ES2265022T3 - Comprimido farmaceutico y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents

Abstract

Un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo farmacéutico de liberación controlada osmótica que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene un lado superior, un lado inferior y cantos, un recubrimiento comprimible que se deposita sobre dicho núcleo, y un segundo fármaco comprimido sobre dicho recubrimiento comprimible adyacente a dicho lado inferior de dicho núcleo formando una primera capa comprimida.

Description

Comprimido farmacéutico y procedimiento para su fabricación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico y a un procedimiento para su fabricación, en particular, un comprimido en el que un fármaco que tiene una velocidad de administración definida se aplica mediante compresión sobre un recubrimiento comprimible que ha sido depositado sobre un comprimido que tiene el mismo perfil de liberación de fármaco in vivo o uno diferente.

Antecedentes

Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada que implican recubrimientos para controlar la velocidad o momento de liberación de los fármacos se usan ampliamente para mejorar la tolerancia de los fármacos o para proporcionar posologías más fáciles. Entre estas tecnologías están los sistemas osmóticos en los que puede lograrse un amplio intervalo de velocidades de administración para fármacos de solubilidades variables (véase, por ejemplo, Santus, G. y R. W. Baker, J. Control. Rel. 35, 1-21 (1995); patentes de Estados Unidos n.º 5.612.059; 5.698.220; y 4.857.331). Se ha demostrado que los comprimidos con recubrimiento entérico permiten administrar por vía oral un fármaco que, de otro modo sería inestable o que muestra acontecimientos adversos en el estómago.

La solicitud de patente europea n.º 0812589 que se refiere a un fármaco analgésico y antipirético combinado, la patente de Estados Unidos n.º 6.136.345 que se refiere a un comprimido que contiene un núcleo recubierto, la patente de Estados Unidos n.º 6.004.582 que se refiere a un dispositivo osmótico de múltiples capas, la solicitud de patente internacional n.º WO 95/20946 que se refiere a comprimidos de amoxicilina de doble capa, la patente de Estados Unidos n.º 5.738.874 que se refiere a un comprimido farmacéutico capaz de liberar uno o más fármacos con velocidades de liberación diferentes, la patente de Estados Unidos n.º 4.892.741 que se refiere a comprimidos de DHP (dihidropiridina) recubiertos por presión y la patente de Estados Unidos n.º 3.121.044 que se refiere a un comprimido de penicilina comprimido de tres capas se consideran todas técnica antecedente relevante con respecto a la presente invención.

Se está desarrollando un interés creciente en el diseño de sistemas de administración de fármacos que incluyen un componente de liberación inmediata (LI) para estos comportamientos de liberación controlada (LC). La adición de un componente de LI permite diseñar un sistema de administración que tiene un perfil farmacocinético óptimo y permite combinar fármacos diferentes, mejorando así la aceptación del paciente o reduciendo los acontecimientos adversos asociados a uno de los fármacos.

Anteriormente se han descrito y/o analizado diversas estrategias. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.º 5.338.550 describe un sistema de dos capas en el que el componente de LI y el componente de LC se someten independientemente a un procedimiento de granulación en húmedo y después se comprimen secuencialmente formando un único comprimido. Aunque esto proporciona una combinación de perfiles de administración, la porción de LC no está recubierta; por lo tanto, una forma farmacéutica de LI no puede combinarse con una forma farmacéutica de liberación controlada osmótica o entérica usando este procedimiento.

Las perlas de LC o de recubrimiento entérico y las perlas de liberación inmediata (o multiparticulados) pueden combinarse en una cápsula. Sin embargo, esta estrategia puede ser difícil de implementar en un sistema osmótico dado que no se ha demostrado que el control de la administración con perlas pequeñas sea factible para la mayoría de los fármacos. En algunos casos, la mezcla de perlas pequeñas de algunos fármacos puede ser problemática debido al procedimiento implicado. También es difícil lograr dosis elevadas con esta estrategia dado que es necesario un volumen mayor para las perlas en las cápsulas que para un comprimido con la misma dosis. Además, pueden darse problemas de envasado y estabilidad asociados a las cápsulas.

También podría formarse un sistema bicapa mediante recubrimiento por pulverización de un comprimido de LC con núcleo recubierto con un recubrimiento líquido que contiene el fármaco de LI bien como parte del recubrimiento activo o sobre el exterior del recubrimiento activo (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.º 4.576.604). En estas dos estrategias, el fármaco debe disolverse o dispersarse en el fluido de recubrimiento. En muchos casos, la disolución del fármaco provoca problemas de estabilidad ya sea porque el fármaco mismo es inestable en solución o porque el fármaco recubierto está en un estado amorfo menos estable. Aunque es posible preparar y recubrir dispersiones de fármacos, muchos fármacos presentan desafíos difíciles. Por ejemplo, el fármaco debe ser muy insoluble en el disolvente de recubrimiento. El fármaco también debe mantenerse en suspensión durante el procedimiento de recubrimiento por pulverización. La uniformidad del contenido (entre comprimidos) puede ser un reto especialmente difícil si existe sedimentación o aglomeración. Incluso a partir de una solución, los procedimientos de recubrimiento de comprimidos pueden provocar una variabilidad inaceptable de la potencia. Además, las consideraciones medioambientales favorecen el uso de agua como disolvente para recubrimiento; sin embargo, para muchos fármacos, el recubrimiento acuoso no es ideal. Otro reto asociado a recubrir un fármaco sobre la superficie es la dificultad de añadir disgregantes a la formulación. Un disgregante puede ser necesario para una dispersión rápida del fármaco en el tracto GI y para permitir una disolución y absorción rápidas.

Otra estrategia para administrar dos perfiles a los fármacos implica el uso de un sistema osmótico de dos capas en el que dos capas activas tengan perfiles de disolución diferentes y se administren por lo tanto a velocidades diferentes. Este procedimiento en general es incompatible con los principios de la administración osmótica donde las velocidades son determinadas predominantemente por el flujo de agua al núcleo, requiriendo así un desarrollo específico de fármaco y excipientes.

Todavía en otra estrategia, un recubrimiento de dosificación sólida de liberación inmediata puede comprimirse alrededor de un comprimido recubierto (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.º 6.136.345). Esta estrategia tiene la ventaja de que la forma farmacéutica de LI es de una forma relativamente estándar; sin embargo, existen dificultades también con esta estrategia. Primero, la cantidad de material necesario para rodear el comprimido completo es significativa, limitando así la aplicabilidad de esta tecnología. De hecho, el recubrimiento de compresión que envuelve, en general, debe ser mayor que el núcleo mismo. Dado que muchos sistemas osmóticos y entéricos ya tienen una cantidad significativa de excipiente, el tamaño final del comprimido tras la compresión del recubrimiento puede volverse prohibitivo. Segundo, dado que tanto los recubrimientos osmóticos como entéricos de los comprimidos son relativamente duros, prácticamente no existe capacidad de compresión. Como resultado, la valva comprimida se adhiere deficientemente al comprimido de liberación controlada lo que puede producir inestabilidad física (es decir, friabilidad). Tercero, dado que los comprimidos recubiertos que forman el núcleo en esta estrategia a menudo tendrán una variabilidad de las dimensiones significativa, la carga estándar de polvo producirá variabilidad de la potencia del segundo fármaco activo. Este tema es especialmente problemático cuando el segundo fármaco se añade en una forma relativamente concentrada para minimizar el aumento de las dimensiones del núcleo del comprimido e incluso más dificultoso para los recubrimientos osmóticos o entéricos en película más gruesos, dado que la variabilidad de las dimensiones del núcleo puede aumentar significativamente debido a la variabilidad del recubrimiento en película.

Los recubrimientos de liberación controlada que se usan hoy en día, se han preparado casi exclusivamente a partir de sustancias celulósicas. En particular, se han usado acetato de celulosa y etilcelulosa para producir un número de sistemas. Sistemas adicionales han implicado hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa. Estos recubrimientos han sido plastificados mediante aditivos tales como polietilenglicol (PEG) y triacetina (también conocida como triacetato de glicerol disponible en Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). En todos estos casos, la membrana es un material duro con presiones de deformación elevadas y elasticidad limitada. El comprimido resultante, al ser defecado eventualmente (dependiendo del grosor del recubrimiento) puede parecer un comprimido sólido intacto. Esto puede provocar preocupación en el paciente sobre la administración del fármaco y el funcionamiento adecuado de la forma farmacéutica.

En resumen, existe la necesidad de un procedimiento práctico para añadir una forma farmacéutica de LI a un sistema de administración entérico o de LC osmótica que pueda aplicarse a una amplia variedad de fármacos. Para evitar la formación de una forma amorfa del fármaco, el procedimiento debe permitir combinar dos ingredientes activos sin disolver en un recubrimiento líquido o disolvente. También existe la necesidad de una forma farmacéutica que contenga cantidades de bajas a moderadas de fármaco de LI sin que suponga una adición significativa al volumen del comprimido. Además, la tecnología y los materiales que se usen deben ser aceptables para la industria farmacéutica y las agencias reguladoras de control.

Sumario

La presente invención proporciona un procedimiento para comprimir un polvo de fármaco sobre un comprimido recubierto y el comprimido que se genera a partir de esto. En resumen, se proporciona un comprimido farmacéutico que incluye un núcleo farmacéutico que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene un lado superior, un lado inferior y cantos, un recubrimiento comprimible (preferiblemente permeable al agua) que se deposita sobre el núcleo y un segundo fármaco que se comprime sobre el recubrimiento comprimible adyacente al lado inferior del núcleo formando una primera capa comprimida. Aunque se hace referencia a un lado superior, un lado inferior y cantos, las referencias se usan como puntos de referencia generales y no son indicativos del orden en el que se aplica(n) el/los polvo(s) al recubrimiento comprimible, ni tampoco son indicativos de ninguna forma particular del núcleo farmacéutico o comprimido. El comprimido puede contener opcionalmente un placebo o un tercer fármaco que se comprime sobre el recubrimiento comprimible adyacente al lado superior y opcionalmente sobre los cantos del núcleo formando una segunda capa comprimida. La relación en peso de la primera capa comprimida y la segunda capa comprimida combinadas y el núcleo farmacéutico es preferiblemente de aproximadamente 1:20 a menos de aproximadamente 1,25:1, más preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 9:10.

El núcleo farmacéutico puede ser una construcción de una sola capa o de capas múltiples y puede tener un perfil de liberación del fármaco predeterminado (por ejemplo, un núcleo de liberación controlada osmótica o un núcleo farmacéuticamente activo que tiene depositado sobre él un recubrimiento entérico). El recubrimiento comprimible preferiblemente comprende una resina con base gomosa (por ejemplo, resina de poli(acetato de vinilo), preferiblemente un poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000, más preferiblemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 15.000) y un plastificante. El plastificante preferiblemente es un plastificante soluble en agua (por ejemplo, polietilenglicol). El recubrimiento comprimible puede funcionar también como un recubrimiento entérico o uno osmótico. El segundo fármaco puede formularse para liberación inmediata o liberación controlada. El primer fármaco (si lo hubiera), el segundo fármaco y tercer fármaco (si lo hubiera) pueden ser iguales, cada uno diferente, o dos iguales y uno diferente. En una realización preferida, el primer fármaco es pseudoefedrina y el segundo fármaco es cetirizina. Los perfiles de liberación de fármaco para el primer fármaco (si lo hubiera), el segundo fármaco y el tercer fármaco (si lo hubiera) pueden ser todos iguales, cada uno diferente, o dos iguales y uno diferente.

En otra realización de la presente invención, se proporciona un comprimido farmacéutico que incluye un núcleo farmacéuticamente activo que tiene depositado sobre él un recubrimiento comprimible, en el que el recubrimiento comprimible funciona como un recubrimiento de liberación controlada osmótica. El recubrimiento de liberación controlada puede funcionar como una membrana semipermeable permitiendo así usarlo como un recubrimiento osmótico, o como un recubrimiento permeable para usar con sistemas de liberación controlada de tipo matriz recubierta. Pueden aplicarse recubrimientos adicionales sobre el recubrimiento comprimible (por ejemplo, recubrimientos para proporcionar protección, mejor sabor, superficie imprimible, etc.).

Todavía en otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un comprimido farmacéutico que incluye las etapas de:

(i) proporcionar un núcleo farmacéutico que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene depositado sobre él un recubrimiento comprimible (o capa, preferiblemente permeable al agua);

(ii) introducir un primer polvo que comprende un segundo fármaco en una prensa de moldes;

(iii) poner el núcleo farmacéutico de la etapa (i) en contacto íntimo con el primer polvo en la prensa de moldes;

(iv) comprimir el primer polvo sobre el recubrimiento comprimible del núcleo formando un comprimido por compresión; y

(v) opcionalmente, recubrir el comprimido formado por compresión de la etapa (iv) con un recubrimiento exterior.

El segundo fármaco puede formularse para que sea liberado a una velocidad mayor que el primer fármaco, (por ejemplo, el segundo fármaco tiene un perfil de liberación inmediata y el primer fármaco tiene un perfil de liberación controlada.) De forma alternativa, el perfil de liberación del fármaco del segundo fármaco puede ser el mismo que el del primer fármaco. El recubrimiento comprimible preferiblemente comprende una resina con base gomosa (por ejemplo, resina de poli(acetato de vinilo), preferiblemente un poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000, más preferiblemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 15.000) y un plastificante. El plastificante es preferiblemente un plastificante soluble en agua (por ejemplo, polietilenglicol). El recubrimiento comprimible puede funcionar también como un recubrimiento de liberación controlada. El primer fármaco y el segundo fármaco pueden ser iguales o diferentes. En una realización preferida, el primer fármaco es pseudoefedrina y el segundo fármaco es cetirizina.

Todavía en otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un comprimido farmacéutico que incluye las etapas de:

(i) proporcionar un núcleo farmacéutico que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene depositado sobre él un recubrimiento comprimible (o capa, preferiblemente permeable al agua);

(ii) introducir un primer polvo en una prensa de moldes;

(iii) poner el núcleo farmacéutico de la etapa (i) en contacto íntimo con el primer polvo en la prensa de moldes;

(iv) poner un segundo polvo (que opcionalmente contiene un tercer fármaco) en contacto íntimo con el núcleo farmacéutico en el lado opuesto del primer polvo en la prensa de moldes;

(v) comprimir tanto el primer polvo como el segundo polvo sobre el recubrimiento comprimible del núcleo formando un comprimido por compresión; y

(vi) opcionalmente, recubrir el comprimido formado por compresión de la etapa (v) con un recubrimiento exterior;

en el que dicho primer polvo o dicho segundo polvo comprende un segundo fármaco. El primer fármaco (si lo hubiera), el segundo fármaco y el tercer fármaco (si lo hubiera) pueden tener cada uno una velocidad de administración diferente, o el tercer fármaco (si lo hubiera) puede tener una velocidad de administración diferente del primer o segundo fármaco, o el tercer fármaco (si lo hubiera) puede tener la misma velocidad de administración que el primero (si lo hubiera) o segundo fármaco. La velocidad de administración de los fármacos primero y segundo puede ser igual o diferente. El recubrimiento comprimible preferiblemente comprende una resina con base gomosa (por ejemplo, una resina de poli(acetato de vinilo), preferiblemente un poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000, más preferiblemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 15.000) y un plastificante. El plastificante es preferiblemente un plastificante soluble en agua (por ejemplo, polietilenglicol). El recubrimiento comprimible también puede funcionar como un recubrimiento de liberación controlada.

También se proporciona un comprimido farmacéutico preparado mediante uno cualquiera de los procedimientos que se describen anteriormente.

Definiciones

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "recubrimiento comprimible" se refiere a un recubrimiento que tiene una presión de deformación que es preferiblemente inferior o igual a aproximadamente 350 MegaPascales (MPa), más preferiblemente inferior o igual a aproximadamente 100 MPa y lo más preferiblemente, inferior o igual a aproximadamente 50 MPa. Para una descripción detallada, véase, E. N. Hiestand, J. M. Bane, Jr. y E. P. Strzelinski, "Impact test for hardness of compressed powder compacts", J. Pharm. Sci. 60 (5), páginas 758-763 (1971).

El término "fármaco" se refiere a un(os) ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) o sus profármacos y cualquier composición farmacéutica formulada para provocar un efecto terapéutico. Las composiciones farmacéuticas incluyen formulaciones así como formas farmacéuticas o medicamentos (por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos).

La expresión "núcleo farmacéutico" se refiere a un núcleo de comprimido que contiene excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables conformados en un sólido uniforme único (es decir, capa única), o un sólido de capas múltiples (por ejemplo, una construcción de capas múltiples comprimidas, núcleo comprimido recubierto, o una combinación de los mismos). Los recubrimientos o capas adicionales pueden estar presentes para una variedad de funciones (por ejemplo, liberación controlada, liberación entérica, liberación retardada, potenciación de la adhesión de recubrimientos o capas adyacentes, identificación (por ejemplo, marca), enmascaramiento del sabor, para añadir combinaciones de fármacos y como protección respecto a los elementos ambientales tales como luz, humedad y/u oxígeno. El núcleo puede contener un fármaco (que en la presente memoria se denomina "núcleo farmacéuticamente activo") o un placebo.

La expresión "liberación controlada" se refiere a una forma farmacéutica diseñada para dosificar un fármaco en un entorno de uso de tal forma que el fármaco esté disponible para su absorción durante un periodo de tiempo superior a una hora.

La expresión "liberación inmediata" se refiere a una forma farmacéutica diseñada para permitir que la mayoría de un fármaco esté disponible para su absorción en un periodo de tiempo inferior a aproximadamente una hora.

La expresión "liberación controlada osmótica" se refiere a una forma farmacéutica de liberación controlada en la que los medios para dosificar el fármaco están controlados por el influjo de agua impulsado por la osmosis a través de una membrana.

La expresión "liberación retardada" se refiere a una forma farmacéutica diseñada para liberar fármaco rápidamente o en forma de liberación controlada, donde la administración del fármaco no se inicia o hasta que ha pasado un tiempo predeterminado o hasta que la forma farmacéutica alcanza un cierto entorno durante su tránsito por el tracto GI.

La expresión "liberación entérica" se refiere a sistemas de administración de fármacos diseñados para administrar fármaco en el intestino con poca o ninguna administración del fármaco en el estómago.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra los procedimientos generales para añadir un polvo de fármaco sobre un sistema recubierto de liberación controlada (LC) de acuerdo con la presente invención. La figura está dibujada para ilustrar el procedimiento general y no debería interpretarse como que representa ninguna dimensión relativa ni formas particulares del núcleo y/o comprimido.

La Figura 2 es a una gráfica que muestra la curva de disolución de los comprimidos de pseudoefedrina del Ejemplo 1. El control es el comprimido de pseudoefedrina recubierto de goma. La muestra de ensayo es el comprimido de pseudoefedrina recubierto de goma comprimido con cetirizina.

La Figura 3 es una gráfica que muestra las velocidades de disolución para un control comparado con comprimidos que contienen tanto una capa de LI como una capa de placebo comprimidas sobre los comprimidos de LC del Ejemplo 2.

Descripción detallada

La Figura 1 ilustra el procedimiento general para añadir un polvo de fármaco (por ejemplo, mezcla o granulación activa) sobre un sistema de LC recubierto de acuerdo con la presente invención. Un núcleo farmacéutico (núcleo de capa única o de capas múltiples) es recubierto con una capa fina de una película que puede deformarse bajo presión (es decir, punto de deformación bajo). Por deformarse bajo presión, se quiere decir que el recubrimiento de película fina permite a los polvos adherirse al comprimido en condiciones de compresión. Se prepara una mezcla en polvo del fármaco. La mezcla generalmente se logra usando procedimientos estándar de mezclado o granulación conocidos en la industria farmacéutica. La mezcla se carga en una prensa de comprimidos diseñada especialmente para alimentar comprimidos (o núcleos) y polvos en una cámara de compresión en la que el polvo o polvos se comprimen sobre el comprimido (o núcleo). Generalmente se selecciona un molde para acomodar la anchura del comprimido particular dejando espacio para los parámetros de holgura que se describirán más adelante. La mezcla de polvo activo se dosifica usando procedimientos convencionales de formación de comprimidos determinando la masa del material mediante el control de altura de la prensa. La mezcla de polvo activo del molde opcionalmente puede estar compactada (es decir, precomprimida). El núcleo recubierto se pone en contacto íntimo con la mezcla de polvo. Opcionalmente, se carga una segunda capa en polvo con el ajuste en altura apropiado sobre la altura del núcleo del comprimido. Puede preferirse un placebo para minimizar la variabilidad de la potencia en base a la variabilidad de la altura de carga (debido a la variabilidad de las dimensiones del núcleo del comprimido). En los casos en los que esta variabilidad no es significativa, o cuando el fármaco en polvo añadido es el mismo que el fármaco de liberación controlada, la carga superior puede ser un fármaco. La combinación se comprime después usando un tiempo de permanencia y una fuerza de compresión para controlar la dureza (friabilidad) de las capas de polvo añadidas. El comprimido resultante puede opcionalmente ser recubierto con un recubrimiento adicional proporcionando protección extra y/o un producto cosméticamente atractivo La forma particular del núcleo o comprimido dependerá del molde particular que se use para fabricar el comprimido y no está limitado por la presente invención.

Cada una de las etapas del procedimiento que se describen anteriormente y los materiales que se usan en ellas se describen en mayor detalle más adelante.

Núcleo farmacéutico

Puede usarse cualquier comprimido farmacéutico de una sola capa o de capas múltiples y los expertos en la técnica apreciarán la aplicabilidad de la presente invención para una amplia variedad de construcciones. Dos ejemplos preferidos de núcleos con capas múltiples incluyen núcleos de comprimidos de liberación controlada osmótica y con recubrimiento entérico. El núcleo o comprimido de LC puede ser cualquier composición farmacéutica formulada para la liberación controlada o entérica. El tipo de excipientes que se usa dependerá de la tecnología que se use, la velocidad de administración deseada y el fármaco particular que se esté administrando. En general, los tipos de excipientes, diluyentes y/o vehículos que pueden usarse son los mismos que los que se describen anteriormente para el recubrimiento de polvo activo. El ingrediente farmacéuticamente activo puede ser cualquier fármaco que se quiera incorporar a un sistema de administración en el que la liberación del fármaco sea controlada a una velocidad de administración más lenta combinado con otro fármaco o el mismo fármaco a una velocidad de administración más rápida, o donde la administración sea controlada por la posición en el tracto GI. Ejemplos no limitantes de comprimidos de LC que pueden usarse incluyen comprimidos de pseudoefedrina (patente de Estados Unidos n.º 6.171.618), sistemas GITS, tales como Procardia™ XL y Glucotrol™ XL (disponible en Pfizer Inc., Nueva York, NY), y otros sistemas osmóticos, tales como Tegretol™ XR (disponible en Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover. NJ). En el procedimiento de la invención pueden usarse una gran variedad de productos con recubrimiento entérico que están fácilmente disponibles en el mercado. De forma alternativa, puede añadirse un placebo en lugar de un fármaco.

La preparación de comprimidos de liberación controlada osmótica se describe en detalle en Santus. G. y R. W. Baker. J. Control. Rel., 35, 1-21 (1995) y las referencias que se citan en él. Información adicional sobre las preparaciones pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos n.º 4.857.331; 4.327.725; 5.516.527; 5.612.059; 5.698.220; y 4.857.331; y la solicitud de patente de Estados Unidos con n.º de serie 09/745095 que se titula "Hydrogel-Driven Drug Dosage Form" presentada por Appel, y cols., el 20 de diciembre de 2000. En general, se prepara un núcleo de comprimido mediante procedimientos estándar de formación de comprimidos o en forma de un núcleo de una capa única, o en forma de un núcleo de dos o tres capas. Este núcleo después se recubre con una membrana semipermeable, típicamente preparada a partir de una combinación de acetato de celulosa y polietilenglicol (PEG). En algunos casos, se practica un agujero a través de la membrana usando un taladro mecánico o taladro láser.

La preparación de comprimidos con recubrimiento entérico implica la aplicación de una película sobre un núcleo de comprimido preparado por compresión de un material diseñado para disolverse a valores de pH superiores a los que típicamente se encuentran en el estómago. Las descripciones de este procedimiento pueden encontrarse en Lehmann, K., Manufac. Chem. & Aerosol News (1973); y Dreher, D., Pharma Internat., 1(2), 3 (1975). Materiales de recubrimiento típicos implican polimetacrilatos tales como Eudragits™ que vende Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Alemania) y acetato hidrógeno ftalato de celulosa (CAP) que vende Eastman Chemical (Kingsport.
TN).

Recubrimiento comprimible

Inicialmente se realizaron experimentos presionando un polvo sobre un lado de un núcleo farmacéutico sin el recubrimiento comprimible intentando que los materiales de LI comprimidos se adhirieran a las paredes de un sistema de LC osmótica convencional.

Se escogieron fuerzas de compresión para maximizar la dureza del polvo sin dañar el núcleo. El excipiente primario que se usó en las formulaciones de recubrimiento del núcleo de LC fue acetato de celulosa. La capa de LI del comprimido se desprendió completamente del recubrimiento de comprimido osmótico en menos de cien rotaciones del equipo para ensayo de la friabilidad. Se analizaron numerosos materiales como mezclas para la formulación en polvo de LI. No se encontró ningún material farmacéuticamente aceptable que combinado con el fármaco permitiera una adhesión suficiente cuando se comprimía sobre el núcleo proporcionando una friabilidad aceptable sin dañar el núcleo farmacéutico o sin comprometer su comportamiento de disolución. Además, esta estrategia carecía de generalidad, dado que la formulación de LI debe hacerse a medida de las necesidades de adhesión y compresión, limitando así su aplicabilidad cuando los fármacos en si presentan problemas de estabilidad d de formación de comprimidos. Cuando se usó un material comprimible para recubrir el núcleo, se observó una mejora significativa de la adhesión del polvo de LI al núcleo recubierto. En particular, se encontró que los materiales con base gomosa proporcionaban un recubrimiento con punto de deformación bajo manteniendo una resistencia suficiente para efectuar la adhesión. Por ejemplo, la resina Sentry^{TM} Plus GB11 (disponible en Union Carbide, Danbury, CT) que se reblandece a una temperatura ligeramente superior a la ambiental proporcionó un recubrimiento comprimible fino no pegajoso. GB11 es un homopolímero de poli(acetato de vinilo) que tiene un punto de reblandecimiento entre aproximadamente 48º y 50ºC y un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 10.000 (medido por cromatografía de penetración en gel). La adición de un plastificante soluble en agua (por ejemplo, PEG 3350) mejoró la permeabilidad al agua del recubrimiento y también mejoró las propiedades de adhesión del recubrimiento sin añadir un tacto pegajoso inaceptable. El recubrimiento comprimible de la presente invención preferiblemente contiene un(os) material(es) con base gomosa y un plastificante soluble en agua proporcionando un recubrimiento comprimible permeable al agua. Los expertos en la técnica entenderán que los efectos sinérgicos de la combinación de los materiales con base gomosa con el plastificante soluble en agua desempeñan un papel en la definición de las propiedades (tacto pegajoso, adhesión, permeabilidad al agua, etc.) que se observan. Pueden usarse otros materiales que satisfagan las propiedades del material de base gomosa y del plastificante soluble en agua combinados. Además, un recubrimiento comprimible que sea impermeable puede hacerse permeable mediante la formación de poros o agujeros. Las técnicas adecuadas para practicar tales agujeros incluyen perforación por láser, perforación mecánica, electroporación, ataque con ácido, tratamiento con un rayo de electrones y similares. Otras técnicas incluyen la aplicación de un recubrimiento poroso, tal como una película discontinua, un recubrimiento que contiene particulados, y un recubrimiento de látex no coalescente. También puede conferirse capacidad de compresión a un recubrimiento haciendo que el recubrimiento sea poroso de tal forma que los poros se compriman a las presiones de formación de los comprimidos. Esta propiedad por lo tanto, puede estar en función de cómo se prepara un recubrimiento y no de la composición química de ese recubrimiento. Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.º 6.171.618 se describe un recubrimiento poroso preparado por un procedimiento de precipitación. En algunos casos, puede ser deseable combinar la deformación baja de una capa gomosa con la deformación mecánica de una capa porosa.

Para evaluar la capacidad de un recubrimiento de comprimirse a presiones de formación de comprimidos, se desarrolló una prueba. La prueba se realiza usando un analizador de texturas modelo TA-HDi (Texture Technologies Corp., Scarsdale..NY) con una cubeta de carga de 5 kg. Se usó una sonda de acero inoxidable de 3 mm de diámetro con un disparador de 1 g, una velocidad de compresión de 0,50 mm/s a una distancia de 0,10 mm. La fuerza en gramos se mide a la profundidad de 0,05 mm. Los núcleos farmacéuticos recubiertos con un recubrimiento comprimible que tiene una fuerza inferior a aproximadamente 500 g pueden comprimirse con éxito con un polvo formando un comprimido por compresión. Por ejemplo, un comprimido disponible comercialmente Procardia^{TM} XL (GITS de 90 mg) tenía un valor 600 g; sin embargo, la capacidad de compresión del comprimido se redujo a 490 g aplicando un recubrimiento de GB11:PEG 3350 7:3 al 2% sobre la superficie del comprimido. Un comprimido disponible comercialmente Tegretol™ XR (comprimido de 400 mg) tenía un valor de 800 g. La capacidad de compresión del comprimido de Tegretol™ se redujo a 130 g aplicando un recubrimiento de 0,1 mm de GB11:PEG 3350 7:3. La aplicación de un recubrimiento poroso hecho de acetato de celulosa usando un procedimiento que se describe en la patente de Estados Unidos n.º 6.171.618 proporcionó un valor de capacidad de compresión de 400 g.

Otra característica deseable de los núcleos recubiertos comprimibles es su capacidad de no pegarse entre sí durante la manipulación. Esta característica puede analizarse dejando que los comprimidos permanezcan en un frasco durante al menos 24 horas y después examinando visualmente los comprimidos para ver si los comprimidos se han pegado los unos a los otros de tal forma que sea necesaria una fuerza más que mínima para separar los comprimidos.

Las tres propiedades siguientes ayudan a identificar materiales y grosores de recubrimiento adecuados para usar como recubrimiento comprimible: (1) la presión de deformación que es una indicación de la capacidad del material de deformarse durante la compresión del polvo es preferiblemente inferior a aproximadamente 350 MPa, más preferiblemente inferior a aproximadamente 100 MPa y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 50 MPa; de forma alternativa, puede usarse la prueba funcional descrita anteriormente, donde el recubrimiento proporcionará una fuerza inferior a aproximadamente 600 g, más preferiblemente inferior a aproximadamente 500 g y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 450 g; (2) el material preferiblemente tiene una resistencia suficiente y un tacto pegajoso lo suficientemente bajo para que pueda manejarse en las etapas subsiguientes (por ejemplo, el recubrimiento preferiblemente no se rompe ni se desportilla en condiciones de manipulación y almacenamiento y los comprimidos no se pegan entre sí ni a los envases que se usan para el almacenamiento); y (3) el recubrimiento es preferiblemente suficientemente permeable y/o desintegrable para permitir el comportamiento deseado de liberación controlada del núcleo en el entorno de uso más allá de niveles que hagan que el funcionamiento del núcleo sea inaceptable. Se prefiere que la velocidad de liberación después del recubrimiento esté entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 3 veces la velocidad de liberación de antes del recubrimiento; más preferiblemente entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,3. Materiales de recubrimiento adecuados incluyen materiales que son solubles en disolventes o agua, dispersiones líquidas, látex, o sus combinaciones. Estos recubrimientos mismos pueden disolverse o descomponerse en el entorno de uso. También pueden liberarse a partir de los recubrimientos del núcleo en el entorno de uso. Materiales comprimibles adecuados (es decir, con punto de deformación bajo) incluyen materiales tales como acetatos de polivinilo que tienen un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000 y un punto de reblandecimiento entre aproximadamente 40º y aproximadamente 70ºC (por ejemplo, Sentry^{TM} GB11 - punto de reblandecimiento entre 48º y 50ºC disponible en Union Carbide; y Vinnapas^{TM} B1.5 - PM 10.000-15.000 medido por cromatografía de exclusión por tamaño e intervalo de reblandecimiento de aproximadamente 60º a aproximadamente 64ºC disponible en Wacker-Chemie GmbH, Munich, Alemania). Otros materiales adecuados pueden incluir materiales con deformación a presión baja tales como copolímeros de etileno y acetato de vinilo; poli(óxidos de etileno); poli(óxidos de propileno); copolímeros de poli(óxidos de etileno) y poli(óxidos de propileno); y otros materiales con base gomosa tales como los que se detallan en la Sección 172.615 del US Code of Federal Regulations, Título 21. Plastificantes adecuados (cuando sean necesarios) incluyen polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 3350); ftalato dietílico y otros ésteres ftalato; glicerol y ésteres de glicerol; propilenglicol y sus ésteres; ácido esteárico y sus sales; y triacetina, y sus combinaciones. En algunos casos, pueden usarse combinaciones de plastificantes solubles e insolubles en
agua.

Una capa de compresión típica contendría de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de material polimérico de punto de deformación bajo. Por ejemplo, cuando se usa GB11 como material polimérico, la capa de compresión típicamente contendría de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% de GB11 preferiblemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 95%, más preferiblemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 80%. El plastificante, si fuera necesario, generalmente está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%. La proporción exacta dependerá del tacto pegajoso, de la permeabilidad al agua y de la capacidad de compresión del recubrimiento deseados para los fármacos particulares tanto de la formulación en polvo como del núcleo. Los expertos en la técnica sabrán cómo ajustar la proporción para lograr las propiedades deseadas para los materiales particulares que se usan en la formulación. El material de punto de deformación bajo y el plastificante (si fuera necesario) se solubilizan o dispersan en un disolvente o mezcla de disolventes y después se aplican como recubrimiento sobre el núcleo farmacéutico. La solución de recubrimiento puede aplicarse usando cualquier procedimiento de recubrimiento con líquidos conocido generalmente por los expertos en la técnica. Medios típicos de recubrimiento incluyen recubrimiento por pulverización en una recubridora de bandeja y recubrimiento en lecho fluido. Los disolventes adecuados incluyen agua, cetonas (por ejemplo, acetona), alcoholes, ésteres, amidas, éteres, y sus mezclas. El disolvente se elimina con calor por aire a presión proporcionando un comprimido de LC que tiene un recubrimiento comprimible permeable al agua con un grosor de aproximadamente 5 \mum a aproximadamente 500 \mum, preferiblemente de aproximadamente 5 \mum a aproximadamente 200 \mum, más preferiblemente de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 100 \mum, incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 \mum a aproximadamente 70 \mum, lo más preferiblemente de aproximadamente 30 \mum a aproximadamente 50 \mum. Pueden incorporarse otros aditivos al recubrimiento comprimible tales como estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes), agentes aromatizantes, lubricantes (por ejemplo, talco), colorantes y otros materiales notorios para los expertos en la técnica. El recubrimiento puede ser un recubrimiento continuo que rodea al núcleo o un recubrimiento parcial. Por ejemplo, el comprimido podría introducirse en la solución de recubrimiento de tal forma que sólo parte del comprimido se recubra con la solución de recubrimiento.

Un procedimiento alternativo para conferir permeabilidad al recubrimiento implica la formación de un recubrimiento poroso. Las técnicas para formar recubrimientos porosos incluyen recubrimiento a partir de mezclas de disolventes de tal forma que el material sea más soluble en el disolvente con un punto de ebullición menor de tal forma que se forme una película no continua (precipitación) durante el recubrimiento; recubrimiento de una dispersión o látex en condiciones que no permitan la coalescencia o quedándose por debajo de la temperatura de transición vítrea del material o añadiendo materiales que evitan la coalescencia; adición de materiales a la capa que lixivian al entorno de uso de tal forma que permanezcan poros en el recubrimiento. Materiales adecuados incluyen materiales de bajo peso molecular solubles en agua tales como sales y azúcares. Además, un recubrimiento comprimible impermeable puede hacerse permeable mediante la formación de poros o agujeros tal como se ha descrito anterior-
mente.

Además, se ha encontrado que el recubrimiento comprimible (polimérico) puede funcionar como recubrimiento de liberación retardada o controlada. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso del recubrimiento comprimible que se describe anteriormente como recubrimiento de liberación retardada o controlada. En consecuencia, un comprimido que tiene un recubrimiento comprimible que proporciona una liberación retardada o controlada con o sin la adición del polvo activo está también dentro del alcance de la presente invención. El perfil de liberación del fármaco puede ajustarse variando la relación entre el material de base gomosa y el plastificante soluble en agua, y el grosor del recubrimiento. El perfil de liberación también puede ajustarse variando el tipo y/o peso molecular del material de base gomosa, así como el tipo y solubilidad en agua del plastificante, tal como se ejemplifica con la membrana de base no gomosa que se describe en la patente de Estados Unidos n.º 6.171.618. Los expertos en la técnica sabrán ajustar la formulación para lograr el perfil de liberación deseado. Sobre el recubrimiento comprimible pueden aplicarse recubrimientos adicionales para conferir propiedades deseadas adicionales al comprimido (por ejemplo, para proporcionar protección, para añadir aroma, para añadir color, para proporcionar una superficie que pueda imprimirse, para ayudar al tragado, etc.).

Los expertos en la técnica apreciarán que la permeabilidad al agua, y por lo tanto, la velocidad de liberación del fármaco a partir de un núcleo recubierto puede depender de la cantidad de plastificante soluble en agua y del grosor de un recubrimiento cuando se usa un recubrimiento en película insoluble en agua sobre un núcleo farmacéutico. Se encontró que incluso para recubrimientos muy finos, un poli(acetato de vinilo) de bajo peso molecular (GB11) necesita alguna plastificación con PEG para permitir la liberación de cualquier fármaco. Al ajustar la relación entre GB11 y PEG y el grosor, un recubrimiento fino (2 por ciento en peso) puede ralentizar la administración de fármaco permitiendo la administración durante periodos extensos (12-18 horas) o prepararse para que no tenga prácticamente ningún impacto sobre el perfil de liberación del fármaco.

El recubrimiento comprimible de la invención proporciona varias ventajas comparado con los recubrimientos con base de celulosa convencionales. Por ejemplo, el recubrimiento comprimible de la invención puede colapsarse cuando la mayoría del fármaco se libera en el tracto GI. Una ventaja adicional es la capacidad de imprimir (estampar en relieve) una forma de identificación sobre la superficie final del comprimido. Esta identificación puede usarse como procedimiento contra las falsificaciones o para la identificación de la marca. Aunque a veces es posible poner tal identificación en el núcleo del comprimido no recubierto, original, tales superficies a menudo pueden producir recubrimientos discontinuos que pueden partirse en el tracto GI. Así, existe una ventaja clara en ser capaz de colocar un recubrimiento funcional, comprimible sobre un comprimido.

Formulación del polvo de fármaco

Una de las ventajas clave de la presente invención es la flexibilidad en cuanto al fármaco y excipiente que se usa en el polvo de fármaco. Por ejemplo, el polvo de fármaco podría ser una formulación de LI permitiendo así la liberación inmediata de un primer fármaco seguido de la administración de LC osmótica o entérica de un segundo fármaco del núcleo del comprimido. De forma alternativa, el polvo activo podría ser una matriz de LC que podría permitir la liberación controlada con una velocidad seguida de una administración de LC osmótica con una velocidad diferente. Los fármacos del polvo y núcleo pueden ser iguales o diferentes.

La formulación del polvo de fármaco puede incluir uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes generalmente se seleccionan para que proporcionen un buen perfil de compresión en condiciones de compresión directa. El vehículo, diluyente o excipiente particular que se use también dependerá del perfil de administración deseado. En general, una formulación de comprimido incluye materiales tales como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes y sus mezclas. Diluyentes adecuados incluyen diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro sódico), azúcar en polvo, y derivados de celulosa en polvo. Un diluyente preferido para los polvos que contienen cetirizina es celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH102 disponible en FMC Pharmaceutical, Filadelfia,
PA).

Si se desea, aglutinantes de comprimidos adecuados incluyen sustancias tales como celulosas (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, e hidroximetilcelulosa), polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, almidón, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, y glucosa), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, goma arábiga, alginatos, y goma arábiga) y ceras.

Típicamente se usa un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen al molde. Lubricantes adecuados incluyen sólidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico, ácido silícico anhidro ligero y aceites vegetales hidrogenados. Un lubricante preferido es estearato de magnesio.

A la composición se añaden disgregantes de comprimidos que se hinchan cuando se humedecen para descomponer la porción de liberación inmediata de la forma farmacéutica y liberar el compuesto. Disgregantes adecuados incluyen almidones (por ejemplo, almidones de maíz o patata e hidroxipropilalmidón), arcillas, celulosas (por ejemplo, celulosa, celulosa de madera, metilcelulosa o etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa con sustituciones inferiores, y carboximetilcelulosa), agar, alginas (por ejemplo, ácido algínico), esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, pulpa de cítricos, bentonita, bicarbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico, laurilsulfato sódico, y gomas (por ejemplo, goma guar). Disgregantes preferidos son almidonglicolato sódico (por ejemplo, Explotab® disponible en Mendell, Patterson, NY) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol® disponible en FMC Pharmaceuticals). El más preferido es croscarmelosa sódica.

Otros aditivos útiles incluyen materiales tales como agentes para retardar la disolución (por ejemplo, parafina), aceleradores de la resorción (por ejemplo compuestos de amonio cuaternario), agentes tensioactivos (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, y laurilsulfato sódico), vehículos adsorbentes (por ejemplo, caolín y bentonita), conservantes, edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), estabilizantes (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), agentes dispersantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), y sus mezclas.

La cantidad de ingrediente activo que se aplica mediante el polvo activo se controla usando el control de altura del molde tal como se hace comúnmente para la formación de comprimidos sólidos. La cantidad exacta a aplicar dependerá de la densidad del polvo y de la dosis unitaria que se desea administrar mediante la velocidad de administración más rápida.

Las composiciones en polvo para la formulación comprimida de liberación inmediata pueden producirse por cualquiera de los medios que son notorios en la técnica para proporcionar la uniformidad y distribución del fármaco deseadas. Estos incluyen compresión directa por mezclado simple de los componentes y granulaciones. La granulación puede ser una granulación en seco (por ejemplo, compactación con rodillos), o una granulación en húmedo (por ejemplo, granulación de cizalla alta o baja y lecho fluido).

Compresión del polvo activo sobre el núcleo farmacéutico

En una realización de la presente invención, el polvo comprimido se añade al núcleo farmacéutico de tal forma que se minimice el tamaño total del comprimido. Preferiblemente, se usa esta estrategia cuando la variabilidad de las dimensiones del diámetro del núcleo es baja. Para esta estrategia, se eligen un punzón y un molde de tal forma que sus anchuras sean lo más estrechas posibles pero permitiendo una tolerancia adecuada para que el comprimido sea alimentado al interior del molde. Por lo tanto, el tamaño del molde es generalmente ligeramente mayor que el diámetro del comprimido recubierto. Dado que el comprimido a menudo es forzado al interior del molde mediante un punzón de inserción (por ejemplo, la prensa rotatoria Pharmapress^{TM} PH 800 disponible en Korsch™, Berlín, Alemania), la tolerancia necesaria es aproximadamente 0,102 mm (0,004 pulgadas) en diámetro más allá de cualesquiera tolerancias para la variabilidad del núcleo. Esto minimizará cualquier deformación del comprimido o rotura de la pared del comprimido. Los tiempos de permanencia y las fuerzas de compresión se optimizan para que la formulación dada logre una friabilidad mínima del polvo comprimido sin efectos perjudiciales para los perfiles de administración del fármaco de la forma farmacéutica de LC. Los expertos en la técnica sabrán cómo ajustar los parámetros sus aparatos particulares para lograr resultados óptimos. El comprimido recubierto se introduce en el molde con la mayor exactitud posible. Por ejemplo, la prensa rotatoria Pharmapress^{TM} PH 800 agarra los comprimidos con un transporte a vacío y los introduce con una precisión de 0,102 mm (0,004 pulgadas) en todas las direccio-
nes.

En otra realización de la presente invención, se aplica un segundo recubrimiento de polvo tras la inserción del comprimido recubierto. El segundo recubrimiento en polvo después se comprime sobre la parte superior del comprimido al mismo tiempo que el primer recubrimiento en polvo es comprimido sobre la parte inferior del comprimido. Esto permite una flexibilidad incluso mayor en cuanto a múltiples fármacos o velocidades de liberación. Por ejemplo, el segundo recubrimiento en polvo puede contener: (i) un tercer fármaco con una velocidad de liberación diferente de la del primer recubrimiento en polvo o de la del núcleo de LC; (ii) el mismo fármaco que el primer recubrimiento en polvo que tiene la misma velocidad de liberación o una diferente; (iii) el mismo fármaco que el núcleo de LC que tiene una velocidad de liberación igual o diferente; o (iv) un placebo en el que el recubrimiento proporciona amortiguación durante la etapa de compresión y/o protección adicional para que no se pegue al molde. Preferiblemente, se usa un placebo como segundo polvo dado que esto reduciría los efectos de cualquier variabilidad de las dimensiones del núcleo sobre la potencia de las sustancias activas de la forma farmacéutica final. Preferiblemente, hay disponible una holgura suficiente entre el núcleo y las paredes del molde para permitir que el polvo fluya desde la parte superior alrededor de los lados del comprimido. Los límites inferiores de la holgura dependerán del tamaño de partícula del polvo. El límite superior generalmente no es superior a aproximadamente 0,635 cm (0,25 pulgadas). Preferiblemente, la dimensión del molde es superior a aproximadamente 0,0076 mm (0,0003 pulgadas), más preferiblemente aproximadamente 0,305 mm (0,012 pulgadas) a aproximadamente 0,889 mm (0,035 pulgadas) mayor en diámetro que el diámetro de los núcleos. Esto también sugiere que la formulación de placebo preferiblemente se elige de forma que se minimicen las dimensiones del tamaño de la partícula a la vez que se permite un flujo
adecuado.

En general, al aumentar el grosor de la capa de polvo con respecto al tamaño del núcleo farmacéutico, disminuye la necesidad de un recubrimiento comprimible. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.º 6.136.345 describe un núcleo farmacéutico con un recubrimiento no comprimible sobre cuyo exterior se comprime un polvo. Sin embargo, en ese sistema, el peso del polvo que se comprime en los dos ejemplos era aproximadamente 125% y 160% del peso del núcleo (es decir, una relación entre los pesos de la capa comprimida y el núcleo de 1,25:1 y 1,6:1, respectivamente). Cuando el recubrimiento en polvo comprimido es inferior al peso del núcleo farmacéutico, es muy difícil, si no imposible comprimir un polvo con éxito sobre el núcleo sin resultados adversos (por ejemplo, exfoliación del polvo del núcleo o fallos en la prueba de friabilidad). Sin embargo, cuando el recubrimiento comprimible de la presente invención se aplica al núcleo antes de comprimir el polvo sobre el comprimido, el recubrimiento en polvo se comprime con éxito sobre el núcleo con pesos de tan solo el 33% en peso del peso del núcleo sin que se separen las capas de polvo del núcleo farmacéutico ni se pierda material del comprimido durante las pruebas de friabilidad. En consecuencia, un aspecto de esta invención es la capacidad de aplicar cantidades más pequeñas de una capa comprimida sobre un núcleo farmacéutico (o comprimido). Preferiblemente, la cantidad de capa comprimida es de aproximadamente 5% en peso a menos de aproximadamente 125% en peso del núcleo (es decir, una proporción entre los pesos de aproximadamente 1:20 a menos de aproximadamente 1,25:1), más preferiblemente de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 100% en peso (es decir, una proporción de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1), y lo más preferiblemente de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso (es decir, una proporción entre los pesos de aproximadamente 1:5 a aproximadamente
9:10).

Tras la compresión, los comprimidos son expulsados del molde y se envasan. De forma alternativa, los comprimidos pueden recubrirse en el exterior con un recubrimiento en película adicional. El recubrimiento adicional puede servir para enmascarar el sabor del fármaco, proporcionar un tragado más fácil, conferir estabilidad química o física, proporcionar un recubrimiento entérico o permitir la identificación (por ejemplo, proporcionando un color específico, o logotipo o marca impresos). El recubrimiento en película adicional puede aplicarse mediante cualquier procedimiento de recubrimiento en película convencional notorio para los expertos en la técnica (por ejemplo, recubrimiento por pulverización en bandeja o recubrimiento en lecho fluido).

Envasado

Los comprimidos farmacéuticos pueden envasarse de varias formas. Generalmente, un artículo para la distribución incluye un envase que contiene los comprimidos farmacéuticos. Los envases adecuados son notorios para los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), bolsas de plástico, envases de papel de aluminio, y similares. El envase también puede incluir un ensamblaje inviolable para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el envase tiene depositado sobre él una etiqueta que describe el contenido del envase y cualquier advertencia apropiada.

Los siguientes Ejemplos ilustran los procedimientos de la presente invención y los comprimidos farmacéuticos que se producen gracias a ellos. Para ilustrar los conceptos generales de la presente invención, se usan ingredientes farmacéuticamente activos específicos. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que el fármaco particular que se usa no es limitante para el alcance de la invención y no debería interpretarse así.

Ejemplos

Los siguientes materiales que se usan en los Ejemplos pueden obtenerse de las fuentes correspondientes que se enumeran a continuación:

pseudoefedrina HCl

Knoll Fine Chemicals (Nueva York, NY)

cetirizina HCl

Pfizer Inc. (Nueva York, NY)

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Comprimidos de pseudoefedrina HCl preparados de acuerdo con la patente de Estados Unidos n.º 6.171.618.

resina de poli(acetato de vinilo)

GB11 Union Carbide (Danbury, CT)

PEG 3350 (polietilenglicol)

Union Carbide (Danbury, CT)

Avicel^{TM} PH102 (celulosa microcristalina)

FMC Pharmaceutical (Filadelfia, PA)

Klucel^{TM} EXF (hidroxipropilcelulosa)

Hércules (Aqualon^{TM}) (Wilmington, DE)

Lactosa Fast Flo 316

Foremost Corp. (Baraboo. WI)

Cab-O-Sil^{TM} (dióxido de silicio)

Cabot Corp. (Tuscola, IL)

Estearato magnésico

Mallinckrodt (St. Louis, MO)

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Los núcleos de los comprimidos se prepararon todos usando una prensa Manesty^{TM} F-Press (máquina de formación de comprimidos de punzón único disponible en Manesty Corporation, Liverpool, Reino Unido). El uso de tales prensas de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volumen 2 (H. A. Leberman, L. Lachman, J. B. Schwartz. Editores.), Marcel Dekker. Inc. Nueva York (1990).

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Ejemplo 1

Los comprimidos se prepararon combinando una formulación de cetirizina de liberación inmediata con una formulación de pseudoefedrina de liberación controlada. Los comprimidos de pseudoefedrina de LC osmótica (núcleos de SRC de 240 mg, 1,11 cm (7/16'') con membrana asimétrica al 20% en peso (recubrimiento de MA)) se recubrieron con la siguiente formulación hasta un peso seco de aproximadamente 2,5% en peso.

GB11	1,8%
PEG 3350	0,75%
Agua	5,4%
Acetona	92,0%

La solución de recubrimiento se preparó combinando todos los ingredientes anteriores y agitando hasta que la solución se volvió transparente (aproximadamente 2 horas). La solución de recubrimiento se aplicó a los núcleos de los comprimidos en una recubridora de bandeja (HCT30; Vector Corp.). El recubrimiento se realizó con una temperatura de admisión de 28ºC, una temperatura de emisión de 23ºC, un caudal de aire de 0,02 m^{3}/s (41 CFM), y con el líquido bombeado a la boquilla de pulverización con un caudal de 7 g/minuto. Después de lograr el peso objetivo, los comprimidos se sacaron y se colocaron sobre bandejas recubiertas de polietileno donde se secaron en un horno durante 18 horas a 40ºC.

Usando una prensa F-press (Manesty Corp.) con un molde de 1,219 cm (0,480'') y punzón de SRC, se añadieron 80 mg del siguiente polvo al molde:

Avicel PH102:	74,6%
cetirizina HCl:	24,9%
estearato de magnesio:	0,5%

La mezcla de polvo se preparó mezclando en un frasco el Avicel y la cetirizina durante 15 minutos, y añadiendo después el estearato de magnesio y mezclando durante otros 5 minutos más. Se añadió al molde un comprimido de pseudoefedrina recubierto de los anteriores y después la combinación se comprimió, adhiriendo el polvo de cetirizina al comprimido de forma eficaz. No se produjeron roturas obvias en los recubrimientos. Las pruebas de friabilidad indicaron que no se producía pérdida de peso después de 200 revoluciones ni signos visibles de daños en la capa de LI. Los experimentos de disolución se realizaron usando 500 ml de agua desionizada a 37ºC, y 50 rpm de velocidad de las palas. Se realizó un análisis por absorción UV (\lambda = 232 nm para cetirizina y 258 nm para pseudoefedrina). La cetirizina se disolvió toda en una hora. La curva de disolución de la pseudoefedrina se muestra en la Figura 2. Como puede observarse, existe un retraso en la liberación inicial del fármaco seguido de un periodo de varias horas en las que la velocidad de liberación del fármaco parece similar al control. El tiempo para administrar 50% del fármaco fue aproximadamente 9 horas, para el control y aproximadamente 10 horas para los comprimidos de ensayo. Tanto los comprimidos de ensayo como los de control administran cantidades comparables de fármaco después de
24 horas.

El Ejemplo 2 ilustra el uso de un segundo recubrimiento en polvo aplicado al lado opuesto del comprimido.

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Ejemplo 2

Las siguientes formulaciones se prepararon tal como se describe más adelante.

Mezcla de los comprimidos de pseudoefedrina

Parte A

	pseudoefedrina HCl (cristales)	75,4%
	Avicel^{TM} PH101 (MCC)	21,2%
	Klucel^{TM} EXF (HPC)	3,4%
	Agua	(8,0%)

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Se preparó un lote de 2 kg primero mezclando los polvos en seco anteriores en un granulador de cizalla alta SP-1 (Niro Corp., Columbia, MD) durante 5 minutos. El agua (160 g) se añadió a 60 g/minuto, después la muestra se mezcló durante otros 30 segundos más, arrojando un tiempo total de mezclado de 8 minutos. La granulación después se extendió sobre una bandeja con recubrimiento de polietileno y se secó 16 h a 50ºC. La granulación se pasó después por un molino M5A (Fitzpatrick Corp.) usando un raspador conidur de 0,084 cm (0,033 pulgadas) a 300 rpm. Se preparó una mezcla final de comprimido de pseudoefedrina (que contenía 44,9% de pseudoefedrina) combinando los componentes siguientes sin el estearato de magnesio con los porcentajes designados y mezclando en una mezcladora en V durante 15 minutos seguido de otros 5 minutos más tras la adición del estearato de magnesio.

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	Granulación de pseudoefedrina - Parte A	59,5%
	Avicel^{TM} PH200 (MCC)	40,0%
	Estearato de magnesio	0,5%

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A la composición mezclada después se le dio forma de comprimidos usando una prensa F-press (Vector Corp.).

Recubrimiento osmótico con membrana asimétrica (MA)

Aproximadamente 1 kg de núcleos de comprimidos se introdujeron en una HCT -30EP Hicoater (Niro Corp.). La temperatura de admisión se fijó en 48ºC manteniendo una temperatura de emisión de 27ºC. Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo PEG 3350 (90 g) en agua (1035 g) y añadiendo después acetato de celulosa (360 g) y acetona (3015 g) lentamente con agitación vigorosa. Esta solución de recubrimiento se aplicó en la recubridora con un caudal de pulverización de 20 g/minuto con una velocidad de la bandeja de 15 rpm, una pistola a 7,6 cm (3 pulgadas) por encima del lecho de los comprimidos, una presión de aire atomizador de 0,14 MPa (20 psi). El recubrimiento se detuvo cuando se logró un aumento porcentual en peso del 30. Los comprimidos se extendieron sobre una bandeja recubierta de polietileno y se secaron en un horno a 50ºC durante 16 horas.

Recubrimiento comprimible permeable al agua

Se preparó una solución de recubrimiento disolviendo 15 g de PEG 3350 en 25 g de agua, después añadiendo 35 g de GB11 y 425 g de acetona agitando vigorosamente hasta que la mezcla se disolvió. Aproximadamente 1 kg de los comprimidos recubiertos anteriores se introdujeron en una HCT -30EP Hicoater. La temperatura de admisión se fijó a 35-38ºC manteniendo una temperatura de emisión de 27-28ºC. La solución de recubrimiento se aplicó en la recubridora a 7 g/minuto con una velocidad de la bandeja de 15 rpm, una distancia de la pistola de 7,6 cm (3 pulgadas), una presión de aire atomizador de 0,14 MPa (20 psi). El recubrimiento continuó hasta que se hubieron añadido 315 g de solución proporcionando un recubrimiento de 2-2,5 por ciento en peso. Después los comprimidos se colocaron sobre una bandeja recubierta de polietileno y se secaron en un horno a 40ºC durante 16
horas.

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Mezcla de polvo de cetirizina

	cetirizina HCl	20,0%
	lactosa Fast Flo 316	50,5%
	Avicel^{TM} PH102 (celulosa microcristalina)	28,1%
	Cab-O-Sil™ (dióxido de silicio)	0,4%
	estearato de magnesio	1,0%

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Todos los polvos excepto el estearato de magnesio se combinaron y se mezclaron durante 20 minutos en una mezcladora en V. El estearato de magnesio se añadió después y la mezcla se mezcló en la mezcladora en V durante otros 5 minutos más. La mezcla de polvo se almacenó en una bolsa de polietileno.

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Mezcla de polvo de placebo

	lactosa Fast Flo 316	63,4%
	Avicel^{TM} PH102 (celulosa microcristalina)	35,1%
	Cab-O-SiI^{TM} (dióxido de silicio)	0,5%
	estearato de magnesio	1,0%

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Todos los polvos excepto el estearato de magnesio se combinaron y se mezclaron durante 20 minutos en una mezcladora en V. El estearato de magnesio se añadió después y la mezcla se mezcló en la mezcladora en V durante otros 5 minutos más. La mezcla de polvo se almacenó en una bolsa de polietileno.

Compresión de los polvos sobre los núcleos

Usando una recubridora de núcleos Korsch 800, la mezcla de polvo de cetirizina se alimentó en el molde inferior (aproximadamente 70 mg). Después, los comprimidos de pseudoefedrina recubiertos con los recubrimientos comprimibles y osmóticos anteriores se colocaron sobre la mezcla de polvo en el molde. En algunas pruebas, después la mezcla de placebo se alimentó sobre la parte superior del comprimido con el punzón inferior ajustado para cargar aproximadamente 75 mg. Los polvos se comprimieron después proporcionando los comprimidos de la combinación final. La Tabla 1 más adelante compara el peso medio, el diámetro del comprimido, el grosor del comprimido, el grosor del recubrimiento y la altura del comprimido en diversas etapas que se enumeran más adelante:

Muestra 2-1: Comprimidos de pseudoefedrina, sin recubrimientos.

Muestra 2-2: Comprimidos de pseudoefedrina, recubiertos con un recubrimiento de MA al 30,0% en peso.

Muestra 2-3: Muestra 2-2 recubierta con un recubrimiento comprimible permeable al agua al 2,3% en peso.

Muestra 2-4: Muestra 2-3 comprimida solamente con el polvo de cetirizina (aproximadamente 70 mg).

Muestra 2-5: Muestra 2-3 comprimida tanto con el polvo de cetirizina como con el polvo de placebo (aproximadamente 145 mg en total para los polvos; fuerza de compresión = 24 kilonewtons, kN).

Muestra 2-6: Muestra 2-3 comprimida tanto con el polvo de cetirizina como con el polvo de placebo (aproximadamente 145 mg en total para los polvos; fuerza de compresión = 11 kN).

TABLA 1

N.º de	Peso medio	Diámetro del	Grosor del	Grosor del recubrimiento	Grosor del
la muestra	(mg)	comprimido	comprimido	(osmótico/comprimible)	polvo de LI
		(mm)	(mm)	(\mum)	(\mum)
2-1	180	7,9 (5/16'')	4,1	- - -
2-2	236	9,0	5,0	590	- - -
2-3	243	9,1	5,1	590/42	- - -
2-4	243	9,5	4,3	- - -	El polvo de LI se
					desprendió y el
					núcleo se rompió
2-5	390	10	4,5	280/29	500
2-6	350	10	4,6	280/42	600

Se usaron dos fuerzas de compresión diferentes, 24 kN y 11 kN, para revestir los núcleos de pseudoefedrina recubiertos en la mezcla de cetirizina y placebo usando una herramienta de 10 mm. Un intento de aplicar cetirizina solamente a un lado de los núcleos (muestra 2-4) no tuvo éxito y los núcleos se partieron debido a la fuerza. Se cree que esto era debido a que no coincidían las curvaturas de los núcleos de los comprimidos y el punzón. Esta falta de coincidencia, cuando la curvatura del comprimido es mayor que la del punzón, necesita presiones mayores para proporcionar una compresión adecuada a los lados. La irregularidad de la presión produjo roturas en el recubrimiento. Aunque esta es una prueba extrema en la que los núcleos de los comprimidos y el molde y el punzón son muy diferentes, la adición de la carga superior de placebo produjo unos resultados aceptables. El efecto de las dos fuerzas de compresión diferentes sobre los comprimidos no fue significativamente diferente. Ambas redujeron el grosor del comprimido aproximadamente un 20% a partir del tamaño del núcleo entrante. El grosor del recubrimiento osmótico se redujo aproximadamente 50%, lo que indica la compresión de ese recubrimiento. No pareció haber ningún efecto sobre la capa de goma.

Una media de nueve comprimidos de ambas muestras 2-5 y 2-6 tenía una potencia de cetirizina de 13,3 \pm 0,7 mg/comprimido (DTR = 5,1%). La potencia se determinó mediante espectroscopía UV. Las propiedades de disolución se determinaron en 500 ml de agua destilada a 37ºC y 50 rpm. La liberación porcentual del fármaco en función del tiempo para una media de 2 muestras de control (Muestra 2-3) y una media de 6 muestras de ensayo (Muestras 2-5 y 2-6) se muestra en la Figura 3.

Claims (12)

1. Un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo farmacéutico de liberación controlada osmótica que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene un lado superior, un lado inferior y cantos, un recubrimiento comprimible que se deposita sobre dicho núcleo, y un segundo fármaco comprimido sobre dicho recubrimiento comprimible adyacente a dicho lado inferior de dicho núcleo formando una primera capa comprimida.

2. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, que además comprende un placebo o un tercer fármaco comprimido sobre dicho recubrimiento comprimible adyacente a dicho lado superior formando una segunda capa comprimida.

3. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 2, en el que la relación en peso entre dicha primera capa comprimida y dicha segunda capa comprimida combinadas y dicho núcleo farmacéutico es de 1:20 a menos de 1,25:1.

4. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicho segundo fármaco es el mismo que dicho primer fármaco.

5. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicho segundo fármaco es diferente de dicho primer fármaco.

6. El comprimido farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho segundo fármaco tiene un perfil de administración del fármaco de liberación controlada.

7. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que dicho segundo fármaco tiene una velocidad de liberación inmediata.

8. Un comprimido farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho recubrimiento comprimible funciona como un recubrimiento de liberación controlada.

9. El comprimido farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho recubrimiento comprimible comprende una resina con base gomosa.

10. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 9, en el que dicha resina de base gomosa es una resina de poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular promedio ponderado de 2.000 a 20.000.

11. Un procedimiento para fabricar un comprimido farmacéutico que comprende las etapas de:

(i) proporcionar un núcleo farmacéutico de liberación controlada osmótica que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene depositado sobre él un recubrimiento comprimible;

(ii) introducir un primer polvo que comprende un segundo fármaco en una prensa de moldes;

(iii) poner dicho núcleo farmacéutico de la etapa (i) en contacto íntimo con dicho primer polvo en dicha prensa de moldes;

(iv) comprimir dicho primer polvo sobre dicho recubrimiento comprimible de dicho núcleo formando un comprimido por compresión; y

(v) opcionalmente, recubrir dicho comprimido formado por compresión de la etapa (iv) con un recubrimiento exterior.

12. Un procedimiento para fabricar un comprimido farmacéutico que comprende las etapas de:

(i) proporcionar un núcleo farmacéutico de liberación controlada osmótica que contiene un placebo o un primer fármaco y que tiene depositado sobre él un recubrimiento comprimible;

(ii) introducir un primer polvo en una prensa de moldes;

(iii) poner dicho núcleo farmacéutico de la etapa (i) en contacto íntimo con dicho primer polvo en dicha prensa de moldes;

(iv) poner un segundo polvo en contacto íntimo con dicho núcleo farmacéutico en el lado opuesto de dicho primer polvo en dicha prensa de moldes;

(v) comprimir tanto dicho primer polvo como dicho segundo polvo sobre dicho recubrimiento comprimible de dicho núcleo formando un comprimido por compresión; y

(vi) opcionalmente, recubrir dicho comprimido formado por compresión de la etapa (v) con un recubrimiento exterior;

en el que dicho primer polvo o dicho segundo polvo comprende un segundo fármaco.