ES2267107T3 - Formulacion de liberacion controlada para farmacos hidrosolubles en los cuales se forma in situ un paso. - Google Patents
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Abstract
SE DESCUBRE UN COMPRIMIDO FARMACEUTICO DE LIBERACION CONTROLADA QUE SE BASA EN: (A) UN NUCLEO COMPRIMIDO QUE CONTIENE: I) UN MEDICAMENTO; II) DE UN 5 A UN 20 % EN PESO DE UN AGENTE OSMOTICO SOLUBLE EN AGUA EN BASE AL PESO TOTAL DEL NUCLEO COMPRIMIDO; III) UN AGLUTINANTE POLIMERICO SOLUBLE EN AGUA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE; IV) UN EXCIPIENTE FARMACEUTICO CONVENCIONAL; Y (B) UN RECUBRIMIENTO EN MEMBRANA DE DOBLE CAPA ALREDEDOR DE DICHO NUCLEO QUE CONSISTE ESENCIALMENTE EN: I) UNA PRIMERA CAPA INTERNA DE RECUBRIMIENTO PARA LA LIBERACION SOSTENIDA DEL MEDICAMENTO, CONSISTIENDO ESENCIALMENTE DICHA PRIMERA CAPA INTERNA DE RECUBRIMIENTO EN UN POLIMERO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE PLASTIFICADO INSOLUBLE EN AGUA Y UN POLIMERO SOLUBLE EN AGUA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, Y; II) UNA SEGUNDA CAPA EXTERNA DE RECUBRIMIENTO PARA LA LIBERACION INMEDIATA DE UN MEDICAMENTO, CONSISTIENDO DICHA CAPA EXTERNA DE RECUBRIMIENTO ESENCIALMENTE EN UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN MEDICAMENTO Y UN POLIMERO SOLUBLE EN AGUA. LA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA ES ADECUADA PARA LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS UNA VEZ AL DIA.
Description
Formulación de liberación controlada para
fármacos hidrosolubles en los cuales se forma in situ un
paso.
La presente invención se refiere a una
formulación de dosis unitaria de liberación controlada de productos
farmacéuticos. En la técnica anterior se han utilizado muchas
técnicas para proporcionar formas de dosificación de productos
químicos de liberación controlada y prolongada con el fin de
mantener niveles de suero terapéutico de medicamentos y minimizar
los efectos de las dosis no tomadas de fármacos como consecuencias
de la falta de cumplimiento del paciente.
En la técnica anterior se han descrito fármacos
insolubles en agua que contienen comprimidos osmóticos que
contienen comprimidos de liberación prolongada los cuales han
tenidos un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado por una
membrana semipermeable. El núcleo está dividido en dos capas, una de
las cuales contiene el fármaco activo y la otra contiene una capa
de empuje de ingredientes farmacológicamente activos que son
osmóticamente activos en presencia de fluidos gastrointestinales.
Un recubrimiento exterior impermeable al agua recubre el comprimido
que se proporciona con una abertura que se forma perforando con
láser un orificio para permitir que los fluidos gastrointestinales
alcancen la capa de empuje osmótica para activar el comprimido y
empezar a expulsar el medicamento activo. Un producto de este tipo
está descrito en el documento U.S. 4.783.337 y se vende
comercialmente como Procardia XL®.
Las formas de dosificación osmótica que se
representan en el documento U.S. 4.783.337 son descritas como
teniendo un paso que incluye una abertura, orificio, agujero,
elemento poroso, fibra hueca, tubo capilar, inserto microporoso,
poro, revestimiento o hueso microporoso que se extiende por la
lámina semipermeable, la lámina microporosa o por la pared
laminada. La patente también establece que el paso puede estar
formado por perforación mecánica, perforación por láser,
erosionando un elemento erosionable, extrayendo, disolviendo,
descascarillando o lixiviando un formador de paso desde la pared de
la forma de dosificación osmótica (col. 14 línea 35 y siguientes)
que se preforman implícitamente en el comprimido durante el proceso
de fabricación. La única técnica ejemplificada para la formación de
un paso en la patente U.S. 4.783.337 es la utilización de un láser
para perforar un agujero en la capa exterior del comprimido.
El documento U.S. 4.285.967 describe un
comprimido osmótico que tenía una abertura perforada con láser
dentro del núcleo del comprimido. El agujero perforado con láser se
tapona con sorbitol lixiviable que se lixivia en presencia de
fluido gastrointestinal.
El documento U.S. 3.845.770 describe un
dispositivo de dispensación osmótica para fármacos solubles o
derivados solubles de fármacos. Ese dispositivos tenia una membrana
externa, un compartimiento con un agente activo soluble y un agente
osmótico y un paso osmótico que permite que el fluido externo esté
continuamente embebido.
El documento U.S. 4.801.461 describe una forma
de dosificación que proporciona la liberación controlada de
pseudoefedrina a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. La
forma de dosificación contienen un agente osmótico tal como cloruro
sódico y hidroxipropil metil celulosa y se proporciona con un
paso.
El documento U.S. 4.016.880 describe un
comprimido osmótico que tiene uno o más aberturas en la pared
lateral que están formada in situ y permiten que los fluidos
gastrointestinales tengan acceso al núcleo del comprimido. Los
documentos U.S. 5.407.686 y WO 94/2880 describen una preparación
farmacéutica de liberación controlada caracterizada por un núcleo
rodeado por un revestimiento de triple capa.
La presente invención se refiere a proporcionar
un comprimido osmótico que está diseñado para proporcionar una
única dosificación diaria de fármacos hidrosolubles pero no tiene un
paso osmótico preformado. Además, el comprimido osmótico de la
invención está diseñado para evitar la necesidad de tener una capa
de "empuje" separada en el núcleo que no contiene medicamento
y que evita la necesidad de tener un paso preformado o un tapón
lixiviable en el comprimido para permitir que el fluido
gastrointestinal alcance el núcleo osmótico.
La presente invención va dirigida a un
comprimido farmacéutico de liberación controlada que consiste
en:
- (a)
- un núcleo comprimido que consiste en
- (i)
- un medicamento;
- (ii)
- del 5% al 20% en peso de agente osmótico hidrosoluble;
- (iii)
- un aglomerante polimérico hidrosoluble farmacéuticamente aceptable;
- (iv)
- un excipiente farmacéutico convencional; y
- (b)
- un recubrimiento de membrana de doble capa alrededor de dicho núcleo que consiste en:
- (i)
- una primer capa interior de recubrimiento para liberación sostenida del medicamento, consistiendo dicha capa de recubrimiento interior en un polímero plastificado insoluble en agua farmacéuticamente aceptable y un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable, y:
- (ii)
- una segunda capa externa de recubrimiento para liberación inmediata de un medicamento; consistiendo dicha capa de recubrimiento exterior en una cantidad efectiva de un medicamento y un polímero hidrosoluble.
Un objeto de la invención es proporcionar un
comprimido farmacéutico de liberación controlada para fármacos
hidrosolubles que tiene un núcleo osmótico recubierto con una
membrana polimérica externa que proporciona niveles sanguíneos
terapéuticos con una única administración diaria.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un comprimido farmacéutico de liberación controlada que
tiene un núcleo osmótico y carece de abertura preformada en la
membrana polimérica externa.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
comprimido farmacéutico de liberación controlada que tiene un único
núcleo osmótico de componente en el cual el componente del núcleo se
puede realizar usando técnicas ordinarias de compresión de
comprimidos.
Estos y otros objetos de la invención se harán
aparentes a partir de la especificación adjunta.
La figura 1 es un gráfico de datos de disolución
in vitro que compara la cantidad de pseudoefedrina HCl
liberada en agua en un aparato de solución USP de tipo II a 100 rpm
a partir de un comprimido de núcleo recubierto de liberación
sostenida que carece de capa de liberación inmediata que se prepara
también según la invención y contiene 180 mg de pseudoefedrina HCl
y un Efidac® /24 modificado.
La figura 2 es un gráfico de los datos de
disolución in vitro que compara la cantidad de pseudoefedrina
HCl liberada en agua en un aparato de disolución USP de tipo II a
100 rpm a partir de un comprimido de 240 mg preparado según la
invención y Efidac® /24.
La figura 3 es una sección transversal de un
comprimido de la invención que muestra la abertura a través del
borde del comprimido que se observa dos horas después de colocar un
comprimido en un fluido acuoso.
La figura 4a es una vista superior de un
comprimido según la invención antes de ser colocado en un aparato
de disolución USP de tipo II.
La figura 4b es una vista superior de un
comprimido según la invención aproximadamente 2-3
horas después de ser colocado en un aparato de disolución USP de
tipo II.
La figura 4c es una vista superior de un
comprimido según la invención aproximadamente 14 horas después de
ser colocado en un aparato de disolución USP II de tipo II.
La figura 5 es un gráfico que compara la
concentración media de plasma de Efidac® /24 (b) y el comprimido de
hidrocloruro de pseudoefedrina (a) cuyo perfil de disolución se
muestra en la figura 2. Estos datos se obtuvieron en un estudio
cruzado de 6 voluntarios humanos a los cuales se alimentó.
La figura 6 es un gráfico que compara la
concentración media de plasma de Efidac® /24 (b) y el comprimido de
hidrocloruro de pseudoefedrina (a) cuyo perfil de disolución se
muestra en la figura 2. Estos datos se obtuvieron en un estudio
cruzado de 6 voluntarios humanos a los cuales se alimentó.
La formulación de comprimido osmótica de
liberación controlada de la invención proporciona una rendimiento
que es equivalente a formulaciones de dosificación de liberación
controlada de la técnica anterior mucho más complicadas que
requieren un núcleo osmótico segmentado complejo y una abertura
osmótica preformada en la membrana exterior que se aplica alrededor
del núcleo osmótico.
El núcleo del comprimido de liberación
controlada de la presente invención se realiza formando inicialmente
gránulos combinando un medicamento y un agente osmótico
hidrosoluble con excipientes convencionales y un aglomerante
polimérico hidrosoluble. A continuación, los gránulos se fusionan
con los excipientes apropiados para formar una composición que se
puede comprimir en comprimidos. Se usa una pastilladora para
comprimir la mezcla de gránulos en un núcleo de comprimido que es
recubre a continuación con una membrana polimérica insoluble en
agua para formar el comprimido de liberación controlada de la
invención.
Aunque el inventor no desea adherirse a ninguna
teoría de cómo funciona la presente invención, se cree que el uso
del plastificante junto con el polímero insoluble en agua para
formar la membrana externa alrededor del núcleo del comprimido, da
como resultado una membrana que permitirá que el agua esté embebida
dentro de núcleo del comprimido incluso en ausencia de una abertura
preformada. Como el agua es absorbida dentro del núcleo del
comprimido, el medicamento y el agente osmótico hidrosoluble se
disuelven causando un incremento en la presión osmótica en el
interior del comprimido. Esto hace que se cree una pequeña abertura
que se forma en el punto más débil en la membrana que está en el
borde del comprimido. Una vez, que se ha formado la abertura
inicial en un único punto, el efecto osmótico de los componentes del
núcleo empieza a extrudir el contenido del núcleo a través de la
abertura inicial. La presión interna que es ejercida sobre la
membrana por el núcleo osmótica es aliviada por el paso de la
primera porción del contenido de núcleo a través de la abertura
inicial y no se observa ninguna otra abertura. Este efecto está
ilustrado en la figura 3 y es inesperado porque podría no haberse
predicho que se produciría una única abertura en la membrana en
lugar de un descascarillamiento de la membrana. Basado en la
observación, se cree que la formación de la única abertura sin
pérdida de la integridad del resto de la membrana por la acción del
núcleo osmótico es responsable del nivel sanguíneo terapéutico
durante 24 horas lo cual puede conseguirse mediante el comprimido de
liberación controlada de la invención. Se proporciona una capa
exterior de liberación inmediata que contiene una cantidad de
medicamento que es aproximadamente equivalente a una única dosis
del medicamento particular que se disuelve en un aglomerante
hidrosoluble.
La figura 3 muestra una sección transversal de
un comprimido de la invención que ilustra la estructura interna del
comprimido con un elemento de núcleo 10 y una membrana 12. La
membrana relativamente fina en los bordes 14 y 16 se muestra en la
sección transversal. La porción de extrusión del núcleo apenas se
observa después de colocar el comprimido en un fluido acuoso ya que
el medicamento y el agente osmótico son muy hidrosolubles.
Las figuras 4a-4c son vistas
superiores del comprimido que muestran los cambios que se observan a
lo largo de un periodo de 18 horas cuando se coloca el comprimido
en un fluido acuoso. El contenido del núcleo empieza a difundirse
fuera del comprimido una vez que se forma la abertura inicial 18. A
continuación, se observa una zona 19 que es el núcleo que se
observa a través de una zona periférica 19 del recubrimiento del
comprimido que se vuelve traslúcida cuando se coloca en un fluido
acuoso. Una comparación de la figura 4b y 4c muestra que la sección
de núcleo 10 se vuelve más pequeña a lo largo del tiempo mientras
que la zona periférica 19 se vuelve más grande.
El comprimido de liberación controlada de la
invención está destinado principalmente a ser usado para administrar
medicamentos que son hidrosolubles (por ejemplo 1 parte del fármaco
se disuelve en 5 partes de agua o menos).
Se pueden emplear diversos tipos terapéuticos de
medicamentos tales como descongestionantes, antihistamínicos,
analgésicos, sedantes, antiinflamatorios, antidepresivos,
antihipertensivos a niveles de dosificación terapéutica.
Los ejemplos de medicamentos específicos que se
pueden utilizar, a niveles de dosis terapéutica, en los comprimidos
de liberación controlada de la invención incluyen efedrina,
pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, difenhidramina,
dimenhidramina, indometacina, tabetalol, albuterol, haloperidol,
amitriptilina, clofenac, clonidina, terfenadina, fentanilo y
similares que están en forma de una sal hidrosoluble tal como la sal
de hidrocloruro o de sodio o en forma de un éster, éter, amida o
complejo.
El agente osmótico hidrosoluble es cualquier
compuesto no-tóxico farmacéuticamente aceptable que
se disolverá suficientemente en agua e incrementará la presión
osmótica en el interior del núcleo del comprimido. La cantidad de
agente osmótico puede ser entre el 5% y el 20% y preferiblemente
entre aproximadamente el 8 y el 15% basado en el peso total del
núcleo comprimido. Estos agentes osmóticos incluyen cloruro sódico,
cloruro potásico, sulfato magnésico, cloruro magnésico, sulfato
sódico, sulfato de litio, urea, inositol, sacarosa, lactosa,
glucosa, sorbitol, fructosa, manitol, dextrosa, succinato de
magnesio, fosfato ácido potásico y similares.
El aglomerante hidrosoluble puede ser cualquier
formador de película farmacéuticamente aceptable que se puede
utilizar para aglomerar la mezcla de polvo junto con un adhesivo en
lugar de compactarlo con el fin de forma gránulos para fabricar
comprimidos. Estos polímeros incluyen polivinil pirrolidona,
polímero de carboxivinilo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina,
maltodextrina, Estos materiales se forman en una dispersión o
solución en agua u otro sistema disolvente a una concentración
suficiente para tener un efecto aglomerante sobre el agente
osmótico, el medicamento y cualquier excipiente. Estos requerirá
generalmente una concentración de aproximadamente el 5% al 15% del
formador de película.
Generalmente, el aglomerante se usa en una
cantidad suficiente, de manera que cuando se combina con un
disolvente apropiado, se combina con el agente osmótico
hidrosoluble y se agita, se forman los gránulos que se pueden
comprimir en un núcleo de comprimido. Antes de comprimir los
gránulos, se pueden añadir excipientes farmacéuticos convencionales
tales como celulosa microcristalina, lactosa, dextrosa y similares a
la mezcla que forma los gránulos en cantidades que van de
aproximadamente el 5 al 20% en peso basado en el peso del núcleo
comprimido.
El recubrimiento de membrana alrededor de dicho
núcleo consiste en un polímero plastificado hidrosoluble
farmacéuticamente aceptable. Los polímeros apropiados insolubles en
agua incluyen ésteres de celulosa, éteres de celulosa y esteréteres
de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de
sustitución superior a 0 a 3. El grado de sustitución se calcula
como el número medio de grupo hidroxilo original sobre la unidad
anhidroglucosa que constituye el polímero de celulosa que se
sustituyen con un grupo sustituto. Estos materiales incluyen
acilato de celulosa, etil eter de celulosa, diacilato de celulosa,
triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa,
triacetato de celulosa, alcano de mono-, di- y tricelulosa, aroilo
de mono-, di- y tricelulosa y similares. La etilcelulosa es el
polímero preferido. Se presentan otros polímeros hidrosolubles en
el documento U.S. 4.765.989. Si se desea, se pueden combinar otros
polímeros celulósicos con el polímero hidrosoluble para modificar
la permeabilidad del recubrimiento de membrana alrededor del núcleo.
Estos incluyen hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa o
celulosa de por sí. Generalmente, el recubrimiento de liberación
sostenida comprenderá entre aproximadamente el 3 y el 7,5% en peso
basado en el peso total del comprimido de núcleo.
El polímero insoluble en agua se puede
plastificar con una cantidad de plastificación de un plastificante.
El plastificante es triacetina pero materiales tales como
monoglicerido acetilado, aceite de colza, aceite de oliva, aceite
de sésamo, acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, glicerina
sorbitol, dietiloxalato, dietilmalato, dietilfumarato,
dibutilsuccinato, dietilmalonato, doctilftalato, dibutilsebacato,
trietilcitrato, tiributilcitrato, gliceroltributirato,,
polietilenglicol que tiene un peso molecular entre 380 y 440,
propilenglicol y las mezclas de los mismos. Dependiendo del
plastificante particular, la cantidad del plastificante puede ser
del 1% al 25%, y preferiblemente, del 10 al 20% en peso del peso
total del plastificante, se puede utilizar el polímero hidrosoluble
y el polímero insoluble en agua.
En la preparación de los comprimidos de la
invención, se pueden usar diversos disolventes para preparar los
gránulos y aplicar el recubrimiento externo a los comprimidos de la
invención. Además, se pueden usar diversos diluyentes, excipientes,
lubricantes, colorantes, pigmentos, dispersantes para optimizar las
formulaciones de la invención.
Ejemplo
Se preparó un comprimido que tiene la siguiente
fórmula:
| Pseudoefedrina HCl | 74,80% en peso |
| Celulosa microcristalina, NF | 10,27% en peso |
| Cloruro sódico, en polvo USP | 9,73% en peso |
| Povidona ^{1}, USP | 5,20% en peso |
| Agua purificada* | (10 veces la cantidad de povidona) |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{145mm} peso molecular medio en peso = 55.000, libremente soluble en agua (Ig en 1-10 ml de agua); viscosidad dinámica (solución al 10% en peso/volumen a 20^{o}C) = 5,5-8,5 m.Pa.s \end{minipage} | |
| * El agua se evapora durante el procedimiento de granulación. | |
(a) La povidona se dispersa lentamente en agua
para realizar una solución al 10% en peso. A continuación, el
hidrocloruro de pseudoefedrina, el cloruro sódico y la celulosa
microcristalina se mezclan y se colocan en un colorante de lecho
fluidizado y la solución de povidona se pulveriza sobre la mezcla
para formar gránulos. El ciclo de secado se inicia después de
concluir el procedimiento de granulación El ciclo de secado continúa
hasta que la pérdida de humedad por secado no es superior al 2,0% a
aproximadamente 50ºC. A continuación los gránulos secos se
dimensionan con un tamiz de malla 40 (USS) en un granulador
oscilante.
| Gránulos | 96,24% en peso |
| Hidroxipropil metilcelulosa | 2,96% en peso |
| Estearato magnésico | |
| (Methocel K-100M)^{2} | 0,8% en peso |
| ^{2} Peso molecular medio en peso 48.000 | |
(b) Se realiza un núcleo de comprimido añadiendo
el 2,96% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y el 0,8% en peso de
estearato magnésico al 96,24% en peso de los gránulos preparados en
la etapa (a), los comprimidos de núcleo que pesan 250 mg cada uno se
preparan usando una pastilladora que usa punzones cóncavos y una
matriz estándar.
| Etilcelulosa^{3} | 58,5% en peso |
| Hidroxipropil celulosa, NF | 29,2% en peso |
| Triacetina | |
| (Klucel® EF) | 12,3% en peso |
| Acetona | (17 x la cantidad de materiales de recubrimiento) |
| ^{3} \begin{minipage}[t]{145mm} contenido de etoxi = 48,0 a 49,5%, peso molecular medio en peso = 10.500; viscosidad de solución (5% en peso/volumen en el 80% de tolueno y el 20% de etanol a 25C en un viscómetro Ubbelohde) = 9 a 11 centipoises.\end{minipage} | |
| ^{4} Klucel® EF,NF; viscosidad 2000-600 cps; (10% soin.H_{2}O, 25^{o}C) | |
| \begin{minipage}[t]{145mm} Masa molecular = 80.00; relación hidroxi/propilo = 3,4-4,4. Dimensión de partícula; malla 20 y superior = 0% en peso retenido; dimensión de malla 30 y superior = 2,2% en peso retenido; total a través de malla 30 el 97,8% en peso.\end{minipage} | |
| * La acetona se evapora durante el procedimiento de granulación | |
(c) El comprimido de núcleo de la etapa (b) se
proporciona con un recubrimiento de liberación sostenida que se
aplica con una solución de recubrimiento (III). El recubrimiento se
aplica usando un recubridor de lecho fluido hasta que los
comprimidos muestran una ganancia de peso del 5,4%.
| Pseudoefedrina HCl | 81,1% en peso |
| Hidroxilpropilcelulosa, NF | 13,5% en peso |
| Polisorbato 80 | |
| (Klucel® EF) | 5,4% en peso |
| Agua* | (El peso del agua es igual al peso de los comprimidos) |
| * El agua se evapora durante el procedimiento de recubrimiento. | |
(d) Se aplica un recubrimiento de liberación
inmediata a los comprimidos preparados en la etapa (c) recubriendo
los comprimidos con una solución de recubrimiento de liberación
inmediata (IV). El recubrimiento se aplica usando un recubridor de
lecho fluido o una cubeta de recubrimiento perforada hasta que los
comprimidos exhiben una ganancia de peso del 19%.
Se colocaron diversos de los comprimidos
recubiertos en un aparato de disolución USP de tipo II que tiene
900 ml de agua purificada a 37,2ºC, la cual se agita a 100 rpm con
un agitador de paleta. Después de aproximadamente dos horas, se
forma una única abertura en el borde del lateral de los comprimidos
como se muestra en la figura 3 y el contenido del núcleo empieza a
extrudirse fuera del comprimido recubierto.
Los datos de la figura 1 comparan comprimido de
núcleo, preparado según la presente invención excepto que no está
presente ninguna capa de liberación inmediata con un comprimido
Efidac® /24 que ha sido modificado lavándolo en agua desionizada a
temperatura ambiente para retirar el recubrimiento de liberación
inmediata. La figura 2 compara un comprimido preparado según la
presente invención que tienen una capa de liberación inmediata con
un Efidac® /24 no modificado.
Aunque se han expuesto algunas realizaciones
alternativas y preferidas de la invención con fines ilustrativos de
la invención, pueden producirse modificaciones sobre las
realizaciones descritas a los ojos de los expertos en la materia.
Por consecuencia, las reivindicaciones adjuntas están destinadas a
cubrir todas las realizaciones de la invención y las modificaciones
de las mismas que no se salen del espíritu y del alcance de la
invención.
Claims (12)
1. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada que consiste en:
- (a)
- un núcleo comprimido que consiste en
- (i)
- un medicamento;
- (ii)
- del 5% al 20% en peso de agente osmótico hidrosoluble;
- (iii)
- un aglomerante polimérico hidrosoluble farmacéuticamente aceptable;
- (iv)
- un excipiente farmacéutico convencional; y
- (b)
- un recubrimiento de membrana de doble capa alrededor de dicho núcleo que consiste en:
- (i)
- una primer capa interior de recubrimiento para liberación sostenida del medicamento, dicha capa de recubrimiento interior consiste en un polímero plastificado insoluble en agua farmacéuticamente aceptable y un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable, y:
- (ii)
- una segunda capa externa de recubrimiento para liberación inmediata de un medicamento; dicha capa de recubrimiento exterior cosiste en una cantidad efectiva de un medicamento y un polímero hidrosoluble.
2. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 1 en el que el
medicamento se selecciona en el grupo constituido por efedrina,
pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, difenhidramina,
dimenhidramina, indometacina, tabetalol, albuterol, haloperidol,
amitriptilina, clofenac, clonidina, terfenadina, fentanilo que
están en forma de una sal hidrosoluble o en forma de un éster,
éter, amida o complejo.
3. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 1 en el que el
agente osmótico soluble se selecciona en el grupo constituido por
cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato magnésico, cloruro
magnésico, sulfato sódico, sulfato de litio, urea, inositol,
sacarosa, lactosa, glucosa, sorbitol, fructosa, manitol, dextrosa,
succinato de magnesio, fosfato ácido potásico y las mezclas de los
mismos.
4. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 1 en el que el
aglomerante polimérico es polivinil pirrolidona.
5. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 1 en el que el
polímero insoluble en agua en la membrana alrededor del núcleo se
plastifica con triacetina.
6. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 1 en el que el
polímero insoluble en agua en la membrana alrededor del núcleo es un
derivado de celulosa insoluble en agua.
7. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 6 en el que el
derivado de celulosa de polímero insoluble en agua en la membrana
alrededor del núcleo es etil celulosa.
8. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 7 en el que la
membrana alrededor del núcleo incluye hidroxipropil celulosa.
9. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada que consiste en:
- (a)
- un núcleo comprimido que consiste en:
- (i)
- un medicamento;
- (ii)
- del 5% al 20% en peso del peso total del núcleo comprimido de un agente osmótico hidrosoluble seleccionado en el grupo constituido por cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato magnésico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato de litio, urea, inositol, sacarosa, lactosa, glucosa, sorbitol, fructosa, manitol, dextrosa, succinato de magnesio, fosfato ácido potásico y las mezclas de los mismos
- (iii)
- del 5 al 15% en peso basado en el peso total del núcleo comprimido de un aglomerante polimérico hidrosoluble farmacéuticamente aceptable seleccionado en el grupo constituido por polivinil pirrolidona, polímero de carboxivinilo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina y maltodextrina
- (iv)
- del 5 al 20% en peso basado en el peso total del núcleo comprimido de un excipiente farmacéutico convencional; y
- (b)
- un recubrimiento de membrana de doble capa alrededor de dicho núcleo que consiste en:
- (i)
- una primer capa interior de recubrimiento para liberación sostenida del medicamento, dicha capa de recubrimiento interior consiste en un polímero plastificado insoluble en agua farmacéuticamente aceptable y un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable, y:
- (ii)
- una segunda capa externa de recubrimiento para liberación inmediata de un medicamento; dicha capa de recubrimiento exterior cosiste en una cantidad efectiva de un medicamento y un polímero hidrosoluble.
10. El comprimido farmacéutico de liberación
controlada según la reivindicación 9 en el que el aglomerante
polimérico es polivinil pirrolidona.
11. Un comprimido farmacéutico de liberación
controlada que consiste en:
- (a)
- un núcleo comprimido que consiste en:
- (i)
- un medicamento;
- (ii)
- del 5% al 20% en peso del peso total del núcleo comprimido de un agente osmótico hidrosoluble;
- (iii)
- del 5 al 15% en peso del peso total del núcleo comprimido de un aglomerante polimérico hidrosoluble farmacéuticamente aceptable;
- (iv)
- del 5 al 20% en peso del peso total del núcleo comprimido de un excipiente farmacéutico convencional; y
- (b)
- un recubrimiento de membrana de doble capa alrededor de dicho núcleo que consiste en:
- (i)
- una primer capa interior de recubrimiento para liberación sostenida del medicamento, dicha capa de recubrimiento interior consiste en un polímero plastificado insoluble en agua farmacéuticamente aceptable y un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable, y:
- (ii)
- una segunda capa externa de recubrimiento para liberación inmediata de un medicamento; consistiendo dicha capa de recubrimiento exterior en una cantidad efectiva de un medicamento y un polímero hidrosoluble.
12. El comprimido farmacéutico de liberación
controlada tal como se define en la reivindicación 10 en el que el
aglomerante polimérico es polivinil pirrolidona.
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