CN1761453A - 口服控释药物递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服控释药物递送系统及一种用于形成所述系统中使用的控释多孔膜的组合物。本发明的口服控释药物递送系统包括含药物活性组分的核及包覆于核外表面的控释多孔膜，所述膜包括至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。由于药物释放速度可控，本发明的口服控释药物递送系统可在胃肠道内提供有效且持续的药物释放。还可通过改变多孔膜的厚度、膜材料的组成、增塑剂用量及赋形剂用量来控制药物释放时间。而且，由于少量多孔膜包覆于常规片剂或颗粒上，因此控释制剂的制备简单且节约成本。此外，由于膜高度稳定，因此可批量制造不受温度或湿度影响的口服控释制剂。

Description

口服控释药物递送系统

技术领域

本发明涉及一种口服控释药物递送系统及一种用于形成所述系统中使用的控释多孔膜的组合物，更具体地说，涉及一种能够不受外部条件影响地控制药物释放速度的口服控释药物递送系统，以使药物可在胃肠道内有效且持续地释放。

背景技术

当药物吸收过慢且药物的生物利用度低、或药物吸收过快而排出体外时，应控制药物向体内的递送速度。为此，单独或结合采用了机械(mechanical)系统、渗透泵、膜扩散系统、利用体内可降解性或非降解性聚合物材料的系统等。

美国专利US 4,752,470公开了一种包括被吲哚美辛包覆的小球的控释制剂，作为使用渗透膜的扩散控制渗透控制系统。小球包括承载(supporting)吲哚美辛的糖丸(non-pareil)珠及粘结剂，并被非水溶性膜包覆，所述膜包括羟丙基纤维素、乙基纤维素及增塑剂的混合物。在该专利中，通过乙基纤维素与羟丙基纤维素的比例，即通过向非水溶性膜中添加水溶性聚合物材料来控制药物释放。

美国专利US 4,892,741公开了一种包括核及包覆层的药物制品，所述核含有快速释放形式的低水溶性二氢吡啶，例如硝苯地平、尼群地平、尼莫地平或尼索地平，所述包覆层含有缓释形式的二氢吡啶。将该制品置于水性环境中时，溶胀层溶胀并且药物被快速释放。结果，释放量在开始时相对过多并随时间而减少，从而难以获得持续的零级释放速度。

美国专利US 4,971,790公开了一种使用半透膜的渗透给药系统。所述半透膜具有至少一条穿透该膜的出口通道(outlet path)，且包裹着含渗透剂、中性水凝胶、离子型水凝胶及药物的核。由于膜对水是可渗透的，因此水通过半透膜转移至核。由于渗透剂的离子化，水将水凝胶溶解、且内压升高。结果，压力将药物通过通道从含药物、水凝胶及其它成分的溶解了的离子型水凝胶中释放出来。

美国专利US 6,046,177公开了一种包括核及半透膜的口服药物递送系统，所述核中两个辅助药物释放的层位于一个含治疗组分的层的上方和下方。该系统的局限性在于，应分别制备药物层的快速释放层及缓释层。同样，也应分别制备核及包裹核的药物层。

美国专利US 6,110,500及6,126,956公开了一种包括具有类似于圆环结构的核的系统，所述核具有一个通过核中心的圆柱形孔。该核通过将水溶性药物组分、水溶性聚合物载体等混合来制备，并用非活性材料包覆，所述材料覆盖除所述圆柱形孔之外的整个核。暴露于水性环境中时，该系统中水溶性药物通过圆柱形孔持续释放。虽然该系统提供了有效的零级线性药物释放，但其仅适用于水溶性药物。

美国专利US 6,030,641公开了一种缓释胶囊，所述胶囊中硬明胶胶囊的外表面被实现持续释放的聚合物材料包覆。然而，尽管胶囊被聚合物材料包覆，但胶囊帽盖或曲形部分的不完整包覆仍可导致药物释放过多。因此，包覆过程中应特别注意。

美国专利US 6,190,692公开了一种时间特异性(time-specific)的药物递送系统。该药物递送系统包括含药物活性剂的核及包裹着核的可溶胀的(swellable)聚合包覆层。在该药物递送系统中，当可溶胀的包覆层的表面被侵蚀时药物进行释放。然而，由于可溶胀的聚合物的受侵蚀程度随pH值的变化极大，因此药物释放往往无法在恰当的时间完成。

韩国Laid-Open公开号1997-032869公开了一种日常服用的含地尔硫的丸剂及其制备方法，所述丸剂具有多层膜结构，该结构包括含药物的多层膜及伪基质膜(pseudo matrix membrane)。在该专利中，包括含地尔硫的层及水溶性或非水溶性聚合物的伪基质膜形成于核或颗粒上。膜占5至30％。如果膜部分(portion)低于5％，药物的控释就不可能实现。另一方面，如果高于30％，药物就不会释放。

韩国Laid-Open公开号2000-69800公开了一种通过乳化方法制备多孔基质型控释制剂的方法。即，将含有药物的水溶液分散于溶有聚合物和表面活性剂的有机溶剂中之后，搅拌溶液获得乳状液。然后将乳状液制备成需要的基质形式，室温干燥或冻干获得多孔基质。该方法的缺陷在于膜的均匀性、所得聚合物膜的稳定性或孔尺寸增大。

发明内容

技术问题

本发明的一个方面是提供一种能够有效且持续地控制药物释放的口服控释药物递送系统，及一种用于形成所述系统中使用的控释多孔膜的组合物。

技术方案

为达到此目的，本发明提供一种包括核及包覆于核外表面的控释多孔膜的口服控释药物递送系统，所述核含有药物活性组分，所述膜含有至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯或其衍生物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。

有利效果

由于药物释放速度可控，本发明的口服控释药物递送系统可在胃肠道内提供有效且持续的药物释放。还可通过改变多孔膜的厚度、膜材料的组成、增塑剂用量及赋形剂用量控制药物释放时间。由于少量多孔膜包覆于常规片剂或颗粒上，因此控释制剂的制备简单且节约成本。此外，由于膜高度稳定，因此可批量制造不受温度或湿度影响的口服控释制剂。

附图说明

图1为示意图，说明本发明的口服控释药物递送系统。

图2示出了根据实施例1至4制备的、含有难溶药物硝苯地平的本发明的口服控释药物递送系统随时间的药物释放趋势。

图3示出了根据实施例5至8制备的、含有水溶性药物甲磺酸多沙唑嗪的本发明的口服控释药物递送系统随时间的药物释放趋势。

图4示出了根据实施例9制备的、含硝苯地平的本发明的口服控释药物递送系统在不同的释放器(relaser)搅拌桨(paddle)速度下随时间的药物释放趋势。

图5示出了根据实施例10制备的、含硝苯地平的本发明的口服控释药物递送系统在不同的释放器搅拌桨速度下随时间的药物释放趋势。

图6示出了根据实施例11制备的、含硝苯地平的本发明的口服控释药物递送系统在不同的释放器搅拌桨速度下随时间的药物释放趋势。

图7比较了根据实施例9至11制备的含硝苯地平的本发明的口服控释药物递送系统与根据对比实施例1制备的系统随时间的药物释放趋势。

具体实施方式

如示出了本发明一个实施方案的图1所示，本发明的口服控释药物递送系统1的核可包括晶体核材料a、包覆于晶体核材料外表面且含有药学可接受的水分(moisture)吸收促进材料的水分吸收促进层b、及包覆于水分吸收促进层外表面且含有药物活性组分的活性组分层c。

对于晶体核材料，可使用例如糖及由糖制得的糖丸。小球尺寸可根据晶体核材料的尺寸确定。优选晶体核材料的直径为50至825μm。如果晶体核材料的直径小于50μm，则核材料在包覆过程中可发生凝结，从而难以获得均匀的包覆层。另一方面，如果晶体核材料的直径大于825μm，则得到的系统可能比需要的大，并且可能出现流动性问题。

药学可接受的水分吸收促进材料提高了水溶液的吸收速度。任何已知的实现此功能的材料均可用作药学可接受的水分吸收促进材料。典型的实例有盐类、糖类、尿素及酒石酸。盐类可包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、碳酸氢钙等，糖类可包括甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等。

药物释放速度可通过药学可接受的水分吸收促进材料的用量或水分吸收促进材料的种类及组成来控制。水分吸收速度的不同使其成为可能。水分吸收促进层用包衣机(coater)在晶体核材料上形成。水分吸收促进层形成之后，仍保持小球形式。优选得到的小球直径为70至1500μm。如果小球尺寸落在此范围之外，则包覆过程中填充(fflling)可能困难或颗粒流动性可能降低。

对于药物活性组分，可使用甲磺酸多沙唑嗪、盐酸氨溴索、盐酸沙丁胺醇、茶碱、对乙酰氨基酚(acetoaminophen)、哌醋甲酯、氢吗啡酮、格列吡嗪、硝苯地平、辛伐他汀、尼群地平、洛伐他汀、哌唑嗪(prazocin)、伊拉地平、美托洛尔、奥昔布宁、地尔硫、依那普利、维拉帕米等。

每100wt％(重量百分比)本发明的口服控释药物递送系统中包括0.1至90wt％的药物活性组分。如果药物活性组分的含量低于0.1wt％，则活性组分浓度过低，应增加小球量。另一方面，如果含量高于90wt％，则缓释控制困难。

活性组分层可进一步包括粘结剂。对于粘结剂，可使用选自纤维素衍生物及聚乙烯吡咯烷酮的至少一种，所述纤维素衍生物含有水中可溶胀的和/或水溶性的羟丙基甲基纤维素。每100wt％的药物活性组分中包括50wt％或更少的粘结剂。如果含量超过50wt％，则包覆溶液变粘稠从而不能良好转移，并且干燥变得不完全从而颗粒可能发生凝结。

活性组分层可进一步包括药学可接受的水溶性聚合物。对于水溶性聚合物，可使用选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素的至少一种。每100wt％的药物活性组分中包括50wt％或更少的水溶性聚合物。

活性组分层可进一步包括药学可接受的添加剂。对于添加剂，可按需使用赋形剂、润滑剂例如滑石、色素、甜味剂等。还可使用分散剂、乳化剂、润湿剂或染料。可添加例如乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸、磷酸钙、单硬脂酸甘油酯、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇或用作稳定剂或通常用于药物制剂的其他组分。可按需包括0至80wt％的添加剂。

优选其上形成活性组分层的核具有小球形式，并且小球直径为90至2000μm。

形成于活性组分层外表面的控释多孔膜包括至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。

对于纤维素基化合物，可使用选自以下化合物的一种：未增塑的乙酸纤维素、增塑的三乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸-乙基氨基甲酸纤维素(cellulose acetate ethyl cabamate)、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-甲基氨基甲酸纤维素(cellulose acetate methylcabamate)、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-二甲基氨基乙酸纤维素、乙酸-乙基碳酸纤维素(cellulose acetate ethyl carbonate)、乙酸-甲基磺酸纤维素、乙酸-丁基磺酸纤维素、纤维素醚、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-辛酸纤维素、乙酸-十二酸纤维素及具有甲基纤维素和乙酰化羟乙基纤维素的乙酸纤维素。

每100重量份的核优选包括0.1至50重量份、更优选0.1至30重量份、最优选0.1至1重量份的成膜材料。如果每100重量份的核中成膜材料的含量低于0.1重量份，则由于未形成膜而无法获得控释多孔膜。另一方面，如果成膜材料的含量高于50重量份，则不能进行药物释放。

成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纤维素及聚甲基丙烯酸酯。

对于聚甲基丙烯酸酯，可使用市售的Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit NE 30D、EudragitFS、Eudragit FD等。

对于乙酸基化合物，可使用乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β-葡聚糖等。

成膜材料可进一步包括增塑剂和/或崩解剂。

对于增塑剂，可使用聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物、脂肪酸柠檬酸衍生物(fatty acid citrate derivative)等。对于崩解剂，可使用乙交酯淀粉钠(sodium starch glycolide)、钙-羧甲基纤维素，脂肪酸乙二醇衍生物等。

优选形成控释多孔膜之后系统仍保持小球形式，并且小球直径为100至2,200μm。

在水溶液或体液(胃液、肠液等)中，从膜释放出包括本发明的口服控释药物递送系统的增塑剂及崩解剂以形成缓释层上的孔。然后，药物通过孔进行扩散释放。

在本发明的口服控释药物递送系统中，可使用常用溶剂通过一般包覆方法将含有药物活性组分的核制备入控释多孔膜中。对于溶剂，可使用乙醇、丙酮、水等的至少一种。

本发明还提供一种用于形成控释多孔膜的组合物，用于制备口服控释药物递送系统。

用于形成控释多孔膜的组合物包括至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。

对于纤维素基化合物，可使用选自以下化合物的一种：未增塑的乙酸纤维素、增塑的三乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸-乙基氨基甲酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-甲基氨基甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-二甲基氨基乙酸纤维素、乙酸-乙基碳酸纤维素、乙酸-甲基磺酸纤维素、乙酸-丁基磺酸纤维素、纤维素醚、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-辛酸纤维素、乙酸-十二酸纤维素及具有甲基纤维素和乙酰化羟乙基纤维素的乙酸纤维素。

成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纤维素及聚甲基丙烯酸酯。

对于聚甲基丙烯酸酯，可使用市售的Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit NE 30D、EudragitFS、Eudragit FD等。

对于乙酸基化合物，可使用乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸B-葡聚糖等。

用于形成本发明的控释多孔膜的组合物可进一步包括增塑剂和/或崩解剂。

对于增塑剂，可使用聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物、脂肪酸柠檬酸衍生物等。优选每100重量份的用于形成控释多孔膜的组合物中包括1至40重量份的增塑剂。

对于崩解剂，可使用乙交酯淀粉钠、钙-羧甲基纤维素、脂肪酸乙二醇衍生物等。优选每100重量份的用于形成控释多孔膜的组合物中包括0.1至10重量份的崩解剂。

实施例

以下通过实施例对本发明进行详细说明。然而，以下实施例仅用于理解本发明而非限制本发明。

1.单层包覆

实施例1

将0.61wt％的乙酸纤维素、0.41wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、5.12wt％的乙醇、51.2wt％的丙酮、0.06wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合，制备用于形成控释多孔膜的组合物。

使用流化床包衣机将上述组合物包覆于40.66wt％的含有难溶硝苯地平的球核上，制备口服控释药物递送系统。包覆条件为：喷射气压＝1.65psi，出口气温＝28℃，入口气温＝38℃，流速＝12，出口空气比率(oulet air ratio)＝37％。

实施例2

将3wt％的乙酸纤维素、2wt％的Eudragit RL、0.4wt％的聚乙二醇、0.4wt％的丙三醇、0.4wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、4.1wt％的乙醇、48.1wt％的丙酮、0.09wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合，制备用于形成控释多孔膜的组合物。

如实施例1，使用流化床包衣机将上述组合物包覆于40.66wt％的含有难溶硝苯地平的球核上，制备口服控释药物递送系统。

实施例3

将6wt％的乙酸纤维素、4wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.4wt％的丙三醇、0.41wt％的羟丙基甲基纤维素、0.2wt％的水、3.12wt％的乙醇、45.2wt％的丙酮、0.06wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合，制备用于形成控释多孔膜的组合物。

如实施例1，使用流化床包衣机将上述组合物包覆于40.66wt％的含有难溶硝苯地平的球核上，制备口服控释药物递送系统。

实施例4

将0.3wt％的乙酸纤维素、0.2wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、5.22wt％的乙醇、51.6wt％的丙酮、0.06wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合，制备用于形成控释多孔膜的组合物。

如实施例1，使用流化床包衣机将上述组合物包覆于40.66wt％的含有难溶硝苯地平的球核上，制备口服控释药物递送系统。

实施例5

将0.3wt％的乙酸纤维素、0.2wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、5.22wt％的乙醇、51.6wt％的丙酮、0.06wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合，制备用于形成控释多孔膜的组合物。

如实施例1，使用流化床包衣机将上述组合物包覆于40.66wt％的含有难溶硝苯地平的球核上，制备口服控释药物递送系统。

实施例6

使用含有水溶性甲磺酸多沙唑嗪作为药物活性组分的球核之外，如实施例1制备口服控释药物递送系统。

实施例7

除使用含有水溶性甲磺酸多沙唑嗪作为药物活性组分的球核之外，如实施例2制备口服控释药物递送系统。

实施例8

除使用含有水溶性甲磺酸多沙唑嗪作为药物活性组分的球核之外，如实施例3制备口服控释药物递送系统。

2.多层包覆

实施例9

1)水分吸收促进层的一次包覆

将水分吸收促进层组合物加入含3.96wt％糖的流化床包衣机中。糖外表面形成第一水分吸收促进层。将17.96wt％的乳糖、3.56wt％的作为粘结剂的羟丙基甲基纤维素及0.32wt％的作为增塑剂的聚乙二醇溶解并分散于包括20.8wt％的蒸馏水、29.7wt％的丙酮及23.7wt％的乙醇的溶剂中，制备水分吸收促进组合物。包覆条件为：喷射气压＝1.45psi，出口气温＝29℃，入口气温＝38℃，流速＝10，出口空气比率＝35％。

2)活性组分层的二次包覆

将10.2wt％的其上形成有水分吸收促进层的小球置于流化床包衣机中，用活性组分层组合物进行二次包覆。将13.67wt％的乳糖、3.58wt％的硝苯地平、0.7wt％的作为粘结剂的羟丙基甲基纤维素、3.58wt％的果糖、0.05wt％的聚乙二醇、19.1wt％的蒸馏水、34.82wt％的丙酮及14.3wt％的乙醇混合制备活性组分层组合物。包覆条件为：喷射气压＝1.55psi，出口气温＝35.9℃，入口气温＝53℃，流速＝12，出口空气比率＝37％。

3)控释多孔膜的三次包覆

将控释多孔膜组合物包覆在40.8wt％的其上包覆有第二包覆层的小球上。将0.61wt％的乙酸纤维素、0.41wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、5.1wt％的乙醇、51.08wt％的丙酮、0.06wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合制备缓释组合物。包覆条件为：喷射气压＝1.65psi，出口气温＝28℃，入口气温＝38℃，流速＝12，出口空气比率＝37％。

实施例10

以与实施例9中相同的方式形成水分吸收促进层及活性组分层。将0.495wt％的乙酸纤维素、0.495wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、5.1wt％的乙醇、51.08wt％的丙酮、0.09wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合制备控释多孔组合物，然后将所述组合物包覆在40.8wt％的被包覆小球上，进行控释多孔膜的三次包覆。

实施例11

以与实施例9中相同的方式形成水分吸收促进层及活性组分层。将0.87wt％的乙酸纤维素、0.87wt％的Eudragit RL、0.4wt％的聚乙二醇、0.4wt％的丙三醇、0.4wt％的羟丙基甲基纤维素、0.51wt％的水、11.76wt％的异丙醇、43.75wt％的丙酮、0.13wt％的柠檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉钠混合制备控释多孔组合物，然后将所述组合物包覆在40.8wt％的被包覆小球上，进行控释多孔膜的三次包覆。

实验实施例1

在以下条件下，对实施例1至8制备的每一种口服控释药物递送系统进行HPLC分析。结果如图2及图3所示。

流动相：水/甲醇/乙腈＝1/1/1(体积比)

柱：ODS-C18，250×4.6mm，5μm

流速：1.0mL/min

检测器：235nm

洗脱条件：1％-SDC(十二烷基硫酸钠)溶液，900mL

如图2及图3所示，药物释放速度可通过改变成膜材料的含量来控制。即，当成膜材料含量增加时，药物释放速度随时间降低，得到线性曲线图。

实验实施例2

在与实验实施例1相同的条件下，对实施例9至11制备的每一种含硝苯地平的多层颗粒进行分析。由于胃及肠内的活性取决于患者，因此通过改变释放器的搅拌桨搅拌速度为50rpm、100rpm及150rpm来确定释放速度。实施例9的结果如图4所示，实施例10的结果如图5所示，实施例11的结果如图6所示。如图4至6所示，实施例9至11制备的颗粒显示出与搅拌速度无关的极好的药物释放效率。

附图7中将常规市售片剂(Adalat，对比实施例1)的药物释放速度与实施例9至11作比较。如附图7所示，实施例9中最初2小时的初始释放极好，但对比实施例1几乎没有初始药物释放。并且，尽管对比实施例1的药物释放与时间基本成线性，但其初始药物释放不可控。而实施例10及11的药物释放模式可控。

如上详述，由于药物释放速度可控，使用用于形成控释多孔膜的组合物所制备的本发明的口服控释药物递送系统可在胃肠道内提供有效且持续的药物释放。还可通过改变多孔膜的厚度、膜材料的组成、增塑剂用量及赋形剂用量来控制药物释放时间。而且，由于少量多孔膜包覆于常规片剂或颗粒上，因此控释制剂的制备简单且节约成本。此外，由于膜高度稳定，因此可批量制造不受温度或湿度影响的口服控释制剂。

工业实用性

本发明涉及一种口服控释药物递送系统及一种用于形成所述系统中使用的控释多孔膜的组合物。本发明的口服控释药物递送系统包括含药物活性组分的核及包覆于核外表面的控释多孔膜，所述膜包括至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。由于药物释放速度可控，使用用于形成控释多孔膜的组合物所制备的本发明的口服控释药物递送系统可在胃肠道内提供有效且持续的药物释放。还可通过改变多孔膜的厚度、膜材料的组成、增塑剂用量及赋形剂用量来控制药物释放时间。而且，由于少量多孔膜包覆于常规片剂或颗粒上，因此控释制剂的制备简单且节约成本。此外，由于膜高度稳定，因此可批量制造不受温度或湿度影响的口服控释制剂。

尽管通过参考优选实施方案的方式对本发明进行了详细说明，但本领域技术人员将领会，在不偏离所附权利要求阐明的本发明的主旨及范围的情况下，可对本发明作多种修改及置换。

Claims (23)

1.一种口服控释药物递送系统，包括含药物活性组分的核及包覆于核外表面的控释多孔膜，所述膜包括至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、半透性聚酰胺、半透性聚氨酯及半透性磺化聚苯乙烯的成膜材料。

2.权利要求1的口服控释药物递送系统，其中核包括晶体核材料、包覆于晶体核材料外表面且含有药学可接受的水分吸收促进材料的水分吸收促进层、及包覆于水分吸收促进层外表面且含有药物活性组分的活性组分层。

3.权利要求2的口服控释药物递送系统，其中晶体核材料为糖或用糖制得的糖丸。

4.权利要求2的口服控释药物递送系统，其中水分吸收促进材料选自盐类、糖类、尿素及酒石酸。

5.权利要求4的口服控释药物递送系统，其中盐类选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁及碳酸氢钙。

6.权利要求4的口服控释药物递送系统，其中糖类选自甘露糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖及蔗糖。

7.权利要求2的口服控释药物递送系统，其中活性组分层进一步包括药学可接受的水溶性聚合物。

8.权利要求7的口服控释药物递送系统，其中水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。

9.权利要求1或权利要求2的口服控释药物递送系统，其中药物活性组分选自甲磺酸多沙唑嗪、盐酸氨溴索、盐酸沙丁胺醇、茶碱、对乙酰氨基酚、哌醋甲酯、氢吗啡酮、格列吡嗪、硝苯地平、辛伐他汀、尼群地平、洛伐他汀、哌唑嗪、伊拉地平、美托洛尔、奥昔布宁、地尔硫、依那普利及维拉帕米。

10.权利要求1的口服控释药物递送系统，其中纤维素基化合物选自未增塑的乙酸纤维素、增塑的三乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸-乙基氨基甲酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-甲基氨基甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-二甲基氨基乙酸纤维素、乙酸-乙基碳酸纤维素、乙酸-甲基磺酸纤维素、乙酸-丁基磺酸纤维素、纤维素醚、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-辛酸纤维素、乙酸-十二酸纤维素及具有甲基纤维素和乙酰化羟乙基纤维素的乙酸纤维素。

11.权利要求1的口服控释药物递送系统，其中每100重量份的核包括0.1至50重量份的成膜材料。

12.权利要求1或权利要求11的口服控释药物递送系统，其中成膜材料包括乙酸纤维素及聚甲基丙烯酸酯。

13.权利要求12的口服控释药物递送系统，其中成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纤维素及聚甲基丙烯酸酯。

14.权利要求12的口服控释药物递送系统，其中成膜材料进一步包括增塑剂和/或崩解剂。

15.权利要求14的口服控释药物递送系统，其中增塑剂选自聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物及脂肪酸柠檬酸衍生物。

16.权利要求14的口服控释药物递送系统，其中崩解剂选自乙交酯淀粉钠、钙-羧甲基纤维素及脂肪酸乙二醇衍生物。

17.一种用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，包括至少一种选自纤维素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、半透性聚酰胺、半透性聚氨酯及半透性磺化聚苯乙烯的成膜材料。

18.权利要求17的用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，其中纤维素基化合物选自未增塑的乙酸纤维素、增塑的三乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸-乙基氨基甲酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-甲基氨基甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-二甲基氨基乙酸纤维素、乙酸-乙基碳酸纤维素、乙酸-甲基磺酸纤维素、乙酸-丁基磺酸纤维素、纤维素醚、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-辛酸纤维素、乙酸-十二酸纤维素及具有甲基纤维素和乙酰化羟乙基纤维素的乙酸纤维素。

19.权利要求17的用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，其中成膜材料包括乙酸纤维素及聚甲基丙烯酸甲酯。

20.权利要求19的用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，其中成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纤维素及聚甲基丙烯酸甲酯。

21.权利要求19的用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，所述组合物进一步包括增塑剂和/或崩解剂。

22.权利要求21的用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，其中增塑剂选自聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物及脂肪酸柠檬酸衍生物。

23.权利要求21的用于形成口服药物递送系统的控释多孔膜的组合物，其中崩解剂选自乙交酯淀粉钠、钙-羧甲基纤维素及脂肪酸乙二醇衍生物。

Images