NO334409B1

NO334409B1 - Framgangsmåte til framstilling av en oral doseringsform

Info

Publication number: NO334409B1
Application number: NO20130342A
Authority: NO
Inventors: Andrew C Lam; Atul Devdatt Ayer; Jeri Dawn Wright; Carol A Christopher; Diane R Guinta; Suneel K Gupta; Lawrence G Hamel; Zahedeh Hatamkhany; Samuel R Saks; Padmaja Shivanand; Richard G Weyers
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 2013-03-06
Publication date: 2014-02-24
Also published as: NO20101070L; US8936810B2; IL222437A; US7521067B1; US8323691B2; KR100827254B1; IL140020A; US20090186085A1; NO333360B1; NO20130342L; ZA200007111B; KR20010043980A; IL211081A0; JP2012082195A; US20130043612A1; JP2015028095A

Abstract

Det omtales fremgangsmåter og anordninger for å opp-rettholde en ønsket terapeutisk medikamentvirkning over et forlenget terapitidsrom. Særlig frembringes det orale doseringsformer som frigir medikament i den gastrointesti-nale kanal ved en stigende frigivingshastighet over et forlenget tidsrom. Doseringsformene kan dessuten omfatte en medikamentdose som frigis umiddelbart.

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

1. O ppfinnelsen område.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører framgangsmåte for framstilling av en doseringsform omfattende et medikament og en farmasøytisk akseptabel bærer hvor doseringsformen avgir medikamentet med en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter og anordninger for å opprettholde en ønsket terapeutisk medikamentvirkning over et forlenget terapitidsrom. Særlig vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter og anordninger som frembringer medikamentfrigivelse i den gastrointestinale kanal med en økende frigivelseshastighet over et forlenget tidsrom. På denne måte frigis medikamentet ved en økende hastighet over en del av medikamentets administreringstidsrom som er tilstrekkelig til å opprettholde en ønsket terapeutisk medikamentvirkning over et forlenget terapitidsrom.

2. Beskrivelse av relatert teknologi

Et medikament må, for å kunne frembringe sin farmakologiske virkning, gjøres tilgjengelig i passende konsentrasjoner ved virkningsstedet i kroppen. Denne tilgjengelighet påvirkes av et stort antall faktorer innbefattende den medikamentmengde som administreres, størrelsen og hastigheten hvormed medikamentet absorberes fra sitt administreringsområde, dets distribusjon, binding eller lokalisering i vevet, dets biotransformasjon og dets ekskresjon. En vanlig anvendt indikator på medikamenttilgjengelighet er konsentrasjonen av medikamentet som oppnås i blod eller plasma, eller andre aktuelle kroppsfluider eller vev, hos en pasient etter at medikamentet er administrert. Hensiktsmessig kan denne konsentrasjonen betegnes som »plasmamedikamentkonsentrasjon» og som i det etterfølgende skal regnes som å inkludere den medikamentkonsentrasjon som måles i et aktuelt kroppsfluid eller vev. Målinger av plasmamedikamentkonsentrasjon gir svært nyttig informasjon innbefattende, for eksempel, komparativ informasjon med hensyn til forskjellige doseringer av medikamentformer og/eller ulike rutiner for medikamentadministrering. Dessuten er ulike medikamentvirkninger innbefattende både ønskede farmakologiske virkninger, dvs. terapeutiske medikamentvirkninger, og uønskede farmakologiske virkninger, dvs. bivirkninger, blitt korrelert med spesifikke medikamentkonsentrasjoner i plasma eller områder for medikamentkonsentrasjoner i plasma.

For oralt administrerte doseringsformer av medikament, skjer absorpsjonen i den gastrointestinale kanal (»g.i.») og den påvirkes av mange faktorer innbefattende fysiokjemiske egenskaper og lokalt mikromiljø, så som overflateareal, blodstrøm og membranegenskaper (som kan variere betydelig i ulike deler av g.i.-trakten), medikamentenhetens fysiokjemiske egenskaper, medikamentkonsentrasjon, nærvær og aktiviteten av de medikamentspesifikke transportmekanismer, etc. En viktig faktor for absorpsjonshastigheten til et legemiddel som administreres som en oral doseringsform, er hastigheten hvorved medikamentet frigis fra doseringsformen. Avgivelseshastigheter for medikament i orale doseringsformer måles vanligvis som en in vitro oppløsningshastighet, dvs. en mengde medikament som frigis fra doseringsformen per tidsenhet.

Konvensjonelle orale doseringsformer kan beskrives som umiddelbart frigi vende som følge av at stort sett hele medikamentdosen generelt frigis fra doseringsformen i løpet av et svært kort tidsrom, for eksempel i løpet av minutter, etter administreringen. Etter hvert som denne dose av frigitt medikament absorberes, stiger medikamentkonsentrasjonen i plasmaet vanligvis hurtig til en maksimal eller toppkonsentrasjon og avtar deretter etter hvert som medikamentet distribueres, bindes eller lokaliseres i vev, biotransformert og/eller utskilt. Tidsrommet for dette fallet varierer for forskjellige medikamenter og avhenger av mange faktorer, men tidsrommet vil være karakteristisk for et gitt medikament. Under en gitt del av dette tidsrom hvor plasmamedikamentkonsentrasjonen stiger, topper seg og avtar, utøver medikamentet generelt sin terapeutiske virkning, dvs. at plasmamedikamentkonsentrasjonen oppnår eller overskrider en effektiv konsentrasjon. På et gitt tidspunkt i løpet av dette tidsrom, forsvinner dessuten de terapeutiske virkninger, dvs. når plasmamedikamentkonsentrasj onen synker til et nivå som er under en effektiv konsentrasjon. Dessuten hender det ofte at i løpet av en del av det tidsrom rundt det tidsrom hvor toppkonsentrasjonen oppnås, dvs. når plasma-medikamentkonsentrasj onen har sin høyeste verdi, at uønskede bivirkninger kan være tydelige.

I lys av det ovenstående skal det forstås at en vedvarende medikamenteffektivitet skjer i det tidsrom hvor plasmamedikamentkonsentrasjonen er innenfor det effektive plasmamedikamentkonsentrasj onsområdet. Som følge av at plasmamedikamentkonsentrasj onen avtar over tid, må det imidlertid administreres et antall doseringer av doseringsformer som umiddelbart avgir medikament ved passende tidsrom for å sikre at plasmamedikamentkonsentrasj onen opprettholdes i eller, igjen stiger til det virkningsfulle konsentrasjonsområde. Samtidig er det imidlertid behov for å unngå eller minimalisere plasmamedikamentkonsentrasj oner som stiger til, og/eller som opprettholdes for lenge innenfor de høyere områder hvor bivirkninger blir tydelige. Følgelig må det for mange medikamenter administreres multiple separate doser av doseringsformen som umiddelbart frigir medikament ved passende intervaller for å opprettholde en tilfredsstillende balanse mellom ønskede og uønskede farmakologiske virkninger over et forlenget terapitidsrom.

Et stort arbeid for å forbedre medikamentterapien, har blitt rettet mot dette å frembringe orale medikamentdoseringsformer som ikke umiddelbart frigir medikamentet og som påvirker absorpsjonen av medikamentet primært ved å endre medikamentets avgivelseshastighet fra doseringsformen. Eksempler på slike avgivelsessystemer med ikke umiddelbar avgivelse innbefatter systemer med forsinket avgivelse og langvarig avgivelse. Doseringsformer med langvarig avgivelse frigir generelt medikamentet over et forlenget tidsrom sammenlignet med doseringsformer hvor medikamentet frigis umiddelbart. Innenfor teknikkens stilling er det kjent mange tilnærminger til dette å frembringe langvarig frigivelse av medikamenter fra orale doseringsformer. Disse forskjellige tilnærmelsene innbefatter for eksempel diffusjonssystemer så som reservoaranordninger og matriseanordninger, oppløsningssystemer så som innkapslede oppløsningssystemer (innbefattende for eksempel korttidsvirkende piller (tiny time pills) og matriseoppløsningssystemer, kombinerte diffusjons/ oppløsningssystemer, osmosesystemer og ionebytter harpikssystemer som beskrevet i Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 1990 utg., sider 1682-1685.

Det antas å være særlig ønskelig å frembringe orale doseringsformer for forlenget frigivelse og som gir en medikamentfrigivelse med en stort sett konstant avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom. På denne måte stiger, for mange legemidler, plasmamedikamentkonsentrasj onen innledningsvis i et kort tidsrom når medikamentfrigivelsen starter og opprettholdes deretter stort sett konstant over et lengre tidsrom når medikamentavgivelsen fortsetter med en konstant hastighet. For mange medikamenter samsvarer denne stort sett konstante plasmamedikamentkonsentrasj on med den stort sett konstante medikamentvirkning over et forlenget terapitidsrom. Dessuten, som følge av at man unngår en initiell relativt høy øvre plasmamedikamentkonsentrasj on, kan bivirkninger utgjøre et mindre problem. Følgelig innbefatter fordelene med de konstant frigivende doseringsformer at antallet doseringer av et medikament som trenger å administreres over et tidsrom, kan nedsettes, og det gir en bedre balanse mellom medikamentets ønskede og uønskede farmakologiske virkninger.

Særlig har osmotiske doseringsformer vært spesielt vellykkede i dette å frembringe konstant frigivelse av medikament over forlengede tidsrom. Osmotiske doseringsformer utnytter generelt osmotisk trykk for å generere en drivende kraft for å suge fluid inn i et kammer som dannes i det minste delvis av en semipermeabel vegg som tillater fri diffusjon av fluid, men ikke medikament eller osmotiske midler dersom slike er tilstede. Det kan oppnås en stort sett konstant medikamentavgivelseshastighet ved å konstruere systemet til å frembringe et relativt konstant osmotisk trykk og som omfatter hensiktsmessige utløpsanordninger for medikamentformuleringen slik at medikamentformuleringen kan frigis ved en hastighet som motsvarer hastigheten hvormed fluidet suges inn som et resultat av det stort sett konstante osmotiske trykk. En betydelig fordel med osmotiske systemer er at funksjonen er pH-uavhengig og fortsetter derfor ved den osmotisk bestemte hastighet gjennom hele det forlengede tidsrom selv når doseringsformen føres gjennom den gastrointestinale kanal og møter ulike mikromiljøer som kan ha betydelig ulike pH-verdier.

Innenfor teknikkens stilling er det kjent overraskende enkle men meget effektive osmotiske anordninger som omfatter medikament i en blanding med eksipienter, eventuelt innbefattende en osmotisk aktiv komponent eller komponenter, inne i kammeret. Selv om de er virkningsfulle for mange medikamenter, avtar frigivelseshastigheten fra disse anordninger over tid og en fullstendig frigivelse av medikamentmengden skjer ikke ofte. En mer sofistikert type osmotisk anordning omfatter to komponentsjikt inne i kammeret dannet av den semipermeable vegg. Et komponentsjikt omfatter medikament i en blanding med eksipienter, eventuelt innbefattende osmotisk aktiv komponent eller aktive komponenter, som vil danne en avgivbar medikamentformulering inne i kammeret og det andre komponentsjikt omfatter osmotisk aktiv komponent eller komponenter men inneholder ikke medikament. Den eller de osmotisk aktive komponenter i det andre komponentsjikt omfatter typisk osmopolymerer som har relativt høye molekylvekter og som oppviser svelling etter hvert som fluid trekkes inn slik at frigivelsen av disse komponenter gjennom medikamentformuleringsutløpsanordningen ikke vil skje. Det andre komponentsjikt betegnes som et »skyv»-sjikt siden osmopolymeren eller polymerene, etter hvert som fluid trekkes inn, sveller og skyver mot den avgivbare medikamentformulering i det første komponentsjikt for således å lette frigivelsen av medikamentformuleringen ved en stort sett konstant hastighet. De ovenfor beskrevne anordninger er kjent for eksempel fra de følgende US patenter tilhørende Alza Corporation: 4327725; 4612008; 4783337 og 5082668 idet det skal refereres til hver av disse.

Selv om doseringsformer med konstant frigivelse har vist seg å være virkningsfulle for mange forskjellige medikamentterapier, finnes det kliniske situasjoner hvor disse ikke har vært helt tilfredsstillende. Det har vist seg at for enkelte pasienter som behandles med konstant-avgivende doseringsformer for enkelte tilstander eller sykdommer, avtar den terapeutiske virkningsgrad for medikamentet i tidsrom før avslutningen av den ønskede terapiperiode trass i at det ble opprettholdt en stort sett konstant medikamentfrigivelse som ble forventet å skulle frembringe en fortsatt virkning. Følgelig er det fortsatt et behov for å frembringe fremgangsmåter og anordninger for å opprettholde en ønsket terapeutisk medikamentvirkning over et ønsket forlenget terapitidsrom så lenge doseringsformer for vedvarende frigivelse som frigir medikament ved en stort sett konstant hastighet over et forlenget tidsrom, ikke fungerer tilfredsstillende.

KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en framgangsmåte for framstilling av en doseringsform omfattende et medikament og en farmasøytisk akseptabel bærer hvor doseringsformen avgir medikamentet med en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom. Framgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: (i) framstilling med en granuleringsmetode av et første komponentsjikt, eller av to komponentsjikt som er et første og et andre komponentsjikt, hvor alle sjikt omfatter nevnte medikament og utvalgte eksipienter, og fremstilling med en granuleringsmetode av et skyvsjikt omfattende minst en fluidekspanderbar osmopolymer sammen med andre utvalgte eksipienter, etterfulgt av (ii) lengdeveis komprimering av granuleringsfremstillingene til komponents]' ikt(ene) og skyvsjiktet for dannelse av to- eller tresjikts langsgående komprimerte tablettkjerner (LCT kjerne), (iii) påføring av en semipermeabel membran rundt den komprimerte tablettkjernen, og (iv) dannelse av en åpning gjennom den semipermeable membranen og inn i den langsgående komprimerte tablettkjerne ved en lokalisering tilstøtende til det første komponentsjikt.

Nevnte semipermeable membran kan være påført et medikamentholdig overtrekk for umiddelbar frigjørelse. Videre kan et smaksmaskerende og/eller estetisk overtrekk være påført overflaten av det medikamentholdige overtrekk. Skyvsjiktet kan i tillegg omfatte minst et osmmiddel. Tablettkjernen kan ha en omkretsbredde som er mindre enn dens lengde og har en avrundet innsnevret topp- og bunnende og hvor hver innsnevret ende omfatter et forskjellig tablettsjikt. Nevnte åpning kan fortrinnsvis være i den innsnevrede ende av doseringsformen som omfatter det første komponentsjikt.

Det er foretrukket at nevnte medikament er et CNS-virkende medikament fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av metylfenidat, d-treo-metylfenidat, amfetamin, dekstroamfetamin, metamfetamin, fenylisopropylamin og pemolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig foretrukket er at nevnte medikament er metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Den langsgående komprimerte tablettkjernen kan være to-sjiktet og kan omfatte et første komponentsjikt og ett skyvsjikt. Fortrinnsvis omfatter skyvsjiktet minst omtrent 35 % av et osmmiddel. Videre er det foretrukket at sorbitol er tilsatt til det første komponentsjiktet. Skyvsjiktet er fortrinnsvis større i dimensjonen enn det første komponentsjiktet.

Særlig foretrukket er at den orale doseringsform er for effektiv behandling av konsentrasjonsviktlidelse (ADD) eller konsentrasjonssvikt med hyperaktive tilstander (ADHD) i et subjekt, og hvori doseringsformen har en tosjikts langstrakt komprimert tablettkjerne (LCT) inkluderende: nevnte første komponentsjikt omfattende en vedvarende frigivelsesporsjon omfattende metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, og

nevnte skyvsjikt omfattende en fluidekspanderbar osmopolymer og eksipienter,

og hvori nevnte to sjikt er i et kammer som dannes av en semipermeabel membran og har utløpsorganer for avgivelse av medikament fra kammeret, og hvori en umiddelbar frigi velsesporsj on omfattende metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er påført på overflaten av den semipermeable membranen, og hvori nevnte doseringsform frembringer en stort sett stigende blodplasmakonsentrasjon av nevnte

metylfenidat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav fra 2,5 timer etter administrasjon til 5,5 timer etter administrasjon.

Den langstrakte komprimerte tablettkjernen kan også være tre-sjiktet og hvori en del av nevnte medikament er omfattet i det første komponentsjikt og den resterende del av nevnte medikamentet er omfattet av det andre komponentsjikt og det tredje sjiktet er skyvsjiktet.

Fortrinnsvis er det en konsentrasjonsgradient mellom nevnte første komponentsjikt og nevnte andre komponentsjikt, hvor nevnte andre komponentsjikt inneholder en høyere konsentrasjon av medikament enn nevnte første sjikt.

Et fluksfremmende middel kan være inkludert i den semipermeable membranen. Nevnte skyvsjikt kan være mindre enn summen av størrelsen på det første og andre komponentsjikt.

Særlig foretrukket er at nevnte doseringsform omfatter

(a) en langsgående komprimert tablettkjerne omfattende nevnte tre sjikt hvori et parti av medikamentet er anordnet inne i et første sjikt og det resterende parti av medikamentet er rommet inne i et andre sjikt, og et tredje sjikt omfatter en egnet fluidekspanderbar polymer, (b) nevnte semipermeable vegg som omslutter den langsgående komprimerte tablettkjerne for å danne et rom som har en osmotisk gradient for å drive fluid fra det eksterne fluidmiljø i kontakt med den semipermeable vegg, inn i rommet, og (c) nevnte åpning som er utformet gjennom den semipermeable vegg og inn i den langsgående komprimerte tablettkjerne ved en lokalisering tilstøtende til det første sjikt for å muliggjøre at medikament kan avgis inne fra rommet og inn i det eksterne fluidmiljø.

Nevnte semipermeable vegg kan være påført et medikamentholdig overtrekk for umiddelbar frigjørelse.

Videre er det foretrukket at nevnte medikament er metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Et aspekt vedrører å frembringe forbedret medikamentterapi for slike kliniske situasjoner hvor den terapeutiske virkningsgrad til en administrert medikamentterapi uventet synker i tidsperioder før avslutningen av det tiltenkte terapitidsrom. Det har ifølge en forsøksvis klinisk situasjon overraskende vist seg at administrering av medikament ved en avgivelseshastighet som stiger, istedenfor å være stort sett konstant, over et forlenget tidsrom, frembrakte terapeutisk virkning som ikke avtok før avslutningen av det forlengede terapitidsrom.

Med oppdagelsen av at administreringen av et medikament ved en avgivelseshastighet som i betydelig grad stiger, kan gi en forbedret medikamentterapi, oppstår det et behov for orale doseringsformer for vedvarende frigivelse som er tilpasset til å frembringe en slik avgivelseshastighet over et hensiktsmessig forlenget tidsrom. Følgelig vedrører andre aspekter at det frembringes orale doseringsformer for vedvarende avgivelse som frembringer en økende medikamentavgivelseshastighet over et forlenget tidsrom, fremgangsmåter til fremstilling av slike doseringsformer og fremgangsmåter til anvendelse av slike doseringsformer for å opprettholde terapeutisk virkningsgrad i et ønsket forlenget terapitidsrom.

Det har overraskende vist seg at det kan frembringes orale osmotiske doseringsformer som oppviser en økende medikamentavgivelseshastighet over et forlenget tidsrom. Særlig vedrører oppfinnelsen osmotiske doseringsformer som omfatter to sjikts- eller tre sjikts tablettkjerner som er tilpasset til å frembringe økende medikamentavgivelseshastigheter over et forlenget tidsrom. Dessuten, for å frembringe en initiell hurtig start på medikamentvirkningen, beskrives også doseringsformer som i tillegg omfatter en medikamentdosering for umiddelbar frigivelse.

De tosjikts orale osmotiske doseringsformer innbefatter et første bestanddel sjikt, omfattende et utvalgt medikament og eksipienter for å danne en avgivbar medikament-bestanddel når den hydratiseres, og et andre skyvsjikt omfattende en fluidekspanderbar osmopolymer og eksipienter, som rommes i et kammer som dannes av en semipermeabel membran og omfatter utløpsorganer for avgivelse av medikament fra kammeret. De to sjiktene komprimeres til tosjikts tablettkjerner før den semipermeable membran påføres og det tilformes en egnet åpning for medikamentavgivelsen gjennom denne. Det er vesentlig at tosjikts tablettkjernene som omtales her, dannes når to komponentsjikt komprimeres sammen for å frembringe en langstrakt komprimert tablettkjerne (»LCT») som har en kapselformet konstruksjon med et forskjellig sjikt i hver smalere ende.

Kombinasjonen av trekk innbefattende de osmotiske egenskaper til komponentsjiktene, fluidfluksegenskapene til den semipermeable membran og konstruksjonen av tablettkjernen sikrer at medikamentet frigis ved en stigende hastighet over et forlenget tidsrom. Ifølge en foretrukket utførelse frembringes det en tilstrekkelig aktivitet i skyvsjiktet ved anvendelse av en relativt høy konsentrasjon (i det minste ca. 35%) av en osmotisk virkningsfull løsning, eller et osmmiddel, så som natriumklorid. Dessuten inkluderes fortrinnsvis sorbitol i det første komponentsjikt.

De tre sjikts orale osmotiske doseringsformer innbefatter en ny tresjikts tablettkjerne som er omsluttet av en semipermeabel membran og som omfatter en egnet utløpsinnretning for frigivelse av medikamentformuleringen gjennom den semipermeable membran. Den nye tresjikts tablettkjerne omfatter et første medikamentholdig sjikt, et andre medikamentholdig sjikt og et tredje skyvsjikt. I funksjon frigis medikament, ved samvirkning mellom doserings-formkomponentene, suksessivt fra det første medikamentholdige sjikt og deretter fra det andre medikamentholdige sjikt. Det har vist seg at en medikamentkonsentrasjonsgradient letter oppnåelsen av en økende medikamentfrigivelseshastighet over et forlenget tidsrom. Følgelig kan de andre eksipienter i de medikamentholdige sjikt varieres mer fleksibelt og reguleres for andre formål så som hva som er fremstillingsmessig hensiktsmessig og farmasøytisk tiltalende. På denne måte kan det på en pålitelig og effektiv måte fremstilles doseringsformer som oppviser pålitelig medikamentavgivelse, og som har den ønskede vedvarende og stigende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Det foretrekkes å anvende den såkalte LCT-kjernekonstruksjon som beskrevet ovenfor, for å forbedre hydratiser ingen av tresjiktskjernen. Dessuten inkluderes det fortrinnsvis et fluks-fremmende middel i det semipermeable veggmateriale. Ifølge en for tiden foretrukket utførelse gir kombinasjonen av trekk innbefattende LCT-tresjiktskjernekonstruksjonen, en hensiktsmessig medikamentkonsentrasjonsgradient mellom de første og andre komponentsjikt, de osmotiske egenskapene til komponentsj iktene og fluidfluksegenskapene til den semipermeable membran, den ønskede økte medikamentavgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Det finnes et stort antall kliniske situasjoner og medikamentterapier som kan forbedres ved anvendelse av doseringsformene som frembringer en vedvarende og stigende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom. Eksempler på doseringsformer som er beskrevet her, innbefatter CNS-virkende medikamenter og kardiovaskulært virkende medikamenter. En fagkyndig på dette området vil forstå at oppfinnelsen kan anvendes i forbindelse med mange medikamenttyper og medikamentterapier. Eksempler på egnede medikamenttyper innbefatter, men er ikke begrenset til, antiinfektiva, analgesika, anestetika, antiartritika, antiastmatika, anti-konvulsanter, antidepressanter, antidiabetika, antidiarreler, antihistaminer, antiinflammatorier, antimigrenemidler, antineoplastika, antiparkinsonismer, antipruritika, antipsykotika, anti-pyretika, antispasmodika, antikolinergika, sympatomimetika, kalsiumkanalblokkere, beta-blokkere, antiarrytmika, antihypertensiva, ACE-inhibitorer, diuretika, vasodilatorer, dekonge-stanter, hormoner, hypnotika, immunosuppresiver, parasympatomimetika, prostaglandiner, proteiner, peptider, sedativer og tranquiliserende midler.

Den kliniske situasjon som er beskrevet her som et eksempel innbefatter behandling av ADHD med metylfenidatterapi. Følgelig beskrives også fremstilling av orale doseringsformer for langvarig avgivelse av metylfenidat og som frembringer en langvarig og stigende avgivelseshastighet av et medikament over et forlenget tidsrom.

Det har videre vist seg at orale doseringsformer for langvarig frigivelse av metylfenidat og som frembringer en økende frigivelseshastighet av et medikament over et forlenget tidsrom, kan anvendes til å frembringe en effektiv ADHD-terapi en gang om dagen, beskrives også en forbedring av medikamentterapi for ADHD ved at behovet for multiple daglige doseringer av metylfenidat elimineres, samtidig som at det kan frembringes en terapeutisk virkning over hele dagen som kan sammenlignes med den terapeutiske virkning som frembringes ved hjelp av flere doseringer av metylfenidat som frigis umiddelbart.

De ovenfor beskrevne trekk og fordeler, så vel som andre trekk, vil bli tydeligere utfra den etterfølgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen og de etterfølgende patentkrav.

Selv om den foreliggende oppfinnelse er illustrert her som eksempel ved hjelp av doseringsformer som inneholder spesifikke eksempelvise medikamenter, fremgangsmåte til fremstilling av slike doseringsformer og fremgangsmåter til anvendelse av metylfenidatholdige doseringsformer for å frembringe et ønsket terapeutisk resultat, er oppfinnelsen ikke begrenset av de eksempelvise utførelser. Oppfinnelsen dekker stort sett orale doseringsformer for langvarig frigivelse og som frembringer en stigende medikamentfrigivelseshastighet over et forlenget tidsrom, fremgangsmåter til fremstilling av slike doseringsformer og fremgangsmåter til anvendelse av slike doseringsformer for å opprettholde terapeutiske virkninger over et ønsket forlenget terapitidsrom med hensyn til ethvert ønsket medikament og medikamentterapier som vil være selvsagt for en fagkyndig innenfor denne teknologi i lys av den foreliggende beskrivelse.

KORT BESKRIVELSE AV ULIKE SNITT AV TEGNINGENE

Fig. 1 viser et tverrsnitt av en tosjikts osmotisk doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 viser et tverrsnitt av en tresjikts osmotisk doseringsform, som i tillegg omfatter et overtrekk med et øyeblikkelig frigjørbart medikament og estetisk tiltalende overtrekk, ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 viser en kurve som illustrerer mengden av frigitt medikament over tid ifølge en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse som beskrevet i eksempel 6. Fig. 4 viser en grafisk fremstilling av plasmamedikamentkonsentrasj onen over tid som oppnås etter administrering av metylfenidat ifølge en eksperimentell kur (åpne firkanter) og en standardkur (lukkede sirkler) som beskrevet i eksempel 7.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Mange effektive medikamentterapier anvender orale doseringsformer med umiddelbar frigivelse og som administreres ved adskilte intervaller for å frembringe og opprettholde en ønsket terapeutisk virkning over et forlenget terapitidsrom. Dessuten er det kjent doseringsformer for langvarig frigivelse for mange medikamenter, og særlig er det kjent orale doseringsformer for konstant frigivelse. Det finnes mange eksempler på effektive medikamentterapier som anvender konstant frigjørende orale doseringsformer for å frembringe en ønsket terapeutisk virkning over et forlenget terapitidsrom. I mange tilfeller gir disse medikamenter fordeler sammenlignet med medikamentterapier som anvender umiddelbart frigjørende orale doseringsformer administrert ved adskilte tidsrom. Det finnes imidlertid kliniske situasjoner hvor den konstant frigivende doseringsform oppviser uventede nedganger i terapeutisk virkningsgrad ved tidsrom før avslutningen av det ønskede forlengede terapitidsrom.

Et eksempel på en klinisk situasjon hvor medikamentterapi med orale medikamentdoseringsformer med langvarig frigivelse som frembringer en stort sett konstant frigivelseshastighet av medikamentet over et forlenget tidsrom, ikke har vært helt tilfredsstillende, gjelder anvendelse av medikamenter for å stimulere sentralnervesystemet (CNS) for behandling av forskjellige tilstander og lidelser innbefattende konsentrasjonssviktlidelse (ADD) og konsentrasjonssvikt med hyperaktive tilstander (ADHD). Disse lidelser er vanlige diagnoser hos barn men kan også forekomme hos voksne. Behandling av disse og andre fysiologiske tilstander med CNS-stimulerende medikamenter har en lang historie. For ca. 25 år siden erstattet metylfenidat amfetamin som det primære stimuleringsmiddel som ble foreskrevet til behandling av ADHD hos barn.

Metylfenidatterapi hos barn med ADHD har vært gjenstand for omfattende studier og virkningen og sikkerheten med denne behandling er veletablert. Metylfenidatterapien har også vist seg å være svært effektiv til å redusere symptomene til hyperaktivitet, ukonsentrasjon og impulsivitet hos barn med ADHD. Formålet med medikamentterapien er å kontrollere adferds-symptomene om dagen når pasientene er på skolen eller på andre måter involvert i aktiviteter hvor systemkontroll hjelper pasientens evne til å lære og/eller på annen positiv måte, og til å delta i aktiviteter. Som følge av bekymring med hensyn til bivirkninger avsluttes imidlertid medikamentterapien typisk over minst en del av kvelden og om natten hos de fleste pasienter. Avhengig av de bestemte omstendigheter rundt hver pasient, kan medikamentterapien fortsette eller avbrytes også i helgene.

Ved behandlingen anvendes det vanligvis umiddelbart frigjørbar metylfenidat som administreres to eller tre ganger om dagen. Av forskjellige grunner opplever pasienter ofte vanskeligheter med å følge administreringsplanen. Som følge av muligheten for misbruk, er metylfenidat en kontrollert substans og følgelig er det en spesiell bekymring med hensyn til adgangen til medikament. Denne doseringsplanen krever vanligvis at minst en dose administreres i løpet av skoledagen og, som en regel, tillates ikke barna selv å administrere medikamentet på skolen. Av denne grunn overtar vanligvis autorisert skolepersonell generelt ansvaret for administreringen av medikamentet til barn i skoletiden. Imidlertid reiser denne tilnærmelse problemstillinger som gjelder privatlivets fred når det gjelder medisin og muligheten for at barnet stigmatiseres av sine klassekamerater. Dessuten kompliseres dette av at transporten, lagringen og leveringen av medikamentet typisk må dokumenteres og/eller overvåkes, og timeplanene til de forskjellige involverte, dvs. barnet, lærerne og skolens autoriserte personell må koordineres og akkomoderes. Et uheldig resultat er at dosene kan bli gitt sent eller glemmes noe som fører til at terapien får nedsatt virkning.

Av alle de årsaker som er nevnt ovenfor, vil det være tydelig at en oral doseringsform for langvarig frigivelse av metylfenidat som kan frembringe en stort sett konstant medikament - frigivelse over et forlenget tidsrom for derved å eliminere behovet for doseringsadministrering på skolen, vil utgjøre en velkommen forbedring. I virkeligheten har slike doseringsformer for langvarig frigivelse av metylfenidat vært kommersielt tilgjengelige i flere år. Kliniske erfaringer med denne doseringsform har imidlertid vært skuffende som følge av at adferds-symptomene hos pasienter som tar doseringsformer med kontrollert frigivelse, er mindre velkontrollert senere på dagen sammenlignet med de pasienter som tar flere doser av doseringsformer som gir en umiddelbar frigivelse. Dessuten er den langsommere start på virkningen av doseringsformen med kontrollert frigivelse, sammenlignet med doseringsformen som umiddelbart frigir medikament, utilfredsstillende for mange pasienter.

Det har overraskende vist seg at administrering av metylfenidat med en frigivelseshastighet som stiger vesentlig, istedenfor at den er stort sett konstant, over et forlenget tidsrom kan gi en terapeutisk virkning som tilsvarer den virkning som oppnås med flere doser av doseringsformer som umiddelbart frigir metylfenidat. Detaljer med denne oppdagelse er omtalt i samtidige US patentsøknad 910.593 av 31. juli 1997, hvorfra den foreliggende søknad er en continuation-in-part søknad. For kort å gjennomgå denne ble det i et klinisk studium gjennom-ført en sammenligning av adferd, konsentrasjon og kognitiv virkning av placebo og administrert metylfenidat ifølge tre forskjellige opplegg for frigivelseshastigheten, dvs. umiddelbar frigivelse, konstant frigivelse og stigende frigivelse. Det umiddelbart frigitte metylfenidat ble administrert som to innbyrdes adskilte doseringer. Konstant frigivelseskuren ble administrert som en initiell doseringsmengde med den gjenværende totalmengde administrert i like, mindre doseringer ved tett adskilte tidsintervaller som forløp forbi adminstreringstidsrommet for den andre umiddelbart frigitte dose. Kuren med stigende frigivelse ble administrert som en initiell doseringsmengde med den gjenværende totale mengde administrert i økende små doseringer ved tett adskilte tidsrom som forløp utover adminstreringstiden for den andre umiddelbart frigjørbare dosering.

Under dette studium ble det observert at kuren med konstant frigivelse hadde nedsatt klinisk virkningsgrad sammenlignet med kuren med umiddelbar frigivelse ved evalueringstids-rommet etter administrering av den andre umiddelbart frigjørende dosering. På den andre side demonstrerte kuren med økende frigivelse sammenlignbare kliniske virkninger med kuren for umiddelbar frigivelse under disse evalueringstidsrom. Således unngikk kuren med stigende frigivelse nedgangen i terapeutisk virkning som viser seg ved kuren med konstant frigivelse i de senere tidsrom av den forlengede terapiperiode.

Selv om man ikke skal komme med noen påstand når det gjelder mekanismen eller mekanismene til virkningen ifølge den foreliggende oppfinnelse, skal det bemerkes at utviklingen av akutt toleranse for metylfenidat har vært foreslått som en forklaring på den utilfredsstillende nedgang i den terapeutiske virkningsgrad som har blitt observert i enkelte tilfeller. Støtte for denne teori ble demonstrert i en andre klinisk studie hvor nedgangen i virkningsgraden til metylfenidat ble observert over en forlenget terapiperiode både når det ble anvendt en kur med konstant frigivelse så vel som når det ble administrert innbyrdes tidsmessig svært tette doseringer av doseringsformer med umiddelbar frigivelse av metylfenidat. En kur med økende frigivelse viste seg imidlertid å opprettholde terapeutisk virkning over hele den forlengede terapiperiode.

Med den oppdagelse at medikamentvirkning over en forlenget terapiperiode kan forbedres i enkelte tilfeller med administreringen av medikament med en økende frigivelseshastighet over et forlenget tidsrom, er det oppstått et behov for orale doseringsformer for langvarig frigivelse og som er tilpasset til å frembringe en slik frigivelseshastighet. Ifølge et aspekt har det overraskende vist seg at tosjikts orale osmotiske doseringsformer kan tilpasses til å tilfredsstille dette behov. Ifølge et annet aspekt har det overraskende vist seg at oral osmotiske doseringsformer for langvarig frigivelse og som omfatter tresjiktskjerner, kan fremstilles idet de også frembringer langvarig frigivelse av medikamentformuleringer ved en økende hastighet over et forlenget tidsrom.

Som det tidligere er kjent krever osmotiske doseringsformer som omfatter komprimerte

tablettkjerner et kort tidsrom etter administreringen hvor det hydratiseres tilstrekkelig til å starte frigjøringen av medikament. I enkelte medikamentterapier er en forsinkelse i den umiddelbare medikamentfrigivelse ikke tilfredsstillende. Dette problem overvinnes ved tilsats av en initiel medikamentdose som tilføres i form av et umiddelbart frigjørende overtrekk som er påført på overflaten til den semipermeable membranen. Ifølge foretrukne utførelser påføres et slikt umiddelbart avgivbart medikamentovertrekk på overflaten av de tosjikts eller tresjikts osmotiske doseringsformer.

For formålet ved den foreliggende beskrivelse gjelder følgene definisjoner: Det er tydelig og hensiktsmessig å anvende konvensjonen hvor man bestemmer tiden for medikament-administreringen som null timer (t=0 timer) og tidspunktene etter administreringen i form av hensiktsmessige tidsenheter, for eksempel t=30 minutter eller t=2 timer, etc.

Slik det anvendes her betegner begrepet medikament generelt en farmakologisk aktiv substans som, når den gis i en levende organisme, produserer en ønsket, vanligvis en fordelaktig, virkning. Medikamentbestanddeler anvendes generelt klinisk i form av farmasøytisk akseptable salter derav. Dessuten oppviser enkelte medikamentbestanddeler speilvendte former (chirality) og har således flere enn en optisk isomer. Som følge av at ulike optiske isomerer kan oppvise forskjellige farmakologiske virkninger, kan det være fordelaktig å anvende en stort sett ren form av en optisk isomer av et medikament, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Følgelig refererer betegnelsen medikament til en klinisk anvendelig form av en medikament-bestanddel innbefattende et farmasøytisk akseptabelt salt derav og innbefattende en hovedsakelig ren isomer av medikamentbestanddelen og et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Selv om det er representert et begrenset antall medikamenter i de eksempelvise utførelser her, skal oppfinnelsen ikke begrenses til de eksempelvise utførelser, men skal fullt ut kunne være anvendelig på ethvert egnet medikament slik det vil forstås av en fagkyndig på området.

Mengden medikament som innbefattes i doseringsformen varierer avhengig av det bestemte medikament, den terapeutiske indikasjon og det ønskede administreringstidsrom, for eksempel hver 12. time, hver 24. time etc. Avhengig av dosen av medikament som er ønskelig å administrere, kan det administreres en eller flere doseringsformer.

Et medikaments avgivelseshastighet betegner mengden av medikamentet som frigis fra en doseringsform per tidsenhet, for eksempel milligram av medikament frigitt per time (mg/t). Medikamentavgivelseshastigheter beregnes under testbetingelser i form av in vitro doserings-formoppløsning slik det er kjent. Slik det anvendes her betegner medikamentfrigivelseshastighet som oppnås ved et spesifikt tidspunkt etter administrering, den in vitro medikament avgivelseshastighet som oppnås ved det spesifikke tidspunkt etter implementeringen av en passende oppløsningstest. Oppløsningstesten som ble anvendt ved eksemplene som er beskrevet her, blir gjennomført på doseringsformer plassert i en metallspoleprøveholder festet til et USP type VII badindekser og neddykket i ca. 50 ml surgjort vann (pH=3) brakt til likevekt i et vannbad for konstant temperatur ved 37°C. Alikvoter av frigivelseshastighetsløsninger ble injisert i et kromatografisk system for å kvantifisere mengdene av medikament frigjort under testintervallene.

En vanlig anvendt referansemåling for evaluering av medikamentfrigivelse fra orale doseringsformer gjelder tiden hvormed 90% av medikamentet i en doseringsform er frigitt. Denne måling betegnes som doseringsformens »T90».

En umiddelbart frigitt dosering av et medikament betegner en dosering som stort sett fullstendig frigis innen et tidsrom på ca. 1 time eller mindre, og fortrinnsvis innen ca. 30 minutter eller mindre. En umiddelbart frigitt dosering av medikament påført som et belegg på overflaten av en doseringsform, slik det anvendes her, betegner en medikamentdose preparert i en hensiktsmessig farmasøytisk akseptabel bærer for å danne en beleggløsning som vil løses opp hurtig ved administreringen for derved å frembringe en umiddelbar frigivelse av medikamentdoseringen. Slik det er vel kjent kan slike medikamentovertrekk for umiddelbar frigivelse inneholde det samme eller et forskjellig medikament eller medikamenter som rommes i den underliggende doseringsform.

En periodisk avgivelseshastighet betegner mengden av medikament som frigis fra en doseringsform i løpet av et spesifikt periodisk intervall slik det er bestemt ved avslutningen av det spesifikke periodiske intervall, dvs. ved hvert periodisk intervall når det gjennomføres en bestemmelse, idet medikamentmengden frigitt representerer den periodiske frigivelseshastighet under det periodiske intervall. For eksempel representerer medikamentmengden som frigis som bestemt ved t=l time, den periodiske frigivelseshastighet fra doseringsformen i løpet av den første time etter administreringen, og mengden av medikament som er frigitt som bestemt ved t=2 timer representerer den periodiske frigivelseshastighet i løpet av den andre time etter administreringen, etc.

En økende avgivelseshastighet betegner en periodisk avgivelseshastighet som øker utover den umiddelbart forutgående periodiske avgivelseshastighet, hvor de periodiske intervaller er de samme. For eksempel, når mengden av medikament som frigis fra en doseringsform måles i time-intervaller og mengden frigitt medikament i løpet av den 5. time etter administrering (bestemt ved t=5 timer) er høyere enn mengden medikament frigitt fra doseringsformen i løpet av den fjerde time etter administrering (bestemt ved t=4 timer), har det skjedd en økende avgivelseshastighet fra den fjerde time til den femte time.

Det skal forstås at den første målte periodiske avgivelseshastighet, for eksempel den periodiske avgivelseshastighet ved t=l time (ellers lik 0), alltid vil være høyere enn avgivelseshastigheten i løpet av det forutgående tidsrom, for eksempel timen før doseringsformen ble administrert, og således vil den første periodiske avgivelseshastighet alltid innebære en forekomst av en økende avgivelseshastighet.

De økende avgivelseshastigheter som er beskrevet her, refererer til avgivelseshastigheten fra en doseringsform som er tilpasset å frembringe vedvarende avgivelse av medikament og innbefatter ikke medikamentavgivelse fra et umiddelbart avgivbart medikamentbelegg som måtte være påført doseringsformen. I doseringsformutførelser som ytterligere omfatter en umiddelbar avgivbar dosering av et medikament påført som et belegg på den underliggende doseringsform, vil medikamentavgivelsen målt ved t=l time generelt reflektere både medikament avgitt fra det umiddelbart avgivbare medikamentbelegg og et medikament som avgis fra den underliggende doseringsform, imidlertid skal mengden av medikament som frigis fra medikamentovertrekket ses bort ifra når man bestemmer hvorvidt medikamentavgivelseshastighet ved t=2 timer er høyere enn medikamentavgivelsen ved t=l time.

Slik det anvendes her, under henvisning til tidsrommet hvorved det frembringes en økende avgivelseshastighet, refererer et forlenget tidsrom til en tidsperiode som begynner ved t=0 timer og fortsetter gjennom minst midtpunktet, og fortrinnsvis forbi midtpunktet til doseringsformens relevante T90. Som følge av at doseringsformene er tiltenkt å frembringe vedvarende medikamentavgivelse, er en hensiktsmessig T90for formålet minst ca. 6 timer, og følgelig er det forlengede tidsrom hvorved det frembringes en økt avgivelseshastighet på minst 3 timer.

I samsvar med den foran angitte definisjoner, betegner »en øket avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom», økte avgivelseshastigheter av medikament som er oppnådd fra tidspunktet for administrering av doseringsformen, gjennom og fortrinnsvis forbi midtpunktet til doseringsformens relevante T90. For å illustrere kan man tenke seg en situasjon hvor en doseringsform har en T90på ca. 8 timer. I denne situasjon »oppnås det en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom» når avgivelseshastigheten for hver time gjennom t=4 timer er høyere enn avgivelseshastigheten i den umiddelbart forutgående time. Fortrinnsvis fortsetter avgivelseshastigheten å øke i løpet av tidsrom forbi t=4 timer.

Tosjikts orale osmotiske doseringsformer og fremgangsmåte til fremstilling og anvendelse av slike doseringsformer er kjent, for eksempel som beskrevet og patentsøkt i de følgende US patentskrifter tilhørende Alza Corporation: 4327725; 4612008; 4783337; og 5082668, idet det skal refereres til hver av disse i sin helhet. De tidligere kjente tosjikts osmotiske doseringsformer frembringer vedvarende avgivelse av medikamentformuleringer hvorved en relativt kort initiell periode med økende avgivelseshastigheter etterfølges av stort sett konstante avgivelseshastigheter over en hoveddel av T90-perioden. Oppnåelse av en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom på minst 50% T90-perioden er ikke tidligere funnet kjent. Doseringsformene er anvendelige for å frembringe kontinuerlig virkningsfull medikamentterapi over et forlenget terapitidsrom uten å oppvise en avtagende virkningsgrad i løpet av den siste del av det forlengede terapitidsrom.

De tosjikts orale osmotiske doseringsformer innbefatter et første materialsjikt, omfattende et utvalgt medikament og eksipienter for å danne et avgivbart medikamentmateriale når dette hydratiseres, og et andre skyvsjikt omfattende en fluidekspanderbar osmopolymer og eksipienter, hvori de to sjikt komprimeres til tosjikts tablettkjerner før den semipermeable membran påføres og det dannes en egnet åpning for å avgi medikamentet gjennom denne. Kombinasjonen av trekk innbefattende de osmotiske egenskapene til materialsjiktene, fluidfluksegenskapene til den semipermeable membran og konstruksjonen til tablettkjernen sikrer at medikamentet frigis med en økende hastighet over et forlenget tidsrom.

Det er vesentlig av de tosjikts tablettkjerner konstrueres slik at hvert materialsjikt har et stort og et rundt tverrsnitt med en omkretsbredde og en lengde mellom en topp- og en bunnende. De to sjiktene komprimeres sammen lengdeveis slik at den resulterende tosjikts tablettkjerne har samme omkretsbredde som materialsj iktene og en lengde som er summen av lengdene til materialsjiktene. Totalkonstruksjonen kan beskrives som en kapselform hvor tosjiktstablettkjernen har en omkretsbredde som er mindre enn dens lengde og har en avrundet innsnevret toppende og en avrundet innsnevret bunnende og hvor hver innsnevret ende omfatter et forskjellig materialsjikt av tabletten.

For formålet med denne beskrivelse betegnes de ovenfor beskrevne tablettkjerner som langstrakte komprimerte tablettkjerner (»LCT»). Denne LCT-konstruksjonen sikrer at når skyvsjiktet ekspanderer lengdeveis inne i rommet som dannes av den semipermeable membran, økes overflatearealet til skyvsjiktet til kontakt med den semipermeable membran mer enn når det anvendes andre konstruksjoner.

Ifølge en foretrukket utførelse oppnås det en tilstrekkelig aktivitet i skyvsjiktet ved å anvende en relativt høy konsentrasjon (minst ca. 35%) av osmotisk effektiv løsning, eller osmmiddel, så som natriumklorid. Følgelig har skyvsjiktet en relativt stor størrelse og kan være noe større enn det første materialsjikt som inneholder medikamentet og eksipientene. Dessuten har sorbitol for enkelte utførelser vist seg å være en anvendelig eksipient i det første materialsjikt. Det har overraskende vist seg at kombinasjonen av de ovenfor beskrevne trekk, innbefattende LCT-kjernekonstruksjonen, den relativt høye prosent av osmmiddel og, i noen eksempel-vis utførelser, frembringer anvendelse av sorbitol som en eksipient den ønskede økede avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom fra de tosjikts orale osmotiske doseringsformer. Eksempelvise utførelser av slike tosjikts osmotiske doseringsformer er beskrevet i detalj nedenfor i eksemplene 1-3.

En utførelse av en tosjikts oral osmotisk doseringsform 15 er vist i tverrsnitt på fig. 1. Materialene er ikke tegnet i korrekt skala. Den tosjikts LCT-kjerne omfatter et første materialsjikt 21 som inneholder medikament og utvalgte eksipienter, og et andre skyvsjikt 29 inneholdende minst en fluidekspanderbar osmopolymer og inneholder eventuelt minst et osmmiddel sammen med utvalgte eksipienter. Velegnede eksipienter er kjent innenfor denne teknikk og innbefatter diluenter, bærere, bindemidler, fyllstoffer og bearbeidingsmidler. En semipermeabel membran 57 omslutter tosjikts tablettkjernen til dannelse av et rom og en kanal 55 med en passende dimensjon tilformes gjennom den semipermeable membran og inn i det første materialsjikt 21 for å muliggjøre at medikamentformulering kan frigis innenfra rommet. Som illustrert er kanalen 55 formet i den innsnevrede ende av doseringsformen som omfatter det første materialsjikt. I funksjon, ved samvirkning av materialet i den tosjikts osmotiske doseringsform, frigis medikament fra det første medikamentholdige sjikt ved en forøket avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom. Selv om det ikke er vist på fig. 1, kan det frembringes en medikamentdosering for umiddelbar frigivelse ved påføring av et medikamentholdig overtrekk til en tosjikts doseringsform om ønskelig som beskrevet andre steder heri.

I tillegg til de ovenfor beskrevne tosjikts osmotiske doseringsformer, har det overraskende vist seg at orale osmotiske doseringsformer som oppviser en forøket medikament - avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom også kan frembringes med en ny tresjikts tablettkjerne som omsluttes med en semipermeabel membran og som har en passende utløpsinnretning for avgivelse av medikamentformulering gjennom den semipermeable membran. Den nye tresjikts tablettkjerne har et første medikamentholdig sjikt, et andre medikamentholdig sjikt og et tredje skyvsjikt. I bruk avgis medikament suksessivt under samvirkning mellom de ulike bestanddeler i doseringsformer, på en vedvarende og kontrollert måte, fra det første medikamentholdige sjikt og deretter fra det andre medikamentholdige sjikt, slik at det oppnås en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Det har vist seg at en medikamentkonsentrasjonsgradient mellom de første og andre medikamentholdige sjikt i tresjiktskjernen, letter frembringelsen av en forøket medikamentavgivelseshastighet over et forlenget tidsrom fra den tresjikts osmotiske doseringsform. Følgelig kan de andre eksipienter i de medikamentholdige sjikt varieres mer fleksibelt og reguleres for andre formål så som at de kan fremstilles på en hensiktsmessig måte og være farmasøytisk tiltalende. For eksempel unngår de tresjikts osmotiske doseringsformer fortrinnsvis anvendelse av sorbitol som en eksipient. Dette frembringer rasjonell fremstilling og fordeler når det gjelder produktets holdbarhet siden sorbitol er svært hygroskopisk og tiltrekker seg fuktighet under lagring, noe som kan gi problemer under håndtering og fremstilling samt når det gjelder langtidsstabiliteten. Dessuten kan man oppnå tilstrekkelig aktivitet i skyvsjiktet med anvendelse av en relativt lav konsentrasjon (mindre enn ca. 25%) av osmotisk effektiv løsning slik at størrelsen på skyvsjiktet kan være mindre i forhold til størrelsen til de to medikamentholdige sjikt. Fortrinnsvis er skyvsjiktet mindre enn summen av størrelsen på de første og andre medikamentholdige sjikt. En fordel i forhold til et skyvsjikt med mindre dimensjoner er at det om ønskelig kan gis plass til større medikamentdoseringer kan rommes uten at doseringsformens totalstørrelse blir så stor at den fremkaller fremstillingsmessige utfordringer og/eller at den blir uakseptabel for pasienter.

Ifølge en for tiden foretrukket utførelse forbedres hydratiseringsgraden til den tresjikts osmotiske doseringsform ved at det inkluderes et fluks-fremmende middel i den semipermeable membran. Dessuten foretrekkes det å anvende den langsgående komprimerte tablettkonstruk-sjon for kjernen (»LCT»), som beskrevet ovenfor, for de tresjikts osmotiske doseringsformer for også å fremme hydratiseringen. Ifølge en for tiden foretrukket utførelse vil kombinasjonen av trekkinnbefattende LCT-tresjiktskjernekonstruksjon, en velegnet medikamentkonsentrasjonsgradient mellom det første og andre materialsjikt, de osmotiske egenskapene til materialsj iktene og fluidfluksegenskapene til den semipermeable membran gi den ønskede forøkte avgivelseshastighet over et lengre tidsrom. Fortrinnsvis vil slike foretrukne utførelser oppvise konsistente og pålitelige fluksegenskaper og kan effektivt fremstilles på en storskalabasis.

En foretrukket utførelse av en tresjikts oral osmotisk doseringsform innbefatter i tillegg en umiddelbar avgivbar dose av medikament påført som et overtrekk og et estetisk tiltalende overtrekk 14 er vist i tverrsnitt på fig. 2. Den tresjikts LCT-kjernen omfatter et første materialsjikt 20, inneholdende et utvalgt medikament i en farmasøytisk akseptabel form sammen med utvalgte eksipienter, et andre materialsjikt 18, inneholdende en høyere medikamentkonsentrasjon sammen med utvalgte eksipienter, og et tredje skyvsjikt 28 inneholdende minst en osmopolymer og eventuelt inneholdende minst et osmmiddel sammen utvalgte eksipienter. En semipermeabel membran 56 omslutter den tresjikts tablettkjernen for å danne et rom og det tilformes en kanal 54 med egnet dimensjon gjennom den semipermeable membran og inn i det første materialsjikt for å muliggjøre at medikamentformulering kan frigis innenfra rommet. Som vist er utløpet 54 fortrinnsvis fremstilt i den innsnevrede ende av doseringsformen omfattende det første materialsjikt. I bruk frigis medikament suksessivt under samvirkning mellom komponentene i den tresjikts osmotiske doseringsform, på en vedvarende og kontrollert måte, fra det første medikamentholdige sjikt og deretter fra det andre medikamentholdige sjikt ved en stigende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Som vist på fig. 2 omfatter den foretrukne utførelse videre en umiddelbar frigjørbar dosering av medikament som befinner seg inne i et overtrekk 60 som er påført på overflaten til den tresjikts osmotiske doseringsform. Medikamentet blandes med egnede eksipienter så som for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, for å frembringe en løsning for belegning på overflaten av den semipermeable membran av den tresjikts osmotiske doseringsform, og som hurtig løses opp og frigir medikament etter administreringen.

Som vist på fig. 2 foretrekkes det også å frembringe et eventuelt estetisk tiltalende overtrekk 62 på overflaten av det medikamentholdige overtrekk 60. Som det er kjent innenfor denne teknikk gir slike estetisk tiltalende overtrekk fordeler innbefattende smaksmaskeringer, forbedret utseende og glidbarhet for å lette svelgingen og dessuten fremstillingstrinnene så som utstansning, pakning, etc. Eksempler på utførelser av tresjikts osmotiske doseringsformer som oppviser en vesentlig stigende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom er detaljert beskrevet i eksemplene 4-6 og eksemplene 8 og 9.

Den fortsatte opprettholdelse av terapeutisk effektivitet over et forlenget terapitidsrom ved administreringen av de orale osmotiske doseringsformer som oppviser stigende avgivelses hastighet over et forlenget tidsrom, er blitt demonstrert. Et eksempel er beskrevet nedenfor i eksempel 7. Spesielt har det vist seg at slike osmotiske doseringsformer som inneholder metylfenidat kan anvendes til å frembringe en effektiv en-gang-for-dagen-terapi for ADHD. Denne oppdagelse representerer en viktig forbedring innenfor medikamentterapi for ADHD idet man eliminerer behovet for flere daglige doseringer av metylfenidat samtidig som at man opprett-holder den terapeutiske virkning gjennom hele dagen, og som kan sammenlignes med den terapeutiske virkning som frembringes ved hjelp av et flertall doser med umiddelbar frigitt metylfenidat.

De følgende eksempler skal illustrere den foreliggende oppfinnelse, og eksemplene skal på ingen måte betraktes som begrensende på oppfinnelsens ramme, idet disse eksempler og andre ekvivalenter derav vil bli tydelig for fagfolk innenfor denne teknologi i lys av den foreliggende beskrivelse og de medfølgende patentkrav.

Eksempel 1

Det ble fremstilt tosjikts orale osmotiske doseringsformer i samsvar med konvensjonelle fremstillingsmetoder som er kjent innenfor denne teknologi og som er omtalt i detalj i samtidige US patentsøknad 967.606 (10. november 1997) i forhold til hvilken den foreliggende oppfinnelse representerer en fortsettelsessøknad. Kort forklart blir det separat fremstilt et første materialsjikt inneholdende metylfenidathydroklorid og utvalgte eksipienter, og et andre skyvsjikt inneholdende egnede osmopolymerer,40 vekt% av et osmmiddel og utvalgte eksipienter ved hjelp av granuleringsmetoder. Deretter ble det første materialsjikt og det andre skyvsjikt fremstilt ved granuleringene komprimert langsgående sammen for å danne tosjikts LCT-kjerner. En utvalgt semipermeabel membran ble deretter belagt rundt tosjikts LCT-kjernene og en egnet åpning på 3 miller for frigivelse av medikament, ble utformet gjennom denne og inn i det første materialesjikt.

Hver doseringsform som ble fremstilt omfattet:

De periodiske avgivelseshastigheter fra doseringsformen ble bestemt hver time i 10 timer under anvendelse av in vitro oppløsningstester. En restmengde av medikament på 0,72 mg forble i doseringsformen. Resultatene er vist i tabell 1 sammen med en indikasjon om hvorvidt det forekom en stigende avgivelseshastighet.

Som det fremgår av tabell 1 ble medikament avgitt fra doseringsformene ved en økende hastighet over et forlenget tidsrom, dvs. mer enn 90% av medikamentet ble frigitt ved t=8 timer og økende avgivelseshastigheter forekom over t=6 timer, et forlenget tidsrom godt over midtpunktet for t90.

Eksempel 2

Det ble fremstilt tosjikts orale osmotiske doseringsformer i samsvar med konvensjonelle fremstillingsmetoder som kjent innenfor denne teknologi, og omtalt i detalj i samtidige US patentsøknad 967.606 (av 10. november 1997) og som den foreliggende oppfinnelse er en fortsettelsessøknad av. Kort blir det separat fremstilt ved granuleringsmetoder et første komponentsjikt, inneholdende metylfenidathydroklorid, sorbitol og utvalgte eksipienter, og et andre skyvsjikt, inneholdende egnede osmopolymerer, 40 vekt% av et osmmiddel og utvalgte eksipienter. Deretter blir det første materialsjikt og det andre skyvsjikt fremstilt ved granuleringsmetoder lengdeveis komprimert sammen for dannelse av tosjikts LCT-kjerner. En utvalgt semipermeabel membran blir deretter lagt rundt tosjikts LCT-kjernene og en egnet utløpsåpning på 30 miller for avgivelse av medikament ble fremstilt.

Hver doseringsform som fremstilt omfattet:

De periodiske avgivelseshastigheter fra doseringsformen ble bestemt hver time over 12 timer. Det ble ikke funnet restmengder av medikament i doseringsformen. Resultatene er vist på fig. 2 sammen med en indikasjon på forekomster av økende avgivelseshastighet.

Som det fremgår av tabell 2 var mer enn 90% av medikamentet avgitt ved t=9 timer og man oppnådde økende avgivelseshastigheter over t=8 timer, et forlenget tidsrom godt over midtpunktet på T90.

Eksempel 3

Det ble fremstilt tosjikts orale osmotiske doseringsformer som ytterligere omfattet en umiddelbar avgivbar dosering av medikament påført som et overtrekk på den semipermeable membran i samsvar med konvensjonelle fremstillingsmetoder som kjent innenfor denne teknologi, og omtalt i detalj i samtidige US patentsøknad 967.606 (av 10. november 1997) og som den foreliggende oppfinnelse er en fortsettelsessøknad av. Kort beskrevet ble det separat fremstilt ved granuleringsmetoder et første materialesjikt, inneholdende metylfenidathydroklorid, sorbitol og utvalgte eksipienter og et andre skyvsjikt, inneholdende egnede osmopolymerer, 39,8 vekt% osmmiddel og utvalgte eksipienter. Deretter ble det første materialsjikt og det andre skyvsjikt som granuleringsfremstillinger lengdeveis komprimert sammen for dannelse av tosjikts LCT-kjerner. En utvalgt semipermeabel membran ble deretter lagt rundt tosjikts LCT-kjernene og en egnet 30 miller åpningskanal for avgivelse av medikament ble dannet gjennom denne. En medikamentholdig overtrekksblanding ble fremstilt og belagt på den semipermeable membran til den osmotiske doseringsform. Eventuelt blir det også påført et smaksmaskerende overtrekk.

Hver osmotisk tosjiktsdoseringsform som ble fremstilt, omfattet:

Et medikamentholdig overtrekk for umiddelbar avgivelse inneholdende 60% hydroksypropylmetylcellulose og 40% metylfenidathydroklorid ble fremstilt og en sluttløsning på 10 mg (dvs. inneholdende 4 mg metylfenidatsalt) ble lagt på den osmotiske doseringsformens semipermeable membran.

De periodiske avgivelseshastigheter fra medikamentovertrekket og den osmotiske doseringsform ble bestemt ved 30 minutter, 1 time og deretter for hver time over de neste 9 timer. 4 mg metylfenidat i medikamentovertrekket ble avgitt i løpet av de første 30 minutter og den periodiske avgivelseshastighet viste at ved t=l time på 0,41 mg utgjør medikamentavgivelsen fra den tosjikts osmotiske doseringsform i løpet av det andre intervall på 30 minutter. Ingen restmengder av medikament var tilbake i doseringsformen. Resultatene for hver time er vist i tabell 3 sammen med en indikasjon av forekomsten av økende avgivelseshastighet.

Som det vil fremgå av tabell 3 var, sett bort i fra det umiddelbart avgivbare medikamentovertrekk, mer enn 90% av medikamentet avgitt ved t=9 timer og det ble oppnådd økende avgivelseshastigheter over t=8 timer, et forlenget tidsrom godt over midtpunktet på T90.

Eksempel 4

Det ble fremstilt tresjikts orale osmotiske doseringsformer i samsvar med konvensjonelle fremstillingsmetoder som kjent innenfor denne teknologi, og omtalt i detalj i samtidige US patentsøknad 937.336 (av 19. august 1997) og som den foreliggende oppfinnelse er en fortsettelsessøknad av. Kort beskrevet ble det ved hjelp av granuleringsmetoder separat fremstilt et første materialsjikt, inneholdende pseudofedrinhydroklorid og utvalgte eksipienter, et andre materialsjikt inneholdende en høyere konsentrasjon av pseudofedrinhydroklorid og utvalgte eksipienter, og et tredje skyvsjikt inneholdende egnede osmopolymerer, et osmmiddel og utvalgte eksipienter. Deretter ble det første materialsjikt, det andre materialsjikt og det tredje skyvsjikt som granuleringsfremstillinger lengdeveis komprimert sammen for å danne tresjikts LCT-kjerner. En utvalgt semipermeabel membran ble deretter belagt rundt tresjikts LCT-kjernene og gjennom disse ble det utformet en egnet åpning på 3 miller for avgivelse av medikament.

Hver av de fremstilte doseringsformer omfattet:

De periodiske avgivelseshastigheter fra den osmotiske doseringsform ble bestemt hver time over 7 timer og resultatene er vist i tabell 4 sammen med en indikasjon av forekomsten av økende avgivelseshastighet.

Som det fremgår av tabell 4 var ca. 87% av medikamentet avgitt i løpet av de første 7 timer og det ble oppnådd økende avgivelseshastigheter gjennom hele denne perioden.

Eksempel 5

Det ble fremstilt tresjikts orale osmotiske doseringsformer med en medikamentkonsentrasjonsgradient hvor medikamentkonsentrasjonen var høyere i det andre materialsjikt enn i det første materialsjikt og også med viskositetsgradienter hvorved viskositeten i det første materialsjikt var lavere enn viskositeten i det andre materialsjikt mens viskositeten i det andre materialsjikt var lavere enn viskositeten i det tredje skyvsjikt, i samsvar med konvensjonelle fremstillingsmetoder som kjent innenfor denne teknologi, og omtalt i detalj i samtidige US patentsøknad 937.336 (av 19. august 1997) og som den foreliggende oppfinnelse er en fortsettelsessøknad av.

Hver av de fremstilte doseringsformer omfattet:

Doseringsformene hadde utløpsåpninger på 25 miller utformet gjennom den semipermeable membran for å muliggjøre avgivelse av medikamentformulering innefra rommet. Med doseringsformene ifølge eksempel 5 ble det oppnådd en økt avgivelseshastighet for et forlenget tidsrom på ca. 16 timer.

Eksempel 6

Foretrukne utførelser av tresjikts osmotiske doseringsformer som dessuten omfattet en umiddelbart avgivbar dosering av medikament påført som et overtrekk, som vist på fig. 2, ble fremstilt i samsvar med konvensjonelle fremstillingsprosesser for osmotiske tabletter.

Det første materialsjikt inneholdt de følgende bestanddeler basert på vekt%: 9,40% metylfenidathydroklorid, 83,71% polyetylenoksid (Polyox N-80 merkevare fra Union Carbide, Danbury, CT), 5% polyvinylpyrrolidon (Kolidon 29-32, et produkt fra BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,34% ravsyre, 0,5% stearinsyre, og 0,05% butylert hydroksytoluen.

Det andre materialsjikt inneholdt følgende basert på vekt%: 13,65% metylfenidathydroklorid, 78,80% polyetylenoksid (Polyox N-80 merkevare fra Union Carbide, Danbury, CT), 5% polyvinylpyrrolidon (Kolidon 29-32, et produkt fra BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,95% ravsyre, 0,5% stearinsyre, 0,05% butylert hydroksytoluen, og 0,05% gult jern-III-oksid som fargestoff.

Det tredje skyvsjikt inneholdt følgende basert på vekt%: 73,7% polyetylenoksid med høy molekylvekt (Polyox 303, merkevare fra Union Carbide, Danbury, CT), 20% natriumklorid, 5% polyvinylpyrrolidon (Kolidon 29-32, merkevare fra BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 0,25% stearinsyre, 0,05% butylert hydroksytoluen, og 1% grønt jern-III-oksid, som fargestoff.

Hver av de første materialsjikt, andre materialsjikt og det tredje skyvsjikt ble fremstilt separat som granulerte materialer i en virvelsjiktgranulator. De granulerte materialer ble deretter komprimert sekvensielt og langsgående på en roterende tablettpresse for å fremstille de tresjikts LCT-kjerner. For hver doseringsform ble først 40 mg av den første materialsjikt-granulering og 75 mg av den andre materialsj iktgranulering sekvensielt fylt og stampet i formen ved 100 newtons. Deretter ble 90 mg av den tredje skyvsjiktgranulering tilsatt til formen og sluttkomprimeringer ble gjennomført ved 1500 newtons.

Sammensetningen av den semipermeable membran var på 83 vekt% celluloseacetat

(CA 398-10, med et acetylinnhold på 39,8%, et produkt fra Eastman Chemical, Kingsport, TN)

og 17 vekt% kopolymer av etylen- og propylenoksid (Poloxamer 188, et merkevareprodukt fra BASF Corp., Mt. Olive, NJ), tilsatt som en fluksfremmer. De to bestanddelene ble oppløst i en blanding av 99,5% aceton og 0,5% vann for å danne en løsning med 5% tørrstoff. I en pannebelegger ble løsningen deretter sprøytet på tresjikts LCT-kjernene til en vekt på 25,7 mg og en tykkelse på 4-5 miller.

Etter at den semipermeable membran var påført for å danne et rom inneholdende de tresjikts LCT-kjerner, ble det utboret en kanal på 0,76 mm (40 miller) gjennom den semipermeable membran ved en avsmalnende ende av rommet tilstøtende til det første materialsjikt for derved å danne de foretrukne tresjikts osmotiske doseringsformer hver inneholdende 14 mg metylfenidat. Hver doseringsform hadde en lengde på ca. 12 mm og en diameter på tilnærmet 5,3 mm.

Medikamentovertrekket for å frembringe en umiddelbar avgivbar initiell dosering av medikament inneholdt tilnærmet 30 vekt% metylfenidat hydroklorid, tilnærmet 70 vekt% hydroksypropylmetylcellulose (Methocel E3, merekvareprodukt fra Dow Chemical Co., Midland, MI), og en spormengde av fosforsyre (dvs. 20 ml fosforsyre tilsatt til 87 kg medikament i løsningen). En vandig beleggløsning ble fremstilt ved å oppløse og blande bestanddelene i vann for å danne en løsning med 10% tørrstoffinnhold. I en pannebelegger ble løsningen deretter sprøytet på de semipermeable membraner av de tresjikts osmotiske doseringsformer til en vekt på ca. 14,0 mg omfattende en umiddelbar avgivbar dosering av metylfenidat på ca. 4 mg.

Et avsluttende materiale av et estetisk tiltalende overtrekk veide 16,9 mg og inneholdt et undersjikt av Opadry II, gul (merkenavnprodukt av Colorcon, West Point, PA og et overtrekk av Opadry, klar, med en spormengde av carnaubavoks, et glidemiddel, fremstilt og påført som følger: første ble 10% Opadry II suspendert i 90% vann og sprøytet på de medikamentover-trukkede doseringsformer, deretter ble 5% klar Opadry suspendert i 95% vann og sprøytet på de medikament- og Opadry Il-overtrukkede doseringsformer, og til slutt ble doseringsformene tumlet i beleggapparatet med carnaubavoks i 10 minutter slik at ca. 100 ppm voks ble jevnt fordelt på det klare Opadry-overtrekk.

Mange farmasøytiske doseringsformer anvender medikamenter i saltform så som hydrokloridsaltet av metylfenidat som anvendes her, slike saltformer av medikamenter fremstilt i vandige løsninger er imidlertid utsatt for nedbrytning og oppviser derfor ofte stabilitets- og holdbarhetsproblemer. Det har vist seg at tilsats av et hensiktsmessig pH-regulerende middel til den vandige løsning reduserer uønsket nedbrytning og forbedrer produktets stabilitet. Særlig i foretrukne utførelser av tresjikts osmotiske doseringsformer omfattende metylfenidathydroklorid har det vist seg at nedbrytningen av medikamentbestanddelene kan minimaliseres ved tilsats av egnede antinedbrytningsmidler, for eksempel ravsyre i det første og andre materialsjikt og fosforsyre i medikamentovertrekket. Andre egnede antinedbrytningsmidler innbefattende forbindelser som løses opp i et vandig medium, er farmasøytisk akseptable, dvs. at de er ikke-toksiske og egnede for oral administrering til mennesker, og som oppviser tilstrekkelig pH-regulerende evne, dvs. har en pH på ikke over 4 og fortrinnsvis på 3 eller lavere. Ytterligere eksempler innbefatter kaliumfosfat, natriumfosfat, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, saltsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, oksalsyre, melkesyre, malonsyre, glycerinsyre og askorbinsyre.

De periodiske avgivelseshastigheter for 24 prøver av doseringsformer fremstilt som beskrevet ble bestemt for hver time over 12 timer og er presentert i grafisk form på fig. 3. De midlere avgitte mengder for hver time er vist i tabell 5 sammen med en indikasjon av forekomsten av en økt avgivelseshastighet. Det skal bemerkes at hele den umiddelbar avgivbare dosering på 4 mg ble stort sett frigitt i løpet av den første time og denne mengde er sett bort fra med hensyn til bestemmelsen av hvorvidt det forelå en økende avgivelseshastighet ved t=2 timer, dvs. den midlere mengde ved t=2 timer ble sammenlignet med den midlere mengde ved t=l time minus 4 mg som representerte den umiddelbart avgivbare dosering.

Som det fremgår av tabell 5, sett bort ifra det umiddelbart avgitte medikamentovertrekk, var mer enn 90% av medikamentet av gitt ved t=8 timer og det forelå økende avgivelseshastigheter over t=6 timer, et forlenget tidsrom godt over midtpunktet T90.

Eksempel 7

Terapeutisk effekt til enkelt doseringer av tresjikts osmotiske doseringsformer inneholdende 14 mg metylfenidat og dessuten omfattende et umiddelbart avgivbart medikamentovertrekk inneholdende 4 mg metylfenidat, ble studert og sammenlignet med multiple doseringer av umiddelbart avgivbart metylfenidat. Parametere som sikkerhet og terapeutisk effektivitet ble evaluert over en 12 timers periode hos de samme subjekter som ble behandlet med den følgende behandlingsplan på ulike dager: den eksperimentelle behandlingsplan hvor den tresjikts osmotiske doseringsform ble administrert en gang ved t=0 timer og den standard behandlingsplan hvorved umiddelbart avgivbart metylfenidat (Ritalin®) ble administrert tre ganger, ved t=0 timer, t=4 timer og t=8 timer. Som følge av at subjektene for tiden var metyl - fenidatbrukere, ble doseringene av metylfenidat som ble administrert for hver behandlingsplan, variert noe for å tilpasses så nær som mulig til den vanlige dosering som hvert subjekt rutinemessig ble administrert med. For sammenligningsformål ble de aktuelle doseringer normalisert til en enkelt 18 mg dosering av den tresjikts osmotiske dosering og til 15 mg Ritalin® administrert som tre 5 mg-doseringer.

Medikamentkonsentrasjoner i plasma ble bestemt i alle subjekter ved samme tidspunkt under forsøksperiodene for hver behandlingsplan. De utvalgte tidspunkter samsvarte med tiden like forut for, og 1,5 timer og 2,5 timer etter, administreringen av de første to doseringer av umiddelbart avgitt metylfenidat (dvs. ved t=0 timer, t=l,5 timer, t=2,5 timer, t=4 timer, t=5,5 timer, t=6,5 timer), og like før og 1,5 timer og 3,5 timer etter administrering av den tredje dose (dvs. ved t=8 timer, t=9,5 timer og t=l 1,5 timer).

På fig. 4 er det i grafisk form vist plasmamedikamentkonsentrasjonene som ble oppnådd fra en gruppe av studerte deltakere (n=16) mens behandlet med den eksperimentelle behandlingsplan (vist med åpne firkanter) og mens behandlet med den standard behandlingsplan (vist med lukkede sirkler). En sammenligning av figurene 3 og 4 demonstrerer en korrelasjon mellom de in vitro avgivelseshastigheter over ca. t=8 timer og de in vivo plasma-medikamentkonsentrasj oner over ca. t=9,5 timer.

Som det vises på fig. 4, stiger plasma-medikamentkonsentrasjonen etter hver administrering av en umiddelbar avgitt dosering, relativt hurtig og avtar deretter ved en generelt karakteristisk hastighet inntil den neste dosering ble administrert. Plasma-medikamentkonsentrasjonen etter administrering av den tresjikts osmotiske doseringsform oppviser også en initiell relativt rask stigning hovedsakelig som følge av avgivelse av medikamentet fra det umiddelbart avgivbare medikamenatvertrekk. Plasma-medikamentkonsentrasjonen avtar imidlertid ikke deretter, men fortsetter å i vesentlig grad øke (ved unntak for et svakt fall mellom t=5,5 timer og t=6,5 timer) over et tidsrom på 9,5 timer. Særlig slående er forskjellen over tidsrommene innenfor ca. 1 time før og en ca. 1,5 timer etter administrering av den andre og den tredje umiddelbart avgitte dosering. Med den standard behandlingsplan i løpet av disse tidsrom, faller plasma-medikamentkonsentrasj onen til en bølgedalkonsentrasjon og stiger deretter igjen til en toppkonsentrasjon. Med den eksperimentelle behandlingsplan, over de samme tidsrom, er plasma-medikamentkonsentrasj onen hovedsakelig jevnt økende og oppviser ingen topper og bunner.

Sikkerhet og terapeutiske parametere, innbefattende adferd, oppmerksomhet og

kognitive funksjoner ble bedømt for hver time i løpet av de første tre timer og de siste tre timer av den studerte periode og ved 2-timers intervaller mellom disse. Den kliniske virkningsgrad til den eksperimentelle behandlingsplan var nær sammenlignbar med den kliniske virkningsgrad til den standard behandlingsplan over hele studieperioden på 12 timer. En effektiv en-gang-for-dagen-terapi for ADHD frembringer mange fordeler og gir en signifikant forbedring i medikamentterapien ved at man eliminerer behovet for multiple daglige doseringer av metylfendiat samtidig som at det frembringes kontinuerlig terapeutisk virkning hele dagen gjennom.

Eksempel 8

Det ble fremstilt tresjikts orale osmotiske doseringsformer i samsvar med fremstillingsmetodene ifølge eksempel 6, men hvor det isteden ble anvendt to ganger så mye metylfenidat, dvs. en totalmengde på 28 mg metylfenidat i de første og andre materialsjikt og 8 mg metylfenidat i medikamentovertrekket. Alle de resterende bestanddeler ble også doblet slik at vekt% er de samme som i eksempel 6. Det tredje skyvsjikt ble også doblet. Den semipermeable membran hadde samme sammensetning som i eksempel 6 men det ble anvendt en vekt på ca. 34 mg.

Disse doseringsformer oppviste avgivelse av 36 mg metylfenidat hvor ca. 8 mg ble avgitt umiddelbart og de resterende 28 mg ble avgitt ved en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Eksempel 9

De tresjikts orale osmotiske doseringsformer ble fremstilt i samsvar med fremstillings-prosessene ifølge eksempel 6, men omfattet en total på 42 mg metylfenidat i de første og andre materialsjikt og 12 mg metylfenidat i medikamentovertrekket. Det første materialsjikt inneholdt følgende basert på vekt%: 11,5% metylfenidathydroklorid, 81,6% polyetylenoksid (Polyox N-80, merkevareprodukt fra Union Carbide, Danbury, CT), 5% polyvinylpyrrolidon (Kolidon 29-32, et produkt fra BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,3% ravsyre, 0,5% stearinsyre, 0,05% butylert hydroksytoluen, og 0,05% gult jern-III-oksid som fargestoff. Det andre komponentsjikt inneholdt følgende basert på vekt%: 19,8% metylfenidathydroklorid, 72,7% polyetylenoksid (Polyox N-80, merkevareprodukt fra Union Carbide, Danbury, CT), 5% polyvinylpyrrolidon (Kolidon 29-32, et produkt fra BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,95% ravsyre, 0,5% stearinsyre, og 0,05% butylert hydroksytoluen. Det tredje skyvsjikt var doblet fra eksempel 6 og den semipermeable membran hadde samme sammensetning som i eksempel 6 men ble påført med en vekt på ca. 34 mg.

Disse doseringsformer oppvist avgivelse av 54 mg metylfenidat med ca. 12 mg som ble avgitt umiddelbart og de resterende 42 mg ble avgitt ved en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom.

Claims

1. Framgangsmåte for framstilling av en doseringsform omfattende et medikament og en farmasøytisk akseptabel bærer hvor doseringsformen avgir medikamentet med en økende avgivelseshastighet over et forlenget tidsrom,karakterisert vedat framgangsmåten omfatter følgende trinn: (i) framstilling med en granuleringsmetode av et første komponentsjikt (20,21), eller av to komponentsjikt som er et første (20,21) og et andre komponentsjikt (18), hvor alle sjikt omfatter nevnte medikament og utvalgte eksipienter, og fremstilling med en granuleringsmetode av et skyvsjikt (28,29) omfattende minst en fluidekspanderbar osmopolymer sammen med andre utvalgte eksipienter, etterfulgt av (ii) lengdeveis komprimering av granuleringsfremstillingene til komponentsjikt(ene) (20,21,18) og skyvsjiktet (28,29) for dannelse av to- eller tresjikts langsgående komprimerte tablettkjerner (LCT kjerne), (iii) påføring av en semipermeabel membran (56,57) rundt den komprimerte tablettkjernen, og (iv) dannelse av en åpning (54,55) gjennom den semipermeable membranen (56,57) og inn i den langsgående komprimerte tablettkjerne ved en lokalisering tilstøtende til det første komponentsjikt (20,21).

2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, hvori nevnte semipermeable membran er påført et medikamentholdig overtrekk (60) for umiddelbar frigjørelse.

3. Framgangsmåte i samsvar med krav 2, hvori en smaksmaskerende og/eller estetisk overtrekk (14,62) er påført overflaten av det medikamentholdige overtrekk (60).

4. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, hvori skyvsjiktet i tillegg omfatter minst et osmmiddel.

5. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, hvori tablettkjernen har en omkretsbredde som er mindre enn dens lengde og har en avrundet innsnevret topp- og bunnende og hvor hver innsnevret ende omfatter et forskjellig tablettsjikt.

6. Framgangsmåte i samsvar med krav 5, hvor nevnte åpning (54,55) er i den innsnevrede ende av doseringsformen som omfatter det første komponentsjikt (20,21).

7. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, hvori nevnte medikament er et CNS-virkende medikament fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av metylfenidat, d-treo-metylfenidat, amfetamin, dekstroamfetamin, metamfetamin, fenylisopropylamin og pemolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Framgangsmåte i samsvar med krav 7, hvori nevnte medikament er metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, hvori den langsgående komprimerte tablettkjernen er to-sjiktet og omfatter et første komponentsjikt (21) og ett skyvsjikt (29).

10. Framgangsmåte i samsvar med krav 9, hvori skyvsjiktet omfatter minst omtrent 35 % av et osmmiddel.

11. Framgangsmåte i samsvar med krav 9 eller 10, karakterisert vedat sorbitol er tilsatt til det første komponentsjiktet.

12. Framgangsmåte i samsvar med et av de kravene 9 til 11, hvori skyvsjiktet er større i dimensjonen enn det første komponentsjiktet.

13. Framgangsmåten i samsvar med krav 1, hvori den orale doseringsform er for effektiv behandling av konsentrasjonsviktlidelse (ADD) eller konsentrasjonssvikt med hyperaktive tilstander (ADHD) i et subjekt, og hvor doseringsformen har en tosjikts langstrakt komprimert tablettkjerne (LCT) inkluderende: nevnte første komponentsjikt omfattende en vedvarende frigi velsesporsj on omfattende metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, og nevnte skyvsjikt omfattende en fluidekspanderbar osmopolymer og eksipienter, og hvori nevnte to sjikt er i et kammer som dannes av en semipermeabel membran og har utløpsorganer for avgivelse av medikament fra kammeret, og hvori en umiddelbar frigivelsesporsjon omfattende metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er påført på overflaten av den semipermeable membranen, og hvori nevnte doseringsform frembringer en stort sett stigende blodplasmakonsentrasjon av nevnte metylfenidat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav fra 2,5 timer etter administrasjon til 5,5 timer etter administrasjon.

14. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1 til 8, karakterisert vedat den langstrakt komprimerte tablettkjernen er tre-sjiktet og hvori en del av nevnte medikament er omfattet i det første komponentsjikt og den resterende del av nevnte medikamentet er omfattet av det andre komponentsjikt og det tredje sjiktet er skyvsjiktet.

15. Framgangsmåte i samsvar med krav 14, karakterisert vedat det er en konsentrasjonsgradient mellom nevnte første komponentsjikt og nevnte andre komponentsjikt, hvor nevnte andre komponentsjikt inneholder en høyere konsentrasjon av medikament enn nevnte første sjikt.

16. Framgangsmåte i samsvar med krav 14 eller 15, karakterisert vedat et fluksfremmende middel er inkludert i den semipermeable membranen.

17. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 14-16, hvori nevnte skyvsjikt (28) er mindre enn summen av størrelsen på det første og andre komponentsjikt (20,18).

18. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, hvori nevnte doseringsform omfatter (a) en langsgående komprimert tablettkjerne omfattende nevnte tre sjikt hvori et parti av medikamentet er anordnet inne i et første sjikt og det resterende parti av medikamentet er rommet inne i et andre sjikt, og et tredje sjikt omfatter en egnet fluidekspanderbar polymer, (b) nevnte semipermeable vegg som omslutter den langsgående komprimerte tablettkjerne for å danne et rom som har en osmotisk gradient for å drive fluid fra det eksterne fluidmiljø i kontakt med den semipermeable vegg, inn i rommet, og (c) nevnte åpning som er utformet gjennom den semipermeable vegg og inn i den langsgående komprimerte tablettkjerne ved en lokalisering tilstøtende til det første sjikt for å muliggjøre at medikament kan avgis inne fra rommet og inn i det eksterne fluidmiljø.

19. Framgangsmåte i samsvar med krav 18, hvori nevnte semipermeable vegg er påført et medikamentholdig overtrekk (60) for umiddelbar frigjørelse.

20. Framgangsmåte i samsvar med krav 18 eller 19, hvori nevnte medikament er metylfenidat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.