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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Tablette und
ein Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere eine Tablette,
in der ein Arzneimittel mit einer definierten Freisetzungsrate durch
Verpressen bzw. Kompression auf einen komprimierbaren Überzug aufgebracht
wird, der auf einer Tablette mit dem gleichen oder einem unterschiedlichen
in vivo-Arzneimittelfreisetzungsprofil abgeschieden worden ist.
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HINTERGRUND
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Systeme
zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln mit Überzügen zur
Kontrolle bzw. Steuerung der Rate oder des zeitlichen Verlaufs der
Arzneimittelfreisetzung werden in breitem Umfang verwendet, um die Verträglichkeit
des Arzneimittels zu verbessern oder für eine einfachere Dosierungstherapie
zu sorgen. Unter diesen Technologien befinden sich osmotische Systeme,
bei denen eine große
Bandbreite in Freisetzungsraten für Arzneimittel unterschiedlicher
Löslichkeiten
erzielt werden können
(siehe z.B. G. Santus und R.W. Baker, J. Control. Rel., 35, 1-21
(1995); US-Patent Nrn. 5,612,059; 5,698,220 und 4,857,331). Tabletten
mit enterischem Überzug
erlauben nachweislich die orale Verabreichung eines Arzneimittels,
das andernfalls im Magen nicht stabil ist oder unerwünschte Wirkungen
hat.
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Die
Europäische
Patentanmeldung Nr. 0 812 589, die auf ein kombiniertes antipyretisches
Analgetikum gerichtet ist, das US-Patent Nr. 6,136,345, das auf
eine Tablette mit einem überzogenen
Kern gerichtet ist, das US-Patent Nr. 6,004,582, das auf eine osmotische
Mehrschichtvorrichtung gerichtet ist, die Internationale Patentanmeldung
Nr. WO 95/20946, die auf zweilagige Amoxicillintabletten gerichtet
ist, das US-Patent Nr. 5,738,874, das auf pharmazeutische Tabletten
gerichtet ist, die ein oder mehrere Arzneimittel mit unterschiedlichen
Freisetzungsraten abgeben können,
das US-Patent Nr. 4,892,741, das auf pressbeschichtete DHP (Dihydropyridin)-Tabletten
gerichtet ist und das auf eine komprimierte Dreischicht-Pencillintablette
gerichtete US-Patent Nr. 3,121,044 werden insgesamt als relevanter
Stand der Technik für
die vorliegende Erfindung angesehen.
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Ein
wachsendes Interesse hat sich an der Entwicklung bzw. dem Design
von Freisetzungssystemen für
Arzneimittel entwickelt, die eine Komponente mit sofortiger Freisetzung
(IR) in diese kontrollierten Freisetzungsprofile (CR) einschließt. Die
Zugabe dieser IR-Komponente
erlaubt die Konzeption eines Freisetzungssystems mit einem optimalen
pharmakokinetischen Profil und ermöglicht die Kombination von
verschiedenen Arzneimitteln, wo durch die Verträglichkeit für den Patienten verbessert
und Nebeneffekte, die mit einem Arzneimittel verbunden sind, reduziert
werden.
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Verschiedene
Ansätze
sind zuvor beschrieben und/oder getestet worden. Zum Beispiel beschreibt
das US-Patent Nr. 5,338,550 ein Zweischicht-System, in dem die IR-Komponente
und die CR-Komponente unabhängig
einem Nassgranulierungsverfahren unterworfen werden und anschließend aufeinander
folgend zu einer einzigen Tablette verpresst werden. Obwohl dies
für eine
Kombination von Freisetzungsprofilen sorgt, ist der CR-Teil nicht überzogen,
deshalb kann eine IR-Dosierungsform nicht unter Verwendung dieses
Verfahrens mit einer osmotischen oder enterischen Dosierung für die kontrollierte
Freisetzung kombiniert werden.
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CR-
oder enterisch überzogene
Kügelchen
und Kügelchen
zur sofortigen Freisetzung (oder Multipartikulate) können in
einer Kapsel kombiniert werden. Dieser Ansatz kann jedoch schwer
in einem osmotischen System implementiert werden, da die Steuerung
bzw. Kontrolle der Freisetzung mit kleinen Kügelchen dennoch nicht nachweislich
für die
meisten Arzneimittel machbar ist. In einigen Fällen kann das Mischen kleiner Kügelchen
infolge des dabei involvierten Verfahrens problematisch sein. Ferner
ist es schwierig, mit diesem Ansatz hohe Dosen zu erhalten, da für Kügelchen
in einer Kapsel ein größeres Volumen
erforderlich ist als für eine
Tablette mit der gleichen Dosismenge. Zusätzlich können bei Kapseln Probleme beim
Verpacken und mit der Stabilität
auftreten.
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Man
könnte
auch ein Zweischicht-System durch Sprühbeschichten einer überzogenen
Kern-CR-Tablette mit einem flüssigen Überzug,
welcher das IR-Arzneimittel entweder als Teil des aktiven Überzugs
oder auf der Außenseite
des aktiven Überzugs
enthält,
herstellen (siehe z.B. US-Patent Nr. 4,576,604). Bei beiden dieser
Ansätze
muss das Arzneimittel entweder in dem Überzugsfluid aufgelöst oder
dispergiert werden. In vielen Fällen
resultiert die Auflösung
des Arzneimittels in Stabilitätsproblemen – entweder
weil das Arzneimittel selbst in Lösung instabil ist oder weil
das überzogene
Arzneimittel sich in einem weniger stabilen amorphen Zustand befindet.
Obwohl Arzneimitteldispersionen hergestellt und überzogen werden können, zeigen
sich bei vielen Arzneimitteln schwer zu meisternde Probleme. Zum
Beispiel muss das Arzneimittel in dem Überzugslösungsmittel sehr unlöslich sein.
Während
des Sprühbeschichtungsverfahrens
muss das Arzneimittel auch in Suspension gehalten werden. Die Gleichförmigkeit
des Gehalts (von Tablette zu Tablette) stellt eine besondere Herausforderung
dar, wenn es zum Absetzen oder zur Agglomeration kommt. Selbst aus
Lösung
können
Tablettenbeschichtungsverfahren zu einer nicht akzeptablen Schwankung
in der Stärke
führen. Überdies
wird unter Umweltgesichtspunkten die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel
für den Überzug favorisiert;
für viele Arzneimittel
ist jedoch ein wässriger Über zug nicht
ideal. Eine weitere Herausforderung, die mit dem Aufbringen eines
Arzneimittels auf die Oberfläche
in Verbindung steht, ist die Schwierigkeit, der Formulierung Sprengmittel
zuzusetzen. Ein Sprengmittel kann für die rasche Dispersion des
Arzneimittels in dem Gastrointestinaltrakt erforderlich sein und
eine rasche Auflösung
und Absorption erlauben.
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Ein
weiterer Ansatz zur Erzeugung zweier Profile für Arzneimittel beinhaltet die
Verwendung eines osmotischen Zweischicht-Systems, worin zwei aktive
Schichten unterschiedliche Auflösungsprofile
aufweisen und deshalb mit verschiedenen Geschwindigkeiten bzw. Raten
abgegeben werden. Dieses Verfahren ist im Allgemeinen mit den Prinzipien
der osmotischen Freisetzung inkompatibel, bei der die Geschwindigkeiten
bzw. Raten hauptsächlich
durch den Wasserfluss in den Kern bestimmt werden, was somit für den Einsatz
eine spezielle Arzneimittel/Träger-Entwicklung
erfordert.
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Bei
einem weiteren Ansatz kann ein fester Dosierungsüberzug zur sofortigen Freisetzung
um eine Tablette herum verpresst werden (siehe z.B. das US-Patent
Nr. 6,136,345). Dieser Ansatz weist den Vorteil auf, dass die IR-Dosierung
in ihrer Form relativ standardisiert ist, jedoch gibt es auch bei
diesem Ansatz Schwierigkeiten. Zunächst ist die Menge des Materials,
die erforderlich ist, um die ganze Tablette zu umgeben, signifikant
und limitiert somit die Anwendbarkeit dieser Technologie. In der
Tat muss deren umgebender Kompressionüberzug im Allgemeinen größer als
der Kern selbst sein. Da viele osmotische und enterische Systeme
bereits eine signifikante Menge an Trägerstoffen aufweisen, kann
die endgültige
Tablettengröße nach
der Kompressionsbeschichtung unzulässig werden. Zweitens ist im
Wesentlichen keine Komprimierbarkeit gegeben, da sowohl die osmotischen
als auch die enterischen Tablettenüberzüge relativ hart sind. Im Ergebnis
haftet die komprimierte Schale schlecht an der Tablette zur kontrollierten
Freisetzung, was zur physikalischen Instabilität (d.h. Zerfallsneigung) führen kann.
Drittens führt,
da Tabletten mit Überzug,
welche den Kern bei diesem Ansatz bilden, oftmals eine signifikante
Dimensionsvariabilität
aufweisen, die Standardpulverfüllung
zu einer Schwankung in der Stärke
des zweiten Wirkstoffs. Dieses Problem ist besonders gravierend,
wenn das zweite Arzneimittel in relativ konzentrierter Form zugesetzt
wird, um die Zunahme der Dimensionen der Kerntablette zu minimieren,
und selbst noch problematischer für dickere osmotische oder enterische
Filmüberzüge, da die Kerndimensionsschwankung
signifikant infolge der Filmüberzugsschwankung
zunehmen kann.
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Überzüge zur kontrollierten
Freisetzung, die heutzutage verwendet werden, sind nahezu ausschließlich aus
Cellulose hergestellt. Insbesondere sind Celluloseacetat und Ethylcellulose
verwendet worden, um eine Reihe von Systemen herzustellen. Zusätzliche
Systeme haben Hydroxypropylmethylcellulose und andere Cellulosederivate
eingeschlossen. Diese Ü berzüge sind
durch Additive wie Polyethylenglykol (PEG) und Triacetin (auch als
Glycerintriacetat, erhältlich
von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, bekannt) weich gemacht worden.
In sämtlichen
Fällen
ist die Membran ein hartes Material mit hohen Fließdrücken und
eingeschränkter Elastizität. Die resultierende
Tablette kann nach eventueller Ausscheidung bzw. Defäkation (in
Abhängigkeit von
der Überzugsdicke)
als eine feste, intakte Tablette erscheinen. Dies kann bei einem
Patienten zur Besorgnis über
die Abgabe des Arzneimittels und die richtige Wirkungsweise der
Dosierungsform führen.
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Zusammenfassend
besteht ein Bedürfnis
für eine
praktische Methode für
die Zugabe einer IR-Dosierungsform zu einem osmotischen CR- oder
enterischen Freisetzungssystem, die auf ein breites Spektrum von Arzneimitteln
angewendet werden kann. Um die Entstehung einer amorphen Form des
Arzneimittels zu vermeiden, muss das Verfahren die Kombination von
zwei Wirkstoffen ohne die Auflösung
in einer Flüssigkeit oder
Lösungsmittelüberzug gestatten.
Es besteht auch ein Bedürfnis
nach einer Dosierungsform, die geringe bis moderate Mengen des IR-Arzneimittels
enthält,
ohne das Tablettenvolumen signifikant zu erhöhen. Überdies müssen die Technologie und die
verwendeten Materialien für
die pharmazeutische Industrie und für die Genehmigungsbehörden akzeptabel
sein.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verpressen eines
Arzneimittelpulvers auf eine überzogene
Tablette und die so hergestellte Tablette. Zusammengefasst wird
eine pharmazeutische Tablette bereitgestellt, die einen pharmazeutischen
Kern einschließt,
der ein Placebo oder ein erstes Arzneimittel enthält, und
eine Oberseite, Unterseite und Ecken aufweist, sowie einen komprimierbaren Überzug (vorzugsweise wasserdurchlässig) auf
dem Kern abgeschieden und ein zweites Arzneimittel, das auf dem
komprimierbaren Überzug,
der Unterseite des Kern benachbart, zur Bildung einer ersten zusammengepressten
Schicht zusammengepresst ist. Obwohl auf eine Oberseite, Unterseite
und Ecken Bezug genommen wird, werden diese Bezugnahmen für allgemeine
Bezugspunkte verwendet und geben keinerlei Reihenfolge an, in der
das bzw. die Pulver auf den komprimierbaren Überzug aufgebracht wird/werden,
noch sollen sie irgendeine besondere Form des pharmazeutischen Kerns
oder der Tablette andeuten. Die Tablette kann gegebenenfalls ein
Placebo oder ein drittes Arzneimittel enthalten, das auf dem komprimierbaren Überzug,
benachbart zu der Oberseite und gegebenenfalls den Ecken des Kerns,
zur Bildung einer zweiten zusammengepressten Schicht zusammengepresst
ist. Das Gewichtsverhältnis
der vereinigten ersten zusammengepressten Schicht und der zweiten
zusammengepressten Schicht zu dem pharmazeutischen Kern liegt vorzugsweise
im Bereich von etwa 1:20 bis weniger als etwa 1,25:1, mehr bevorzugt
von etwa 1:10 bis etwa 1:1 und am meisten bevorzugt von etwa 1:5
bis etwa 9:10.
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Der
pharmazeutische Kern kann einen Einfach- oder Mehrschichtaufbau
aufweisen und ein vorbestimmtes Arzneimittelfreisetzungsprofil aufweisen
(z.B. einen osmotisch kontrollierten Freisetzungskern oder einen
pharmazeutisch aktiven Kern mit einem enterischen Überzug darauf
abgeschieden). Der komprimierbare Überzug umfasst vorzugsweise
ein Harz auf Gummibasis (z.B. Polyvinylacetatharz, vorzugsweise
ein Polyvinylacetat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von etwa 2.000 bis etwa 20.000, mehr bevorzugt von etwa 10.000 bis
etwa 15.000) und einen Weichmacher. Der Weichmacher ist vorzugsweise
ein wasserlöslicher
Weichmacher (z.B. Polyethylenglykol). Der komprimierbare Überzug kann
auch als ein enterischer oder osmotischer Überzug fungieren. Das zweite
Arzneimittel kann für
die sofortige Freisetzung oder kontrollierte Freisetzung formuliert
werden. Das erste Arzneimittel (sofern vorhanden), das zweite Arzneimittel
und das dritte Arzneimittel (sofern vorhanden) können alle gleich oder verschieden
sein oder zwei können
gleich und eines verschieden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das erste Arzneimittel Pseudoephedrin und das zweite Arzneimittel
ist Cetirizin. Die Arzneimittelfreisetzungsprofile für das erste
Arzneimittel (sofern vorhanden), das zweite Arzneimittel und das
dritte Arzneimittel (sofern vorhanden) können gleich oder unterschiedlich sein
oder zwei können
gleich und eines unterschiedlich sein.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Tablette bereitgestellt,
die einen pharmazeutisch aktiven Kern einschließt, auf dem ein komprimierbarer Überzug abgeschieden
worden ist, worin der komprimierbare Überzug als ein Überzug zur
osmotischen kontrollierten Freisetzung fungiert. Der Überzug zur
kontrollierten Freisetzung kann als semi-permeable Membran fungieren
und erlaubt somit seine Verwendung als osmotischer Überzug oder
als ein permeabler Überzug
zur Verwendung mit überzogenen
kontrollierten Freisetzungssystemen vom Matrixtyp. Zusätzliche Überzüge können auf
den kontrollierbaren Überzug
aufgebracht werden (z.B. Überzüge zum Schutz,
zur Geschmacksverstärkung,
für eine
bedruckbare Oberfläche
etc.).
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Tablette bereitgestellt, das die folgenden Stufen einschließt:
- (i) die Bereitstellung eines pharmazeutischen
Kerns, enthaltend ein Placebo oder ein erstes Arzneimittel und darauf
aufgebracht einen komprimierbaren Überzug (oder eine Schicht,
vorzugsweise wasserpermeabel);
- (ii) das Einbringen eines ersten Pulvers, umfassend ein zweites
Arzneimittel in ein Presswerkzeug;
- (iii) das in innigen Kontaktbringen des pharmazeutischen Kerns
aus Stufe (i) mit dem ersten Pulver in der Pressform;
- (iv) das Verpressen des ersten Pulvers auf den komprimierbaren Überzug auf
dem Kern zur Herstellung einer verpressten Tablette; und
- (v) gegebenenfalls das Überziehen
der verpressten Tablette aus Stufe (iv) mit einem äußeren Überzug.
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Das
zweite Arzneimittel kann so formuliert werden, dass es mit einer
höheren
Geschwindigkeit als das erste Arzneimittel freigesetzt wird (z.B.
weist das zweite Arzneimittel ein sofortiges Freisetzungsprofil
und das erste Arzneimittel ein kontrolliertes Freisetzungsprofil
auf). Alternativ kann das Arzneimittelfreisetzungsprofil des zweiten
Arzneimittels dasselbe wie das des ersten Arzneimittels sein. Der
komprimierbare Überzug
umfasst vorzugsweise ein Harz auf Gummibasis (z.B. Polyvinylacetatharz,
vorzugsweise ein Polyvinylacetat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von etwa 2.000 bis etwa 20.000, mehr bevorzugt von etwa 10.000 bis
etwa 15.000) und einen Weichmacher. Der Weichmacher ist vorzugsweise
ein wasserlöslicher
Weichmacher (z.B. Polyethylenglykol). Der komprimierbare Überzug kann
auch als Überzug
zur kontrollierten Freisetzung fungieren. Das erste Arzneimittel
und das zweite Arzneimittel können
gleich oder verschieden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das erste Arzneimittel Pseudoephedrin und das zweite Arzneimittel
ist Cetirizin.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Tablette bereitgestellt, das die folgenden Stufen einschließt:
- (i) die Bereitstellung eines pharmazeutischen
Kerns, enthaltend ein Placebo oder ein erstes Arzneimittel und darauf
aufgebracht einen komprimierbaren Überzug (oder eine Schicht,
vorzugsweise wasserpermeabel);
- (ii) das Einbringen eines ersten Pulvers in eine Pressform;
- (iii) das in innigen Kontaktbringen des pharmazeutischen Kerns
aus Stufe (i) mit dem ersten Pulver in der Pressform;
- (iv) das in innigen Kontaktbringen eines zweiten Pulvers (gegebenenfalls
enthaltend ein drittes Arzneimittel) mit dem pharmazeutischen Kern
auf der entgegengesetzten Seite von dem ersten Pulver in der Pressform;
- (v) das Verpressen sowohl des ersten Pulvers und des zweiten
Pulvers auf den komprimierbaren Überzug auf
dem Kern zur Herstellung einer verpressten Tablette; und
- (vi) gegebenenfalls das Überziehen
der verpressten Tablette aus Stufe (v) mit einem äußeren Überzug,
worin
entweder das erste Pulver oder das zweite Pulver ein zweites Arzneimittel
umfasst.
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Das
erste Arzneimittel (sofern vorhanden), das zweite Arzneimittel und
das dritte Arzneimittel (sofern vorhanden) können jeweils eine unterschiedliche
Freisetzungsrate aufweisen, oder das dritte Arzneimittel (sofern
vorhanden) kann eine von der des ersten oder des zweiten Arzneimittels
verschiedene Freisetzungsrate oder das dritte Arzneimittel (sofern
vorhanden) kann dieselbe Freisetzungsrate wie das erste (sofern
vorhanden) oder das zweite Arzneimittel aufweisen. Die Freisetzungsrate
der ersten und zweiten Arzneimittel können gleich oder verschieden
sein. Der komprimierbare Überzug
umfasst vorzugsweise ein Harz auf Gummibasis (z.B. ein Polyvinylacetatharz,
vorzugsweise ein Polyvinylacetat, mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von
etwa 2.000 bis etwa 20.000, mehr bevorzugt von etwa 10.000 bis etwa
15.000) und einen Weichmacher. Der Weichmacher ist vorzugsweise
ein wasserlöslicher
Weichmacher (z.B. Polyethylenglykol). Der komprimierbare Überzug kann
auch als Überzug
zur kontrollierten Freisetzung fungieren.
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Eine
pharmazeutische Tablette, die durch eine beliebige der oben beschriebenen
Methoden hergestellt wird, wird ebenfalls bereitgestellt.
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Definitionen
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Der
Begriff "komprimierbarer Überzug" bezieht sich, so
wie er hier verwendet wird, auf einen Überzug mit einem Fließdruck,
der vorzugsweise kleiner oder gleich etwa 350 MegaPascal (MPa) ist,
mehr bevorzugt kleiner oder gleich etwa 150 MPa und am meisten bevorzugt
kleiner oder gleich etwa 50 MPa. Für eine detaillierte Beschreibung
siehe E.N. Hiestand, J.M. Bane, Jr. und E.P. Strzelinski, "Impact test for hardness
of compressed powder compacts",
J. Pharm. Sci., 60(5), S. 758-763 (1971).
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Der
Begriff "Arzneimittel" bezieht sich auf
einen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff bzw. pharmazeutisch aktive
Inhaltsstoffe oder Prodrugs davon und jede pharmazeutische Zusammensetzung,
die so formuliert ist, dass sie eine therapeutische Wirkung erzielt.
Pharma zeutische Zusammensetzungen schließen Formulierungen sowie Dosierungsformen
von Arzneimitteln (z.B. Pulver, Kapseln und Tabletten) ein.
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Der
Begriff "pharmazeutischer
Kern" bezieht sich
auf einen Tablettenkern, der pharmazeutisch annehmbare Exzipienzien,
Verdünnungsmittel
und/oder Träger
enthält,
die zu einem einzigen gleichförmigen Feststoff
(z.B. zu einer einzelnen Schicht) oder zu einem Feststoff mit mehreren
Schichten (z.B. zu einem verpressten Mehrschichtaufbau, einem überzogenen
verpressten Kern oder einer Kombination davon) formuliert werden.
Die zusätzlichen Überzüge oder
Schichten können
für eine
Reihe von Funktionen vorhanden sein (z.B. zur kontrollierten Freisetzung,
enterischen Freisetzung, verzögerten
Freisetzung, zur Adhäsionserhöhung von
benachbarten Überzügen oder
Schichten, zur Identifizierung (z.B. Marke), zur Geschmacksmaskierung,
zur Zugabe von Arzneimittelkombinationen und zum Schutz vor Umwelteinflüssen, wie
Licht, Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff). Der Kern kann ein Arzneimittel
(hierin als "pharmazeutisch
aktiver Kern" bezeichnet) oder
ein Placebo enthalten.
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Der
Begriff "kontrollierte
Freisetzung" bezieht
sich auf eine Dosierungsform, die so konzipiert ist, dass sie eine
abgemessene Menge an Arzneimittel in eine Anwendungsumgebung dergestalt
abgibt, dass das Arzneimittel zur Absorption über einen Zeitraum von mehr
als 1 Stunde verfügbar
ist.
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Der
Begriff "sofortige
Freisetzung" bezieht
sich auf eine Dosierungsform, die so konzipiert ist, dass die Hauptmenge
eines Arzneimittels für
die Absorption in einem Zeitraum von weniger als etwa 1 Stunde zur
Verfügung
steht.
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Der
Begriff "osmotisch
gesteuerte Freisetzung" bezieht
sich auf eine kontrollierte Freisetzungsform, worin das Mittel zur
Bemessung des Arzneimittels durch osmotisch kontrollierten Eintritt
von Wasser durch eine Membran gesteuert wird.
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Der
Begriff "verzögerte Freisetzung" bezieht sich auf
eine Dosierungsform, die so konzipiert ist, dass sie das Arzneimittel
rasch oder auf eine kontrollierte Freisetzungsart freisetzt, wobei
die Freisetzung des Arzneimittels nicht beginnt bevor nicht eine
vorbestimmte Zeit vergangen ist oder die Dosierungsform eine bestimmte
Umgebung erreicht, wenn sie den Gastrointestinaltrakt durchläuft.
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Der
Begriff "enterische
Freisetzung" bezieht
sich auf Arzneimittelfreisetzungssysteme, die so konzipiert sind,
dass sie das Arzneimittel im Darm freisetzen, wobei im Magen wenig
oder kein Arzneimittel abgegeben wird.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1 illustriert
die allgemeinen Verfahren zur Zugabe eines Arzneimittelpulvers zu
bzw. auf das überzogene
kontrollierte Freisetzungs-(CR-)System gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die Figur ist so bezeichnet, dass sie das allgemeine Verfahren illustriert
und sollte nicht so ausgelegt werden, dass sie irgendwelche relevanten
Dimensionen oder spezielle Formen des Kerns und/oder der Tablette
darstellt.
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2 ist
eine graphische Auftragung, welche die Auflösungskurve der Pseudoephedrintablette
aus Beispiel 1 zeigt. Die Kontrolle ist die gummibeschichtete Pseudoephedrintablette.
Die Testprobe ist eine mit Cetirizin verpresste gummibeschichtete
Pseudoephedrintablette.
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3 ist
eine graphische Auftragung, die die Auflösungsraten für eine Kontrolle
gegenüber
Tabletten zeigt, die sowohl eine IR-Schicht als auch eine Placeboschicht
verpresst auf die CR-Tabletten aus Beispiel 2 enthalten.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG
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Die 1 illustriert
das allgemeine Verfahren zur Zugabe eines Arzneimittelpulvers (d.h.
eines aktiven Gemisches oder einer Granulierung) auf ein erfindungsgemäßes überzogenes
CR-System. Ein pharmazeutischer Kern (Einzelschicht- oder Mehrschicht-Kern)
wird mit einer dünnen
Schicht eines Films überzogen,
die bzw. der unter Druck fließen
kann (d.h. niedriger Fließpunkt).
Fließen
unter Druck bedeutet, dass der Dünnfilmüberzug es
Pulvern erlaubt, an der Tablette unter Kompressionsbedingungen zu
haften. Ein Pulvergemisch des Arzneimittels wird hergestellt. Das
Gemisch wird im Allgemeinen erhalten, indem in der pharmazeutischen Industrie
bekannte Standard-Misch- oder -Granulierungsverfahren eingesetzt
werden. Das Gemisch wird in eine Tablettenpresse eingebracht, die
so konzipiert ist, dass Tabletten (oder Kerne) und Pulver in eine
Kompressionskammer eingebracht werden, worin das Pulver oder die
Pulver auf die Tablette (oder den Kern) verpresst werden. Allgemein
wird eine Form bzw. ein Formwerkzeug zur Akkommodierung der speziellen
Tablettenbreite ausgewählt,
die geeignete Toleranzparameter gestattet, die später diskutiert
werden. Das aktive Pulvergemisch wird unter Verwendung konventioneller
Tablettierverfahren abgemessen, wobei die Masse des Materials durch
die Höhenkontrolle
der Presse bestimmt wird. Das aktive Pulvergemisch in der Form kann
gegebenenfalls gestampft (d.h. vorverpresst) werden. Der überzogene
Kern wird in innigen Kontakt mit der Pulvermischung gebracht. Gegebenenfalls
wird eine zweite Pulverschicht eingefüllt, wobei die Höhe in geeigneter Weise über der
Tablettenkernhöhe
eingestellt bzw. angepasst wird. Ein Placebo kann bevorzugt sein,
um die Stärkeschwankung,
die auf der Füllhöhenschwankung
basiert (infolge der Dimensions schwankung des Tablettenkerns), zu
minieren. In den Fällen,
in denen diese Schwankung nicht signifikant ist, oder wenn das mit
Pulver versetzte Arzneimittel das gleiche wie das kontrollierte
freigesetzte Arzneimittel ist, kann die oberste Füllung ein
Arzneimittel sein. Die Kombination wird anschließend verpresst, wobei eine
Verweilzeit und eine Kompressionskraft zur Kontrolle bzw. Steuerung
der Härte
(Zerbrechlichkeit) der zugesetzten Pulverschichten gewählt werden.
Die resultierende Tablette kann gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Überzug überzogen
werden, um für
einen zusätzlichen
Schutz und/oder kosmetisch bzw. äußerlich
ansprechendes Produkt zu sorgen. Die spezielle Form des Kerns oder
der Tablette wird von der speziellen Form, die zur Herstellung der
Tablette verwendet wird, abhängig
sein und ist durch die vorliegende Erfindung nicht beschränkt.
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Jeder
der oben beschriebenen Verfahrensschritte und die darin verwendeten
Materialien werden detaillierter nachstehend diskutiert.
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Pharmazeutischer Kern:
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Eine
beliebige pharmazeutische Einfach- oder Mehrschichttablette kann
verwendet werden und dem Fachmann wird klar sein, dass die vorliegende
Erfindung auf eine Vielzahl von Aufbauten angewendet werden kann.
Zwei bevorzugte Beispiele von Mehrschichtkernen schließen osmotische
kontrollierte Freisetzungs- und enterisch überzogene Tablettenkerne ein.
Der CR-Kern oder die -Tablette können
aus jeder beliebigen pharmazeutischen Zusammensetzung bestehen,
die für
die kontrollierte oder enterische Freisetzung formuliert ist. Der
Typ der verwendeten Exzipienzien wird von der eingesetzten Technologie,
der gewünschten
Freisetzungsrate und dem speziell verabreichten Arzneimittel abhängig sein.
Im Allgemeinen sind die Typen von Exzipienzien, Verdünnungsmitteln
und/oder Trägern,
die verwendet werden können,
dieselben wie sie oben für
den aktiven Pulverüberzug
beschrieben worden sind. Der pharmazeutisch aktive Bestandteil kann
jedes Arzneimittel sein, das man in Freisetzungssystem einarbeiten
möchte,
worin die Freisetzung des Arzneimittels mit einer langsameren Freisetzungsrate
in Kombination mit einem weiteren Arzneimittel oder demselben Arzneimittel mit
einer schnelleren Freisetzungsrate kontrolliert wird, oder worin
die Freisetzung durch die Position in den Gastrointestinaltrakt
gesteuert wird. Nicht einschränkende
Beispiele für
CR-Tabletten, die
verwendet werden können,
schließen
Pseudoephedrintabletten (US-Patent Nr. 6,171,618), GITS-Systeme,
wie ProcardiaTM XL und GlucotrolTM XL (erhältlich von Pfizer Inc., New
York, NY) und andere osmotische Systeme, wie TegretolTM XR
(erhältlich
von Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ) ein.
Eine große
Vielzahl an Produkten mit enterischem Überzug, die handelsüblich sind,
können
in dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden. Alternativ kann anstelle eines Arzneimittels ein
Placebo zugesetzt werden.
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Die
Herstellung osmotisch kontrollierter Freisetzungstabletten ist im
Detail in G. Santus und R.W. Baker, J. Control. Rel., 35, 1-121
(1995) und den darin zitierten Referenzen beschrieben. Zusätzliche
Information betreffend die Herstellung kann in den US-Patenten Nrn.
4,857,331; 4,327,725; 5,516,527; 5,612,059; 5,698,220; und 4,857,331;
und der US-Patentanmeldung
SN 09/745,095 mit dem Titel "Hydrogel-gesteuerte Arzneimitteldosierungsform", eingereicht von
Appel et al. am 20. Dezember 2000, gefunden werden. Im Allgemeinen
wird ein Tablettenkern durch Standardtablettierverfahren entweder
als Einzelschicht- oder als Zweifachschicht- oder Dreifachschicht-Kern
hergestellt. Dieser Kern wird anschließend mit einer semi-permeablen Membran überzogen,
typischerweise hergestellt aus einer Kombination von Celluloseacetat
und Polyethylenglykol (PEG). In einigen Fällen wird unter Einsatz mechanischen
Bohrens oder Laserbohrens ein Loch durch die Membran gemacht.
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Die
Herstellung von Tabletten mit enterischem Überzug beinhaltet die Filmbeschichtung
eines verpressten Tablettenkerns mit einem Material, das so konzipiert
ist, dass es sich bei pH-Werten, die größer sind als diejenigen, die
typischerweise im Magen gefunden werden, auflöst. Dieses Verfahren ist in
K. Lehmann, Manufac. Chem. & Aerosol
News (1973); und D. Dreher, Pharma Internat., 1(2), 3 (1975) beschrieben.
Typische Überzugsmaterialien
beinhalten Polymethylacrylate wie EudragitsTM,
vertrieben von Röhm
GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Deutschland), und Celluloseacetathydrogenphthalat
(CAP), vertrieben von Eastman Chemical (Kingsport, TN).
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Komprimierbarer Überzug
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Anfänglich wurden
Tests durchgeführt,
indem ein Pulver auf eine Seite eines pharmazeutischen Kerns ohne
den komprimierbaren Überzug
mit dem Ziel veppresst wurde, komprimierte IR-Materialien an die
Wände eines
konventionellen osmotischen CR-Systems anzuheften. Kompressionskräfte werden
gewählt,
um die Pulverhärte
ohne Beschädigung
des Kerns zu maximieren. Das primäre in den CR-Kernüberzugsformulierungen verwendete
Exzipiens war Celluloseacetat. Die IR-Tablettenschicht fiel vollständig von
dem osmotischen Tablettenüberzug
nach weniger als 100 Umdrehungen des Zerfallsneigungsprüfgerätes. Zahlreiche
Materialien wurden als Beimischungen zu der IR-Pulverformulierung
getestet. Es wurde kein pharmazeutisch annehmbares Material in Kombination
mit dem Arzneimittel gefunden, das eine ausreichende Haftung gewährleisten
würde,
wenn es auf den Kern gepresst wird, um eine annehmbare Zerfallsneigung
zu erreichen, ohne den pharmazeutischen Kern zu beschädigen oder
sein Auflösungsvermögen zu beeinträchtigen.
Außerdem
fehlte diesem Ansatz die Verallgemeinerbarkeit in Anbetracht der
Tatsache, dass IR-Formulierungen an die Adhäsions- und Kompressionserfordernisse
maßgeschneidert
angepasst werden müssen,
was die Anwendbarkeit beschränkt,
wenn die Arzneimittel selbst Probleme hinsichtlich ihrer Tablettierung
oder Stabilität
aufweisen. Wenn ein komprimierbares Material auf den Kern aufgebracht
würde,
würde eine
signifikante Verbesserung in der Adhäsion des IR-Pulvers an den überzogenen
Kern beobachtet. Insbesondere wurde gefunden, dass Materialien auf
Gummibasis einen Überzug
mit niedrigem Fließpunkt
lieferten, während
sie eine genügende
Festigkeit beibehielten, um Adhäsion
zu bewirken. Zum Beispiel ergab SentryTMPlus-GB11-Harz
(erhältlich
von Union Carbide, Danbury, CT), das bei einer Temperatur leicht
oberhalb der Raumtemperatur weich wird, einen dünnen nicht-klebrigen komprimierbaren Überzug.
GB11 ist ein Polyvinylacetathomopolymer mit einem Erweichungspunkt
zwischen etwa 48° und
50°C und
einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von etwa 10.000 (gemessen
durch Gelpermeationschromatographie). Die Zugabe eines wasserlöslichen
Weichmachers (z.B. PEG 3350) verbesserte die Wasserpermeabilität des Überzugs
und auch die Adhäsionseigenschaften
des Überzugs
ohne eine nicht akzeptable Klebrigkeit zu verleihen. Der erfindungsgemäße komprimierbare Überzug enthält vorzugsweise
Material(ien) auf Gummibasis und einen wasserlöslichen Weichmacher, um einen für Wasser
durchlässigen
komprimierbaren Überzug
zu erhalten. Es versteht sich für
den Fachmann, dass synergistische Effekte der Kombination der Materialien
auf Gummibasis mit dem wasserlöslichen
Weichmacher eine Rolle bei der Definition der beobachteten Eigenschaften
(Klebrigkeit, Adhäsion,
Wasserpermeabilität, usw.)
spielen. Andere Materialien können
verwendet werden, die den Eigenschaften der Kombination von Material-auf-Gummibasis
und wasserlöslichem
Weichmacher entsprechen. Zusätzlich
kann ein andernfalls nicht permeabler komprimierbarer Überzug durch
Erzeugung von Poren oder Löchern
durchlässig
bzw. permeabel gemacht werden. Geeignete Techniken zur Herstellung
solcher Löcher
schließen
Laserbohren, mechanischen Bohren, Elektroporation, Ätzen, Elektronenstrahlbehandlung
und dergleichen ein. Andere Techniken schließen die Anwendung eines porösen Überzugs,
wie eines diskontinuierlichen Films, eines Teilchen enthaltenden Überzugs
und eines nicht-koaleszierenden Latexüberzugs ein. Die Komprimierbarkeit
kann einem Überzug auch
dadurch verliehen werden, dass der Überzug so porös gemacht
wird, dass die Poren unter den Tablettierdrücken komprimiert werden. Diese
Eigenschaft kann daher eine Funktion der Herstellungsweise des Überzugs
im Gegensatz zur chemischen Zusammensetzung des Überzugs sein. Zum Beispiel
ist ein durch ein Ausfällungsverfahren
hergestellter poröser Überzug in
dem US-Patent Nr. 6,171,618 beschrieben. In eini gen Fällen kann
es wünschenswert
sein, den niedrigen Fluss einer Gummischicht mit dem mechanischen
Fluss einer porösen
Schicht zu kombinieren.
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Um
die Fähigkeit
zu evaluieren, einen Überzugs
unter Tablettierdrücken
zu komprimieren, wurde ein Test entwickelt. Der Test wird unter
Verwendung eines Textur-Analysegeräts, Modell
TA-HDi (Texture Technologies Corp., Scarsdale, NY), mit einer 5
kg-Lastzelle durchgeführt.
Eine Edelstahlsonde mit 3 mm Durchmesser wurde mit 1 g Trigger,
einer Kompressionsgeschwindigkeit von 0,50 mm/s zu einem Abstand
von 0,10 mm verwendet. Die Kraft wird in g bei einer Tiefe von 0,05
mm gemessen. Die mit einem komprimierbaren Überzug überzogenen pharmazeutischen
Kerne mit einer Kraft von weniger als etwa 500 g können erfolgreich
mit einem Pulver zur Herstellung einer verpressten Tablette verpresst
werden. Zum Beispiel wies eine handelsübliche ProcardiaTM-Tablette
(90 mg GITS) einen Wert von 600 g auf; jedoch wurde die Komprimierbarkeit
der Tablett auf 490 g durch Aufbringen eines 2%igen 7:3-GB11:PEG
3350-Überzugs
auf die Oberfläche
der Tablette reduziert. Eine handelsübliche TegretolTM XR
(400 mg)-Tablette wies einen Wert von 800 g auf. Die Komprimierbarkeit
der TegretolTM-Tablette wurde durch Aufbringen
eines 0,1 mm Überzugs
von 7:3 GB11:PEG 3350 auf 130 g verringert. Das Aufbringen eines
porösen Überzugs
aus Celluloseacetat unter Verwendung des in dem US-Patent Nr. 6,171,618
beschriebenen Verfahrens ergab einen Kompressibilitätswert von
400 g.
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Ein
weiteres wünschenswertes
Merkmal der komprimierbaren Kerne mit Überzug ist ihr Vermögen, während der
Handhabung nicht aneinander zu kleben. Man kann dieses Merkmal testen,
indem man die Tabletten in einer Flasche mindestens 24 Stunden aufbewahrt
und anschließend
die Tabletten visuell prüft,
um festzustellen, ob irgendwelche Tabletten aneinander haften bzw.
kleben, und zwar dergestalt, dass mehr als eine minimale Kraft erforderlich
ist, um die Tabletten zu trennen.
-
Die
folgenden drei Eigenschaften helfen dabei, geeignete Materialien
und Überzugsdicken
zur Verwendung eines komprimierbaren Überzugs zu identifizieren:
(1) der Fließdruck,
welcher einen Hinweis auf die Fähigkeit
des Materials liefert, sich während
der Pulverkompression zu deformieren, beträgt vorzugsweise weniger als
etwa 350 MPa, mehr bevorzugt weniger als etwa 100 MPa und am meisten
bevorzugt weniger als etwa 50 MPa; alternativ kann man den oben
beschriebenen Funktionstest verwenden, worin der Überzug eine Kraft
von weniger als etwa 600 g, mehr bevorzugt weniger als etwa 500
g und am meisten bevorzugt weniger als etwa 450 g liefert; (2) das
Material weist vorzugsweise eine ausreichende Stärke bzw. Festigkeit und eine ausreichend
geringe Klebrigkeit auf, dergestalt, dass es in den nachfolgenden
Stufen gehandhabt werden kann (z.B. bricht vorzugsweise der Über zug unter
den Bedingungen der Handhabung und Lagerung nicht oder platzt nicht
ab und die Tabletten kleben nicht aneinander oder an den für die Lagerung
verwendeten Behältern); und
(3) der Überzug
ist vorzugsweise ausreichend permeabel und/oder sprengbar, um das
gewünschte
kontrollierte Freisetzungsverhalten des Kerns in der Anwendungsumgebung
oberhalb eines Levels zu gewährleisten,
der das Leistungsvermögen
des Kerns inakzeptabel macht. Es ist bevorzugt, dass die Freisetzungsrate nach
dem Überziehen
das etwa 0,25- bis etwa 3-Fache der Freisetzungsrate vor dem Überziehen
beträgt; mehr
bevorzugt das etwa 0,75- bis 1,5-Fache und am meisten bevorzugt
das etwa 0,8- bis etwa 1,3-Fache. Geeignete Überzugsmaterialien schließen Materialien
ein, die in Lösungsmitteln
oder Wasser löslich
sind, flüssige
Dispersionen, Latizes oder Kombinationen davon. Diese Überzüge können sich
in der Anwendungsumgebung selbst auflösen oder zersetzen. Sie können auch
in der Anwendungsumgebung aus den Kernüberzügen freigesetzt werden. Geeignete
komprimierbare Materialien (d.h. mit niedrigem Flusspunkt) schließen Materialien
ein, wie Polyvinylacetate, mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht
von etwa 2.000 bis etwa 20.000 und einem Erweichungspunkt zwischen
etwa 40° bis
etwa 70°C
(z.B. SentryTM GB11 – Erweichungspunkt zwischen
48° und
50°C, erhältlich von
Union Carbide; und VinnapasTM B1.5 – MG 10.000-15.000, gemessen
durch Größenausschlusschromatographie,
und einem Erweichungsbereich von etwa 60° bis etwa 64°C, erhältlich von Wacker-Chemie GmbH,
München,
Deutschland). Andere geeignete Materialien können solche Niedrigflussmaterialien,
wie Ethylen-Vinylacetat-Copolymere;
Poly(ethylenoxide); Poly(propylenoxide); Copolymere von Poly(ethylenoxiden)
und Poly(propylenoxiden) und andere Materialien auf Gummibasis,
wie in Abschnitt 172.615 des US-Code of Federal Regulations, Title
21 beschrieben, einschließen.
Geeignete Weichmacher (falls erforderlich) schließen Polyethylenglykole
(z.B. PEG 3350); Diethylphthalat und andere Phthalatester; Glycerin
und Glycerinester, Propylenglykol und Ester davon; Stearinsäure und
Salze davon; und Triacetin, und Kombinationen davon ein. In einigen
Fällen
können
Kombinationen von wasserlöslichen
und -unlöslichen
Weichmachern verwendet werden.
-
Eine
typische Kompressionsschicht dürfte
etwa 50 bis etwa 100 % Polymermaterial mit niedrigem Flusspunkt
enthalten. Wenn z.B. GB11 als Polymermaterial verwendet wird, dürfte die
Kompressionsschicht typischerweise etwa 50 % bis etwa 99 % GB11,
vorzugsweise etwa 60 % bis etwa 95 %, mehr bevorzugt etwa 60 % bis
etwa 80 %, enthalten. Der Weichmacher liegt, falls erforderlich,
in einer Menge von etwa 1 % bis etwa 50 %, vorzugsweise etwa 5 %
bis etwa 40 %, mehr bevorzugt etwa 10 % bis etwa 40 %, vor. Das
exakte Verhältnis
wird von der gewünschten
Klebrigkeit, Wasserdurchlässigkeit
und Komprimier barkeit des Überzugs
für die
speziellen Arzneimittel sowohl in der Pulverformulierung als auch
in dem Kern abhängen.
Der Fachmann weiß,
wie er das Verhältnis
einzustellen hat, um die gewünschten
Eigenschaften für
die speziellen, in der Formulierung verwendeten Materialien zu erhalten.
Das Material mit niedrigem Flusspunkt und der Weichmacher (falls
erforderlich) werden in einem Lösungsmittel
oder in einem Lösungsmittelgemisch
solubilisiert und anschließend
auf den pharmazeutischen Kern aufgebracht. Die Überzugslösung kann unter Verwendung
dem Fachmann allgemein bekannter Methoden zur Flüssigbeschichtung aufgebracht
werden. Typische Beschichtungsmittel schließen das Sprühbeschichten in einem Pfannenbeschichter
und die Wirbelschichtbeschichtung ein. Geeignete Lösungsmittel
schließen
Wasser, Ketone (z.B. Aceton), Alkohole, Ester, Amide, Ether und
Gemische davon ein. Das Lösungsmittel
wird mit heißer
Gebläseluft
entfernt, wodurch eine CR-Tablette erhalten wird mit einem wasserdurchlässigen komprimierbaren Überzug mit
einer Dicke von etwa 5 μm
bis etwa 500 μm,
vorzugsweise von etwa 5 μm
bis etwa 200 μm,
mehr bevorzugt von etwa 10 μm
bis etwa 100 μm,
sogar mehr bevorzugt von etwa 20 μm
bis etwa 70 μm,
am meisten bevorzugt von etwa 30 μm
bis etwa 50 μm.
Weitere Additive können
in den komprimierbaren Überzug
eingeschlossen werden, wie Stabilisatoren (z.B. Antioxidanzien),
Geschmacksmittel, Gleitmittel (z.B. Talk), Farbstoffe und andere
dem Fachmann gut bekannte Materialien. Der Überzug kann ein kontinuierlicher Überzug sein,
der den Kern umgibt, oder ein partieller Überzug. Zum Beispiel könnte die
Tablette in eine Überzugslösung dergestalt
eingetaucht werden, dass nur ein Teil der Tablette mit der Überzugslösung beschichtet
wird.
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Eine
alternative Methode, um den Überzug
durchlässig
zu machen, beinhaltet die Herstellung eines porösen Überzugs. Die Techniken zur
Herstellung poröser Überzüge schließen das
Beschichten aus Lösungsmittelgemischen
dergestalt, dass das Material in dem niedrigersiedenden Lösungsmittel
löslicher
ist, so dass sich während
des Beschichtens ein nicht kontinuierlicher Film bildet (Präzipitation);
das Aufbringen einer Dispersion oder eines Latex unter Bedingungen,
die keine Koaleszenz erlauben, entweder indem man unter der Glasübergangstemperatur
des Materials bleibt oder Materialien zugibt, welche die Koaleszenz
verhindern; die Zugabe von Materialien zu der Schicht, die in der
Anwendungsumgebung dergestalt ausgelaugt werden, dass Poren in dem Überzug verbleiben,
ein. Geeignete Materialien schließen wasserlösliche Materialien von niedrigem
Molekulargewicht, wie Salze und Zucker, ein. Zusätzlich kann ein andernfalls
nicht-durchlässiger
komprimierbarer Überzug
durch Erzeugung von Poren oder Löchern
wie vorher beschrieben durchlässig
gemacht werden.
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Zusätzlich wurde
gefunden, dass der komprimierbare (polymere) Überzug als ein Überzug zur
verzögerten
oder kontrollierten Freisetzung fungieren kann. Deshalb ist ein
weite rer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung des oben
beschriebenen komprimierbaren Überzugs
als ein Überzug
zur verzögerten kontrollierten
Freisetzung. Folglich ist eine Tablette mit einem komprimierbaren Überzug,
der zur verzögerten oder
kontrollierten Freisetzung mit oder ohne Zugabe des aktiven Pulvers
dient, auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Das
Arzneimittelfreisetzungsprofil kann durch Variation des Verhältnisses
des Materials auf Gummibasis und des wasserlöslichen Weichmachers und der
Dicke des Überzugs
eingestellt werden. Das Freisetzungsprofil kann auch durch Variation
des Typs und/oder des Molekulargewichts des Materials auf Gummibasis
sowie des Typs und der Wasserlöslichkeit
des Weichmachers eingestellt werden, wie das durch die in dem US-Patent
Nr. 6,171,618 beschriebenen Membranen auf Nicht-Gummibasis beispielhaft
veranschaulicht wird. Der Fachmann weiß, wie er die Formulierung
einstellen muss, um das gewünschte
Freisetzungsprofil zu erhalten. Zusätzliche Überzüge können über den komprimierbaren Überzug aufgebracht
werden, um der Tablette zusätzliche
gewünschte
Eigenschaften zu verleihen (z.B. um für Schutz zu sorgen, Geschmack
zu verleihen, Farbe zu verleihen, für eine bedruckbare Oberfläche zu sorgen,
das Schlucken zu unterstützen,
usw.).
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Der
Fachmann wird erkennen, dass die Wasserdurchlässigkeit und somit die Geschwindigkeit
der Freisetzung des Arzneimittels aus einem Kern mit Überzug von
der Menge des wasserlöslichen
Weichmachers und der Dicke eines Überzugs abhängen kann, wenn ein wasserunlöslicher
Filmüberzug
auf einem pharmazeutischen Kern verwendet wird. Es wurde festgestellt,
dass selbst für
sehr dünne Überzüge ein Poly(vinylacetat)
(GB11) von niedrigem Molekulargewicht ein Weichmachen mit PEG erfordert,
damit ein Arzneimittel freigesetzt werden kann. Durch Einstellung
des Verhältnisses
von GB11 zu PEG und der Dicke kann ein dünner (2 Gew.%iger) Überzug die
Arzneimittelfreisetzung verlangsamen, um eine Freisetzung über ausgedehnte Zeiträume (12
bis 18 Stunden) zu erhalten, oder so hergestellt werden, dass er
nahezu keinen Einfluss auf das Freisetzungsprofil des Arzneimittels
hat.
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Der
erfinderische komprimierbare Überzug
weist mehrere Vorteile gegenüber
konventionellen Überzügen auf
Cellulosebasis auf. Zum Beispiel kann der erfindungsgemäße komprimierbare Überzug zusammenbrechen,
nachdem die Hauptmenge des Arzneimittels in den Gastrointestinaltrakt
abgegeben worden ist. Ein zusätzlicher
Vorteil ist die Möglichkeit,
eine Identifikationsform auf die endgültige Tablettenoberfläche zu drucken
(zu prägen).
Diese Identifizierung kann als Verfahren zur Verhinderung von Fälschungen
oder zur Identifizierung der Marke dienen. Obwohl es manchmal möglich ist,
eine solche Identifizierung in den ursprünglichen unbeschichteten Tablettenkern
einzubringen, können
solche Oberflächen
oft in diskontinuierlichen Überzügen resultieren,
die in dem Gastrointestinaltrakt aufbrechen. In der Lage zu sein,
einen komprimierbaren funktionalen Überzug auf eine Tablette aufzubringen,
ist als solches ein markanter Vorteil.
-
Arzneimittelpulverformulierungen
-
Einer
der Schlüsselvorteile
der vorliegenden Erfindung ist die Flexibilität in Bezug auf das in dem Arzneimittelpulver
verwendete Arzneimittel und Exzipiens. Zum Beispiel könnte das
Arzneimittelpulver eine IR-Formulierung sein, die eine sofortige
Freisetzung eines ersten Arzneimittels und im Anschluss die osmotische
CR- oder enterische Freisetzung eines zweiten Arzneimittels in dem
Tablettenkern gestattet.
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Alternativ
könnte
das aktive Pulver eine CR-Matrix sein, die eine kontrollierte Freisetzung
mit einer Geschwindigkeit und im Anschluss daran eine osmotische
CR-Freisetzung mit einer verschiedenen Geschwindigkeit gestattet.
Die Arzneimittel in dem Pulver und Kern können gleich oder verschieden
sein.
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Die
Arzneimittelpulverformulierung kann ein(en) oder mehrere pharmazeutisch
annehmbare Exzipienzien, Träger
oder Verdünnungsmittel
einschließen.
Exzipienzien werden im Allgemeinen ausgewählt, um gute Kompressionsprofile
unter direkter Kompression zu ergeben. Der speziell verwendete Träger, das
Verdünnungsmittel
oder Exzipiens hängen
auch von dem gewünschten
Freisetzungsprofil ab. Im Allgemeinen schließt eine Tablettenformulierung
Materialien, wie Verdünnungsmittel,
Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Gemische daraus, ein.
Geeignete Verdünnungsmittel
schließen
zahlreiche Typen von Stärke,
Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische
Salze (z.B. Natriumchlorid), Zuckerpulver und Cellulosederivate
in Pulverform ein. Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel für Cetirizin-haltige
Pulver ist mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH102,
erhältlich
von FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA).
-
Falls
erwünscht,
können
geeignete Tabletten-Bindemittel Substanzen einschließen, wie
Cellulosen (z.B. Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose und
Hydroxymethylcellulose), Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon,
Gelatine, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Stärke, Zucker (z.B. Lactose,
Saccharose, Fructose und Glucose), natürliche und synthetische Gummis
(z.B. Akaziengummi, Alginate und Gummi arabicum) und Wachse.
-
Ein
Gleitmittel wird typischerweise in einer Tablettenformulierung verwendet,
um zu verhindern, dass die Tablette und die Stempel in der Pressform
stecken bleiben. Geeignete Gleitmittel schließen schmierende Feststoffe,
wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure, leichte,
wasserfreie Kieselsäure
und hydrierte Pflanzenöle,
ein. Ein bevorzugtes Gleitmittel ist Magnesiumstearat.
-
Tablettensprengmittel,
die bei Benetzung quellen, werden der Zusammensetzung zugesetzt,
um den Teil der Dosierungsform für
die sofortige Freisetzung aufzubrechen und die Verbindung freizusetzen.
Geeignete Sprengmittel schließen
Stärken
(z.B. Mais- oder Kartoffelstärken
und Hydroxypropylstärke),
Tonerden, Cellulosen (z.B. Cellulose, Holzcellulose, Methyl- oder
Ethylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und
Carboxymethylcellulose), Agar, Algine (z.B. Alginsäure), pulverisierte
Naturschwämme,
Kationenaustauscherharze, Citruspulpe, Bentonit, Natriumbicarbonat,
Calciumphosphat, Calciumcitrat, Natriumlaurylsulfat und Gummis (z.B.
Guargummi) ein. Bevorzugte Sprengmittel sind Natriumstärkeglycolat
(z.B. Explotab®, erhältlich von
Mendell, Patterson, NY) und Natriumcorscarmellose (Ac-Di-Sol®,
erhältlich
von FMC Pharmaceuticals). Am meisten bevorzugt ist Natriumcroscarmellose.
-
Weitere
nützliche
Additive schließen
Materialien, wie Lösungsverzögerer (z.B.
Paraffin), Resorptionsbeschleuniger (z.B. quaternäre Ammoniumsalze),
oberflächenaktive
Mittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat),
adsorptive Träger
(z.B. Kaolin und Bentonit), Konservierungsmittel, Süßungsmittel,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe (z.B. Citronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver),
Stabilisatoren (z.B. Citronensäure,
Natriumcitrat oder Essigsäure),
Dispergiermittel (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose) und Gemische
davon ein.
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Die
Menge des aktiven Inhaltsstoffs, der über das aktive Pulver appliziert
wird, wird unter Verwendung der Höhenkontrolle in der Form kontrolliert,
wie das in üblicher
Weise bei der festen Tablettierung getan wird. Die exakte zu applizierende
Menge wird von der Pulverdichte und der gewünschten Einheitsdosis, die über die schnellere
Freisetzungsrate verabreicht werden soll, abhängen.
-
Pulverzusammensetzungen
für die
Kompressionsformulierung für
die sofortige Freisetzung können durch
jedes der Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind,
hergestellt werden, um für
die gewünschte
Gleichförmigkeit
und Verteilung des Arzneimittels zu sorgen. Diese schließen das
direkte Verpressen durch einfaches Mischen der Komponenten und Granulierungen
ein. Die Granulierung kann Trockengranulierung (z.B. durch Walzenkompaktierung)
oder Nassgranulierung (z.B. Granulierung mit niedriger oder hoher
Scherkraft und Wirbelschicht) sein.
-
Verpressen
des aktiven Pulvers auf den pharmazeutischen Kern
-
Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird das verpresste Pulver dem pharmazeutischen
Kern in der Weise zugesetzt, dass die gesamte Tablettengröße minimiert
wird. Vorzugsweise wird dieser Ansatz verwendet, wenn die Dimensionsschwankung
des Kerndurchmessers niedrig ist. Für diesen Ansatz werden ein
Stempel und eine Form in der Weise ausgewählt, dass ihre Breiten so eng
wie möglich
sind, während
noch eine adäquate
Toleranz gewährleistet
ist, so dass die Tablette in die Form eingebracht werden kann. Daher
ist die Größe der Form
im Allgemeinen etwas größer als
der Durchmesser der überzogenen
Tablette. Da die Tablette oftmals in die Form durch einen Einbringungsstempel
gedrückt
wird (z.B. in einer PharmapressTM PH 800-Rotationspresse,
erhältlich
von KorschTM, Berlin, Deutschland) ist die
benötigte
Toleranz etwa 0,102 mm (0,004 inch) im Durchmesser jenseits jeglicher
Toleranz für
die Kernschwankung. Dies wird jede Deformierung der Tablette oder
das Brechen der Tablettenwand minimieren. Die Verweilzeiten und
Kompressionskräfte
werden für
die gegebene Formulierung optimiert, um eine minimale Zerbrechlichkeit
des komprimierten Pulvers ohne schädlichen Effekte auf die Arzneimittelfreisetzungsprofile
der CR-Dosierungsform
zu erzielen. Der Fachmann weiß,
wie er die Einstellungen für
eine spezielle Ausrüstung
anpassen muss, um die optimalen Ergebnisse zu erhalten. Die überzogene
Tablette wird mit größtmöglicher
Sorgfalt in die Form eingebracht. Zum Beispiel erfasst die PharmapressTM PH 800-Rotationspresse die Tabletten durch
Vakuumtransport und bringt sie mit einer Genauigkeit von 0,102 mm
(0,004 inch) in sämtlichen
Richtungen ein.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird ein zweiter Pulverüberzug nach
dem Einbringen der überzogenen
Tablette aufgebracht. Der zweite Pulverüberzug wird anschließend auf die
Oberseite der Tablette zur selben Zeit verpresst, zu der der erste
Pulverüberzug
auf die Unterseite der Tablette verpresst wird. Dies gestattet noch
mehr Flexibilität
in Bezug auf mehrfache Arzneimittel oder Freisetzungsraten. Zum
Beispiel kann der zweite Pulverüberzug
enthalten: (i) ein drittes Arzneimittel mit einer von der des ersten
Pulverüberzugs
oder des CR-Kerns verschiedenen Freisetzungsrate; (ii) das selbe
Arzneimittel wie der erste Pulverüberzug mit derselben oder einer
verschiedenen Freisetzungsrate; (iii) dasselbe Arzneimittel mit
CR-Kern mit derselben oder einer verschiedenen Freisetzungsrate;
oder (iv) ein Placebo, wobei der Überzug für eine Kissenbildung während der
Kompressionsstufe und/oder zusätzlichen
Schutz gegenüber
Steckenbleiben in der Form sorgt. Vorzugsweise wird ein Placebo
als zweites Pulver verwendet, da dies die Effekte jeglicher Kerndimensionsschwankung
auf die Stärken
der Wirkstoffe in der endgültigen
Dosierungsform reduzieren würde.
Vorzugsweise ist ein genügender
Abstand bzw. eine genügende Toleranz
des Kerns von den Wänden
der Form verfügbar,
so dass das Pulver von der Oberseite um die Tablettenseiten fließen kann.
Die Untergrenzen des Abstandes hängen
der Teilchengröße des Pulvers
ab. Die Obergrenze ist im Allgemeinen nicht mehr als 0,635 cm (0,25
inch). Vorzugsweise ist die Formdimension mehr als etwa 0,0076 mm
(0,0003 inch), mehr bevorzugt etwa 0,305 mm (0,012 inch) bis etwa
0,889 mm (0,035 inch) größer im Durchmesser
als die Kerndurchmesser. Dies legt auch nahe, dass die Placeboformulierung
vorzugsweise gewählt
wird, um die Dimensionen der Teilchengröße zu minimieren, während ein
adäquater
Fluss gewährleistet
ist.
-
Im
Allgemeinen nimmt mit zunehmender Dicke der Pulverschicht bezüglich der
Größe des pharmazeutischen
Kerns die Notwendigkeit für
einen komprimierbaren Überzug
ab. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 6,136,345 einen pharmazeutischen
Kern mit einem nicht komprimierbaren Überzug, auf den ein Pulver
auf der Außenseite
verpresst wird. Jedoch betrug in diesem System das Gewicht des verpressten
Pulvers in den zwei Beispielen etwa 125 % und 160 % des Kerngewichts
(entsprechend einem Gewichtsverhältnis von
verpresster Schicht zu Kern von 1,25:1 bzw. 1,6:1). Wenn der verpresste
Pulverüberzug
leichter ist als der pharmazeutische Kern, ist es sehr schwierig,
wenn nicht unmöglich,
erfolgreich ein Pulver auf dem Kern ohne ungünstige Ergebnisse zu verpressen
(z.B. Delaminierung des Pulvers von dem Kern oder Versagen im Zerfallstest).
Wenn jedoch der erfindungsgemäße komprimierbare Überzug auf
den Kern vor dem Verpressen des Pulvers auf die Tablette aufgebracht
wird, wurde der Pulverüberzug
mit Erfolg mit einem so geringen Gewicht wie 33 Gew.% des Kerngewichts
ohne Delaminierung des Pulvers von dem pharmazeutischen Kern oder
Verlust des Materials aus der Tablette beim Zerfallstest verpresst.
Folglich ist ein Aspekt dieser Erfindung die Möglichkeit, geringere Mengen
einer verpressten Schicht auf einen pharmazeutischen Kern (oder
Tablette) aufzubringen. Vorzugsweise erreicht die Menge der verpressten
Schicht von etwa 5 Gew.% bis weniger als etwa 125 Gew.% des Kerns
(entsprechend einem Gewichtsverhältnis
von etwa 1:20 zu weniger als etwa 1,25:1), mehr bevorzugt von etwa
10 Gew.% bis etwa 100 Gew.% (entsprechend einem Verhältnis von
etwa 1:10 bis etwa 1:1), und am meisten bevorzugt von etwa 20 Gew.%
bis etwa 90 Gew.% (entsprechend einem Gewichtsverhältnis von
1:5 bis etwa 9:10).
-
Nach
der Kompression werden die Tabletten aus der Form ausgeworfen und
abgepackt. Alternativ können
die Tabletten mit einem zusätzlichen
Filmüberzug überzogen
werden. Der zusätzliche Überzug kann dazu
dienen, den Geschmack des Arzneimittels zu maskieren, für ein leichtes
Herunterschlucken zu sorgen, chemische oder physikalische Stabilität zu gewährleisten,
für einen
enterischen Überzug
zu sorgen oder die Identifikation zu erlauben (z.B. durch Bereitstellen
einer speziellen Farbe, eines aufgedruckten Logos oder einer Marke).
Der zusätzliche
Filmüberzug
kann durch jedes konventionelle Filmüberzugsverfahren, das dem Fachmann
gut bekannt ist (z.B. durch Sprühbeschichtung
in einer Pfanne oder durch Wirbelbettbeschichtung) aufgebracht werden.
-
Abpackung
-
Die
pharmazeutischen Tabletten können
auf vielerlei Arten abgepackt werden. Im Allgemeinen umfasst das
vertriebene Produkt einen Behälter
mit den pharmazeutischen Tabletten. Geeignete Behälter sind dem
Fachmann gut bekannt und schließen
Materialien, wie Flaschen (aus Kunststoff und Glas), Kunststofftaschen,
Folienverpackungen und dergleichen ein. Der Behälter kann auch einen missbrauchssicheren
Aufbau einschließen,
um eine unbefugte Manipulation des Packungsinhalts zu verhindern.
Zusätzlich
trägt der
Behälter
einen Aufkleber, der den Behälterinhalt
und entsprechende Warnhinweise wiedergibt.
-
Die
folgenden Beispiele illustrieren die erfindungsgemäßen Verfahren
und die damit hergestellten pharmazeutischen Tabletten. Zur Illustrierung
der erfindungsgemäßen allgemeinen
Konzepte werden spezielle pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe verwendet.
Der Fachmann wird jedoch erkennen, dass das speziell verwendete
Arzneimittel den Umfang der Erfindung nicht beschränkt und
auch nicht so ausgelegt werden sollte.
-
BEISPIELE
-
Die
folgenden Materialien, die in den Beispielen verwendet wurden, können von
den nachstehend angegebenen entsprechenden Quellen bezogen werden:
| Pseudoephedrin-HCl | Knoll
Fine Chemicals (New York, NY) |
| Cetirizin-HCl | Pfizer
Inc. (New York, NY) |
-
Pseudoephedrin-HCl-Tabletten,
hergestellt gemäß US-Patent
Nr. 6,171,617
| GB11-Polyvinylacetat-Harz | Union
Carbide (Danbury, CT) |
| PEG
3350 (Polyethylenglykol) | Union
Carbide (Danbury, CT) |
| AvicelTM PH102 | FMC
Pharmaceutical (Philadelphia, PA) |
| (mikrokristalline
Cellulose) | |
| KlucelTM EXF | Hercules
(AqualonTM) (Wilmington, DE) |
| (Hydroxypropylcellulose) | |
| Lactose
Fast Flo 316 | Foremost
Corp. (Baraboo, WI) |
| Cab-O-SilTM (Siliciumdioxid) | Cabot
Corp. (Tuscola, IL) |
| Magnesiumstearat | Mallinckrodt
(St. Louis, MO) |
-
Die
Tablettenkerne werden sämtlich
unter Verwendung einer ManestyTM F-Presse
(Einstempel-Tablettierungsmaschine, erhältlich von Manesty Corporation,
Liverpool, UK), hergestellt. Die Verwendung solcher Tablettierpressen
ist in Pharmaceutical Dosage Forms: Tabletten, Band 2 (H.A. Leberman,
L. Lachman, J.B. Schwartz, Hsg.), Marcel Dekker, Inc., New York
(1990), beschrieben.
-
Beispiel 1
-
Die
Tabletten werden durch Kombination einer Formulierung zur sofortigen
Freisetzung von Cetirizin mit einer Formulierung zur kontrollierten
Freisetzung von Pseudoephedrin hergestellt.
-
Osmotische
Pseudoephedrin-CR-Tabletten (240 mg, 1,11 cm (7/16'')-SRC-Kerne mit 20 Gew.% asymmetrischer
Membran (AM-Überzug))
wurden mit der folgenden Formulierung zu einem Trockengewicht von etwa
2,5 Gew.% überzogen.
| GB11 | 1,8 |
| PEG
3350 | 0,75
% |
| Wasser | 5,4
% |
| Aceton | 92,0
% |
-
Die Überzugslösung wurde
durch Kombination der oben genannten Bestandteile und durch Rühren der
Lösung
bis diese klar wurde (etwa 2 Stunden) hergestellt. Die Überzugslösung wurde
auf die Kerntabletten in einem Pfannenbeschichter (HCT30; Vector
Corp.) aufgebracht. Das Überziehen
wurde bei einer Einlasstemperatur von 28°C, einer Auslasstemperatur von
23°C, einem
Luftstrom von 0,02 m3/s (41 CFM) und mit
einer Pumpgeschwindigkeit der Flüssigkeit
zu der Sprühdüse von 7
g/min durchgeführt.
Nachdem das Zielgewicht erreicht worden war, wurden die Tabletten
entfernt und auf mit Polyethylen beschichtete Tabletts gegeben,
wo sie in einem Ofen 18 Stunden bei 40°C getrocknet wurden.
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Unter
Verwendung einer F-Presse (Manesty Corp.) mit einer 1,219 cm (0,480'')-SRC-Form und einem Stempel wurden 80 mg
des folgenden Pulvers in die Form gegeben:
| Avicel
PH102 | 74,6
% |
| Cetirizin-HCl | 24,9
% |
| Magnesiumstearat | 0,5
% |
-
Das
Pulvergemisch wurde durch 15-minütigen
Vermischen des Avicels und Cetirizins in einer Flasche und anschließenden Zusetzen
des Magnesiumstearats und weiteres 5-minütiges Mischen in einer Flasche hergestellt.
Eine wie oben hergestellte überzogene
Pseudoephedrintablette wurde in die Form gegeben, anschließend wurde
die Kombination effektiv verpresst, so dass das Cetirizinpulver
an der Tablette haftete. In den Überzügen waren
keine Risse ersichtlich. Der Zerfallstest zeigte keinen Gewichtsverlust
nach 200 Umdrehungen und keine sichtbaren Zeichen von Beschädigung der
IR-Schicht. Auflösungsversuche
wurden unter Verwendung von 500 ml entionisiertem Wasser bei 37°C und einer
Rührergeschwindigkeit
von 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt. Die Analyse erfolgte durch
UV-Absorption (λ =
232 nm für
Cetirizin und 258 nm für Pseudoephedrin).
Das gesamte Cetirizin wird innerhalb von einer Stunde aufgelöst. Die
Auflösungskurve
des Pseudoephedrins ist in 2 gezeigt.
Daraus kann entnommen werden, dass eine Verzögerung bei der anfänglichen
Freisetzung des Arzneimittels auftritt, woran sich ein Zeitraum
von mehreren Stunden anschließt, in
dem die Freisetzungsrate des Arzneimittels im Wesentlichen zu der
der Kontrolle ähnlich
ist. Die Zeit für
die Abgabe von 50 % des Arzneimittels betrug etwa 9 Stunden für die Kontrolle
und etwa 10 Stunden für
die Testtabletten. Sowohl die Probe als auch die Kontrolle geben
vergleichbare Mengen an Arzneimittel nach 24 Stunden ab.
-
Beispiel
2 illustriert die Verwendung eines zweiten Pulverüberzugs,
der auf die entgegengesetzte Seite der Tablette aufgebracht wird.
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Beispiel 2
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Die
folgenden Formulierungen wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt: Pseudoephedrin-Tablettenmischung: Teil
A:
| Pseudoephedrin-HCl
(Kristalle) | 75,4
% |
| AvicelTM PH101 (MCC) | 21,2
% |
| LucelTM EXF (HPC) | 3,4
% |
| Wasser | (8
%) |
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Ein
2 kg-Ansatz wurde hergestellt, indem zunächst die oben genannten Pulver
in einem SP-1-Granulator mit hoher Scherkraft (Niro Corp., Columbia,
MD) 5 Minuten lang trocken vermischt wurden. Das Wasser (160 g)
wurde mit 60 g/min zugegeben, anschließend wurde die Probe weitere
30 Sekunden gemischt, um eine Gesamtmischzeit von 8 Minuten zu erhalten.
Das Granulat wurde anschließend
auf einem Polyethylen-beschichteten Tablett ausgebreitet und bei
50°C 16
Stunden lang getrocknet. Anschließend wurde das Granulat durch
eine M5A-Mühle
(Fitzpatrick Corp.) unter Verwendung einer 0,084 cm (0,033'')-Conidur-Raspel bei 300 U/min passiert. Ein fertiges
Pseudoephedrintablettengemisch (enthaltend 44,9 % Pseudoephedrin)
wurde hergestellt, indem die unten angegebenen Komponenten ohne
das Magnesiumstearat in den angegebenen Prozentsätzen miteinander vereinigt
und in einem V- Mischer
15 Minuten und danach weitere 5 Minuten nach Zugabe des Magnesiumstearats
gemischt wurden:
| Pseudoephedringranulat – Teil A | 59,5
% |
| AvicelTM PH200 (MCC) | 40,0
% |
| Magnesiumstearat | 0,5
% |
-
Das
Gemisch wurde anschließend
zu Tabletten mit einer F-Presse (Vector Corp.) verpresst.
-
Osmotische Beschichtung
mit einer asymmetrischen Membran (AM):
-
Etwa
1 kg Tablettenkerne wurden in einen HCT-30EP-Hicoater (Niro Corp.)
eingebracht. Die Einlasstemperatur wurde auf 48°C eingestellt, um eine Auslasstemperatur
von 27°C
zu halten. Eine Überzugslösung wurde
hergestellt durch Auflösen
von PEG 3350 (90 g) in Wasser (1035 g) und anschließende langsame
Zugabe von Celluloseacet (360 g) und Aceton (3015) unter heftigem
Rühren.
Diese Überzugslösung wurde
in der Beschichtungsvorrichtung mit einer Sprühgeschwindigkeit von 20 g/min
mit einer Pfannengeschwindigkeit von 15 U/min, einer Spritzvorrichtung
in 7,6 cm (3 inches) über
dem Tablettenbett, einem Zerstäubungsluftdruck von
0,14 MPa (20 psi) aufgebracht. Die Beschichtung wurde gestoppt,
sobald eine 30 Gew.%ige Zunahme erreicht worden war. Die Tabletten
wurden auf einem Polyethylen-beschichteten Tablett ausgebreitet
und 16 Stunden lang in einem Ofen bei 50°C getrocknet.
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Wasserdurchlässiger komprimierbarer Überzug:
-
Eine
Beschichtungslösung
wurde hergestellt, indem 15 g PEG 3350 in 25 g Wasser aufgelöst wurden, anschließend 35
g GB11 und 425 g Aceton unter heftigem Rühren zugesetzt wurden, bis
das Gemisch aufgelöst
war. Ungefähr
1 kg der beschichteten Tabletten von oben wurde in einen HCT-30EP
Hicoater eingebracht. Die Einlasstemperatur wurde auf 35-38°C eingestellt,
um eine Auslasstemperatur von 27-28°C zu halten. Die Überzugslösung wurde
mit 7 g/min mit einer Pfannengeschwindigkeit von 15 U/min, einem
Abstand der Sprühvorrichtung
von 7,6 cm (3 inches), einem Zerstäubungsluftdruck von 0,14 MPa
(20 psi) aufgebracht. Die Beschichtung wurde so lange fortgesetzt,
bis 315 g Lösung
zugesetzt waren, um einen 2 bis 2,5 Gew.%igen Überzug zu ergeben. Anschließend wurden
die Tabletten auf ein mit Polyethylen beschichtetes Tablett gegeben
und 16 Stunden lang bei 40°C
getrocknet. Cetirizinpulvergemisch:
| Cetirizin-HCl | 20,0
% |
| Lactose
Fast Flo 316 | 50,5
% |
| AvicelTM PH102 (mikrokristalline Cellulose) | 0,4
% |
| Cab-O-SilTM (Siliciumdioxid) | 0,4
% |
| Magnesiumstearat | 1,0
% |
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Sämtliche
der Pulver mit Ausnahme des Magnesiumstearats wurden miteinander
vereinigt und in einem V-Mischer 20 Minuten lang gemischt. Anschließend wurde
das Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch in dem V-Mischer
weitere 5 Minuten gemischt. Das Pulvergemisch wurde in einer Polyethylentasche gelagert. Placebo-Pulvergemisch:
| Lactose
Fast Flo 316 | 63,4
% |
| AvicelTM PH102 (mikrokristalline Cellulose) | 35,1
% |
| Cab-O-SilTM (Siliciumdioxid) | 0,5
% |
| Magnesiumstearat | 1,0
% |
-
Sämtliche
der Pulver mit Ausnahme des Magnesiumstearats wurden miteinander
vereinigt und in einem V-Mischer 20 Minuten lang gemischt. Anschließend wurde
das Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch in dem V-Mischer
weitere 5 Minuten gemischt. Das Pulvergemisch wurde in einer Polyethylentasche gelagert.
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Verpressen
der Pulver auf Kerne
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Unter
Verwendung eines Korsch 800-Kernbeschichters wurden das Cetirizinpulvergemisch
in die untere Form (etwa 70 mg) eingebracht. Die mit den obigen
osmotischen und komprimierbaren Überzügen beschichteten
Pseudoephedrintabletten wurden anschließend auf das Pulvergemisch
in der Form gegeben. In einigen Tests wurde das Placebogemisch anschließend auf
die Oberseite der Tablette gegeben, wobei der untere Stempel zur
Füllung
von 75 mg eingestellt war. Anschließend wurden die Pulver zu den
fertigen Kombinationstabletten verpresst. Die Tabelle 1 unten vergleicht
das mittlere Gewicht, den Tablettendurchmesser, die Tablettendicke,
die Überzugsdicke
und die Höhe
der Tablette in den unten aufgelisteten Phasen:
- Probe 2-1:
Pseudoephedrintabletten, keine Überzüge
- Probe 2-2: Pseudoephedrintabletten, mit einer 30,0 Gew.%igen
AM-Beschichtung überzogen
- Probe 2-3: Probe 2-2 mit einem 2,3 Gew.%igen wasserdurchlässigen komprimierbaren Überzug beschichtet
- Probe 2-4: Probe 2-3 nur mit dem Cetirizinpulver (etwa 70 mg)
verpresst
- Probe 2-5: Probe 2-3 sowohl mit dem Cetirizinpulver als auch
Placebopulver (insgesamt ungefähr
145 mg für die
Pulver; Kompressionskraft = 24 Kilonewtons, kN) verpresst
- Probe 2-6: Probe 2-3 mit sowohl dem Cetirizinpulver als auch
dem Placebopulver verpresst (etwa 145 mg insgesamt für die Pulver;
Kompressionskraft = 11 kN).
-
-
Zwei
verschiedene Kompressionskräfte
wurden verwendet – 24
kN und 11 kN – um
die beschichteten Pseudoephedrinkerne in Cetirizin- und Placebomischung
unter Verwendung eines 10 mm-Werkzeugs zu ummanteln. Der Versuch,
Cetirizin nur auf eine Seite der Kerne (Probe 2-4) aufzubringen,
scheiterte, und die Kerne zerbrachen unter der Kraft. Es wird angenommen,
dass dies darauf zurückzuführen ist,
dass die Krümmungen
der Tablettenkerne und des Stempels nicht zueinander passen. Dieses
Nicht-Zusammenpassen, wenn die Tablettenkrümmung größer als diejenige für den Stempel
ist, erfordert höhere
Drücke,
um für
eine adäquate Kompression
an den Seiten zu sorgen. Die Ungleichheit des Drucks resultierte
in Rissen in dem Überzug.
Obwohl dies ein extremer Test ist, bei dem die Tablettenkerne und
die Form und der Stempel sehr unterschiedlich sind, führte der
Zusatz einer oberen Placebofüllung
zu einem akzeptablen Verhalten. Der Effekt der zwei verschiedenen
Kompressionskräfte
auf die Tabletten war nicht signifikant voneinander verschieden.
Sie reduzierten beide die Tablettendicke etwa 20 % von der eingehenden
Kerngröße. Die
osmotischen Überzugsdicken wurden
etwa um 50 % reduziert, was eine Kompression jenes Überzugs
anzeigt. Kein Effekt auf die Gummischicht schien vorhanden zu sein.
-
Eine
Durchschnittsmenge von neun Tabletten von sowohl den Proben 2-5
als auch 2-6 wiesen eine Cetirizinstärke bzw. einen Cetirizingehalt
von 13,3 ± 0,7
mg/Tablette (RSD = 5,1 %) auf. Die Stärke bzw. der Gehalt wurde durch
UV-Spektroskopie bestimmt. Die Auflösungseigenschaften wurden in
500 ml destilliertem Wasser bei 37°C und 50 U/min bestimmt. Der
Prozentsatz an Arzneimittel, der über die Zeit für einen
Durchschnitt von zwei Kontrollproben (Probe 2-3) und einem Durchschnitt
von sechs Testproben (Proben 2-5 und 2-6) freigesetzt wurde, ist
in 3 gezeigt.
