CN1090017C - 原位形成通道的水溶性药物控释配方 - Google Patents

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Abstract

本发明的控释药剂包括：(a)一压缩核心，其包含：i)药物；ii)占压缩核心重量5%-20%的水溶性渗透剂；iii)药学上可接受的水溶性聚合物粘合剂；iv)常规的药物赋形剂；以及(b)包围核心的双层包衣，其主要包含：i)使药物持续释放的第一内包衣层，所述的内包衣层，主要包含药学上可接受的塑化不溶性聚合物，以及药学上可接受的水溶性聚合物；以及；ii)使药物立即释放的第二外包衣层，所谓的外包衣层，主要包含有效量的药物及水溶性聚合物。本控释药剂的设计为一天一次的剂量投与。

Description

原位形成通道的水溶性药物控释配方
发明背景
本发明涉及一种药物的控释单位剂量的配方。过去曾有许多技术是有关提供控制及延展性药物型式，以保持血浆药物治疗水平，并减少患者因不遵医嘱而导致的错误剂量的影响。
过去被提出的包括渗透性片剂的延长释放型片剂包含不溶性药物，其具有由半透膜所包覆的活性渗透性药物核心。此核心分为两层，一层包含活性药物，另外一层则为包含非活性药物成分的加强层，后者在胃肠液的存在下，会呈现渗透活性。外部以不透水包衣覆盖片剂，其具有激光钻孔形成的孔穴，可允许肠胃液到达渗透性的加强层，以活化药物，并开始逐步加强药物的活性。本型式的产品例如U.S.4,783,337上所发表，市售商品名为Procardia XL。
发表于U.S.4,783,337的渗透性剂型，其具有的通道包括萌发孔、口、空穴、多孔元素、空心纤维、毛细管、微孔插入物、孔、微孔复盖物或延伸出半透薄板，微多孔薄板，或穿过薄板壁的孔。此专利亦提及此通道可借机械钻孔、激光钻孔、可腐蚀性元素的腐蚀、萃取、溶解、由渗透剂型的片剂壁上进行通道形成剂的燃烧或过滤(col.14，line 35 et seq.)，渗透性的通道形成剂则在片剂的制造过程中自然形成。有关形成此通道的唯一一个技术例是U.S.4,783,337中的在片剂外层上使用激光钻孔。
U.S.4,285,987中叙述具有通至片剂核心的激光钻孔的渗透性药片，在胃肠液的存在下，此激光钻孔会被滤掉的山梨醇所阻塞。
U.S.3,845,770中叙述应用在可溶性药物或可溶性衍生物药物的渗透性分散剂。此设计具外膜，其为具可溶性活性剂的分隔室、和渗透性作用剂、以及可允许连续吸收外液的渗透性通道。
U.S.4,801,461中叙述一剂型，其可在较长时间进行伪麻黄碱(pseudoephedrine)的控制释放。该剂型含有如氯化锂和羟丙甲基纤维素等渗透剂，渗透剂并具有通道。
U.S.4,016,880中叙述一渗透性片剂，在该片剂壁缘具有一个或多个原位形成开孔，可允许胃肠液进入片剂核心。
本发明涉及一渗透性片剂，它被设计成一日一次剂量的水溶性药物，但不具有事先形成的渗透性通道。此外，本发明的渗透性片剂亦被设计成不再因为要符合使胃肠液到达渗透性核心的目的，而需要另一独立的位于核心中的不含药物加强层、或事先形成的通道、或片剂内可过滤的塞口。
发明概要
本发明的控释药物包含：
(a)一个压缩核心，其主要包含
(i)药物
(ii)5％-20重量％的水溶性渗透剂
(iii)药学上可接受的水溶性聚合物粘合剂
(iv)药学上可接受的赋形剂；以及；
(b)包围核心的双层包衣，其主要包含：
(i)使药物持续释放的第一内包衣层，所述内包衣层，主要包含药学上可接受的塑化不溶性聚合物，以及药学上可接受的水溶性聚合物；以及；
(ii)使药物立即释放的第二外包衣层，所述外包衣层，主要包含有效量药物及水溶性聚合物。
本发明的目的在于为水溶性药物提供一控释药剂，水溶性药物具有外聚合膜所包覆的渗透性核心，可在一天一次的剂量下达到可治疗的血液浓度。
本发明的另一目的在于提供一控释药剂，它具有渗透性核心，以及非事先形成孔穴的外部聚合膜。
本发明的另一目的在于提供一控释药剂，它具有单一成分的渗透性核心，其核心成分则可使用一般的片剂压缩技术制造。
本发明的技术方案在于提供一种控释药剂，它包含：
(a)一个压缩核心，其主要包含
(i)药物
(ii)占压缩核心重量5％-20％的水溶性渗透剂
(iii)药学上可接受的水溶性聚合物粘合剂
(iv)常规的药物赋形剂；及
(b)包围核心的双层包衣，它主要包含：
(i)使药物持续释放的第一内包衣层，所述内包衣层，主要包含药学上可接受的塑化不溶性聚合物，以及药学上可接受性的水溶性聚合物；以及，
(ii)使药物立即释放的第二外包衣层，所述外包衣层，主要包含有效量的药物及水溶性聚合物。
前面所定义的控释药片，其特征在于：药物选自下列群中，包括有：
麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、消炎痛、拉贝洛尔、沙丁氨醇、氟哌啶醇、盐酸阿米替林、可乐芬那(clofenac)、可乐定，以及同类型的水溶性盐，或者水溶性酯类、醚类、酰胺类、或复合物。
前述所定义的控释药片，其特征在于：水溶性渗透作用剂选自下列群中，包括有：
氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、硫酸锂、尿素、环己六醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、六碳糖、琥珀酸镁、磷钾酸或其混合物。
前面所定义的控释药片，其特征在于：聚合性结合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
前面所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣内的不溶性聚合物是以塑形剂三醋精加以塑化的。
前面所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣内的不溶性聚合物是不溶性的纤维衍生物。
前面所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣内的不溶性的纤维衍生物是乙基纤维素。
前面所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣包括羟丙基纤维素。
前述的控释药片包含
(a)一个压缩核心，其主要包含：
(i)减充血剂和/或抗组织胺剂
(ii)占压缩核心重量5％-20％的水溶性渗透剂
(iii)药学上可接受的聚合物粘合剂
(iv)常规的药物赋形剂；及
(b)包围核心的双层包衣，其主要包含：
(i)三醋精加以塑化的乙基纤维素和羟丙基纤维素的内包衣层；以及，
(ii)伪麻黄碱、特非那定和羟丙基纤维素的外包衣层。
前述的控释药片包含：
(a)一个压缩核心，其主要包含：
(i)伪麻黄碱、氢氯酸和特非那定
(ii)占压缩核心重量5％-20％的水溶性渗透剂
(iii)药学上可接受的水溶性聚合物接合剂
(iv)常规的药物赋形剂；及
(b)包围核心的双层包衣，其主要包含：
(i)三醋精加以塑化的乙基纤维素和羟丙基纤维素的内包衣层；以及，
(ii)伪麻黄碱、特非那定和羟丙基纤维素的外包衣层。
以上的发明目的将会因附的说明而更为明显。
以下结合附图进一步说明本发明的结构特征及目的。
附图简要说明：
图1为一试管内(in vitro)的溶解资料图，比较盐酸伪麻黄碱在USPII型溶解器中100rpm下的水中释放量，以及按本发明所制造的含180mg盐酸伪麻黄碱、且无立即释放层的持续释放性包衣的核心锭片，以及修饰过的Efidac/24，彼此间的差异。
图2为一试管内(in vitro)的溶解资料图，其比较盐酸伪麻黄碱在USPII型溶解器中100rpm下的水中释放量，以及按本发明所制造的240mg片剂和Efidac/24，彼此间的差异。
图3为本发明片剂的横断面，显示片剂边缘的一部分。本结果是将片剂置于水溶液后两小时内观察所得。
图4a为本发明片剂于置入USPII型溶解器前的顶面观察图。
图4b为本发明片剂于置入USPII型溶解器2～3小时后的顶面观察图。
图4c为本发明片剂于置入USPII型溶解器14小时后的顶面观察图。
图5为比较Efidac/24(b)和盐酸伪麻黄碱片剂(a)的平均血浆浓度，其溶解图已示于图2。本资料是从6位志愿者进行禁食、交叉试验所获得。
图6为比较Efidac(/24(b)和盐酸伪麻黄碱片剂(a)的平均血浆浓度，其溶解图已示于图2。本资料是从6位志愿者进行进食、交叉试验所获得。
本发明的详细说明
本发明的控释渗透性片剂配方，其表现与过去更复杂的药物控释配方相比是相同的，但后者需要复杂的分节渗透性核心，以及包围在渗透性核心上的具事先形成的渗透性孔穴的外膜。
本发明的控释片剂核心的制造方法为，将最初形成的颗粒药物、水溶性渗透作用剂以及常规的赋形剂与水溶性聚合物粘合剂相结合。然后，将颗粒与适当的赋形剂一起研磨、形成一组合物、再压缩而制造成片剂。再使用压片机将颗粒的混合物压缩成片剂核心，片剂核再外覆一层不溶水聚合物膜，而形成本发明的控释片剂。
虽然本发明者不希望受限于任何理论，但一般相信使用塑形剂、并结合不溶性聚合物，可形成包围片剂核心的外膜，即使在缺乏事先形成的孔穴时，都能使水能渗透进入片剂核心。当水被吸收进入片剂核心时，药物与水溶性渗透作用剂都不溶解，导致片剂内部渗透压的增加，因而造成片剂边缘的膜上最脆弱的部分形成一个小开口。一旦最初的开口在单一点上形成时，核心组成物的渗透压影响便开始将核心的内容物挤压出最初的开口外。内部的压力在第一次核心内容物被挤压到最初的开口外便得到释放，因此不会观察到有其他的开口。本效果图示于图3，由于不曾被预测膜上只有一单一而非大量的开口，其相当让人意外。基于以上观察，一般相信本发明控释片剂能维持24小时血浆治疗浓度的原因，是由于单一孔穴的形成，且其不会因渗透性核心的影响而失去剩余的大部分膜。外部的立即释放层包含一定量的药物，其约略等于溶解于水溶性的结合剂中特定药物的单一剂量。
图3表本发明片剂的横切面，其表示含有核心元素10和膜12的片剂内部结构。横切面显示边缘14和16为一相当薄层。由于药物和渗透作用剂在水中极易溶，片剂被置于水溶液后核心的被挤压出来的部分很难被观察到。
图4a-4c是本发明药物的顶部观察图，表示片剂被置于水溶液超过18小时以上所观察到的变化。一旦最初的开口18形成后，核心内容物就开始扩散出片剂外。因此当置于水溶液时，便可在片剂包衣的周围区域19内，观察到区域19片剂包衣变成半透明。比较图4b和图4c显示，当时间变长时核心切面10变小，而周围区域19则变大。
本发明的控释片剂主要是设计使用于水溶性的药物(例如：能以一份药物对五份甚至更少水溶解)。
本发明可应用在各种不同治疗类型的药物，如减充血剂、抗组织胺剂、止痛药、镇静剂、消炎剂、抗抑郁剂、抗高血压药、以及治疗剂量等级相同的药物。
在治疗剂量等级相同的特定药物例方面，本发明的控释片剂包括有麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、消炎痛、拉贝洛尔、沙丁氨醇、氟哌啶醇、盐酸阿米替林、可乐芬那(clofenac)、可乐定、特非那定、芬太尼、以及同类型的水溶性盐，如氢氯酸盐或钠盐，或酯类、醚类、酰胺类、复合物或其同类物。
水溶性渗透作用剂为任何药学上可接受的无毒化合物，可以高效率溶解在水中，并增加片剂核内部的渗透压。渗透作用剂的量占压缩核心总重的5％到20％，并以8％到15％时表现较佳。渗透作用剂包括氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、硫酸锂、尿素、环己六醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、六碳糖、琥珀酸镁、磷钾酸或其同类型。
水溶性粘合剂可以是任何药学上可接受的薄膜形成剂，其以粘合而非压缩的方式，可被用来将粉末混合物粘合起来以便形成制造压缩片剂的颗粒。这些聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、糊精、麦芽糊精、及其同类型。这些物质会散布在水中或其它溶剂系统内，并在充足的浓度下对渗透作用剂、药物及赋形剂，具有粘合的效果。一般薄膜形成剂的需要浓度约为5％到15wt％。
一般使用足够量的粘合剂，以便其与适合的溶剂，或与水溶性渗透作用剂结合，以及震动后，常规药学上的赋形剂如微晶体蛋白纤维素、乳糖、六碳糖或其同类物，可以以压缩核心重量5％到的20％的比例，加入颗粒形成混合物中。
围绕核心的包衣主要包含药学上可接受的塑化不溶性聚合物。适当的水溶性聚合物包括纤维酯、纤维醚、纤维酯醚。纤维性聚合物的替代度(degree ofsubstitution)为0到3。替代度的计算是以构成具取代基的纤维性聚合物的无羟基葡萄糖单位上，其原始羟基群的平均数目来计算。这些物质包括酰化纤维、纤维素乙基酯醚、二酰化纤维、三酰化纤维、乙酸纤维、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单、双及三纤维烷类、单、双及三纤维aroyl、及其同类物。乙烯纤维素为最适当的聚合物。其他的不溶性聚合物于U.S.4,765,989发表者可作为参考。若有需要亦可将纤维性聚合物与其他的不溶性聚合物结合以调整核心周围包衣的通透性。其包括羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、或纤维素本身。一般而言，持续性释放包衣占片剂核总重量的3％到7.5％。
不溶性聚合物可以相当量的塑形剂加以塑化。理想的塑形剂是三醋精，除了如乙酰化单甘油酯、油菜子油、橄榄油、芝麻油、乙酰三丁基柠檬酸、乙酰醯三乙基柠檬酸、甘油山梨醇、二乙基草酸、二乙基苹果酸、二乙基延胡索酸、二丁基琥珀酸、二乙基丙二酸、二辛基邻苯二甲酸、二丁基泌酯酸、三乙基柠檬酸、三丁基柠檬酸、甘油三丁酸、分子量380到440的多仲乙基甘油、仲丙基甘油及混合物以外。若使用特别的塑形剂，其量可由1％到25％，尤其以使用占水溶性聚合物、不溶性聚合物和塑形剂总重的10％到20％为最理想。
在制造本发明的片剂时，为制备颗粒及片剂的外包衣，可使用各种溶剂。此外，各种稀释剂、赋形剂、润滑剂、染料、色素、分散剂等可使本发明的配方发挥到最大的效用。
代表例的叙述
例
片剂的制造需根据以下配方：
I造粒
盐酸伪麻黄碱74.80wt％
微晶体蛋白纤维素，NF10.27wt％
氯化钠，USP粉末9.73wt％
聚烯饤酮1，USP5.20wt％
纯水*(聚烯饤酮的10倍量)
1重均分子量＝55,000；在水中可自由溶解(1-10ml的水中溶解1g)；动态粘度(20℃，10％w/v溶液)＝5.5-8.5mPa
*水在造粒过程中蒸发。
(a)将聚烯饤酮缓慢地分散于水中，以制成10wt％的水溶液。然后混合盐酸伪麻黄碱、微晶体蛋白纤维素和氯化钠，置于沸腾床干燥机中，以喷雾方式将聚烯饤酮喷至混合颗粒上。在造粒过程结束后，干燥循环开始，并持续到50℃下干燥(LOD)中的湿度损失不超过2.0％为止。最后，在造粒机中将干燥颗粒以40目(USS)的粒度加以筛选。
II压片
颗粒(由I得到)96.24wt％
羟丙甲基纤维素2.96wt％
(Methocelk-100M)2
硬脂酸镁0.8wt％
2重量平均分子量246,000
(b)按比例分别将步骤(a)中得到的颗粒96.24wt％，加入2.96wt％的羟丙甲基纤维素，和0.8wt％的硬脂酸镁，以制成片剂核。每个重250mg的片剂核，以0.3750″标准的压片机打洞及铸型。
III持续释放性包衣
乙基纤维素358.5wt％
羟丙基纤维素，NF 29.2wt％
(KlucelEF)4
三醋精12.3wt％
丙酮*(17倍包衣物的量)
3乙氧基含量＝48.0到49.5％，数均分子量＝10,500；溶液粘度(5％w/v，25℃下溶于80％甲苯和20％乙醇中，Ubbelohde粘度计)＝9-11厘泊
4KlucelEF，NF；粘度200-600cps；(10％溶液H20，25℃)Mwn＝80,000；羟基/丙基的比例＝3.4-4.4
粒度；20和20目以上0wt％；30和30目以上2.2wt％；通过30目共97.8wt％
*造粒过程中丙酮会蒸发
(c)将步骤(b)的片剂核再以包衣溶液(III)涂覆持续释放性的包衣。涂覆包衣的过程是使用液床包衣机直到片剂均达到5.4％的包衣重量为止。
IV立即释放性包衣
盐酸伪麻黄碱81.1wt％
羟丙基纤维素，NF 13.5wt％
(KlucelEF)4
吐温80 5.4wt％
水*(水重与片剂重相等)
*水在包衣过程中蒸发。
(d)将步骤(c)得到的片剂以立即释放包衣溶液(IV)涂覆立即释放包衣。涂覆包衣的过程是使用液床包衣机或打洞包衣盘，直到片剂皆达到19.8％的包衣重量为止。
许多包衣片剂被放在37.2℃、900ml纯水USPII型溶解器中，以100rpm搅拌。约两小时后，如图3所示片剂边缘形成一单孔，核心内容物也开始扩散出片剂包衣外。
图1中的资料为按本发明制造、但无立即释放层的核心片剂与室温下以去离子水水洗立即释放层的修饰过的Efidac/24片剂相比较，彼此间的差异。图2为按本发明制造、具有立即释放层的核心片剂与未修饰过的Efidac/24片剂相比较，彼此间的差异。

Claims (10)

1.一种控释药剂，包含：
(a)一个压缩核心，其主要包含
(i)药物
(ii)占压缩核心重量5％-20％的水溶性渗透剂
(iii)药学上可接受的水溶性聚合物粘合剂
(iv)常规的药物赋形剂；及
(b)包围核心的双层包衣，它主要包含：
(i)使药物持续释放的第一内包衣层，所述内包衣层，主要包含药学上可接受的塑化不溶性聚合物，以及药学上可接受性的水溶性聚合物；以及，
(ii)使药物立即释放的第二外包衣层，所述外包衣层，主要包含有效量的药物及水溶性聚合物。
2.根据权利要求1中所定义的控释药片，其特征在于：药物选自下列群中，包括有：
麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、消炎痛、拉贝洛尔、沙丁氨醇、氟哌啶醇、盐酸阿米替林、可乐芬那、可乐定，及其水溶性盐，或者水溶性酯类、醚类、酰胺类、或复合物。
3.根据权利要求1中所定义的控释药片，其特征在于：水溶性渗透作用剂选自下列群中，包括有：
氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、硫酸锂、尿素、环己六醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、六碳糖、琥珀酸镁、磷钾酸或其混合物。
4.根据权利要求1中所定义的控释药片，其特征在于：聚合物粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1中所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣内的不溶性聚合物是以塑形剂三醋精加以塑化。
6.根据权利要求1中所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣内的不溶性聚合物是不溶性的纤维素衍生物。
7.根据权利要求6中所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣内的不溶性的纤维素衍生物是乙基纤维素。
8.根据权利要求7中所定义的控释药片，其特征在于：围绕核心的包衣包括羟丙基纤维素。
9.控释药片包含
(a)一个压缩核心，其主要包含：
(i)减充血剂和/或抗组织胺剂
(ii)水溶性渗透剂，其占压缩核心重量的5％到20％
(iii)药学上可接受的聚合物粘合剂
(iv)常规的药物赋形剂；及
(b)包围核心的双层包衣，其主要包含：
(i)以三醋精加以塑化的乙基纤维素和羟丙基纤维素的内包衣层；以及，
(ii)伪麻黄碱、特非那定和羟丙基纤维素的外包衣层。
10.控释药片，包含：
(a)一个压缩核心，其主要包含：
(i)伪麻黄碱、氢氯酸和特非那定
(ii)水溶性渗透剂，其占压缩核心重量的5％到20％
(iii)药学上可接受的水溶性聚合物接合剂
(iv)常规的药物赋形剂；及
(b)包围核心的双层包衣，其主要包含：
(i)三醋精加以塑化的乙基纤维素和羟丙基纤维素的内包衣层；以及，
(ii)伪麻黄碱、特非那定和羟丙基纤维素的外包衣层。
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