirizin, Efletirizin, Hydroxyzin, Meclozin, Buclizin, Pentoxyverin, Kodein, Morphin, ihre optischen Isomere oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die verwendete Wirkstoffdosis hängt von der wirksamen Dosis ab und kann demzufolge in sehr weiten Grenzen, die von besagtem Wirkstoff abhängen, variieren.
Außer den oben angeführten Bestandteilen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch weitere Hilfsstoffe umfassen, wie Verdünnungsmittel (Emcompress, Lactose,... ), Bindemittel (Avicel, Stärken, Polyvinylpyrrolidon,...), Sprengmittel (Stärken und modifizierte Stärken, Cellulosederivate, Algininderivate, Pektine,...), Gleitmittel (Talk, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid,...), Geschmackmaskierungsmittel (α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin und ihre alkylierten Derivate), Aromen oder Farbstoffe sowie Überzugsmittel (Beispiel: Cellulosederivate, Methacrylharze, Polyvinylchlorid, Nylons,...).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegen im Allgemeinen in einer festen Form vor. Es ist wichtig zu unterstreichen, dass, wie auch immer die Darreichung der galenischen Form sein mag, die günstigen Effekte der Erfindung beobachtet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in Form von Tabletten, Granulat, Mikrogranulat usw. vorliegen, wobei diese Formen überzogen sind oder nicht.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die verschiedenen herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt, das die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst:

i. Herstellung eines homogenen Gemischs, das die Bestandteile a, b und c und die anderen gegebenenfalls vorhandenen Hilfsstoffe umfasst;
ii. die Verpressung des im Schritt i erhaltenen homogenen Gemischs, gegebenenfalls nach Granulierung.

Die Verpressung kann verschiedener Arten sein und erfolgt idealerweise durch Direktverpressung. Das etwaige Granulieren beim Schritt ii kann entweder feucht oder trocken oder auch durch Schmelzgranulierung (melt-granulation) erfolgen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung in Kombination mit einer oder mehreren pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die die sofortige Freisetzung von Wirkstoffen ermöglichen. Wenn diese beiden Typen von Zusammensetzungen in der gleichen Einheit vorliegen, ermöglicht dies, in einer einzigen Verabreichung gleichzeitig die sofortige Freisetzung eines ersten Wirkstoffs und die anhaltende Freisetzung des gleichen oder eines zweiten Wirkstoffs zu erzielen.
Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung auch oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend

A. wenigstens eine Schicht, die einen Wirkstoff und Hilfsstoffe, die die sofortige Freisetzung besagten Wirkstoffs nach Verabreichung ermöglichen, umfasst, und
B. wenigstens eine zweite Schicht, die die kontrollierte Freisetzung des gleichen oder eines zweiten Wirkstoffs ermöglicht, die besagten gleichen oder zweiten Wirkstoff, wenigstens einen Hilfsstoff vom Matrixtyp und wenigstens ein alkalisierendes Mittel umfasst.

Bezüglich der Schicht A können die Hilfsstoffe, die die sofortige Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, ausgewählt sein unter den Verdünnungsmitteln (Emcompress, Lactose,...), den Bindemitteln (Avicel, Stärken, Polyvinylpyrrolidon,...), den Sprengmitteln (Stärken und modifizierte Stärken, Cellulosederivate, Algininderivate, Pektine,...), den Gleitmitteln (Talk, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid,...), den Geschmackmaskierungsmitteln (α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin und ihre alkylierten Derivate), Aromen oder Farbstoffen.
Solche kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß verschiedenen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Spezieller können diese kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form einer Tablette vorliegen, worin wenigstens eine Schicht A mit wenigstens einer Schicht B verbunden ist. In diesem Fall können solche pharmazeutischen Zusammensetzungen durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst:

1) Herstellung von getrennten homogenen Gemischen aus den Bestandteilen der Schichten A und B und
2) Verpressung der in 1) erhaltenen homogenen Gemische in einer Mehrschichtpresse.

Gegebenenfalls kann dem Schritt zur Verpressung 2) ein Schritt zur Granulierung der im Schritt 1) erhaltenen homogenen Gemische vorausgehen.
Die Mehrschichtpressen, die die Herstellung dieser Art von Tabletten ermöglichen, sind die Mehrschichtpressen vom Typ Courtoy, Manesty, Hata, Fette, Killian,...
Die Mehrschichttabletten sind besonders gut für die Fälle der Wirkstoffkombinationen geeignet, für die kürzlich sehr besondere günstige therapeutische Wirkungen beobachtet wurden, beispielsweise Pseudoephedrin / Cetirizin, Hydrocodon / Acetaminophen, Hydrocodon sofortige Freisetzung / Hydrocodon anhaltende Freisetzung.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. In den folgenden Beispielen sind die Prozentsätze in Gewicht, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzungen, ausgedrückt.
Beispiel 1. Verringerung der Menge an Matrixhilfsstoff
Pseudoephedrin-Tabletten A, B und C mit kontrollierter Freisetzung, die mit 120 mg dosiert sind, wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit jeweils den in der Tabelle 1 dargestellten Zusammensetzungen hergestellt.
Die Tabletten A enthalten 16 % Matrixilfsstoff und 14,25 % alkalisierendes Mittel. Sie besitzen ein mittleres Gewicht von 281,03 mg und eine Härte von 104 N.
Die Tabletten B und C enthalten kein alkalisierendes Mittel und enthalten 40 % beziehungsweise 50 % Matrixhilfsstoff. Sie besitzen ein mittleres Gewicht von 298,3 mg beziehungsweise 402,25 mg und ihre jeweiligen Härten betragen 118 N und 137 N.
Tabelle 1 – Zusammensetzung der Tabletten A, B und C
Die Freisetzungskinetik von Pseudoephedrin aus diesen 3 Tablettentypen wurde in vitro mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 1 der USP 23 (23. Ausgabe der amerikanischen Pharmakopöe) bestimmt. Die Tabletten werden in den Korb gegeben, der mit 50 Umdrehungen pro Minute rotiert. Das Auflösungsmedium besteht aus 500 ml destilliertem Wasser, das auf 37 °C gehalten wird. 12 Stunden lang wird stündlich eine Probe aus dem Auflösungsmedium entnommen und das Pseudoephedrin wird durch HPLC bestimmt. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen sind in der Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 – Prozentsätze der Freisetzung von Pseudoephedrin
Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen, dass in den drei Fällen ziemlich ähnliche Freisetzungsprofile beobachtet werden, wobei die langsamste Freisetzung für die Tabletten A beobachtet wird. Dies zeigt, dass eine sehr gute Kontrolle der Freisetzung mit weniger Matrixhilfsstoff erhalten werden kann, wenn ein alkalisierendes Mittel in der Zusammensetzung vorhanden ist.
Die Tabletten A, B und C waren auch Gegenstand eines Versuchs zur Bioverfügbarkeit beim Menschen über einen Zeitraum von 32 Stunden. In diesem Versuch wurden die Biovertügbarkeitsprofile, die mit den Tabletten A, B und C erhalten wurden, mit dem Bioverfügbarkeitsprofil verglichen, das durch die Verabreichung von mit 60 mg dosierten Pseudoephedrin-Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die mit 6 Stunden Intervall verabreicht wurden, erhalten wurde.
Acht gesunde Versuchspersonen (Männer von 18 bis 45 Jahren) haben an dieser cross-over-Studie teilgenommen, wobei jede Versuchsperson die 4 Formen mit einer "wash-out"-Periode (Auswaschphase) von 7 Tagen zwischen den beiden Verabreichungen erhielt. Den Versuchspersonen wurde 32 Stunden lang gemäß den folgenden Schemata Blut entnommen: Matrixtabletten: 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 10; 12; 16; 24 und 32 Stunden; Kapseln: 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 9; 10; 12; 16; 24 und 32 Stunden. Die Pseudoephedringehalte wurden durch ein gültiges HPLC-Verfahren (UV-Detektion) bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zur Bioverfügbarkeit sind in der 1 und in der Tabelle 3 dargestellt, worin SSC die Fläche unter der Kurve darstellt, C_max die detektierte maximale Konzentration darstellt und t_max die für den Erhalt von C_max notwendige Zeit darstellt.
Tabelle 3 – Bioverfügbarkeit von Pseudoephedrin beim Menschen
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zur Bioverfügbarkeit zeigen, dass viel gleichmäßigere Freisetzungsprofile mit Matrixhilfsstoffe umfassenden, mit 120 mg dosierten pharmazeutischen Zusammensetzungen erhalten werden, verglichen mit demjenigen, das mit zwei Verabreichungen von Tabletten mit sofortiger Freisetzung, die mit 60 mg dosiert sind, erhalten wird.
Andererseits erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs für die Tabletten A, B und C auf vergleichbare Art und Weise. Dieses Beispiel erläutert die Tatsache, dass, um eine geeignete anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten, eine viel geringere Menge an Matrixhilfsstoff (16 % anstelle von 40 % oder 50 %) ausreichend ist, wenn dieser Hilfsstoff mit einem alkalisierenden Mittel kombiniert ist.
Beispiel 2. Überzugseffekt
Pseudoephedrin-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die mit 120 mg dosiert sind und 15,4 % Methocel K15M CR und 13,7 % Natriumcarbonat enthalten, wurden durch Direktverpressung aus einem homogenen Gemisch mit der in der Tabelle 4 dargestellten Zusammensetzung hergestellt (Tabletten D). Tabelle 4 – Tabletten D

Bestandteile mg / Tablette

Pseudoephedrin·HCl 120

Methocel K15M CR 45

Na₂CO₃ wasserfrei 40

Avicel PH 102 82,5

Aerosil 200 1,4

Magnesiumstearat 2,8
Die Tabletten D haben ein mittleres Gewicht von 292,5 mg. Ein Teil dieser Tabletten war Gegenstand eines Überzugs mit Opadry OY-B-28920 (Polyvinylalkohol, Lecithin, Xanthan-Gummi, Titandioxid, Talk). Die Freisetzungskinetik von Pseudoephedrin in vitro aus den Tabletten D, die überzogen sind oder nicht, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 – Prozentsätze der Freisetzung von Pseudoephedrin
Die in der Tabelle 5 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass der Überzug die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs nicht beeinträchtigt.
Beispiel 3. Effekt von verschiedenen alkalisierenden Mitteln
Pseudoephedrin-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die mit 180 mg dosiert sind und 30 % Methocel K15M CR und 30 % Natriumcarbonat (E), Natriumbicarbonat (F) oder Kaliumhydrogenphosphat (G) enthalten, wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit den in der Tabelle 6 dargestellten Zusammensetzungen hergestellt.
Tabelle 6 – Tabletten E, F und G
Die Freisetzungskinetiken von Pseudoephedrin in vitro für die Tabletten E, F und G, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit einer Rotation der Körbe von 100 Upm erhalten wurden, sind in der Tabelle 7 wiedergegeben.
Tabelle 7 – Prozentsätze der Freisetzung von Pseudoephedrin
Die Ergebnisse der Tabelle 7 zeigen, dass man mit den drei verwendeten alkalisierenden Mitteln eine anhaltende Freisetzung erhält, wobei der Effekt mit Natriumcarbonat ausgeprägter ist.
Beispiel 4. Doppelschichttabletten Pseudoephedrin / Cetirizin
Doppelschichttabletten, die mit 120 mg Pseudoephedrin mit kontrollierter Freisetzung und mit 5 mg Cetirizin mit sofortiger Freisetzung dosiert sind, wurden auf die folgende Weise hergestellt (Tabletten H).
Zwei getrennte homogene Gemische (H_A und H_B) wurden aus den in den Tabellen 8 und 9 dargestellten Zusammensetzungen hergestellt.
Die Gemische H_A und H_B wurden dann in einer Mehrschichtpresse verpresst, um Doppelschichttabletten zu ergeben, worin die Schichten miteinander verbunden sind. Diese Tabletten wurden dann mit Opadry OY-B-28920 (Polyvinylalkohol, Lecithin, Xanthan-Gummi, Titandioxid, Talk) überzogen. In diesen Tabletten enthält die Schicht mit anhaltender Freisetzung 16,1 Matrixhilfsstoff und 14,3 % Natriumcarbonat. Tabelle 8 – Gemisch H_A

Bestandteil mg / Tablette

Cetirizin·2HCl 5

Tablettose 41, 3

Avicel PH 102 22,65

Aerosil 200 0,35

Magnesiumstearat 0,7

Tabelle 9 – Gemisch H_B

Bestandteil mg / Tablette

Pseudoephedrin·HCl 120

Methocel K15M CR 45

Na₂CO₃ wasserfrei 40

Aerosil 200 1,4

Magnesiumstearat 2,8
Die Freisetzungskinetiken in vitro von Pseudoephedrin und Cetirizin für die Tabletten H, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit einer Rotation der Körbe von 100 Upm erhalten wurden, sind in der Tabelle 10 wiedergegeben.
Tabelle 10 – Prozentsätze der Freisetzung von Pseudoephedrin und Cetirizin
Beispiel 5. Effekt des pH
Mit 300 mg dosierte Trapidil-Tabletten I und J mit kontrollierter Freisetzung wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit den in der Tabelle 11 wiedergegebenen Zusammensetzungen hergestellt.
Die Tabletten I und J enthalten 33,3 % Matrixhilfsstoff; die Tabletten I enthalten kein alkalisierendes Mittel und die Tabletten J enthalten 12,5 % alkalisierendes Mittel.
Tabelle 11 – Zusammensetzungen der Tabletten I und J
Die mittleren Gewichte und die Härten der Tabletten I und J betragen 605,3 mg und 125 N (I) beziehungsweise 597,7 mg und 79 N (J). Die Freisetzungskinetiken in vitro von Trapidil wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren angefertigt, wobei zwei Auflösungsmedien verwendet wurden: eine 0,1 N Salzsäurelösung und eine Phosphatpufferlösung mit pH 7,5. Die Rotationsgeschwindigkeit der Körbe betrug 100 Upm. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle 12 sowie in den 2 und 3 dargestellt.
Tabelle 12 – Prozentsätze der Freisetzung von Trapidil in Abhängigkeit vom Umgebungs-pH
Die 2 und die in der Tabelle 12 dargestellten Ergebnisse für die Tabletten I zeigen, dass diese Tabletten in Abhängigkeit vom pH sehr verschiedene Freisetzungskinetiken aufweisen. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine kontrollierte und anhaltende Freisetzung in stark saurem Medium nicht erhalten werden kann, wenn kein alkalisierendes Mittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist.
Die 3 und die in der Tabelle 12 dargestellten Ergebnisse für die Tabletten J zeigen, dass eine anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs in stark saurem Medium sehr gut erhalten werden kann, wenn ein alkalisierendes Mittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist.
Beispiel 6. Linearisierung der Freisetzungskinetik
Mit 15 mg dosierte Hydrocodon-Tabletten K und L mit kontrollierter Freisetzung wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit den in der Tabelle 13 wiedergegebenen Zusammensetzungen hergestellt. Die Tabletten K enthalten 56,7 % Matrixhilfsstoff und enthalten kein alkalisierendes Mittel; die Tabletten L enthalten 43,3 % Matrixhilfsstoff und 13,5 % alkalisierendes Mittel.
Tabelle 13 – Zusammensetzungen der Tabletten K und L
Die Freisetzungskinetiken in vitro von Hydrocodon aus den Tabletten K und L wurden mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 2 der USP 23 bestimmt. Die Tabletten werden in den Auflösungsbehälter gegeben. Die Rotationsgeschwindigkeit der Paddle beträgt 100 Umdrehungen pro Minute. Das Auflösungsmedium besteht aus 500 ml einer Phosphatpufferlösung mit pH 5,8. 12 Stunden lang werden Proben aus dem Auflösungsmedium entnommen und das Hydrocodon wird durch HPLC bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle 14 und in der 4 dargestellt.
Tabelle 14 – Prozentsätze der Freisetzung von Hydrocodon
Die in der Tabelle 14 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Gegenwart eines alkalisierenden Mittels in der Zusammensetzung die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt. Wie es die 4 zeigt, wird außerdem die Freisetzungskinetik linearisiert, das heißt, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit im Verlauf der Zeit konstant bleibt.
Ein weiterer Test, der unter gleichen Bedingungen und durch Bestimmung des Hydrocodons durch W-Spektroskopie durchgeführt wird, zeigte ebenfalls eine über 18 Stunden konstante Freisetzungsgeschwindigkeit. Zudem war die Freisetzung des Wirkstoffs nach 18 Stunden vollständig.
Beispiel 7. Doppelschichttabletten Hydrocodon / Hydrocodon
Mit 15 mg Hydrocodon dosierte Doppelschichttabletten, die aus einer mit 10 mg Hydrocodon dosierten Schicht mit kontrollierter Freisetzung und einer mit 5 mg Hydrocodon dosierten Schicht mit sofortiger Freisetzung bestehen, wurden auf die folgende Weise hergestellt (Tabletten M).
Zwei getrennte homogene Gemische (M_A und M_B) wurden aus den in den Tabellen 15 und 16 dargestellten Zusammensetzungen hergestellt.
Die Gemische M_A und M_B wurden dann in einer Mehrschichtpresse verpresst, um Doppelschichttabletten zu ergeben, worin die beiden Schichten miteinander verbunden sind. In diesen Tabletten enthält die Schicht mit anhaltender Freisetzung 43,3 % Methocel K100M CR und 13,3 % Natriumcarbonat. Tabelle 15 – Gemisch M_A

Bestandteil mg / Tablette

Hydrocodonbitartrat 5

Tablettose 28,2

Avicel PH 102 16,1

Aerosil 200 0,3

Magnesiumstearat 0,4

Tabelle 16 – Gemisch M_B

Bestandteil mg / Tablette

Hydrocodonbitartrat 10

Methocel K100M CR 43,3

Na₂CO₃ wasserfrei 13,3

Avicel PH 102 32,1

Aerosil 200 0, 3

Magnesiumstearat 1
Die Freisetzungskinetiken in vitro von Hydrocodon für die Tabletten M wurden mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 1 der USP 23 bestimmt. Die Rotationsgeschwindigkeit der Körbe betrug 100 Umdrehungen pro Minute. Das Auflösungsmedium bestand aus 500 ml einer Phosphatpufferlösung mit pH 5,8. Die Bestimmung des Hydrocodons wurde wie in Beispiel 6 ausgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 17 dargestellt. Tabelle 17 – Prozentsätze der Freisetzung von Hydrocodon

Zeit h Hydrocodon

0 0

1 35, 0

2 41,5

4 64,6

6 82, 2

8 89,1

10 94, 3

12 101,0
Die in der Tabelle 17 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass 35 % Hydrocodon bereits nach 1 Stunde freigesetzt worden sind, was dem Hydrocodongehalt der Schicht mit sofortiger Freisetzung entspricht (33,3 % der Gesamtdosis). Dann setzt sich die Freisetzung des Hydrocodons allmählich und gleichmäßig gemäß einer Kinetik, die mit der in Beispiel 6 beobachteten vergleichbar ist, fort.
Beispiel 8. Hydrocodon-Tabletten – inerte Matrix
Hydrocodon-Tabletten N und 0 mit kontrollierter Freisetzung, die mit 15 mg dosiert sind und Celluloseacetat als inerten Matrixhilfsstoft enthalten, wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit den in der Tabelle 18 wiedergegebenen Zusammensetzungen hergestellt. Die Tabletten N enthalten 54 % inerten Matrixhilfsstoft und 13,3 % alkalisierendes Mittel und die Tabletten O enthalten 54 % inerten Matrixhilfsstoff und enthalten kein alkalisierendes Mittel.
Tabelle 18 – Zusammensetzungen der Tabletten N und O
Die Freisetzungskinetik von Hydrocodon aus diesen beiden Tablettentypen wurde in vitro mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 1 der USP 23 bestimmt. Die Tabletten werden in den Korb gegeben, der mit 100 Umdrehungen pro Minute rotiert. Das Auflösungsmedium bestand aus 500 ml einer Phosphatpufterlösung mit pH 5,8. Die Bestimmung des Hydrocodons wurde wie in Beispiel 6 ausgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 19 dargestellt.
Tabelle 19 – Prozentsätze der Freisetzung von Hydrocodon
Die in der Tabelle 19 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Gegenwart eines alkalisierenden Mittels in der Zusammensetzung die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt. Außerdem wird wie in Beispiel 6 die Freisetzungskinetik linearisiert.
Beispiel 9. Hydrocodon-Tabletten – Lipidmatrix
Hydrocodon-Tabletten P und Q mit kontrollierter Freisetzung, die mit 15 mg dosiert sind und CUTINA HR als Lipidmatrixhilfsstoff enthalten, wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit den in der Tabelle 20 wiedergegebenen Zusammensetzungen hergestellt. Die Tabletten P enthalten 30,2 % Lipidmatrixhilfsstoff und 13,3 % alkalisierendes Mittel und die Tabletten Q enthalten 30,2 % Lipidmatrixhilfsstoff und kein alkalisierendes Mittel.
Tabelle 20 – Zusammensetzungen der Tabletten P und Q
Die Freisetzungskinetik von Hydrocodon aus diesen beiden Tablettentypen wurde in vitro mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 1 der USP 23 bestimmt. Die Tabletten werden in den Korb gegeben, der mit 100 Umdrehungen pro Minute rotiert. Das Auflösungsmedium bestand aus 500 ml einer Phosphatpufferlösung mit pH 5,8. Die Bestimmung des Hydrocodons wurde wie in Beispiel 6 ausgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 21 dargestellt.
Tabelle 21 – Prozentsätze der Freisetzung von Hydrocodon
Die in der Tabelle 21 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Gegenwart eines alkalisierenden Mittels in der Zusammensetzung die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt. Außerdem wird wie in Beispiel 6 die Freisetzungskinetik linearisiert.
Beispiel 10. Hydrocodon-Tabletten – gemischte Matrix
Hydrocodon-Tabletten R und S mit kontrollierter Freisetzung, die mit 15 mg dosiert sind und ein Gemisch von METHOCEL K100MCR und EUDRAGIT RSPM als Matrixhilfsstoffe enthalten, wurden durch Direktverpressung aus homogenen Gemischen mit den in der Tabelle 22 wiedergegebenen Zusammensetzungen hergestellt. Die Tabletten R enthalten 43,3 % Matrixhilfsstaff und 13,3 % alkalisierendes Mittel und die Tabletten S enthalten 43,3 % Matrixhilfsstaff und kein alkalisierendes Mittel.
Tabelle 22 – Zusammensetzungen der Tabletten R und S
Die Freisetzungskinetik von Hydrocodon aus diesen beiden Tablettentypen wurde in vitro mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 1 der USP 23 bestimmt. Die Tabletten werden in den Korb gegeben, der mit 100 Umdrehungen pro Minute rotiert. Das Auflösungsmedium bestand aus 500 ml einer Phosphatpufferlösung mit pH 5,8. Die Bestimmung des Hydrocodons wurde wie in Beispiel 6 ausgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 23 dargestellt.
Tabelle 23 – Prozentsätze der Freisetzung von Hydrocodon
Die in der Tabelle 23 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Gegenwart eines alkalisierenden Mittels in der Zusammensetzung die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt. Außerdem wird wie in Beispiel 6 die Freisetzungskinetik linearisiert.
Beispiel 11. Überzogene Efletirizin-Matrixtabletten
Mit 30 mg dosierte Efletirizin-Tabletten T, U und V mit kontrollierter Freisetzung wurden durch Feuchtgranulierung des Wirkstoffs mit Emcompress hergestellt. Ihre Zusammensetzung ist in der Tabelle 24 wiedergegeben.
Tabelle 24 – Zusammensetzungen der Tabletten T, U und V
Die Freisetzungskinetik von Efletirizin aus diesen drei Tablettentypen wurde in vitro mit Hilfe der Auflösungsapparatur Nr. 1 der USP 23 bestimmt. Die Tabletten werden in den Korb gegeben, der mit 100 Umdrehungen pro Minute rotiert. Drei Auflösungsmedien wurden untersucht: Wasser und gepufferte Lösungen mit pH 4,5 und 7,5. Das Efletirizin wurde für die Pufferlösung mit pH 4,5 durch HPLC und für die anderen Lösungen durch UV-Spektroskopie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 25 angegeben.
Tabelle 25 – Prozentsätze der Freisetzung von Efletirizin Efletirizin
Die in der Tabelle 25 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass für die Tablette V, die kein alkalisierendes Mittel enthält, die Freisetzungskinetik stark vom pH abhängig ist. Für die beiden anderen Tablettentypen ist dieser Unterschied stark verringert.
Beispiel 12. Überzogene Trapidil-Matrixtabletten
Hydrophile Matrices W, X und Y, die mit 300 mg Trapidil dosiert sind und ein alkalisierendes Mittel enthalten, wurden durch Feuchtgranulierung von Natriumbicarbonat, Lactose und Povidon hergestellt; ihre Zusammensetzung ist in der Tabelle 26 wiedergegeben.
Tabelle 26 – Zusammensetzungen der Tabletten W, X und Y
Die Tabletten W, X und Y waren Gegenstand eines Versuchs zur Bioverfügbarkeit beim Menschen über einen Zeitraum von 24 Stunden, wobei jeder Freiwillige 2 Tabletten zur Zeit 0 bekam. Die mit den Tabletten W, X und Y erhaltenen Bioverfügbarkeitsprofile wurden mit dem Profil verglichen, das mit 3 Verabreichungen mit 6 Stunden Intervall von Kapseln mit sofortiger Freisetzung von 200 mg (Referenz) erhalten wurde. Das Profil nach einer einzigen Verabreichung einer wässrigen Lösung, die 200 mg Trapidil enthält, wurde ebenfalls bestimmt.
Acht gesunde Versuchspersonen (Männer von 18 bis 45 Jahren) haben an dieser cross-over-Studie teilgenommen, wobei jede Versuchsperson die 5 Formen mit einer "wash-out"-Periode (Auswaschphase) von 7 Tagen zwischen zwei Verabreichungen erhielt.
Den Versuchspersonen wurde 24 Stunden lang gemäß den folgenden Schemata Blut entnommen:

– orale Lösung: 0; 0,33; 0,5; 0,67; 0,83; 1; 1,5; 2; 4 und 6 Stunden,
– Kapsel: 0; 0,33; 0,67; 1; 2; 4 und 6 Stunden nach jeder der drei Verabreichungen,
– Matrixtabletten: 0; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 16; 20 und 24 Stunden.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der 5 und in der Tabelle 27 dargestellt, worin SSC die Fläche unter der Kurve darstellt, C_max die detektierte maximale Konzentration darstellt und t_max die für den Erhalt von C_max notwendige Zeit darstellt.
Tabelle 27 – Bioverfügbarkeit von Trapidil beim Menschen
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die Matrixtabletten für eine anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs sorgen. Unter Vergleich mit der mehrfachen Verabreichung von Kapseln mit schneller Freisetzung ergibt die Tablette X besonders interessante Ergebnisse mit einer anhaltenden t_max C_max ist um etwa 30 % verringert, was so Konzentrationsspitzen im Blut verhindert, aber ein Plateau aufweist, das sich über mehr als 12 Stunden für eine quasi äquivalente Absorption an Wirkstoff erstreckt.

Claims

Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die die kontrollierte Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs ermöglicht, umfassend a) besagten wenigstens einen Wirkstoff, b) zwischen 5 und 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wenigstens eines Hilfsstoffs, der ausgewählt ist unter den inerten Matrices, den hydrophilen Matrices, den Lipidmatrices, den Gemischen von inerten Matrices und Lipidmatrices, den Gemischen von hydrophilen Matrices und inerten Matrices, mit Ausnahme der Gemische, die eine Polyacrylsäure und wenigstens eine hydrophile Matrix vom Cellulosetyp umfassen, c) zwischen 5 und 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wenigstens eines alkalisierenden Mittels, das in einer wässrigen Phase unter physiologischen pH-Bedingungen löslich ist, das ausgewählt ist unter den Hydroxiden, den Carbonaten, den Bicarbonaten und den Phosphaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, Natriumborat sowie den basischen Salzen organischer Säuren.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist unter Pseudoephedrin, Efletirizin, Trapidil und Hydrocodon, ihren optischen Isomeren oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Matrixhilfsstoff vom Typ Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie außerdem einen oder mehrere weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass besagte/r einer oder mehrere weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe ausgewählt sind unter den Verdünnungsmitteln, den Binde mitteln, den Sprengmitteln, den Gleitmitteln, den Geschmackmaskierungsmitteln, den Aromen, den Farbstoffen oder den Überzugsmitteln.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst: i. Herstellung eines homogenen Gemischs, das die Bestandteile a, b und c und die anderen gegebenenfalls vorhandenen Hilfsstoffe umfasst; ii. die Verpressung des im Schritt i erhaltenen homogenen Gemischs, gegebenenfalls nach Granulierung.
Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die die sofortige Freisetzung eines ersten Wirkstoffs und die anhaltende Freisetzung des gleichen oder eines zweiten Wirkstoffs ermöglicht, umfassend A. wenigstens eine Schicht, die einen Wirkstoff und Hilfsstoffe umfasst, die die sofortige Freisetzung besagten Wirkstoffs nach Verabreichung ermöglichen, und B. wenigstens eine zweite Schicht, die die kontrollierte Freisetzung des gleichen oder eines zweiten Wirkstoffs ermöglicht, wobei diese Schicht eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht mit sofortiger Freisetzung A mit der Schicht mit anhaltender Freisetzung B verbunden ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst: 1) Herstellung von getrennten homogenen Gemischen aus den Bestandteilen der Schichten A und B und 2) Verpressung der in 1) erhaltenen Gemische in einer Mehrschichtpresse.
Verfahren zur Herstellung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass dem Schritt zur Verpressung 2) ein Schritt zur Granulierung der im Schritt 1) erhaltenen homogenen Gemische vorausgeht.