KR100827254B1 - 연장된 약물 치료를 제공하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 치료 약물 효과를 유지하기 위한 방법 및 장치가 제공된다. 특히, 장시간에 걸쳐 상승 방출 속도로 위장관 내에서 약물을 방출하는 경구 제형이 제공된다. 제형은 속방 용량의 약물을 부가 포함할 수 있다.

Description

연장된 약물 치료를 제공하기 위한 방법 및 장치 {METHODS AND DEVICES FOR PROVIDING PROLONGED DRUG THERAPY}

1. 발명 분야

본 발명은 연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 치료 약물 효과를 유지하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 장시간(an extended time period)에 걸쳐 상승 방출 속도로 위장관 내의 약물 방출을 제공하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 이러한 방식에서, 약물은 연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 치료 약물 효과를 유지하기에 충분한 일부 약물 투여 기간 동안 증가하는 속도로 방출된다.

2. 37 CFR 1.97 및 1.98 하에 개시된 정보를 포함하는 관련 기술의 설명

그 약리학적 효과를 생산하기 위해, 약물은 생체 내의 작용 부위에서 적절한 농도에서 이용가능하게 제조되어야 한다. 이 이용율은 투여된 약물의 양, 투여 부위로부터의 흡수 정도 및 속도, 조직 내의 분포, 결합 또는 국지화, 그것의 생체 전환 및 배출을 포함하는 많은 요인에 의해 영향을 받는다. 약물 이용율의 한 가지 통상 사용되는 지표는, 약물의 투여에 따른 환자의 혈액 또는 혈장, 또는 다른 적절한 생체 유동액 또는 조직 내에서 수득된 약물의 농도이다. 편리하게, 이 농도는 이하에서 "혈장 약물 농도" 로서 명명될 수 있고, 이는 임의의 적절한 생체 유동액 또는 조직 내에서 측정되는 약물 농도를 포함하기 위한 것이다. 혈장 약물 농도 측정은 예컨대 상이한 약물 제형 및/또는 상이한 약물 투여 경로에 관한 비교 정보를 포함하는 매우 유용한 정보를 제공한다. 또한, 많은 약물에 있어서, 원하는 약리학적 효과, 즉 치료 약물 효과, 및 원하지 않는 약리학적 효과, 즉 부작용 모두를 포함하는 여러가지 약물 효과가 특정 혈장 약물 농도 또는 혈장 약물 농도의 범위와 관련되어 있다.

경구 투여된 약물 제형에 있어서, 흡수는 위장 ("g.i.") 관 내에서 발생하고, 국소 미세환경, 예컨대 표면적, 혈류 및 막 특성 (위장관의 상이한 부분에서 의미있게 변화함), 약물 자체의 물리화학적 성질, 약물 농도, 약물-특이 수송 메카니즘의 존재 및 활성 등을 포함하는 많은 요인에 의해 영향을 받는다. 경구 제형으로서 투여된 약물의 흡수 속도에서의 한 가지 중요한 요인은 약물이 제형으로부터 방출되는 속도이다. 경구 제형에 있어서 약물 방출 속도는 통상 시험관 내 용출 속도, 즉 단위 시간 당 제형으로부터 방출되는 약물의 양으로서 측정된다.

통상의 경구 제형은 일반적으로, 주로 전 용량의 약물이 투여 후 매우 짧은 시간, 즉 수 분 내에 제형로부터 방출되므로, "속방"(immediate-release) 으로서 기재될 수 있다. 이러한 방출된 약물의 보러스 (bolus) 가 흡수됨에 따라, 혈장 약물 농도는 통상 최대 또는 피크 농도로 급속히 상승한 후, 약물이 조직 내에 분포, 결합 또는 국지화하고, 생체전환 및/또는 배출됨에 따라 하강한다. 이러한 감소 시간은 상이한 약물에 대해 다양하고, 많은 요인에 의존하지만, 특정 약물에 대해 특징적일 것이다. 통상, 혈장 약물 농도가 상승, 피크, 하강하는 일부의 시간 동안, 약물은 그것의 치료 효과를 제공하며, 즉 혈장 약물 농도가 유효 농도를 달성 또는 초과한다. 또한, 이 시간 동안 일부 지점에서는, 치료 효과가 사라지고, 즉 혈장 약물 농도가 유효 농도 미만인 수준으로 하강한다. 또한, 종종 피크 농도가 얻어지는 시간 근처의 일부 시간 동안, 즉 혈장 약물 농도가 가장 높은 범위 내에 있는 경우, 원하지 않는 부작용이 나타나게 될 수 있다.

이러한 관점에서, 혈장 약물 농도가 유효 혈장 약물 농도 범위 내에 있는 시간 동안, 지속적인 약물 효과가 나타나는 것으로 여겨진다. 그러나, 혈장 약물 농도는 시간이 지남에 따라 감소하므로, 혈장 약물 농도가 유효 농도 범위 내에서 유지되거나, 다시 그 범위로 상승하도록 보장하기 위해서, 적절한 간격으로, 속방 약물 제형을 다회 투여하여야 한다. 그러나, 동시에 혈장 약물 농도가, 부작용이 나타나는 더 높은 범위로 상승하고/하거나, 그 범위에서 너무 오랫동안 유지되는 것을 피하거나, 감소시킬 필요가 있다. 따라서, 많은 약물에 있어서, 연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 약리 효과 및 원치 않는 약리 효과의 만족스런 규형을 유지하기 위해 적절한 간격으로 속방 제형이 다회, 분리 투여되어야 한다.

약물 치료를 향상시키기 위한 노력의 한 가지 초점은, 일차적으로 제형으로부터 약물의 방출 속도를 변경시킴으로써 약물의 흡수에 영향을 미치는 비-속방 경구 약물 제형을 제공하는 것이었다. 이러한 비-속방 수송 시스템의 예로는 지연-방출 (delayed-release) 및 지속-방출 (sustained-release) 시스템을 들 수 있다. 지속-방출 제형은 일반적으로 속방 제형에 비교하여 장시간 동안 약물을 방출한다. 당분야에 공지된 경구 제형로부터 약물의 지속 방출을 달성하기 위한 많은 접근법이 있다. 이러한 상이한 접근법으로는, 예컨대, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 개정, pp. 1682-1685] 에 기재된 바와 같은 이온 교환 수지 시스템, 삼투성 시스템, 배합 확산/용출 시스템 및 매트릭스 용출 시스템, 및 캡슐화된 용출 시스템 (예컨대 "짧은 시간 환제 (tiny time pills)" 포함) 과 같은 용출 시스템, 저장 장치 및 매트릭스 장치와 같은 확산 시스템을 들 수 있다.

장시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 방출 속도로 약물 방출을 제공하는 지속-방출 경구 제형을 제공하는 것이 특히 바람직한 것으로 여겨진다. 이러한 방식으로, 많은 약물에 있어서, 혈장 약물 농도는 약물 방출이 시작됨에 따라, 초기에 짧은 시간동안 상승한 후, 약물 방출이 일정한 속도로 계속됨에 따라 장시간에 걸쳐 실질적으로 일정하게 유지된다. 많은 약물에 있어서, 이러한 실질적으로 일정한 혈장 약물 농도는 장치료 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 약물 효과와 관련이 있다. 또한, 초기의 상대적으로 높은 피크 혈장 약물 농도가 억제되므로, 부작용의 문제가 감소할 수 있다. 따라서, 일정-방출 (constant-release) 제형의 이점으로는, 시간이 지남에 따라 투여될 필요가 있는 약물의 복용 횟수가 감소하는 것과, 약물의 원하는 약리 효과 및 원치 않는 약리 효과의 더 나은 균형을 제공하는 것을 들 수 있다.

삼투성 제형은, 특히 장시간에 걸쳐 약물의 일정-방출을 제공하는 것에서 주목할만하게 성공적이었다. 삼투성 제형은, 일반적으로 삼투압을 이용하여, 유동액의 자유 확산을 허용하나, 존재한다면 삼투성 제제(들) 또는 약물의 자유 확산은 허용하지 않는, 반투과성 벽에 의해, 적어도 부분적으로, 형성된 구획으로 유동 액을 흡수하는 추진력을 생성한다. 상대적으로 일정한 삼투압을 제공하고, 상대적으로 일정한 삼투압의 결과로 흡수되는 유동액의 속도에 해당하는 속도로 약물 제제가 방출되도록 약물 제제에 대한 적절한 배출 수단을 갖는 시스템을 고안함으로써, 실질적으로 일정한 약물 방출 속도가 얻어질 수 있다. 삼투성 시스템에 대한 의미 있는 이점은, 이 공정이 pH 와 무관하고, 이에 제형이 위장관을 거쳐, 의미 있게 상이한 pH 값을 갖는 상이한 미소환경에 직면할지라도, 장시간에 걸쳐, 삼투적으로 결정되는 속도로 지속된다는 것이다.

놀랍게도, 구획 내에, 선택적으로는 삼투적으로 활성인 성분(들)을 포함하는, 부형제를 갖는 혼합물 중 약물을 포함하는 단순하지만 매우 효과적인 삼투성 장치가 당분야에 공지되어 있다, 비록 많은 약물에 대해 효과적이지만, 이러한 장치 내의 방출 속도는 시간이 지남에 따라 종종 감소하고, 약물 로드의 완전한 수송이 일어나지 않을 수 있다. 삼투성 장치의 더욱 정교한 형태는 반투과성 벽에 의해 형성된 구획 내에 2 개의 성분층을 포함한다. 한 가지 성분층은 구획 내에 수송가능한 약물 제제를 형성할, 선택적으로는 삼투적 활성 성분(들)을 포함하는, 부형제를 가진 혼합물 중 약물을 포함하고, 두 번째 성분층은 통상 삼투적 활성 성분(들)을 포함하지만, 약물은 포함하지 않는다. 두 번째 성분층 중 삼투적 활성 성분(들)은 통상 상대적으로 큰 분자량을 갖는 삼투중합체(들)를 포함하고, 그것은 유동액이 흡수되어, 약물 제제 배출 수단을 통해 이러한 성분들의 방출이 발생하지 않는 경우, "팽윤" 을 나타낸다. 유동액이 흡수되는 경우, 삼투중합체(들)가 팽윤하고, 첫 번째 구획층의 수송가능한 약물 제제에 대해 눌러 (push), 실질적으로 일정한 속도로 약물 제제가 방출되는 것을 용이하게 하므로, 두 번째 성분층은 "푸쉬(push)" 층으로 명명된다. 상기 언급된 장치는, 예컨대 Alza Corporation 의 소유인, USP 제 4,327,725 호; 제 4,612,008 호; 제 4,783,337 호; 및 제 5,082,668 호에 공지되어 있고, 이들 각각은 전체 참조로 여기에 포함되어 있다.

일정-방출 제형이 많은 상이한 약물 치료를 위해 효과적인 것이 입증되었으나, 완전하게 만족스럽지는 않은 임상적 상황들이 있다. 일부의 상태 또는 질환에 대해 일정-방출 제형으로 치료되는 일부의 환자들에 있어서, 지속적인 효과를 제공하도록 기대되는, 실질적으로 일정한 약물 방출의 유지에도 불구하고, 약물의 치료 효과는 원하는 치료 기간이 끝나기 전의 기간에 감소하는 것이 관찰되었다. 따라서, 장시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 약물을 방출하는 지속-방출 제형이 만족스럽지 않은 경우, 원하는 연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 치료 약물 효과를 유지하기 위한 방법 및 장치를 제공할 필요성이 남아 있다.

[발명의 개요]

본 발명의 한가지 측면은, 투여된 약물 치료의 치료 효과가 목적 치료 기간이 끝나기 전에 예기치 않게 감소하는 임상적 상황에 대해 향상된 약물 치료를 제공하는 것이다. 놀랍게도, 표본 임상적 상황에서, 장시간에 걸쳐, 실질적으로 일정하다기 보다는, 상승하는 방출 속도로 약물을 투여시, 연장된 치료 기간이 종결되기 전에 약물 효과가 감소하지 않는 치료 효과를 제공하는 것을 발견하였다.

실질적으로 상승 방출 속도로 약물을 투여하는 것은 향상된 약물 치료를 제 공한다는 발견과 함께, 적절한 장시간에 걸쳐 이러한 방출 속도를 제공하도록 채택된 지속-방출 경구 제형에 대한 필요가 증가한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 장시간에 걸쳐 상승 약물 방출 속도를 제공하는 경구 지속-방출 제형, 이러한 제형의 제조 방법, 및 원하는 연장된 치료 기간 동안 치료 효과를 유지하도록 이러한 제형을 사용하는 방법을 제공하는 것을 포함한다.

놀랍게도, 장시간 동안 상승 약물 방출 속도를 나타내는 경구 삼투성 제형이 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다. 특히, 본 발명은 장기간에 걸쳐 상승 약물 방출 속도를 제공하도록 적용된 이중층 또는 삼중층을 갖는 삼투성 제형에 관한 것이다. 또한, 약물 작용의 초기 급속 발현을 제공하기 위해, 본 발명은 또한 부가적으로 속방용 약물의 용량을 포함하는 제형에 관한 것이다.

본 발명의 이중층 경구 삼투성 제형은 수화되는 경우, 수송가능한 약물 조성물을 형성하기 위한 부형제 및 선택 약물을 포함하는 제 1 성분층, 및 반투막에 의해 형성된 구획 내에 포함된 유동액-팽창성 삼투중합체 및 부형제를 포함하고, 구획으로부터의 약물 방출을 위한 배출 수단을 갖는 제 2 푸쉬층을 포함한다. 두 층은 반투막이 적용되는 그곳을 통해 약물 방출에 대한 적절한 구멍이 형성되기 전에, 이중층 정제 코어 (core) 로 압축된다. 중요하게, 여기 개시된 이중층 정제 코어는, 2 개의 성분층이 함께 압축되어, 각각의 좁은 말단에 상이한 층을 갖는 "캡슐형" 형태를 갖는 세로로 압축된 정제 ("LCT") 코어를 제공하는 경우, 형성된다.

성분 층의 삼투성, 반투막의 유동액 유출성 및 정제 코어의 형태를 포함하는 특성의 배합은, 약물이 장시간에 걸쳐 상승 속도로 방출되는 것을 확실히 한다. 바람직한 구현예에서, 푸쉬층의 충분한 활성은 상대적으로 높은 농도 (약 35 % 이상) 의 삼투적 유효 용질, 또는 삼투제 (osmagent), 예컨대 염화나트륨의 사용에 의해 얻어진다. 또한, 소르비톨은 바람직하게는 제 1 성분층 내에 포함된다.

본 발명의 삼중층 경구 삼투성 제형은 반투막으로 둘러싸인, 반투막을 통해 약물 제제가 방출되기에 적절한 배출 수단을 갖는 신규 삼중층 정제 코어를 포함한다. 신규 삼중층 정제 코어는 제 1 약물-함유층, 제 2 약물-함유층 및 제 3 푸쉬층을 갖는다. 공정 중, 제형 성분들의 조합을 통해, 약물은 연속적으로 제 1 약물-함유층으로부터 방출된 후, 제 2 약물-함유층으로부터 방출된다. 약물 농도 구배는 장시간 동안 상승 약물 방출 속도의 달성을 용이하게 한다는 것이 발견되었다. 따라서, 약물-함유층 내의 다른 부형제들은 더욱 유연성있게 변화하고, 제조 편이성 및 약제학적 세련됨과 같은 기타 목적을 위해 조정된다. 이러한 방식으로, 장시간에 걸쳐 바람직한 지속적이고 상승하는 속도를 갖는 믿을만한 약물 방출을 나타내는 제형은, 믿을만하게, 효과적으로 제조될 수 있다.

상기 기재된 바와 같은, 삼중층 코어의 수화를 증강시키는 LCT 코어형을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 유출-증강제는 바람직하게는 반투막 조성물 내에 포함된다. 현 바람직한 구현예에서, LCT 삼중층 코어형, 제 1 및 제 2 성분층 간의 적절한 약물 농도 구배, 성분층의 삼투성, 및 반투막의 유동액 유출성을 포함하는 특성의 배합으로 장시간에 걸쳐 바람직한 상승 속도의 약물 방출을 얻는다.

장시간에 걸쳐 지속적이고 상승하는 방출 속도를 제공하는 제형의 사용으로 향상될 수 있는 수많은 임상적 상황 및 약물 치료가 있다. 여기 개시된, 표본 제형으로는 CNS-작용 약물 및 심혈관-작용 약물을 들 수 있다. 당업자들은 본 발명이 많은 다른 형태의 약물 및 약물 치료에 적용가능한 것으로 여길 것이다. 적절한 형태의 약물의 예로는, 항감염약, 진통제, 마취제, 항관절염약, 항천식약, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병약, 지사제, 항히스타민제, 항염증약, 항편두통약, 항종양제, 항파킨슨약, 항소양약, 항정신병제, 해열제, 항경련제, 항콜린성약, 교감신경흥분제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 항부정맥약, 항고혈압제, ACE 억제제, 이뇨제, 혈관 확장제, 비충혈제거제, 호르몬, 수면제, 면역 억제제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 단백질, 펩티드, 진정제 및 신경안정제를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

여기 기재된 표본 임상적 상황은 메틸페니데이트 요법을 사용한 ADHD 의 치료를 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 장시간에 걸쳐 지속적이고 상승하는 약물의 방출 속도를 제공하는 경구 메틸페니데이트 지속 방출 제형을 제조하는 것에 관한 것이다.

또한, 장시간에 걸쳐 상승 방출 속도의 약물을 제공하는, 경구 메틸페니데이트 지속 방출 제형이 ADHD 에 대한 효과적인 1 일 1 회 요법을 제공하는데 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 이에, 본 발명은 또한 메틸페니데이트의 1 일 다회 복용의 필요를 없애고, 속방형 메틸페니데이트의 다회 복용에 의해 제공되는 치료 효과에 필적하는, 하루종일 치료 효과를 제공함에 의한, ADHD 를 위한 향상된 약물 요법에 관한 것이다.

상기 기재된 특성 및 이점 뿐만 아니라, 이 외의 것들도, 하기 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항으로부터 더욱 뚜렷해질 것이다.

비록 본 발명은 특정 표본 약물을 함유하는 표본 제형, 이러한 약물 제형의 제조 방법, 및 원하는 치료 결과를 제공하기 위해 메틸페니데이트-함유 제형을 사용하는 방법에 의해 설명되지만, 본 발명은 표본 구현예에 제한되는 것은 아니다. 본 발명은, 광범위하게 여기에 개시된 것으로서, 당업자에게 뚜렷해질, 장시간에 걸쳐 상승하는 약물 방출 속도, 이러한 제형의 제조 방법, 및 임의의 적절한 약물, 및 약물 요법에 관해 원하는 연장된 치료 기간 동안 치료 효과를 유지하기 위해 이러한 제형을 사용하는 방법을 제공하는 경구 지속-방출 제형을 포함한다.

도 1 은 본 발명에 따른 이중충 삼투성 제형의 단면도이다.

도 2 는 본 발명에 따른, 속방형 약물 보호막 및 심미적 보호막을 부가 포함하는, 삼중층 삼투성 제형의 단면도이다.

도 3 은 실시예 6 에 기재된 바와 같이 본 발명의 바람직한 구현예로부터 시간이 지남에 따라 방출되는 약물의 양을 설명하는 그래프이다.

도 4 는 실시예 7 에 기재된 바와 같이 실험적 양식 (개방 다이아몬드) 및 표준 양식 (폐쇄 환) 에 따른, 메틸페니데이트의 투여 후 수득되는, 시간이 지남에 따른 혈장 약물 농도를 나타내는 그래프이다.

많은 효과적인 약물 치료는 간격을 두고 투여되는 속방 경구 제형을 사용하여, 연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 치료 효과를 제공하고 유지한다. 또한, 많은 약물에 대한 지속-방출 제형은 공지되어 있고, 특히 일정-방출 경구 제형이 공지되어 있다. 일정-방출 경구 제형을 이용하여, 연장된 치료 기간에 걸쳐 원하는 치료 효과를 제공하는 효과적인 약물 치료의 많은 예가 있다. 많은 경우, 이러한 약물 치료는 간격을 두고 투여되는 속방 경구 제형을 이용하는 약물 치료에 비해 이점을 제공한다. 그러나, 원하는 연장된 치료 기간의 종결 전의 시간에 일정-방출 제형이 예기치 않게 치료 효과의 감소를 나타내는 임상적 상황들이 있다.

장기간 동안 실질적으로 일정한 속도의 약물 방출을 제공하는 지속-방출 경구 제형을 사용하는 약물 치료가 전적으로 완전하게 만족스럽지는 않은 임상적 상황의 한 가지 예는, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 활동항진 장애 (ADHD) 를 포함하는 여러가지 상태 및 장애를 치료하기 위해 중추 신경계 (CNS) 자극 약물을 사용하는 것이다. 이러한 장애는 통상 어린이에서 진단되나 어른에서 발생할 수도 있다. CNS 자극 약물을 사용한 상기 및 그 외의 심리적 상태의 치료는 오랜 역사를 가지고 있다. 약 25 년 전, 메틸페니데이트는 어린이의 ADHD 를 치료하기 위해 처방되는 일차 자극제로서 암페타민을 대체하였다.

ADHD 를 가진 어린이의 메틸페니데이트 요법은 광범위하게 연구되었고, 이 치료의 효능 및 안전성은 잘 입증되어 있다. 메틸페니데이트 요법은 ADHD 를 갖는 어린이의 활동항진, 주의력 결핍 및 충동성의 증상을 감소시키는데 매우 효과 적인 것으로 나타났다. 약물 요법의 목적은, 환자가, 증상 제어가 학습하고/하거나, 유리하게는 활동에 참여하는 능력에 이익이 되는, 활동에 관련된 학교 또는 그 이외의 장소에 있는 주간 동안 행동 증상을 제어하는 것이다. 그러나, 부작용에 관한 걱정 때문에, 약물 요법은 통상 대부분의 환자에 있어서, 적어도 저녁의 일부 및 밤 동안 통상 중단된다. 환자의 특정 상황에 따라, 약물 요법은 또한 주말에 걸쳐 중단되거나, 중단되지 않을 수 있다.

치료는 통상 1 일 2 또는 3 회 투여되는 속방형 메틸페니데이트를 이용한다. 여러가지 이유로, 환자는 종종 투여 스케쥴을 따르는데 어려움을 경험한다. 오용 가능성 때문에, 메틸페니데이트는 규제를 받는 물질이고, 이에 약물 접근이 특별한 문제이다. 이러한 복용 양식은 통상 1 일 1 회 이상이 학교에 있는 시간 동안 투여되고, 일반적으로 어린이는 학교에서 약물을 자가 투약하는 것이 허용되지 않는다. 이러한 이유로, 학교 당국자가 통상 학과 일정 중 어린이에게 약물을 투여하는 책임을 맡고 있으나, 이러한 접근은 의약적 프라이버시의 및 동료에 의한 어린이의 잠재적 상처의 문제를 야기한다. 또한, 컴플라이언스 문제는 약물의 수송, 저장 및 공급이 통상 문서화되고/되거나 모니터되어야 하고, 관련된 상이한 부류, 즉 어린이, 교육자 및 학교 당국자의 스케쥴이 조합되고 조절되어야 하는 경우 더욱 복잡해진다. 불행한 결과는, 투약이 늦어지거나 빠뜨려질 수 있고, 이러한 것들이 함께 치료의 효과가 감소되는 결과를 가져오는 것이다.

상기 모든 이유로 인하여, 장기간에 걸친 실질적으로 일정한 약물 방출을 제공함으로써, 학과 일정 중 투여할 필요를 없애는, 메틸페니데이트의 지속-방출 경 구 제형은 반가운 개선점일 것이다. 사실, 이러한 메틸페니데이트의 지속-방출 제형은 수 년간 시판되어 왔다. 그러나, 이러한 제형을 사용한 임상 경험은 제어-방출 (controlled-release) 제형을 복용하는 환자의 행동 증후가 다회의 속방 제형을 복용하는 어린이와 비교하여, 그 날 후에 덜 제어된다는 점에서 실망스러웠다. 또한, 속방 제형에 비교하여 제어-방출 제형의 더 느린 작용 발현은, 많은 환자들에게 불만족스럽다.

놀랍게도, 장시간에 걸쳐, 실질적으로 일정하다기 보다는, 실질적으로 상승하는, 방출 속도로 메틸페니데이트를 투여하는 것은 속방 메틸페니데이트 제형의 다회 복용으로 얻어지는 효능과 유사한 치료 효능을 제공하는 것을 발견하였다. 이러한 발견의 상세한 설명은 동시출원한 1997 년 7 월 31 일 출원된 USP 번호 제 910,593 호에 개시되어 있고, 그 날의 본 출원은 부분 연속 출원이다. 간단히 리뷰하면, 한 가지 임상 연구에서, 세 가지 상이한 방출 속도 양식, 즉 속방, 일정-방출 및 상승-방출에 따라 투여한 메틸페니데이트 및 플라시보의 행동, 주의력 및 인지 효능의 비교가 수행되었다. 속방형 메틸페니데이트는 간격을 두고 2 회 투여되었다. 일정-방출 양식은 초기 로딩 투여와 함께, 남아있는 총량이 두 번째 속방 투여의 시간을 지나 가깝게 간격을 두고 동일하게 소량으로 투여되는 것으로서 투여되었다. 상승-방출 양식은 초기 로딩 투여와 함께, 남아있는 총량이 두 번째 속방 투여의 시간을 지나, 가깝게 간격을 두고 상승하는 소량으로 연장되며 투여되는 것으로서 투여되었다.

이러한 연구에서, 일정-방출 양식은 두 번째 속방 용량 투여 후 평가 기간에 속방 양식과 비교하여 감소한 임상 효능을 갖는 것이 관찰되었다. 반면, 상승-방출 양식은, 상기 평가 기간 중 속방 양식에 필적할만한 임상 효능이 입증되었다. 이에, 상승-방출 양식은, 연장된 치료 기간 중 이후 기간에 일정-방출 양식에서 나타난 치료 효능의 감소에서 벗어났다.

본 발명의 작용 메커니즘(들)에 대한 확신 없이, 메틸페니데이트에 대한 급성 내성의 발달이, 일부 경우에 관찰된 치료 효과의 불만족스러운 감소에 대한 설명으로서 제안된 것이 주목된다. 이러한 가설에 대한 지지는, 메틸페니데이트의 효과의 감소가, 일정-방출 양식이 사용되는 경우 뿐만 아니라, 속방 메틸페니데이트 제형이 매우 가까운 간격으로 투여되는 경우에도 연장된 치료 기간을 거치면서 나타난, 두 번째 임상 연구로 입증되었다. 그러나, 상승-방출 요법은 연장된 치료 기간 전체에 치료 효과를 유지한 것으로 나와 있다.

연장된 치료 기간에 걸친 약물 효과가 장기간에 걸쳐 상승 방출 속도로 약물을 투여하는 일부 상황에서 향상될 수 있다는 것을 발견하면서, 이러한 방출 속도를 제공하기 위해 적용된 서방 경구 제형에 대한 필요성이 증가한다. 본 발명의 한 가지 측면에서, 놀랍게도, 이중층 경구 삼투성 제형이 이러한 필요에 맞게 적용될 수 있다는 것이 발견되었다. 또다른 측면에서, 놀랍게도, 장시간 동안 상승하는 속도로 약물 제제의 지속 방출을 또한 달성하는, 신규 삼중층 코어를 갖는 지속-방출 경구 삼투성 제형이 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.

선행 기술에 공지된 바와 같이, 압축된 정제 코어를 포함하는 삼투성 제형은, 충분히 수화되어, 약물을 방출하기 시작하는데, 투여 후 짧은 시간을 요구한 다. 일부의 약물 치료에 있어서, 초기 약물 방출에서의 약간의 지연은 불만족스럽다. 이러한 문제는, 반투막의 표면에 적용되는 속방 보호막에 공급되는 약물의 초기 용량을 첨가함으로써 극복된다. 여기에 기재된, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 예컨대 속방 약물 보호막은 이중층 또는 삼중층 삼투성 제형의 표면 위에 적용된다.

이러한 설명을 위해, 하기 정의가 적용된다:

본원에서 명료함 및 간편함을 위해, 약물 투여 시간을 0 시간 (t = 0 시간) 으로, 적절한 시간 단위로, 투여 후 시간을 예컨대 t = 30 분 또는 t = 2 시간 등으로 표시하는 약속을 사용한다.

여기에 사용되는, "약물" 이라는 용어는 통상, 살아있는 유기체로 수송되는 경우, 원하는, 통상 유익한 효과를 가져오는, 약리학적으로 활성인 물질을 명명한다. 약물 조성물은 통상 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 임상적으로 이용된다. 또한, 일부의 약물 조성물은 키랄성을 나타내고, 이에 1 개 이상의 광학 이성체를 갖는다. 상이한 광학 이성체는 상이한 약리학적 효과를 나타낼 수 있으므로, 약물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 광학 이성체의 실질적으로 순수한 형태를 이용하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, "약물" 이라는 용어는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약물 조성물의 실질적으로 순수한 이성체 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물 조성물의 임상적으로 유용한 형태를 명명한다. 비록 제한된 수의 약물이 표본 구현예에 제시되지만, 본 발명은 표본 구현예에 제한되지 않고, 당업자들에 의해 이해될 수 있는, 기타 적절한 약물에 충분히 적용된다.

본 발명의 제형에 포함되는 약물의 양은 특정 약물, 치료 적응증 및 원하는 투여 기간, 에컨대 매 12 시간, 매 24 시간 등에 따라 변화한다. 투여될 약물의 용량에 따라, 하나 이상의 제형이 투여될 수 있다.

약물 "방출 속도" 는 단위 시간 당 제형으로부터 방출되는 약물의 양, 예컨대 시간 당 방출되는 약물의 밀리그램 (mg/시간) 을 명명한다. 약물 방출 속도는 당분야에 공지된 시험관 내 제형 용출 시험 조건 하에서 계산된다. 여기에 사용되는, "투여 후" 특정 시간에 얻어지는 약물 방출 속도는, 적절한 용출 시험의 이행 후 특정 시간에 얻어지는 시험관 내 약물 방출 속도를 명명한다. 여기에 기재된 실시예에 사용되는 용출 시험은, 37 ℃ 항온 수조에서 평형화된 산성수 (pH = 3) 약 50 ml 에 담궈지고, USP 형 VII 배쓰 (bath) 인덱서에 부착된, 금속 코일 샘플 홀더에 넣은 제형에서 수행되었다. 방출 속도 용액 몇 방울을 크로마토그래피 시스템에 주입하여, 시험 간격 동안 방출된 약물의 양을 정량하였다.

경구 제형으로부터의 약물 방출을 평가하기 위해 통상 사용되는 참조 수단은, 복용형 내의 약물의 90 % 가 방출되는 시간이다. 이러한 수단은 제형에 대해 "T₉₀" 으로 명명된다.

약물의 "속방" 용량은, 실질적으로 약 1 시간 이하, 바람직하게는 약 30 분 이하의 시간 내에 완전히 방출되는 용량을 명명한다. 여기에 사용되는, 제형의 표면에 코팅으로서 적용되는, 약물의 속방 용량은, 적절한 약제학적으로 허용가능 한 담체에서 제조되어, 투여시에 급속히 용출될 코팅 용액을 형성함으로써, 약물의 속방 투여를 제공하는 약물의 투여를 명명한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 이러한 속방 약물 보호막은 기본 제형 내에 포함된 동일 또는 상이한 약물(들)을 포함할 수 있다.

"주기적 방출 속도" 는 특정 주기적 간격의 종결시에 측정된 , 즉 측정이 이루어진 각각의 주기적 간격에, 특정 주기적 간격 동안의 제형으로부터 방출된 약물의 양을 명명하고, 방출된 약물의 양은 주기적 간격 동안 주기적 방출 속도를 나타낸다. 예컨대, t = 1 시간에 측정된, 방출된 약물의 양은, 투여 후 제 1 시간 동안 제형으로부터의 주기적 방출 속도를 나타내고, t = 2 시간에 측정된, 방출된 약물의 양은 투여 후 제 2 시간 동안 주기적 방출 속도 등을 나타낸다.

"상승 방출 속도" 는 주기적 간격이 동일한 경우, 바로 전의 주기적 방출 속도에 비해 증가한 주기적 방출 속도를 명명한다. 예컨대, 제형으로부터 방출되는 약물의 양이 매 시간 간격으로 측정되고, 투여 후 제 5 시간 동안 (t = 5 시간에 측정됨) 방출된 약물의 양이 투여에 따른 제 4 시간 동안 (t = 4 시간에 측정됨) 방출된 약물의 양보다 더 많은 경우, 제 4 시간으로부터 제 5 시간으로 상승 방출 속도가 발생하였다.

측정된 제 1 주기적 방출 속도, 예컨대 t = 1 시간에서의 주기적 방출 속도 (0 이 아닌 경우) 가, 선행 기간, 예컨대 제형이 투여되기 전 시간 동안의 방출 속도보다 더 크고, 이에 제 1 주기적 방출 속도는 항상 상승 방출 속도의 발생을 포함하는 것으로 여겨질 것이다.

여기 기재된 상승 방출 속도는 약물의 지속 방출을 제공하기 위해 적용되는 제형으로부터의 방출 속도를 명명하고, 제형에 적용될 수 있는, 임의의 속방형 약물 코팅으로부터의 약물의 방출은 포함하지 않는다. 기본 제형 위에 코팅으로 적용되는 약물의 속방 용량을 부가 포함하는 제형 구현예에서, t = 1 시간에서 측정된 약물 방출은 통상 속방형 약물 코팅으로부터 방출된 약물 및 기본 제형으로부터 방출된 임의의 약물 모두를 반영하나, 약물 보호막으로부터 방출된 약물의 양은, t = 2 시간에서의 약물 방출 속도가 t = 1 시간에서의 약물 방출보다 더 큰 지 아닌지를 결정하는데 고려되지 않는다.

상승 방출 속도가 제공되는 시간에 관해 여기에 사용되는, "장시간(an extended time period)" 이라는 용어는, t = 0 시간에서 시작하여, 제형의 관련 T₉₀ 의, 중간점 이상, 바람직하게는 중간점 초과로 지속되는 시간을 의미한다. 본 발명의 제형은 약물의 지속 방출을 제공하기 위한 것이므로, 본 발명을 위한 적절한 T₉₀ 은 약 6 시간 이상이고, 결과적으로, 상승 방출 속도가 제공되는 동안 "장시간" 은 3 시간 이상이다.

상기 언급된 정의에 따라, "장기간에 걸친 상승 방출 속도" 라는 용어는 제형에 대한 관련 T₉₀ 의 중간점까지, 바람직하게는 그것 초과의 제형의 투여 시간으로부터 얻어지는 약물의 상승 방출 속도를 의미한다. 이를 설명하기 위해, 제형이 약 8 시간의 T₉₀ 을 갖는 상황을 고려해보자. 이 상황에서, "장시간에 걸친 상승 방출 속도" 는, t = 4 시간까지 각 시간에서의 방출 속도가 바로 전 시간의 방출 속도보다 큰 경우 얻어진다. 바람직하게, 방출 속도는 t = 4 시간을 초과한 시간 동안 계속 상승한다.

이중층 경구 삼투성 제형 및 이러한 제형을 제조 및 사용하는 방법은, 예컨대 Alza Corporation 소유인 USP 4,327,725; 4,612,008; 4,783,337; 및 5,082,668에 기재되고 청구된 바와 같이, 당분야에 공지되어 있고, 이들 각각은 전체 참조로 여기에 포함되어 있다. 선행 기술 이중층 삼투성 제형은, 상대적으로 간단한 초기 기간의 상승 방출 속도에 T₉₀ 기간의 주요 부분에 걸친 실질적으로 일정한 방출 속도가 뒤따르는, 약물 제제의 지속 방출을 얻는다. 50 % 이상의 T₉₀ 기간의 장시간 동안 상승 방출 속도의 달성은 선행 기술 내에서 발견되지 않는다. 본 발명의 제형은 연장된 치료 기간의 후반부 동안 효과의 감소를 나타내지 않고, 연장된 치료 기간에 걸쳐 지속적으로 효과적인 약물 치료를 제공하는데 유용하다.

본 발명의 이중층 경구 삼투성 제형은, 선택 약물 및 수화되는 경우 수송가능한 약물 조성물을 형성하기 위한 부형제를 포함하는 제 1 성분층, 및 유동액-팽창성 삼투중합체 및 부형제를 포함하는 제 2 푸쉬층을 포함하고, 이 두 층은 반투막이 적용되고, 그곳을 통해 약물 방출을 위한 적절한 구멍이 형성되기 전에 이중층 정제 코어로 압축된다. 성분층의 삼투성, 반투막의 유동액 유출성 및 정제 코어의 형태를 포함하는 특성의 배합은 장시간에 걸쳐 상승 속도로 약물이 방출되는 것을 확실히 한다.

중요하게, 본 발명의 이중층 정제 코어는, 각각의 성분층이 실질적으로 상단 및 하단 사이 길이 및 주위 폭을 가진 교차형으로 둥글게 형성된다. 생성된 이 중층 정제 코어가 성분층의 길이를 조합한 길이 및 성분층과 동일한 주위폭을 갖도록, 두 층은 함께 세로로 압축된다. 전체 형태는 이중층 정제 코어가 길이보다 작은 주위 폭을 갖고, 둥근 "좁은" 상단 및 둥근 "좁은" 하단을 갖고, 각각의 좁은 말단은 상이한 성분 정제 층을 포함하는, "캡슐형" 으로서 설명될 수 있다.

이러한 설명을 위해, 상기 기재된 정제 코어는 세로로 압축된 정제 ("LCT") 코어로서 명명된다. 이러한 LCT 형은, 푸쉬층이 반투막에 의해 형성된 구획 내에서 세로로 팽창하는 경우, 반투막과 접촉하는 푸쉬층의 표면적이 다른 형태가 사용되는 경우보다 더 증가되는 것을 확실히 한다.

바람직한 구현예에서, 푸쉬층의 충분한 활성은 상대적으로 높은 농도 (약 35 % 이상) 의 삼투적으로 효과적인 용질, 또는 삼투제, 예컨대 염화나트륨을 사용함으로써 얻어진다. 따라서, 푸쉬층의 크기는 상대적으로 크고, 약물 및 부형제를 함유하는 제 1 성분층보다 약간 더 클 수 있다. 또한, 특정 구현예에서, 소르비톨이 제 1 성분층 내의 유용한 부형제인 것이 발견되었다. 놀랍게도, LCT 코어 형태, 상대적으로 높은 퍼센트의 삼투제 및, 일부 표본 구현예에서 부형제로서 소르비톨의 사용을 포함하는, 상기 기재된 특성의 배합은, 이중층 경구 삼투성 제형으로부터 장시간에 걸쳐 원하는 상승 방출 속도를 제공하는 것이 발견되었다. 이러한 이중층 삼투성 제형의 표본 구현예는 하기의 실시예 1 - 3 에서 설명된다.

이중층 경구 제형 15 의 구현예는 도 1 의 단면도에 나와 있다. 성분은 잴수 있게 그려지지 않는다. 이중층 LCT 코어는 약물 및 선택 부형제를 포함하는 제 1 성분층 21, 및 하나 이상의 유동액-팽창성 삼투중합체, 선택적으로는 선택 부형제와 함께 하나 이상의 삼투제를 포함하는 제 2 푸쉬층 29 를 포함한다. 적절한 부형제는 당분야에 공지되어 있고, 희석제, 담체, 결합제, 충진제 및 가공 보조제를 포함한다. 반투막 57 은 이중층 정제 코어를 둘러싸, 구획을 형성하고, 적절한 크기의 구멍 55 는 반투막을 통해, 제 1 성분층 21 내로 형성되어, 약물 제제가 구획 내에서부터 방출되도록 한다. 설명되듯이, 구멍 55 는 바람직하게는 제 1 구획층을 포함하는 제형의 좁은 말단에 형성된다. 공정 중, 이중층 삼투성 제형 성분의 조합을 통해, 약물은 장시간 동안 상승 방출 속도로 제 1 약물-함유층으로부터 방출된다. 비록 도 1 에 나와있지 않지만, 약물의 속방 투여는 원한다면, 여기 개시된 이중층 제형에 약물-함유 보호막을 적용함으로써 제공될 수 있다.

상기 기재된 이중층 삼투성 제형에 더하여, 놀랍게도, 장시간 동안 상승 약물 방출 속도를 나타내는 경구 제형이 반투막을 통해 약물 제제를 방출하기 위해 적절한 배출 수단을 갖고, 반투막에 의해 둘러싸인 신규 삼중층 정제 코어와 함께 또한 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다. 신규 삼중층 정제 코어는 제 1 약물-함유층, 제 2 약물-함유층 및 제 3 푸쉬층을 가진다. 공정 중, 제형 성분의 조합을 통해, 장시간에 걸쳐 상승 방출 속도가 얻어지도록, 약물은 연속적으로 지속 및 제어된 방식으로 제 1 약물-함유층으로부터 방출된 후, 제 2 약물-함유층으로부터 방출된다.

삼중층 코어의 제 1 및 제 2 약물-함유층 간의 약물 농도 구배는 삼중층 삼투성 제형으로부터 장시간 동안, 상승 약물 방출 속도의 달성을 용이하게 한다. 따라서, 약물-함유층의 다른 부형제는 다른 목적, 예컨대 제조 편이성 및 약제학적 세련됨을 위해 더욱 유연하게 변화되고 조정될 수 있다. 예컨대, 삼중층 삼투성 제형은 바람직하게는 부형제로서 소르비톨의 사용을 피한다. 이것은, 소르비톨이 장기 안정성 문제 뿐만 아니라, 취급 및 제조에 어려움을 야기할 수 잇는 저장 중 수분을 끌어당기며, 매우 흡습성이므로, 제조 효율 및 생성물 저장 수명 이점을 제공한다. 또한, 푸쉬층의 충분한 활성은 푸쉬층의 크기가 2 개의 약물-함유층의 크기에 비해 더 작아질 수 있도록, 상대적으로 더 낮은 농도 (약 25 % 미만) 의 삼투적으로 효과적인 용질의 사용으로 얻어질 수 있다. 바람직하게, 푸쉬층은 제 1 및 제 2 약물-함유층을 합한 크기보다 더 작다. 더 작은 크기의 푸쉬층에 대한 이점은, 원한다면, 제형의 전체 크기가 제조 난제를 야기하고/하거나 환자에게 불쾌하게 될 만큼 커지지 않고, 더 많은 용량의 약물이 적용될 수 있는 것이다.

현 바람직한 구현예에서, 삼중층 삼투성 제형의 수화 속도는 반투막에 유출-증강제를 포함함과 함께 향상된다. 또한, 수화를 증강시키기 위해, 삼중층 삼투성 제형에 대해, 상기 기재된 바와 같은, 세로로 압축된 정제 ("LCT") 코어형을 사용하는 것이 바람직하다. 현 바람직한 구현예에서, LCT 삼중층 코어형, 제 1 및 제 2 성분층 간의 적절한 약물 농도 구배, 성분층의 삼투성 및 반투막의 유동액 유출성을 포함하는 특성의 배합으로, 장시간에 걸친 원하는 상승 속도의 약물 방출을 얻는다. 유리하게는, 이러한 바람직한 구현예는 지속적이고 믿을 만한 공정을 나타내고, 대규모 기반 위에서 효율적으로 제조될 수 있다.

보호막 및 심미적 보호막 14 로서 적용되는 약물의 속방 용량을 부가 포함하는 삼중층 경구 삼투성 제형의 바람직한 구현예는 도 2 의 단면도에 나와 있다. 삼중층 LCT 코어는 선택 부형제와 함께 약제학적으로 허용가능한 형태인 선택 약물을 포함하는 제 1 성분층 20; 선택 부형제와 함께 더 높은 농도의 약물을 포함하는 제 2 성분층 18; 및 하나 이상의 삼투중합체를 포함하고, 선택적으로는 선택 부형제와 함께 하나 이상의 삼투제를 포함하는 제 3 푸쉬층 28 을 포함한다. 반투막 56 은 삼중층 정제 코어를 둘러싸, 구획을 형성하고, 적절한 크기의 구멍 54 가 반투막을 통해 제 1 성분층 내로 형성되어, 약물 제제가 구획 내로부터 방출되도록 한다. 설명되듯이, 구멍 54 는 바람직하게는 제 1 성분층을 포함하는 제형의 좁은 말단 내에서 형성된다. 공정 중, 삼중층 삼투성 제형 성분의 조합을 통해, 약물은 장시간 동안 상승 방출 속도로, 연속적으로 지속 및 제어된 방식으로 제 1 약물-함유층으로부터 방출된 후, 제 2 약물-함유층으로부터 방출된다.

도 2 에 나와 있는 바와 같이, 바람직한 구현예는 삼중층 삼투성 제형의 표면 위에 적용되는 보호막 60 내에 함유된 약물의 속방 용량을 더 포함한다. 약물은 적절한 부형제, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합되어, 투여 후에 급속히 용출되고 약물을 방출할, 삼중층 삼투성 제형의 반투막의 표면 위에 코팅하기 위한 용액이 제조된다.

도 2 에 나와 있는 바와 같이, 약물-함유 보호막 60 의 표면 위에 적용되는 임의의 심미적 보호막 62 를 제공하는 것이 또한 바람직하다. 당분야에 공지된 바와 같이, 이러한 심미적 보호막은 맛-매스킹, 향상된 외관 및 삼키기 및 더 나아 가 가공 단계, 예컨대 인쇄, 포장 등에 용이한 "활택성" 을 포함한 이점을 제공한다. 장시간에 걸쳐 실질적으로 상승 방출 속도를 나타내는, 삼중층 삼투성 제형의 표본 구현예는 하기 실시예 4 - 6 및 실시예 8 및 9 에 설명된다.

본 발명의 장시간에 걸쳐 상승 방출 속도를 나타내는, 경구 삼투성 제형의 투여에 의한 연장된 치료 기간에 걸친 치료 효과의 지속적인 유지가 입증되었다. 그 예는 하기 실시예 7 에 나와 있다. 특히, 메틸페니데이트를 함유하는 이러한 삼투성 제형은 ADHD 를 위한 효과적인 1 일 1회 요법을 제공하는데 사용될 수 있다. 이러한 발견은 메틸페니데이트의 1 일 다회 복용에 대한 필요를 없애고, 속방 메틸페니데이트의 다회 복용에 의해 제공되는 치료 효능에 필적하는 치료 효능을 하루 종일 제공함으로써, ADHD 에 대한 약물 요법의 중요한 개선을 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명에 대한 설명이고, 이 실시예로서, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 여겨져서는 안 되며, 그것의 다른 등가물들은, 본 설명 및 첨부된 청구항의 관점에서 당분야에 변형된 것에 분명해질 것이다.

실시예 1

이중층 경구 삼투성 제형은 당분야에 공지된 통상의 제조 방법에 따라 제조되고, 동시 출원한 1997 년 11 월 10 일 출원된 US 출원 번호 제 967,606 호에 상세히 개시되어 있고, 그 날의 본 출원은 부분 연속 출원이다. 간단히, 염산 메틸페니데이트 및 선택 부형제를 함유하는 제 1 성분층, 및 적절한 삼투중합체, 40 중량 % 의 삼투제 및 선택 부형제를 함유하는 제 2 푸쉬층을 조립법에 의해 별도로 제조하였다. 다음으로, 제 1 성분층 및 제 2 푸쉬층 과립화 제제를 함께 세로로 압축하여, 이중층 LCT 코어를 형성하였다. 그 후, 선택된 반투막을 이중층 LCT 코어 둘레에 코팅하고, 약물 방출을 위해 적절한 30 밀 구멍을 그곳을 통해, 제 1 성분층 내로 형성하였다.

제조된 각각의 제형은 하기를 포함하였다:

제 1 성분층

14.08 mg 염산 메틸페니데이트

90.26 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (200,000 수평균 분자량)

5.5 mg 폴리(비닐피롤리돈) (40,000 수평균 분자량)

0.11 mg 마그네슘 스테아레이트

0.555 mg 부틸화된 히드록시 톨루엔

제 2 푸쉬층

71.032 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (7,000,000 수평균 분자량)

52.8 mg 염화나트륨

6.6 mg 폴리(비닐피롤리돈) (40,000 수평균 분자량)

1.32 mg 적색 산화철

0.132 mg 마그네슘 스테아레이트

0.555 mg 부틸화된 히드록시 톨루엔

반투막

15.3 mg 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량)

1.7 mg 폴리(에틸렌 글리콜) (3350 수평균 분자량)

제형으로부터의 주기적 방출 속도를 시험관 내 용출 시험을 사용하여 10 시간 동안 매 시간 측정하였다. 0.72 mg 의 잔류량의 약물이 제형에 남아있었다. 그 결과가 상승 방출 속도가 발생하는지 아닌지에 대한 표시와 함께 표 1 에 나와 있다.

시간 (시)	방출된 약물의 양 (mg)	상승 방출 속도 발생
1	0.22	YES
2	1.45	YES
3	1.72	YES
4	1.84	YES
5	2.05	YES
6	2.21	YES
7	2.13	NO
8	1.26	NO
9	0.39	NO
10	0.09	NO

표 1 에 나와 있는 바와 같이, 약물은 장시간 동안 상승 속도로 제형으로부터 방출되었고, 즉 t = 8 시간까지 90 % 초과의 약물이 방출되었고, T₉₀ 의 중간점을 훨씬 지난 장시간인, t = 6 시간까지 상승 방출 속도가 발생하였다.

실시예 2

이중층 경구 삼투성 제형은 당분야에 공지된 통상의 제조 방법에 따라 제조되고, 동시 출원한 1997 년 11 월 10 일 출원된 US 출원 번호 제 967,606 호에 상세히 개시되어 있고, 그 날의 본 출원은 부분 연속 출원이다. 간단히, 염산 메틸페니데이트, 소르비톨 및 선택 부형제를 함유하는 제 1 성분층, 및 적절한 삼투중합체, 40 중량 % 의 삼투제 및 선택 부형제를 함유하는 제 2 푸쉬층을 조립법에 의해 별도로 제조하였다. 다음으로, 제 1 성분층 및 제 2 푸쉬층 과립화 제제를 함께 세로로 압축하여, 이중층 LCT 코어를 형성하였다. 그 후, 선택된 반투막을 이중층 LCT 코어 둘레에 코팅하고, 약물 방출을 위해 적절한 30 밀 구멍을 그곳을 통해 형성하였다.

제조된 각각의 제형은 하기를 포함하였다:

제 1 성분층 (110 mg)

12.8 % 염산 메틸페니데이트

54.75 % 폴리(에틸렌)옥시드 (200,000 수평균 분자량)

25.4 % 소르비톨

5 % 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (11,200 수평균 분자량)

2 % 마그네슘 스테아레이트

0.05 % 부틸화된 히드록시 톨루엔

제 2 푸쉬층 (132 mg)

53.85 % 폴리(에틸렌)옥시드 (7,000,000 수평균 분자량)

40 % 염화나트륨

5 % 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (11,200 수평균 분자량)

1 % 적색 산화철

0.1 % 마그네슘 스테아레이트

0.05 % 부틸화된 히드록시 톨루엔

반투막 (42 mg)

47.5 % 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량)

47.5 % 셀룰로오스 아세테이트 (32 % 아세틸 함량)

5 % 폴리(에틸렌 글리콜) (3350 수평균 분자량)

제형으로부터의 주기적 방출 속도를 시험관 내 용출 시험을 사용하여 24 시간 동안 매 시간 측정하였다. 어떤 잔류량의 약물이 제형에 남아있지 않았다. 그 결과가 상승 방출 속도 발생의 표시와 함께 표 2 에 나와 있다.

시간 (시)	방출된 약물의 양 (mg)	상승 방출 속도 발생
1	0.13	YES
2	1.16	YES
3	1.53	YES
4	1.61	YES
5	1.75	YES
6	1.79	YES
7	2.13	YES
8	2.18	YES
9	1.07	NO
10	0.43	NO
11	0.17	NO
12	0.13	NO

표 2 에 나와 있는 바와 같이, t = 9 시간까지 90 % 초과의 약물이 방출되었고, T₉₀ 의 중간점을 훨씬 지난 장시간인, t = 8 시간까지 상승 방출 속도가 발생하였다.

실시예 3

반투막 위에 보호막으로서 적용되는 약물의 속방 용량을 부가 부함하는 이중층 경구 삼투성 제형은, 당분야에 공지된 통상의 제조 방법에 따라 제조되고, 동시 출원한 1997 년 11 월 10 일 출원된 US 출원 번호 제 967,606 호에 상세히 개시되어 있고, 그 날의 본 출원은 부분 연속 출원이다. 간단히, 염산 메틸페니데이 트, 소르비톨 및 선택 부형제를 함유하는 제 1 성분층, 및 적절한 삼투중합체, 39.8 중량 % 의 삼투제 및 선택 부형제를 함유하는 제 2 푸쉬층을 조립법에 의해 별도로 제조하였다. 다음으로, 제 1 성분층 및 제 2 푸쉬층 과립화 제제를 함께 세로로 압축하여, 이중층 LCT 코어를 형성하였다. 그 후, 선택된 반투막을 이중층 LCT 코어 둘레에 코팅하고, 약물 방출을 위해 적절한 30 밀 구멍을 그곳을 통해 형성하였다. 약물-함유 보호막 혼합물을 제조하고, 삼투성 제형의 반투막 위에 코팅하였다. 선택적으로, 맛-매스킹 보호막도 적용하였다.

제조된 각각의 삼투성 이중층 제형은 하기를 포함하였다:

제 1 성분층

14 mg 염산 메틸페니데이트

61 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (200,000 수평균 분자량)

27.5 mg 소르비톨

5.5 mg 폴리비닐피롤리돈

2.2 mg 마그네슘 스테아레이트

0.055 mg 부틸화된 히드록시 톨루엔

제 2 푸쉬층

72 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (7,000,000 수평균 분자량)

53 mg 염화나트륨

6.6 mg 폴리비닐피롤리돈

1.3 mg 적색 산화철

0.132 mg 마그네슘 스테아레이트

0.066 mg 부틸화된 히드록시 톨루엔

반투막

20 mg 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량)

20 mg 셀룰로오스 아세테이트 (32 % 아세틸 함량)

2 mg 폴리(에틸렌 글리콜) (4000 수평균 분자량)

히드록시프로필메틸셀룰로오스 60 % 및 염산 메틸페니데이트 40 % 를 포함하는 속방 약물-함유 보호막을 제조하고, 10 mg 의 최종 용액 (즉, 메틸페니데이트 염 4 mg 함유) 을 삼투성 제형의 반투막 위에 코팅하였다.

약물 보호막 및 삼투성 제형으로부터의 주기적 방출 속도를 30 분, 1 시간에 측정한 후, 다음 9 시간 동안 매 시간 측정하였다. 약물 보호막 내에 함유된 메틸페니데이트 4 mg 이 처음 30 분 내에 방출되었고, t = 1 시간에 나타난 0.41 mg 의 주기적 방출 속도는 두 번째 30 분 간격 중 이중층 삼투성 제형으로부터 방출된 약물을 포함한다. 어떠한 잔류량의 약물이 제형에 남아있지 않았다. 매 시간의 결과가 상승 방출 속도 발생의 표시와 함께 표 3 에 나와 있다.

시간 (시)	방출된 약물의 양 (mg)	상승 방출 속도 발생
1	0.41	YES
2	1.05	YES
3	1.49	YES
4	1.57	YES
5	1.71	YES
6	1.75	YES
7	2.09	YES
8	2.14	YES
9	1.32	NO
10	0.48	NO

표 3 에 나와 있는 바와 같이, 속방 약물 보호막을 제외하고, t = 9 시간까지 90 % 초과의 약물이 방출되었고, T₉₀ 의 중간점을 훨씬 지난 장시간인, t = 8 시간까지 상승 방출 속도가 발생하였다.

실시예 4

삼중층 경구 삼투성 제형은 당분야에 공지된 통상의 제조 방법에 따라 제조되고, 동시 출원한 1997 년 8 월 19 일 출원된 US 출원 번호 제 937,336 호에 상세히 개시되어 있고, 그 날의 본 출원은 부분 연속 출원이다. 간단히, 염산 슈도에페드린 및 선택 부형제를 함유하는 제 1 성분층, 더 높은 농도의 염산 슈도에페드린 및 선택 부형제를 함유하는 제 2 성분층, 및 적절한 삼투중합체, 삼투제 및 선택 부형제를 함유하는 제 3 푸쉬층을 조립법에 의해 별도로 제조하였다. 다음으로, 제 1 성분층, 제 2 성분층 및 제 3 푸쉬층 과립화 제제를 함께 세로로 압축하여, 삼중층 LCT 코어를 형성하였다. 그 후, 선택된 반투막을 삼중층 LCT 코어 둘레에 코팅하고, 약물 방출을 위해 적절한 30 밀 구멍을 그곳을 통해 형성하였다.

제조된 각각의 제형은 하기를 포함하였다:

제 1 성분층

4.4 mg 염산 슈도에페드린

15.3 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (300,000 수평균 분자량)

1.1 mg 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (9,200 수평균 분자량)

1.1 mg 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트

0.11 mg 마그네슘 스테아레이트

제 2 성분층

13.5 mg 염산 슈도에페드린

2.59 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (300,000 수평균 분자량)

0.9 mg 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (9,200 수평균 분자량)

0.9 mg 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트

0.018 mg 적색 산화철

0.09 mg 마그네슘 스테아레이트

제 3 푸쉬층

22.2 mg 폴리(에틸렌)옥시드 (7,000,000 수평균 분자량)

12 mg 염화나트륨

2 mg 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (9,200 수평균 분자량)

2 mg 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트

1.2 mg 가교결합된 아크릴산 중합체

0.4 mg 적색 산화철

0.2 mg 마그네슘 스테아레이트

반투막

11.4 mg 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량)

0.6 mg 폴리에틸렌 글리콜 (3350 수평균 분자량)

삼투성 제형으로부터의 주기적 방출 속도를 7 시간 동안 매 시간 측정하였고, 그 결과가 상승 방출 속도 발생의 표시와 함께 표 4 에 나와 있다.

시간 (시)	방출된 약물의 양 (mg)	상승 방출 속도 발생
1	0.13	YES
2	0.65	YES
3	2.2	YES
4	2.78	YES
5	3.24	YES
6	3.14	YES
7	3.43	YES

표 4 에 나와 있는 바와 같이, 약 87 % 의 약물이 처음 7 시간 동안 방출되었고, 이 기간 전체를 통해 상승 방출 속도가 얻어졌다.

실시예 5

제 1 성분층보다 제 2 성분층에서 더 큰 약물 농도 구배를 갖고, 제 1 성분층의 점도가 제 2 성분층의 점도보다 작고, 제 2 성분층의 점도가 제 3 푸쉬층의 점도보다 더 낮은 점도를 갖는 삼중층 경구 삼투성 제형이, 당분야에 공지된 통상의 제조 방법에 따라 제조되고, 동시 출원한 1997 년 8 월 19 일 출원된 US 출원 번호 제 937,336 호에 상세히 개시되어 있고, 그 날의 본 출원은 부분 연속 출원이다.

제조된 각각의 제형은 하기를 포함하였다:

제 1 성분층 (350 mg)

8.6 % 니카르디핀

54.8 % 소르비톨

36.8 % 폴리(에틸렌)옥시드 (200,000 수평균 분자량)

제 2 성분층 (120 mg)

45 % 니카르디핀

50 % 폴리(에틸렌)옥시드 (300,000 수평균 분자량)

5 % 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (9,200 수평균 분자량)

제 3 푸쉬층 (350 mg)

68.75 % 폴리(에틸렌)옥시드 (7,000,000 수평균 분자량)

20 % 염화나트륨

5 %` 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (9,200 수평균 분자량)

5 % 가교결합된 아크릴산 중합체

1 % 적색 산화철

0.25 % 마그네슘 스테아레이트

반투막 (43.5 mg)

95 % 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량)

5 %` 폴리에틸렌 글리콜 (3350 수평균 분자량)

제형은 반투막을 통해 형성된 25 밀 배출 구멍을 가져, 약물 제제가 구획내로부터 방출되도록 했다. 약 16 시간의 장시간 동안 상승 방출 속도가 실시예 5 의 제형과 함께 얻어졌다.

실시예 6

도 2 에 나와 있는, 보호막으로서 적용되는 약물의 속방 용량을 부가 포함하는 바람직한 구현예의 본 발명의 삼중층 삼투성 제형을, 통상의 삼투성 정제 제조 방법에 따라 제조하였다.

제 1 성분층은 하기를 포함하였다 (중량 %): 염산 메틸페니데이트 9.40 %, 폴리에틸렌 옥시드 83.71 % (Union Carbide, 댄버리, 코넥티컷의 상품명 Polyox N-80), 폴리비닐피롤리돈 5 % (BASF Corp., Mt. 올리브, 뉴저지의 상품 Kolidon 29-32); 숙신산 1.34 %; 스테아르산 0.5 %; 부틸화된 히드록시 톨루엔 0.05 %.

제 2 성분층은 하기를 포함하였다 (중량 %): 염산 메틸페니데이트 13.65 %, 폴리에틸렌 옥시드 78.80 % (Union Carbide, 댄버리, 코넥티컷의 상품명 Polyox N-80), 폴리비닐피롤리돈 5 % (BASF Corp., Mt. 올리브, 뉴저지의 상품 Kolidon 29-32); 숙신산 1.95 %; 스테아르산 0.5 %; 부틸화된 히드록시 톨루엔 0.05 %; 및 착색제로서 황색 산화철 0.05 %.

제 3 푸쉬층은 하기를 포함하였다 (중량 %): 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 73.7 % (Union Carbide, 댄버리, 코넥티컷의 상품명 Polyox 303), 염화나트륨 20 %; 폴리비닐피롤리돈 5 % (BASF Corp., Mt. 올리브, 뉴저지의 상품명 Kolidon 29-32); 스테아르산 0.25 %; 부틸화된 히드록시 톨루엔 0.05 %; 및 착색제로서 녹색 산화철 1 %.

제 1 성분층, 제 2 성분층 및 제 3 푸쉬층 각각을 별도로 유동층 조립기 내에서 과립화된 조성물로 제조하였다. 그 후, 과립화된 조성물을 회전식 정제 프레스 상에서 연속적으로 세로로 압축하여, 삼중층 LCT 코어를 제조하였다. 각각의 제형에 있어서, 제 1 성분층 과립 40 mg 및 제 2 성분층 과립 75 mg 을 먼저 연속적으로 충진하고, 다이 안으로 100 뉴턴으로 다져 굳혔다. 그 후, 제 3 푸쉬층 과립 90 mg 을 다이에 첨가하고, 1500 뉴턴에서 최종 압축을 수행하였다.

반투막의 조성물은 셀룰로오스 아세테이트 83 중량 % (Eastman Chemical, 킹스포트, 테네시의 상품인, 아세틸 함량 39.8 % 를 갖는 CA 398-10) 및 유출-증강제로서 첨가된, 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 공중합체 17 중량 % (BASF Corp., Mt. 올리브, 뉴저지의 상품명 Poloxamer 188). 2 개의 성분을 아세톤 99.5 % 및 물 0.5 % 의 배합물에 용출시켜, 5 % 고체 용액을 형성하였다. 그 후, 팬 코팅기 내에서, 용액을 삼중층 LCT 코어 위에 25.7 mg 중량 및 4-5 밀의 두께로 분무하였다.

반투막을 적용하여, 삼중층 LCT 코어를 포함하는 구획을 형성한 후, 제 1 성분층에 근접한 구획의 좁은 말단에서 반투막을 통해 0.76 mm (40 밀) 구멍을 뚫어, 각각 14 mg 의 메틸페니데이트를 포함하는, 바람직한 삼중층 삼투성 제형을 형성하였다. 각각의 제형은 대략 5.3 mm 의 직경, 대략 12 mm 길이였다.

약물의 속방 초기 용량을 제공하기 위한 약물 보호막은 염산 메틸페니데이트 약 30 중량 %, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 70 중량 % (Dow Chemical Co., 미들랜드, 마이애미의 상품명 Methocel E3), 및 미량의 인산 (즉, 용액 중 약물 87 kg 에 첨가한 인산 20 ml) 을 포함한다. 수 중에 성분을 용출시키고 혼합함으로써, 수성 코팅 용액을 제조하여, 10 % 고체 조성물을 가진 용액을 형성하였다. 그 후, 팬 코팅기에서, 용액을 약 4 mg 의 속방 용량의 메틸페니데이트를 포함하는 약 14.0 mg 의 중량으로 삼중층 삼투성 제형의 반투막 상에 분무하였다.

16.9 mg 중량이고, 황색인 Opadry II (상품명 Colorcon, 웨스트 포인트, 펜실베니아) 의 하부층 및 활택제인 미량의 카르나우바 왁스를 가진 투명한 Opadry 의 상부층을 포함하는 최종 심미적 보호막 조성물을 하기와 같이 제조 및 적용하였다: 우선, Opadry II (10 %) 를 수 (90 %) 중에 현탁시키고, 약물-상부코팅된 제형 위에 분무하고; 다음으로, 투명한 Opadry (5 %) 를 수 (95 %) 중에 현탁시키고, 약물- 및 Opadry II-상부코팅된 제형 위에 분무하고; 최종적으로, 제형을 10 분 동안 카르나우바 왁스를 사용하여 코팅기 내에서 굴려, 약 100 ppm 의 왁스가 투명한 Opadry 보호막 위에 균일하게 분포되도록 하였다.

많은 약제학적 제형은 염 형태, 예컨대 여기 사용되는 메틸페니데이트의 염산염 형태로 약물을 이용한다. 그러나, 수용액 내에서 제조된 이러한 약물의 염 형태는 분해되기 쉬워, 종종 안정성 및 저장 수명 문제를 갖는다. 수용액에 적절한 pH-조정제의 첨가는 원치 않는 분해를 감소시키고, 생성물의 안정성을 향상시킨다는 것이 발견되었다. 특히, 염산 메틸페니데이트를 포함하는 삼중층 삼투성 제형의 바람직한 구현예에서, 약물 성분의 분해는 적절한 항분해제, 즉 제 1 및 제 2 성분층에 숙신산, 및 약물 보호막에 인산을 첨가함으로써 최소화될 수 있다는 것이 발견되었다. 다른 적절한 항분해제는, 수성 매질 내에 용출되고, 약제학적으로 허용가능하고, 즉 무독성이고, 인간에 경구 투여하기에 적절하고, 충분한 pH-조정능을 나타내는, 즉 4 이하, 바람직하게는 3 이하의 pH 를 갖는 화합물을 포함한다. 부가예로는 인산칼륨, 인산나트륨, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 염산, 아스파르트산, 글루탐산, 옥살산, 락트산, 말론산, 글리세르산 및 아스코르브산을 들 수 있다.

기재된 바와 같이 제조된 24 개의 샘플 제형에 대한 주기적 방출 속도를 12 시간 동안 매 시간 측정하고, 도 3 에 그래프 형태로 나타내었다. 각 시간에 방출된 평균 양은 상승 방출 속도의 발생의 표시와 함께 표 5 에 나와 있다. 전체 4 mg 속방 용량이 실질적으로 첫 시간 내에 방출되었고, 이 양은 t = 2 시간에 발생한 상승 방출 속도, 즉 t = 2 시간에서의 평균 양이 t = 1 시간에서의 평균 양과 비교하여 속방 용량을 나타내는 4 mg 미만인 측정에 있어서 무시되는 점에 주목된다.

시간 (시)	방출된 약물의 양 (mg)	상승 방출 속도 발생
1	4.098	YES
2	1.138	YES
3	1.650	YES
4	1.193	YES
5	2.043	YES
6	2.099	YES
7	1.966	NO
8	1.763	NO
9	0.428	NO
10	0.174	NO
11	0.084	NO
12	0.061	NO

표 5 에 나와 있는 바와 같이, 속방 약물 보호막을 제외하고, t = 8 시간까지 90 % 초과의 약물이 방출되었고, T₉₀ 의 중간점을 훨씬 지난 장시간인, t = 6 시간까지 상승 방출 속도가 발생하였다.

실시예 7

메틸페니데이트 14 mg 을 함유하고, 메틸페니데이트 4 mg 을 함유하는 속방 약물 보호막을 더 포함하는 삼중층 삼투성 제형의 단일 용량의 치료 효과를 연구하고, 속방 메틸페니데이트의 다회 용량과 비교하였다. 안전성 및 치료 효능 파라미터를 상이한 날에 하기 양식을 가지고 치료되는 동일한 대상자에서 12 시간 동안 평가하였다: 삼중층 삼투성 제형을 t = 0 시간에서 일회 투여하는 실험적 양식, 및 속방 메틸페니데이트 (Ritalin (상품명)) 를 t= 0 시간, t = 4 시간 및 t = 8 시간에서 3 회 투여하는 표준 양식. 대상자는 통상의 메틸페니데이트 사용자이므로, 각각의 양식 동안 투여되는 메틸페니데이트의 용량을 각각의 대상자가 통상 투여하던 "일상 복용량" 에 가능한한 가깝게 맞추기 위해 약간 변형하였다. 비교를 위해, 실제 용량은 삼중층 삼투성 18 mg 단일 용량 및 3 회 5 mg 용량으로 투여되는 Ritalin

15 mg 으로 표준화시켰다.

각각의 양식을 위한 연구 기간 동안 동시에 모든 대상자에서 혈장 약물 농도를 측정하였다. 선택된 시간은 속방 메틸페니데이트의 처음 두 용량의 투여, 바로 이전, 및 1.5 시간 및 2.5 시간 이후 (즉, t = 0 시간, t = 1.5 시간, t = 2.5 시간, t = 4 시간, t = 5.5 시간, t = 6.5 시간), 및 세 번째 용량의 투여, 바로 이전, 및 1.5 시간 및 3.5 시간 이후 (즉, t = 8 시간, t = 9.5 시간 및 t = 11.5 시간) 시간에 해당했다.

도 4 에서, 실험적 양식으로 처리 (개방 다이아몬드로 표시됨) 및 표준 양식으로 처리 (폐쇄 환으로 표시됨) 된 연구 참가자의 한 군 (n = 16) 으로부터 얻어진 혈장 약물 농도가 그래프 형태로 나와 있다. 도 3 및 4 의 비교는 대락 t = 8 시간까지의 시험관 내 방출 속도 및 대략 t = 9.5 시간까지의 생체 내 혈장 약물 농도 간의 상관 관계를 나타낸다.

도 4 에 나와 있는 바와 같이, 각각의 속방 용량의 투여 후 혈장 약물 농도 는 상대적으로 급속히 상승한 후, 다음 용량이 투여될 때까지 일반적으로 특징적인 속도로 하강한다. 또한, 삼중층 삼투성 제형의 투여 후 혈장 약물 농도는 속방 약물 보호막으로부터 약물의 방출에 크게 기인하여, 초기의 상대적으로 급속한 상승을 나타낸다. 그러나, 후속적으로, 혈장 약물 농도는 하강하지 않고, 9.5 시간까지 실질적으로 계속 상승한다 (t = 5.5 시간 및 t = 6.5 시간 사이의 약간의 "하락" 에 대해서는 제외함). 특히, 두 번째 및 세 번째 속방 용량의 투여 약 1 시간 전 및 약 1.5 시간 이후 사이의 기간 동안의 차이점에 주목된다. 표준 양식에 있어서는, 이 기간 동안, 혈장 약물 농도는 트로프 (trough) 농도로 하강한 후, 피크 농도로 다시 상승한다. 실험적 양식에 있어서는, 이러한 동일 시간 동안, 혈장 약물 농도가 실질적으로 매끄럽게 상승하고, 피크 및 트로프를 나타내지 않는다.

안전성, 및 행동, 주의력 및 인지 기능을 포함하는 치료학적 파라미터를, 연구 기간의 처음 3 시간 및 마지막 3 시간 동안 매 시간 평가하고, 그 사이에는 2 시간 간격으로 평가하였다. 실험적 양식의 임상적 효과는 24 시간 연구 기간 전체에 표준 양식의 임상적 효과와 거의 필적할만 했다. ADHD 에 대한 효과적인 1 일 1 회 요법은 하루 종일 지속적인 치료 효능을 제공하면서, 메틸페니데이트의 다회 복용에 대한 필요를 없앰으로써, 약물 요법에 의미있는 향상을 가져오며, 많은 이점을 제공한다.

실시예 8

2 배의 메틸페니데이트, 즉 제 1 및 제 2 성분층 내에 포함된 메틸페니데이 트 총 28 mg 및 약물 보호막 내에 메틸페니데이트 8 mg 을 포함하는 것을 제외하고는, 실시예 6 의 제조 방법에 따라 삼중층 경구 삼투성 제형을 제조하였다. 모든 나머지 성분들도 또한 2 배로 하여, 중량 백분율이 실시예 6 과 동일하게 하였다. 제 3 푸쉬층도 또한 2 배로 하였다. 약 34 mg 의 중량으로 적용되는 것을 제외하고는, 반투막은 실시예 6 에서와 동일한 조성을 가졌다.

이러한 제형은 장시간에 걸쳐 즉시 방출된 약 8 mg 및 상승 방출 속도로 방출된 나머지 28 mg 과 함께 36 mg 의 메틸페니데이트의 방출을 나타낸다.

실시예 9

제 1 및 제 2 성분층 내에 포함된 메틸페니데이트 총 42 mg 및 약물 보호막 내에 메틸페니데이트 12 mg 을 포함하는 것을 제외하고는, 실시예 6 의 제조 방법에 따라 삼중층 경구 삼투성 제형을 제조하였다. 제 1 성분층은 하기를 포함하였다 (중량 %): 염산 메틸페니데이트 11.5 %, 폴리에틸렌 옥시드 81.6 % (Union Carbide, 댄버리, 코넥티컷의 상품명 Polyox N-80), 폴리비닐피롤리돈 5 % (BASF Corp., Mt. 올리브, 뉴저지의 상품 Kolidon 29-32); 숙신산 1.3 %; 스테아르산 0.5 %; 부틸화된 히드록시 톨루엔 0.05 %; 및 착색제로서 황색 산화철 0.05 %. 제 2 성분층은 하기를 포함하였다 (중량 %): 염산 메틸페니데이트 19.8 %, 폴리에틸렌 옥시드 72.7 % (Union Carbide, 댄버리, 코넥티컷의 상품명 Polyox N-80), 폴리비닐피롤리돈 5 % (BASF Corp., Mt. 올리브, 뉴저지의 상품 Kolidon 29-32); 숙신산 1.95 %; 스테아르산 0.5 %; 부틸화된 히드록시 톨루엔 0.05 %. 제 3 푸쉬층은 실시예 6 으로부터 2 배로 하고, 약 34 mg 의 중량으로 적용되는 것을 제외하고는, 반투막은 실시예 6 과 동일한 조성을 가졌다.

이러한 제형은 장시간에 걸쳐 즉시 방출된 약 12 mg 및 상승 방출 속도로 방출된 나머지 42 mg 과 함께 54 mg 의 메틸페니데이트의 방출을 나타낸다.

본 구현예에 적용되는 것으로서, 본 발명의 특성 및 이점이 기재되고, 지시되어있으나, 당업자들은, 본 명세서 내의 설명에서 본 발명의 개념을 벗어남 없이 여러가지 변형, 변화, 첨가 및 삭제를 행할 수 있다.

Claims (55)

1. 삭제
2. 삭제
3. 약물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 제형내의 약물의 90%가 방출되는 시간의 중간점 이상으로 지속되는 시간 동안 바로 전의 주기적 방출 속도에 비해 증가한 주기적 방출 속도로 약물을 방출하는 제형으로서, 하기를 포함하는 제형:

   (a) 약물의 일부는 제 1 층 내에 함유되고, 상기 약물의 나머지 부분은 제 2 층 내에 함유되고, 제 3 층은 삼투성 중합체(osmopolymer)를 포함하는, 3 개의 층을 포함하는 캡슐형, 세로로 압축된 정제 코어;

   (b) 캡슐형 정제 코어를 둘러싸, 삼투성 구배를 갖는 구획을 형성하여, 외부 유동액을 반투막과 접촉하는 외부 유동액 환경으로부터 상기 구획으로 움직이게 하는 반투막; 및

   (c) 상기 반투막을 통해 상기 제 1 층에 근접한 위치의 캡슐형 정제 코어 내로 형성되어, 약물이 상기 구획 내에서부터 상기 외부 유동액 환경으로 방출되도록 하는 하나의 구멍.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 약물이 연속적으로 상기 제 1 층으로부터 방출된 후, 상기 제 2 층으로부터 방출되는 제형.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 제형이 외부 표면, 및 상기 외부 표면 상의 코팅으로서 적용되는 약물의 속방 용량을 추가로 포함하는 제형.
6. CNS-작용 약물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 제형내의 약물의 90%가 방출되는 시간의 중간점 이상으로 지속되는 시간 동안 바로 전의 주기적 방출 속도에 비해 증가한 주기적 방출 속도로 CNS-작용 약물을 방출하는 제형으로서, 하기를 포함하는 제형:

   (a) 약물의 일부는 제 1 층 내에 함유되고, 상기 약물의 나머지 부분은 제 2 층 내에 함유되고, 제 3 층은 삼투성 중합체를 포함하는, 3 개의 층을 포함하는 캡슐형, 세로로 압축된 정제 코어;

   (b) 캡슐형 정제 코어를 둘러싸, 삼투성 구배를 갖는 구획을 형성하여, 외부 유동액을 반투막과 접촉하는 외부 유동액 환경으로부터 상기 구획으로 움직이게 하는 반투막; 및

   (c) 상기 반투막을 통해 상기 제 1 층에 근접한 위치의 캡슐형 정제 코어 내로 형성되어, 약물이 상기 구획 내에서부터 상기 외부 유동액 환경으로 방출되도록 하는 하나의 구멍.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 약물이 연속적으로 상기 제 1 층으로부터 방출된 후, 상기 제 2 층으로부터 방출되는 제형.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 CNS-작용 약물이 메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, 페닐이소프로필아민 및 페몰린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CNS-자극 약물인 제형.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 CNS-작용 약물이 메틸페니데이트인 제형.
10. 제 9 항에 있어서, 상기 제형이 외부 표면, 및 상기 외부 표면 상의 코팅으로서 적용되는 메틸페니데이트의 속방 용량을 추가로 포함하는 제형.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 코팅이 메틸페니데이트의 항분해제를 포함하는 제형.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 항분해제가 인산인 제형.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 반투막이 셀룰로오스 아세테이트 및 유출-증강제를 추가로 포함하는 제형.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 유출-증강제가 에틸렌 및 프로필렌 산화물의 공중합체인 제형.
15. 메틸페니데이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 제형내의 메틸페니데이트의 90%가 방출되는 시간의 중간점 이상으로 지속되는 시간 동안 바로 전의 주기적 방출 속도에 비해 증가한 주기적 방출 속도로 메틸페니데이트를 방출하는 제형으로서, 하기를 포함하는 제형:

    (a) 메틸페니데이트의 일부는 제 1 층 내에 함유되고, 메틸페니데이트의 나머지 부분은 제 2 층 내에 함유되고, 제 3 층은 삼투성 중합체를 포함하는, 3 개의 층을 포함하는 캡슐형 정제 코어;

    (b) 캡슐형 정제 코어를 둘러싸, 삼투성 구배를 갖는 구획을 형성하여, 외부 유동액을 반투막과 접촉하는 외부 유동액 환경으로부터 상기 구획으로 움직이게 하는 반투막; 및

    (c) 상기 반투막을 통해 상기 제 1 층에 근접한 위치의 캡슐형 정제 코어 내로 형성되어, 메틸페니데이트가 상기 구획 내에서부터 상기 외부 유동액 환경으로 방출되도록 하는 하나의 구멍.
16. 제 15 항에 있어서, 메틸페니데이트가 연속적으로 상기 제 1 층으로부터 방출된 후, 상기 제 2 층으로부터 방출되는 제형.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 제형이 외부 표면, 및 상기 외부 표면 상의 코팅으로서 적용되는 약물의 속방 용량을 추가로 포함하는 제형.
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38. 약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 제형내의 약물의 90%가 방출되는 시간의 중간점 이상으로 지속되는 시간 동안 바로 전의 주기적 방출 속도에 비해 증가한 주기적 방출 속도로 약물을 방출하는 경구 제형으로서, 하기를 포함하는 제형:

    (a) 하나 이상의 약물 함유층 및 푸쉬층을 포함하고, 푸쉬층이 삼투성 중합체를 포함하는 캡슐형 삼투 활성 정제 코어;

    (b) 상기 캡슐형 삼투 활성 정제 코어를 둘러싸 구획을 형성하는 반투과막; 및

    (c) 상기 반투막을 통해 상기 하나 이상의 약물 층에 근접한 위치의 캡슐형 삼투 활성 정제 코어 내로 형성되어, 상기 캡슐형 삼투 활성 정제 코어로의 유동액의 삼투적 통과에 반응하여, 약물이 상기 구획 내에서부터 상기 외부 유동액 환경으로 방출되도록 하는 하나의 구멍.
39. 제 38 항에 있어서, 상기 제형이 약물-함유 보호막을 추가로 포함하는 제형.
40. 제 38 항에 있어서, 상기 푸쉬층이 하나 이상의 삼투제를 추가로 포함하는 제형.
41. 제 38 항에 있어서, 상기 제형이 하나의 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중층 제형인 제형.
42. 제 41 항에 있어서, 상기 이중층 제형이 50 % 이상의 T₉₀ 기간의 장시간 동안 바로 전의 주기적 방출 속도에 비해 증가한 주기적 방출 속도를 성취하는 제형.
43. 제 41 항에 있어서, 약 35% 이상의 푸쉬층이 삼투제를 포함하는 제형.
44. 제 43 항에 있어서, 상기 삼투제가 염화나트륨인 제형.
45. 제 41 항에 있어서, 상기 제형이 외부 표면, 및 외부층 상의 코팅으로서 적용되는 약물의 속방 용량을 추가로 포함하는 제형.
46. 제 41 항에 있어서, 상기 약물층이 메틸페니데이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제형.
47. 제 45 항에 있어서, 상기 코팅이 메틸페니데이트의 항분해제를 포함하는 제형.
48. 제 47 항에 있어서, 상기 항분해제가 인산인 제형.
49. 제 46 항에 있어서, 상기 반투막이 셀룰로오스 아세테이트 및 유출-증강제를 추가로 포함하는 제형.
50. 제 49 항에 있어서, 상기 유출-증강제가 에틸렌 및 프로필렌 산화물의 공중합체인 제형.
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