CN111770748A - 药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物递送系统，特别是用于给身体受控地施用一种或多种活性药物成分的药物递送系统，进一步特别是用于给身体口服施用一种或多种活性药物成分的药物递送系统。由此，该系统包含可溶于体液中的基础组分和可溶于体液中的分开的第一组分。由此，第一组分包含治疗有效量的第一活性药物成分。

Description

药物递送系统
1.技术领域
本发明涉及药物递送系统，该药物递送系统用于给身体受控地施用、优选地系统性施用、尤其(但不限于)用于口服施用一种或多种活性药物成分。
2.背景技术
药物或药用药物通常用于诊断、治愈、治疗或预防疾病。活性药物成分(API)可以是产生其作用的任何药物的一部分。一些药物可能具有多种API，以治疗不同的症状或以不同的方式起作用。因此，一种或多种API可以通过药物递送。药物的递送或药物递送可以指根据需要将药物化合物运输到患者体内以安全地实现其期望的(治疗)效果。可以以各种方式来将药物递送或施用到患者体内。施用途径尤其包括静脉内(通过静脉穿刺进入血室)和口服途径(通过患者的口，例如经由口腔粘膜进入或者进入胃肠道以经由胃或肠粘膜到达血液腔)。药物可以进一步通过吸入、通过注射入组织(例如皮下，肌内)或通过局部应用(例如在皮肤上使用的乳膏)来施用。药物可以以不同的剂型提供。剂型尤其可以包括丸剂(pills)、片剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、乳剂、植入剂。
片剂可以是药物剂型。片剂可以是包含API并且包含或不包含合适的赋形剂的药物的固体单位剂型。片剂可以通过模制或通过压制来制备。在制造片剂时，主要指导原则通常是确保每个片剂中有适当量的活性药物成分。因此，所有成分应充分混合。由此，获得各成分的均匀混合物。然后可以将特定量的混合物进行压制以获得片剂。因此，API通常均匀地分布在整个片剂或其部分中。
在应用片剂时，例如在口服施用时，片剂可溶解并且API可由此释放。然后，它穿过肠粘膜到达血液腔，最后到达作用组织。对于常见的药物递送系统，API在血液腔内的浓度通常使得其仅在特定时间段内高于给定API的功效阈值。然而，在该时间段内，API从药物递送系统到胃肠道的释放通常比实际需要高得多，由此过量的API可能(i)没有以足够的量穿过膜并被人体吸收，并因此被排泄掉，或者(ii)可能到达身体的血液腔/组织，从而导致毒性作用。
根据药物应用的相应背景或特定治疗程序，可能期望具有API的特定释放曲线。例如，可能期望的是在长时间内以恒定速率释放API。在其他情况下，可能期望的是提供特别缓慢的API向身体的释放，其释放速率略高于API的功效阈值，其中释放速率可以大致与时间无关。在另外的情况下，可能期望的是以特定的时间间隔(例如，随着时间而断断续续)释放API。在另外的情况下，可能期望的是，以API特异性释放曲线，一个接一个地释放多个API，或者以单独的释放速率同时释放多个API。
从常规片剂中释放API主要是由崩解片剂的尺寸，特别是暴露于周围液体的表面驱动的；常规片剂的特征在于由于常规制造技术的要求和局限性而使API均匀分布。因此，它是由片剂的形式和尺寸预先确定并固定为，例如在开始时高释放并且随时间降低。由此得到的API的血液/组织浓度可能远远超过相应的功效阈值，以便获得高于所述阈值的期望浓度时段。
对于具有狭窄治疗窗口(治疗剂量和毒性剂量之间差别极小)的API，这样的释放曲线特别不利。具有狭窄治疗指数(NTI)的API包括氨基糖苷、环孢素(ciclosporin)、卡马西平(carbamazepine)、地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)、氟卡尼(flecainide)、锂(lithium)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampicin)、茶碱(theophylline)、华法林(warfarin)。参考文献US 3,854,480描述了用于以受控的速率长时间释放活性药物成分的药物递送系统。由此，该药物递送系统包含固体内部基质材料和外部聚合物膜，该固体内部基质材料具有遍布其中的药物的固体颗粒，该外部聚合物膜可渗透且不溶于体液并且包围该内部基质。由此，该外部聚合物膜以受控的恒定速率长时间连续计量药物从内部基质材料到系统外部的流动。但是，根据US 3,854,480的药物递送系统不允许更复杂的释放曲线。此外，将不溶性聚合物膜施用于患者身体可能是不利的。
参考文献US 5,674,530 A涉及一种药物递送系统，其中第一水可渗透半部胶囊填充有药物和渗透剂。参考文献US 2010/0068271 A1涉及片剂中使用的渗透递送系统，其可分为两个可用的半强度片剂。通过渗透作用的释放尤其取决于药物递送系统在患者中的环境，使得以期望的目标精确地释放药物具有挑战性。此外，用这样的系统很难实现受控且精确的药物释放。此外，这样的系统不允许更复杂的释放曲线。
参考文献WO 1993/007861 A1涉及一种包含微胶囊或微球的药物递送系统。由此描述的多相微球体包括在聚合物基质内的不挥发油内所包含的分子化合物。在分子化合物能够扩散出微球之前，可能首先必须穿过水-油屏障和聚合物基质的聚合物屏障。由此，可以提供分子化合物的恒定和固定的递送速率，而不牺牲微球中的高药物负载效率。然而，该现有技术系统不允许更复杂的释放曲线。
参考文献WO 1999/008662 A1涉及适用于口服施用的药物递送系统，其促进活性剂的两步释放。其中公开的药物递送系统包含第一药物隔室、基本上包封第一药物隔室的第一聚合物隔室、包封第一聚合物隔室的第二药物隔室和包封第二药物隔室的第二聚合物隔室。第二聚合物隔室可以具有一种或多种水不溶性聚合物，其控制活性剂从第二药物隔室的释放。然而，该现有技术系统不允许更复杂的释放曲线。
本发明旨在克服上述缺点。因此，本发明所要解决的一个问题是提供一种更有效的药物递送系统，该系统可以有利地以针对应用、针对治疗和/或API特异性释放曲线给身体提供一种或多种活性药物成分的受控施用。本发明的另一个目的是提供一种药物递送系统，该系统允许给身体受控地施用若干API，从而使API以限定的方式相对于彼此释放，优选地以期望的API特异性释放曲线相对于彼此释放。本发明的总体目的可以制定为优化药代动力学和药效学。
这些目的和从下文描述中对于本领域技术人员显而易见的其他目的，通过根据权利要求1的药物递送系统以及根据权利要求31的药物递送系统的用途来解决。
3.发明内容
本发明涉及药物递送系统。该药物递送系统可以是药物并且可以允许根据需要在患者的体内传输活性药物成分(API)，以安全地实现其期望的治疗效果。因此，药物递送系统可以包含一种或若干种API，或其他成分(例如维生素和矿物质)。药物递送系统可以是生物溶蚀性药物递送系统。因此，药物递送系统可以在将其应用于患者身体之后溶蚀，并且可以例如在应用之后溶解，例如溶解在患者的口腔中。根据本发明的药物递送系统尤其适合用于受控地施用一种或多种API给身体。身体可以是患者的身体，患者可以是人或动物。进一步特别地，药物递送系统可以用于口服施用一种或多种API给身体，其中该系统可以溶解在患者的口腔中。因此，采用根据本发明的药物递送系统，可以根据特定治疗或应用情况以受控方式施用API。
根据本发明的药物递送系统包含可溶于体液中的基础组分。作为示例，体液可以包括血液或体组织液。遇到的体液将根据施用途径而变化。在口服摄入时，外层的组成可以确定药物递送系统的溶解是在口腔中开始(溶解在唾液中)还是在系统随后通过胃肠道的过程中开始，所述胃肠道具体是胃(酸性环境)、回肠、空肠或其他地方。同样，药物递送系统可以直接放置在组织(例如，皮下、肌肉内)或体腔(例如，胸膜腔)中或脑脊液空间中。放置到心室中后，药物递送系统可以溶解在脑脊液中，并且任何释放的API可以到达脑组织。放置在自然的体腔(例如胸膜腔，腹膜腔)中意味着可以大量到达这些位置。另一种可能性可以包括吸入时在气道内溶解。本领域技术人员将理解，可以选择药物递送系统的溶解特性，使得根据相应的疗法或应用获得API的合适释放。因此，可以选择相当即时或相当缓慢的溶解。
此外，根据本发明的药物递送系统包含可溶于体液中的分开的第一组分。因此，第一组分可以以与基础组分类似的方式溶解。优选地，基础组分和第一组分可以溶解在相同的体液中。第一组分不是以经典的方式与基础组分混合形成均匀混合物，而是作为与基础组分分开的组分提供的。因此，在药物递送系统内，基础组分可以与第一组分区分开。
此外，根据本发明，第一组分包含治疗有效量的第一活性药物成分。因此，第一组分可以包含待通过药物递送系统递或施用的API。第一API可以均匀地分布在第一组分内。本领域技术人员理解，第一组分可以包含若干可均匀分布在第一组分内的API。而且，基础组分可以包含活性药物成分。
此外，根据本发明，第一组分不均匀地布置在基础组分中。因此，基础组分和分开的第一组分在药物递送系统中不是作为均匀的混合物提供的，而是彼此分开地提供的，优选地以特定的方式提供，其中第一组分不均匀地布置在基础组分中。第一组分可以是沿基础组分中的一个、两个或最优选地三个空间方向或正交方向不均匀地或者不连续地提供的。通过以这种方式布置各组分，第一组分以受控且期望的方式布置在系统中，以使在整个系统中不存在第一组分(以及因此的第一API)的均匀分布。相反，不均匀性是由组分的具体布置而特定地构成的。尽管基础组分和第一组分是作为分开的组分提供的，但是第一组分可以不均匀地布置在由基础组分形成的基质内。例如，布置在基础组分内的第一组分的量可以在整个系统中沿特定的方向逐渐增加。
基础组分可以由此作为三维物体提供或被视为三维物体，并且分开的第一组分可以不均匀地布置在整个基础组分中。因此，药物递送系统的主体可以由基础组分形成，并且药物递送系统的一个或多个特定部分(其可以仅具有边际尺寸)可以由第一组分形成。基础组分和第一组分可以布置在虚拟的二维或三维网格上，其中网格的每个像素可以被基础组分占据或被第一组分占据。因此，第一组分不均匀地布置在基础组分中，并因此可以不均匀地布置在药物递送系统自身中。每个这样的像素的尺寸或体积可以在1μm3至1cm3的范围内，优选在10μm3至100mm3的范围内，优选在100μm3至10mm3的范围内，并且最优选为约1mm3[HM1]。优选地，第一组分和基础组分被布置，以使在药物递送系统中由这些组分形成的二维或三维结构的特征可以在于10dpi至10000dpi、进一步优选100dpi至5000dpi、进一步优选200dpi至2000dpi、进一步优选500dpi至1000dpi范围内的分辨率。
由于基础组分和第一组分的特定布置，可以获得特别期望的第一API的释放。由于基础组分和第一组分均可溶于体液中，因此可以控制第一API在何时、以何种速率从药物递送系统中释放，即通过控制第一组分相对于基础组分的不均匀排列来进行控制。这允许为药物递送系统提供最佳的API释放，用于给人体受控地施用给定的API。优选地，API的释放仅由各组分的溶解特性和药物递送系统的形式来确定。不需要另外的释放剂，例如用于释放API的渗透剂。
由于API在整个药物递送系统中均匀分布的通用原则被暂时作废，因此有可能在系统中提供API的特定布置，以获得具有定制的API释放曲线的药物递送系统。包含API的组分可以被布置，以使获得API的稳定释放，其中释放优选地导致血液/组织浓度略高于API的功效阈值。因此，与常见的具有均匀分布的API的药物递送系统相比，采用根据本发明的药物递送系统，有利地要求有效地减少API的量，同时保持相同的临床结果和降低的副作用。
根据本发明，药物递送系统中API的不均匀分布以标准化的方式被利用，由此选择或设置特定的组分布置。该构思允许提供具有本文所述的有利释放曲线的药物递送系统。组分布置的标准化、定义或规范(specification)以及因此API的不均匀性的标准化、定义或规范，使得可以一致地大量地生产(也称为大批量生产)这种药物递送系统。
药物递送系统的任意组分或所有组分可以包含水、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、羟丙甲纤维素(hypromellose)、硬脂酸酯、硅酸、甘油、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、纤维素交联羧甲基纤维素(cellulosecrosscaramelose)、乙二醇、结晶明胶、胶原蛋白、羟基磷灰石、重碳酸盐(hydrocarbonate)、丙交酯、乳酸、二氧化硅、泊洛沙姆(polaxamers)、木糖醇、赤藓醇、乙醇、异丙醇、三醋精、阿斯巴甜、碳酸氢钠和/或丙酮。
在一个优选的实施方式中，第一API的浓度在整个药物递送系统中改变，或者进一步优选地在整个由基础组分限定的物体中改变。例如，可以仅在药物递送系统的中心部分处提供第一组分。因此，可以识别具有相当高的第一API浓度的药物递送系统的具体区域，并且可以识别具有相当低的第一API浓度(或者甚至无第一API)的具体区域。因此，在考虑到药物递送系统的特定形式或形状以及基础组分和第一组分的溶解特性时，可以精确地控制何时以及如何最终地释放API。
进一步优选地，第一API的浓度在系统的中心、边缘或者中间区域处最高。因此，例如，如果药物递送系统是以片剂的形式提供的，则第一组分可以被布置，以使在该片剂的中心或中心部分处提供第一API的峰浓度。因此，在施用片剂并且基础组分和第一组分溶解时，第一API的释放可以随时间增加，或者可以随时间保持近乎恒定，这也取决于药物递送系统的形状。这样允许获得所期望的API的特定释放。
进一步优选地，第一API的浓度梯度朝向药物递送系统的中心增加或者远离药物递送系统的中心增加。例如，第一组分的量可以朝向药物递送系统的中心增加。例如，如果药物递送系统以球形片剂形式提供，则第一组分的布置以及因此第一API的布置可以使得当浓度朝片剂的中心增加时，在应用药物递送系统后释放速率近乎恒定。通过调整API在整个药物递送系统中的浓度曲线，可以很好地控制API的释放曲线。
进一步优选地，第一API在整个系统中的浓度曲线包括向高浓度区域的平滑过渡。因此，浓度曲线可以包含在低浓度(甚至可能零浓度)区域和高浓度区域之间的平滑过渡。例如，第一组分的量可以朝向药物递送系统的中心逐渐增加。平滑过渡可以通过浓度曲线中不存在突然或不连续的步骤来定义。浓度曲线可以代表对角地穿过药物递送系统的第一API的浓度的曲线，例如从系统的一个边缘到其中心或者可能延伸穿透整个药物递送系统的第一API的浓度的曲线。通过这样的平滑过渡，可以在相应的组分溶解时获得API释放的平滑的开始。
进一步优选地，第一API在整个系统中的浓度曲线包含超过一个高浓度区域。由此，采用药物递送系统，可以随时间施用多种剂量的API。尤其优选的是，沿溶解方向(例如从外围到中心)第一API在药物递送系统内的沉积可以是不连续的并且以洋葱皮型的方式重复。在系统的每个这样的壳体中，可以不均匀地提供第一组分，以使第一API的释放优选地不是以突然的方式开始，而是可以设置为使得释放逐渐开始和/或结束。由此，API的释放可以以相区分的波形发生，在第一API的高释放的间隔之后是低释放或无释放的间隔。此外，API可以随时间在多个阶段中施用。这些阶段(以及尤其是这些阶段的开始处)可以通过控制在系统内高浓度区域的布置来进行控制。
进一步优选地，第一API在整个系统中的浓度变化为至少5％、进一步优选至少10％、进一步优选至少15％、进一步优选至少20％、进一步优选至少25％、进一步优选至少30％、进一步优选至少35％、进一步优选至少40％、进一步优选至少45％、进一步优选至少50％、进一步优选至少55％、进一步优选至少60％、进一步优选至少65％、进一步优选至少70％、进一步优选至少75％、进一步优选至少80％、进一步优选至少85％、进一步优选至少90％、进一步优选至少95％、进一步优选大约100％。进一步优选地，第一API在整个系统中的浓度变化为至多大约100％、进一步优选至多95％、进一步优选至多90％、进一步优选至多85％、进一步优选至多80％、进一步优选至多75％、进一步优选至多70％、进一步优选至多65％、进一步优选至多60％、进一步优选至多55％、进一步优选至多50％、进一步优选至多45％、进一步优选至多40％、进一步优选至多35％、进一步优选至多30％、进一步优选至多25％、进一步优选至多20％、进一步优选至多15％、进一步优选至多10％、进一步优选至多5％。因此，通过提供第一组分相对于基础组分的相应的局部布置，可以以受控的方式设置浓度的变化，从而最终获得期望的第一API的受控施用。第一API的浓度变化可以定义为在系统中API的最大浓度和最小浓度之差。在这种情况下，浓度可以是质量比浓度。用于测量浓度的相应的采样体积可以是任何合适的体积，并且例如可以是1μm3[HM2]。例如，如果在系统中采样体积中的最高浓度是约80％，并且在系统中采样体积中的最低浓度是约10％，则变化可以为70％。因此，例如，在整个药物递送系统中，第一API的浓度可以是至少10％，并且在药物递送系统的中心部分处，第一API的浓度可以增加到80％。
进一步优选地，第一API的浓度曲线是这样的：在应用该系统时，第一API以预定的释放曲线从系统释放，该预定的释放曲线进一步优选地包含以恒定速率释放的部分。因此，第一组分可以这样布置在基础组分内：在应用药物递送系统时，并且在基础组分和第一组分溶解时，获得特定的API释放曲线，在一个优选的实施方式中具有恒定的释放部分。
尤其优选的是，第一组分布置在基础组分中，以使在系统或组分溶解时，在系统的外表面处的第一API的总量在预定的时间内保持近乎恒定，其中该预定的时间优选地在1秒至180天范围内。例如，第一组分的量可以在朝向药物递送系统的中心部分增加。本领域技术人员理解，根据药物递送系统的相应的应用和形式，更长或更短的释放时间可能是可适用的。例如，如果药物递送系统是以植入物的形式提供的，则可在长达180天的延长时间内释放API。例如，如果药物递送系统以片剂形式提供，则可以在长达12小时的时间内释放API。因此，进一步优选地，近乎恒定释放的预定的时间为5秒至24小时，进一步优选为10秒至12小时，进一步优选为1分钟至6小时，进一步优选为10分钟至1小时。因此，在球形片剂的示例性情况下，第一API的浓度梯度可以向内指向，使得当系统溶解时(即系统的体积和表面缩小时)，在系统的表面处的API的量保持恒定。因此，第一组分可以被布置，以使最终第一API的浓度取决于到系统表面的距离。因此，通过将第一组分不均匀地布置在基础组分中，可以设置第一API的恒定释放。
进一步优选的是，第一API的浓度曲线是这样的：在应用该系统时，第一API以两个或更多种剂量释放，其中第一API以所述剂量中的一种剂量的释放在第一API以所述剂量中的另一种剂量的释放之前优选地1秒至10天(例如，如果药物递送系统作为植入物提供，则可以采用较高的值)、更优选地2秒至1天、更优选地5秒至12小时、更优选地10秒至6小时、更优选地20秒至2小时、更优选地1分钟至1小时并且最优选10分钟至30分钟开始。例如，可以在朝向药物递送系统的中心的多个分开的位置处提供第一组分。因此，例如，如果药物递送系统是以片剂形式提供，并且口服施用该片剂时，第一API可以在施用后不久以第一剂量释放，然后在晚些时候以第二剂量释放第一API。剂量可以是均匀的或彼此不同。本文提及的API释放的任何持续时间可以通过溶解测试来测量，例如根据USP指南“General Chapter<711>Dissolution”(通则第<711>章溶解)。
在另一个优选的实施方式中，基础组分包封系统，并且第一组分不布置在系统的外表面。因此，可以提供包含第一API的第一组分，以使至少在应用系统之前第一组分不与外部接触。因此，可以有效地将第一API与环境隔离，从而降低了污染的风险。此外，如果例如以片剂形式提供，则第一组分的溶解在口服施用时被延迟，因为基础组分必须首先(至少部分地)溶解。因此，可以获得第一API的延迟施用。优选地，药物递送系统被配置，以使第一API的释放在应用药物递送系统之后1秒至1天、进一步优选10秒至12小时、进一步优选30秒至6小时、进一步优选1分钟至4小时、进一步优选10分钟至2小时、进一步优选30分钟至1小时才开始。
在另一个优选的实施方式中，药物递送系统还包含可溶于体液中的分开的第二组分，其中所述第二组分包含治疗有效量的第二活性药物成分。因此，该药物递送系统允许在特定应用中多种API的受控施用。API可以在相应的组分溶解之后相互作用，并且因此可以在体内提供协同效应。第一API和第二API在形式和浓度方面可以不同。
本领域技术人员理解，本文中对于第一组分和第一API给出的规定可以类似地适用于第二组分和第二API。本领域技术人员理解，该药物递送系统可以包括包含其他活性药物成分的其他组分(例如包含第三API的第三组分、包含第四API的第四组分等等)的其他步骤。
进一步优选地，第二组分可以不均匀地布置在基础组分中。因此，通过控制相应的第一组分和第二组分在基础组分中的不均匀布置，还可以相对于彼此地控制第一API和第二API从药物递送系统的释放。关于不均匀布置的上文解释在此也适用。
进一步优选地，第一API在整个系统中的浓度曲线与第二API在整个系统中的浓度曲线是不同的。例如，第一组分的量可以朝向药物递送系统的中心增加，并且第二组分的量可以朝向药物递送系统的中心减小。因此，药物递送系统可以被设计，以使第一API和第二API以不同的剂量释放到身体。
进一步优选地，第一组分和第二组分以不连续的方式布置在药物递送系统内，以使第一活性物质在系统开始溶解(通常从外围开始)后一段独特的时间释放。类似于洋葱皮型的布置，例如，具有第一组分的层可以与不包含API或含有第二API的另一层相邻。通过改变诸如各层的厚度、各层的组成以及API在各层内的分布之类的参数，可以控制API的释放。
进一步优选地，第一组分和第二组分被布置在系统中，以使在应用系统时，第一API的释放在第二API的释放之前开始。例如，第二组分可以被布置更靠近药物递送系统的中心，而第一种组分可以被布置更靠近药物递送系统的边缘。第一API的释放可以进一步优选地在第二API释放之前1秒至10天(例如，如果药物递送系统被作为为植入物提供，则可以应用较高的值)，更优选地2秒至1天，更优选地5秒至12小时开始。更优选10秒至6小时，更优选20秒至2小时，更优选1分钟至1小时，最优选10分钟至30分钟。因此，由于第一组分和第二组分在基础组分中的特定的不均匀或不连续的布置(优选地对于溶解方向)，可以控制相应的第一API和第二API相对于彼此何时释放。根据各层内第一API和第二API的空间布置，两个API的释放可以按定义的时间间隔来分开，或者当第二API的释放开始时，第一API的释放可以继续。由此，可以获得API的特定协同作用。通常，根据应用的独特形式，API可能会在数小时、数天和数月内释放到体内。
优选地，第一组分和第二组分被布置，以使在应用系统时，第一API的释放曲线与第二API的释放曲线不同。例如，第一API可以以相当恒定的速率释放，而第二API可以间歇地释放。这允许设计复杂的药物递送系统。
在一个优选的实施方式中，在系统中的第一API的总量为1μg至100g，优选地10μg至10g，更优选地100μg至1g，更优选地500μg至500mg，更优选地1mg至100mg，更优选地10mg至50mg。本领域技术人员理解，关于第一API的任何描述也可以适用于在药物递送系统的第二浆料或其他组分中提供的可能的第二API或其他API。
在另一个优选的实施方式中，一种或多种组分包含陶瓷、金属、聚合物(优选地丙烯酸聚合物)和/或矿物质。
在一个优选的实施方式中，一种或多种组分包含崩解剂，其可以促进相应的组分的溶解。崩解剂可以包括纤维素(优选微晶纤维素)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉(优选改性淀粉)、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠和/或羧甲基纤维素钠。
优选地，一种或多种组分可以包含一种或多种选自以下列表的组成成分：着色剂，甜味剂，调味剂，抗菌防腐剂(例如山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、scrose、苯扎氯铵)，可用于提高API的化学稳定性的化学稳定剂(例如，抗氧化剂诸如抗坏血酸或焦亚硫酸钠，螯合剂诸如乙二胺四乙酸)，可用于减少颗粒沉降的粘度调节剂(例如，聚合物材料或无机材料，诸如粘土)，可用作在悬浮液中的粘度增强剂的纤维素材料(例如纤维素、纤维素醚、藻酸)。
优选地，一种或多种组分可以包含一种或多种选自以下列表的赋形剂：填料(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙、纤维素)，溶液粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙二醇)，干燥的粘合剂(例如纤维素、聚乙二醇、甲基纤维素)，助流剂(例如二氧化硅、硬脂酸镁、滑石)。
在一个优选的实施方式中，第一组分是以几何形状提供的。形状可以优选地是管形(可以是中空管)，斑点形(可以是局部的小的簇或团块)，椭圆形(例如，呈空心圆形(opencircle)或椭圆形)，板形和/或多边形(例如正方形)。因此，第一组分可以以使获得第一API的期望释放的形状来提供，甚至可能关于系统的其他组分中提供的其他API也是如此。在特定的几何形状内，API的浓度可以发生变化。
在一个优选的实施方式中，药物递送系统还包含标记组分，该标记组分可选地与基础组分不同。标记组分可以被布置以使其在系统的表面上形成二维图案，二维图案优选地是从外部可见的。标记组分可以具有与基础组分不同的颜色。通过提供这种具有期望的特定二维图案的标记组分，可以为药物递送系统提供预定义的符号、标识、品牌名称等。这允许提供一种安全特征，这种安全特征允许用户认证药物递送系统的来源。
在另一个优选的实施方式中，第一组分可选地与基础组分不同，并且被布置以使其在系统的表面上形成二维图案，该二维图案可以是优选地从外部可见的。第一组分可以具有与基础组分不同的颜色。在这种情况下，标识或类似物可以由第一组分形成，从而也提供一种安全特征。
进一步优选的是，二维图案是不连续的图案，因此可以由于相应组分在基础组分内的不均匀布置造成的。这允许提高安全特征的认证水平的强度，并增加用户对产品的信心。
在一个优选的实施方式中，药物递送系统是以片、胶囊、圆盘、膜、植入物、皮下植入物、贴剂、丸粒或颗粒剂的形式的。因此，根据本发明的药物递送系统可以以各种形式提供，并且因此允许根据特定的治疗应用的期望的施用和期望的API释放。
优选地，药物递送系统的特征在于结构化的表面。例如，药物递送系统的表面可以包含在其上形成的突起和凹陷。由此，可以扩大得到的药物递送系统的表面，从而最终可以提供相应的API的高释放。
应当理解，根据本发明的药物递送系统不限于特定的API。通常，可以使用任何合适的API，其可被提供在相应的组分中以不均匀地布置在基础组分内。例如，API可以是抗感染剂、抗炎剂、心脏活性剂、抗精神病药或甚至营养剂中的任何一种。本领域技术人员理解该列表不是限制性的。此外，根据本发明的药物递送系统可以包含其他组分或物质，例如添加剂等。
在一个优选的实施方式中，第一API可以是任意以下物质：驱虫剂、麻醉剂和麻醉剂拮抗剂、抗组胺药、肾上腺素能药、肾上腺素能阻滞剂、镇静催眠药、中枢神经系统CNS药、苏醒药、抗帕金森药、类固醇、冠脉血管扩张药、抗凝剂、抗高胆固醇药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、骨生长促进剂、抗癌药、维生素、消炎药或抗高血压药。在一个优选的实施方式中，第一API可以包含普瑞巴林(Pregabalin)，卢拉西酮(Lurasidon)，芬太尼(Fentanyl)，利伐沙班(Rivaroxaban)，西地那非(Sildenafil)/他达拉非(Tadalafil)，德沙替尼(Desatinib)，索拉非尼(Sorafenib)，伐尼克兰(Varenicline)，美金刚(Memantine)，右兰索拉唑(Dexlansoprazole)，舒尼替尼(Sunitinib)，奈必洛尔(Nebivolol)，佐米曲普坦(Zolmitriptan)，西他列汀(Sitagliptin)，拉考酰胺(Lacosamid)，地文拉法辛(Desvenlafaxin)，来那度胺(Lenalidomid)，雷迪帕韦(Ledipasvir)/索非布韦(Sofosbuvir)，阿立哌唑(Aripiprazole)，左旋多巴(Levodopa)，或者昂丹司琼(Ondansetron)/格拉司琼(Granisetron)。再次，技术人员理解该列表不是限制性的。
在一个优选的实施方式中，药物递送系统是通过丝网印刷技术生产的。使用这种丝网印刷技术允许精确地控制第一组分在药物递送系统的基础组分内的布置。可以使用特定的网用于采用丝网印刷技术将组分布置在药物递送系统中。因此，组分可以以浆料的形式提供，其采用丝网印刷技术来相对于彼此地布置。在这种情况下，API可以溶于相应的浆料中。
进一步优选地，系统是通过交替地执行以下步骤来生产的：丝网印刷并固化包含所述基础组分的基础浆料，并且丝网印刷并固化包含所述第一组分的第一浆料。本领域技术人员理解，还可以使用其他浆料来例如提供具有第二API的第二组分。
本发明进一步涉及上文所述的药物递送系统用于给身体受控地施用一种活性药物成分的用途。
4.优选实施方式的描述
在下文中，将参考附图描述本发明。可以看出：
图1根据本发明的药物递送系统的若干设计；
图2根据本发明的药物递送系统的另外的设计以及相应的浓度曲线；
图3根据本发明的药物递送系统的若干API释放曲线；
图4根据本发明的药物递送系统的另外的设计；
图5根据本发明的药物递送系统的另外的设计；
图6根据本发明的药物递送系统的另外的设计；以及
图7根据本发明的结构化的药物递送系统。
图1示出了根据本发明的药物递送系统的九种设计选项。可以看出，所有这些设计都包含基础组分，该基础组分形成各个药物递送系统(DDS)的整个主体，并且可以被视为基质，可以在基质中布置其他组分。这些另外的组分标记为组分A、组分B、组分C和组分D，并且每个均可以包含治疗有效量的分开的活性药物成分(API)。因此，在本发明上下文中，任何组分A-D都可以被看作是第一组分。基础组分和组分A-D可溶于体液中。
图1中DDS(a)的设计为圆形。DDS(a)可以是片剂或圆盘等形式。它具有特定的直径D，例如可以为15mm。在DDS(a)的基础组分内，提供了包含第一API的第一组分A，包含第二API的第二组分B和包含第三API的第三组分C。可以看出，由于在药物递送系统内在特定的位置处提供组分A、B、C，所以相应的API都未均匀地分布在整个药物递送系统中，而且都不均匀地布置在基础组分内。组分A、B、C以具有六边形横截面的多边形提供。
在应用DDS(a)并且其溶解时，基础组分先溶解，因为溶解可以在系统的边缘处开始。一段特定的时间后，组分C以及随后组分B开始溶解，从而释放相应的API。稍后，组分A最终开始溶解，从而释放其中提供的相应的第一API。因此，由于组分在药物递送系统中的特定布置，所以在应用药物递送系统后，不同的API在不同的阶段以不同的剂量释放。由于不同的组分在DDS(a)内的特定布置，所以每个API均在应用药物递送系统后的特定时间释放，并且具有特定且单独的API特异性释放曲线。
图1中的DDS(b)设计形成片剂，其高度为例如2.5mm，并且直径同样为15mm。根据本发明，以不均匀的方式在基础组分内提供两种各自包含API的组分B和C。在应用该系统时，获得包含在组分B和C中的各API的特定释放曲线，其特征可以是在高释放阶段之间具有平滑的过渡。
图1中的DDS(c)设计类似于DDS(a)的设计，但是除了基础组分之处只包含两种各自包含API的组分B和C。在应用该系统时，获得包含在组分B和C中的各API的特定释放曲线，其特征可以是在高释放阶段之间具有平滑的过渡。
在图1的DDS(d)设计中，两种具有API的组分是以管状形状提供的。类似地，组分也可以以堆叠板的形式提供。
图7中的DDS(e)具有这样的设计，其中包含API的组分是作为基础组分内的斑点提供的。在应用该系统时，获得包含在组分B和C中的各个API的特定释放曲线，其特征可以是在高释放阶段之间具有平滑的过渡。
图1中的DDS(f)具有这样的设计，其具有特定的高度，例如25mm，其中只有一种包含API的组分以管状方式不均匀地布置在基础组分中。类似地，组分也可以以板的形式提供。
图1中的DDS(g)与DDS(e)类似，但是包含API的组分以随机的方式布置。在应用该系统时，获得包含在组分B和C中的各API的特定释放曲线，其特征可以是在高释放阶段之间具有平滑的过渡。
图1中的DDS(h)具有这样的设计，其中包含API的组分是以圆圈形式提供或布置在基础组分中的。在应用该药物递送系统时，基础组分和第一组分以交替的方式溶解，以使第一API间歇地释放，例如以相当周期性的方式间歇地释放。在第一API完全释放之后，第二组分开始溶解，从而释放第二API。可以看出，组分A的圆圈不是同心的，并且其厚度也不均匀。由于这种特定的不均匀的布置，获得了特定的释放曲线，其特征可以是在高释放阶段之间具有平滑的过渡。
图1中的DDS(i)具有这样的设计，其中包含API的组分是在添加剂的基质内以特定的图案提供的，该基质布置在基础组分中。
本领域技术人员理解，以上关于图1描述的各个系统均具有关于其中提供的API的特定的释放特性。根据治疗应用，本领域技术人员理解选择合适的设计，其具有根据本发明的API在基础组分中的不均匀布置。
图2示出了根据本发明的药物递送系统的另外的设计。在其中，包含API的组分和基础组分被布置在网格状结构上，每个“像素”由API组分或基础组分限定。可以看出，两种组分被布置成使得在药物递送系统的中心部分处的“API像素”的密度较高。从API浓度曲线也可以看出这一点，该曲线也在图2中示出了。该曲线的特征是在系统的中心处的API浓度高峰，在系统的边缘处的API浓度低。从在边缘处的低API浓度到在中心处的高API浓度的过渡是平滑的，因为其没有任何突然的阶梯。采用这种药物递送系统，以期望的方式调节或配置两种组分溶解时药物递送系统的释放曲线。
图3示出了具有均匀分布的API的常见药物递送系统的释放曲线(图3中的图例(1))，以及根据本发明的药物递送系统的两种释放曲线(图3中的图例(2)和(3))。相应的药物递送系统的设计在图例旁边示出。药物递送系统以圆形提供，并且可以是例如在口服施用时溶解的片剂。每个相应图例均示出了相应的药物递送系统的API随时间的释放。
关于图3中的图例(1)，相应的药物递送系统的设计使得API均匀地分布在整个系统中。这种均匀性的原则是常见的现有技术的药物递送系统的关键特征，其是从相应的制造工艺中得出的。在经典药物递送系统溶解时，相应的API被释放。由于均匀系统的溶解特性和系统的形状，因此获得了特定且固定的释放曲线。从图3中的图例(1)可以看出，API的释放随时间逐渐增加，达到最大值，然后逐渐减少。
由于根据本发明的API的不均匀布置，可以获得不同的释放曲线。与在图3中图例(2)相关的设计和与在图3中图例(1)相关的设计是不同的，因为API布置在药物递送系统的边缘处。因此，API在系统中均匀分布的原则作废，因为API不均匀地布置在系统中，这在此处提供了在系统的边缘处的高浓度。API的浓度朝向系统的中心平滑地降低。在应用与图3的图例(2)相关的药物递送系统时，API的释放在开始时相当高，然后逐渐降低。本领域技术人员将会意识到的是，这种高起始API释放对于特定应用来说可能是有利的。
在与图3中图例(3)相关的设计中，API在药物递送系统的中心部分处积累。因此，API的浓度在系统的中心处最高，并且浓度梯度从系统的边缘指向其中心。从图3中相应的图例(3)可以看出，与常见的设计相比，释放在延长的一段时间上近乎逐渐增加，并且最大释放速率在时间上延迟。与常见的设计相比，API的释放可以被认为在延长的时间上更恒定。本领域技术人员将会意识到的是，这样的释放曲线对于特定应用来说可能是有利的。
图4示出了根据本发明的药物递送系统的另外的设计选项。系统的整体形状是圆盘形状，圆盘直径为5-25mm、优选地20mm或15mm，并且厚度为0.5-15mm、优选地2mm或6mm。提供在片剂中的切口，以允许查看组分在片剂中的布置。
图4中的DDS(j)设计具有包含第一API的第一组分，其被提供在片剂的中心部分处并被基础组分包围，而整个片剂用包衣涂布。例如，包衣可以是亲水包衣，或者可以提供肠溶性质。片剂内API的浓度在片剂的中心处最高。API的浓度曲线使得其包含从片剂的边缘向片剂的中心的平滑的过渡。
图4中的DDS(k)设计具有提供在基础组分内的包含第一API的第一组分和包含第二API的第二组分。同样，还提供了包衣。第二组分以球形的形式布置，并且第二API的浓度在球形表面上最高，朝向球形的中心平滑地降低。在第二组分形成的球内，提供第一组分。因此，在应用片剂并且组分溶解时，第二API在第一API之前释放，并且在过渡期间，两种API都释放。
图4中的DDS(l)设计具有两种不同的API，其中第二API是在片剂的中心部分提供的，并且第一API是围绕第二API提供的。在两种API之间的连接区域处，存在API的重叠，使得在该连续区域中，布置了两种API。由此，实现了平滑的交叉。此外，提供了延伸穿过该系统的层，其可以是疏水层。
图4中的DDS(m)设计不具有包衣。API不均匀地布置在片剂中，使得形成具有不同API浓度的区域或地区。
图5示出了根据本发明的药物递送系统的另外的设计选项。该系统的整体形状是具有特定厚度的圆盘形状。可以容易地认识到，该系统包括至少部分地布置在片剂表面上的一个或多个标记。标记在片剂表面上形成可见的二维图案。如图5所示，标记的图案可以是不连续的图案。图案可以包括平滑的曲线或尖锐的边缘。因此，图案可以以不均匀的方式布置。标记可以由特定的标记组分或包含API的组分形成。通过提供具有这种复杂标记的药物递送系统，产生了特定的安全特征，其允许用户认证药物递送系统的来源。
图6示出了根据本发明的药物递送系统的另外的设计选项。该系统以球形提供，并具有疏水包衣。该包衣包括尺寸在1μm至500μm范围内的亲水性孔。在药品递送系统内部，提供了基础组分和三种不同的活性药物成分，即API A、API B和API C。API C提供在系统的中心部分处具有外围图案。其他两个API A和B包围API C。由此，API B提供为空心球，且具有均匀的API分布。此外，API A不均匀地分布并包围API C。由此，API A的浓度朝向所示的药物递送系统的边缘减小。
图7示出了根据本发明的药物递送系统的横截面。如图所示，药物递送系统的表面是结构化的，因为在其一侧上形成六个突起和位于它们之间的相应凹陷。通过以这种方式增加表面，可以增强药物递送系统的溶解，从而增强API的释放。本领域技术人员理解，药物递送系统的整个表面或仅其一个或几个部分可以是结构化的。
因此，本领域技术人员理解，采用根据本发明的药物递送系统，可以布置一种或多种API在系统内的特定的不均匀分布，以便提供期望的API释放。本领域技术人员理解，可以获得API的及时释放或延迟释放。此外，可以在延长的时间段内，例如间歇地，以不同的剂量释放特定的单一API，从而分阶段释放API。
此外，可以通过单个新颖的药物递送系统在不同阶段释放不同的API。例如，可以设计系统，使得在释放第二API之前释放第一API。集成了两种或潜在更多种API的此类系统的示例包含胃保护剂(例如质子泵抑制剂或抗组胺药)和非甾体类抗炎物质(例如布洛芬或双氯芬酸)。另一个例子是止吐药(例如昂丹司琼(ondansetron)、多潘立酮(domperidon))和止痛药、尤其是作用于中枢神经系统的结构的那些止痛药(例如盐酸曲马多(tramadolhydrochloride))的组合。另一个例子是卡比多巴(Carbidopa)和左旋多巴(Levodopa)的组合，因此是一种防止药物活性成分降解的试剂。本领域技术人员理解，这两种API的释放可以提供特定的协同作用。此外，控释可能意味着模仿生理学，例如可的松(Cortisone)疗法，其中药物递送系统在晚上10:00施用，优选地在6小时后释放类固醇。由于类固醇最好在凌晨4:00施用，因此可以采用本发明的药物递送系统施用类固醇，该系统可以被设计为在前一天晚上摄取，但在夜间在期望的时间释放相应的API。类似地，采用根据本发明的药物递送系统，可以确保分阶段适当地施用抗生素，例如在延长的时间段内(例如，数天)。因此，可以减少患者忽视规定的施用程序引起的负面影响。
由在药物递送系统中一种或多种API的不均匀布置的构思所产生的设计选项是数量庞大的。本领域技术人员理解，以上示例可以组合以获得具有针对特定应用或疗法而优化的释放曲线的进一步复杂的设计。

Claims (31)

1.药物递送系统、特别是用于给身体受控地施用一种活性药物成分API或多种API的药物递送系统，所述系统包括：
可溶于体液的基础组分，
可溶于体液的分开的第一组分，
其中所述第一组分包含治疗有效量的第一API，
其中所述第一组分不均匀地布置在所述基础组分中。
2.权利要求1所述的系统，其中所述基础组分是以三维物体提供的，并且其中分开的第一组分不均匀地布置在整个所述基础组分中。
3.权利要求1或2所述的系统，其中所述第一API的浓度在整个所述系统中改变。
4.权利要求3所述的系统，其中所述第一API的浓度在所述系统的中心、边缘或者中间区域处最高。
5.权利要求3或4所述的系统，其中所述第一API的浓度梯度朝向所述药物递送系统的中心增加或者远离所述药物递送系统的中心增加。
6.权利要求3-5中任一项所述的系统，其中所述第一API在整个所述系统中的浓度曲线包含向高浓度区域的平滑过渡。
7.权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述第一API在整个所述系统中的浓度包含超过一个高浓度区域。
8.权利要求3-7中任一项所述的系统，其中所述第一API在整个所述系统中的浓度变化为至少5％、进一步优选至少10％、进一步优选至少15％、进一步优选至少20％、进一步优选至少25％、进一步优选至少30％、进一步优选至少35％、进一步优选至少40％、进一步优选至少45％、进一步优选至少50％、进一步优选至少55％、进一步优选至少60％、进一步优选至少65％、进一步优选至少70％、进一步优选至少75％、进一步优选至少80％、进一步优选至少85％、进一步优选至少90％、进一步优选至少95％、进一步优选大约100％。
9.权利要求3-8中任一项所述的系统，其中所述第一API在整个所述系统中的浓度变化为至多大约100％、进一步优选至多95％、进一步优选至多90％、进一步优选至多85％、进一步优选至多80％、进一步优选至多75％、进一步优选至多70％、进一步优选至多65％、进一步优选至多60％、进一步优选至多55％、进一步优选至多50％、进一步优选至多45％、进一步优选至多40％、进一步优选至多35％、进一步优选至多30％、进一步优选至多25％、进一步优选至多20％、进一步优选至多15％、进一步优选至多10％、进一步优选至多5％。
10.权利要求3-9中任一项所述的系统，其中所述第一API的浓度曲线是这样的：在应用所述系统时，所述第一API以预定的释放曲线从所述系统释放，该预定的释放曲线优选地包含以恒定速率释放的部分。
11.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一API的浓度曲线是这样的：在应用所述系统时，所述第一API以两种或更多种剂量释放，其中所述第一API以所述剂量中的一种剂量的释放在所述第一API以所述剂量中的另一种剂量的释放之前优选地1秒至10天、更优选地2秒至1天、更优选地5秒至12小时、更优选地10秒至6小时、更优选地20秒至2小时、更优选地1分钟至1小时并且最优选10分钟至30分钟开始。
12.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述基础组分包封所述系统，并且所述第一组分未布置在所述系统的外表面。
13.前面权利要求中任一项所述的系统，包括可溶于体液中的分开的第二组分，其中所述第二组分包含治疗有效量的第二API。
14.权利要求13所述的系统，其中所述第二组分不均匀地布置在所述基础组分中。
15.权利要求13或14所述的系统，其中所述第一API在整个所述系统中的浓度曲线与第二API在整个所述系统中的浓度曲线不同。
16.权利要求13-15中任意一项所述的系统，其中所述第一组分和所述第二组分布置在所述系统中，以使在应用所述系统时，所述第一API的释放在所述二API的释放之前开始，其中所述第一API的释放优选地在所述第二API的释放之前1秒至10天、更优选地2秒至1天、更优选地5秒至12小时、更优选地10秒至6小时、更优选地20秒至2小时、更优选地1分钟至1小时且最优选10分钟至30分钟开始。
17.权利要求13-16中任意一项所述的系统，其中所述第一组分和所述第二组分布置在所述系统中，以使在应用所述系统时，所述第一API的释放曲线与所述第二API的释放曲线不同。
18.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一API在所述系统的总量为1μg至100g，优选地10μg至10g，更优选地100μg至1g，更优选地500μg至500mg，更优选地1mg至100mg，进一步优选地10mg至50mg。
19.前面权利要求中任一项所述的系统，其中一种或多种所述组分包含陶瓷、金属、聚合物、矿物质、填料、溶液粘合剂、干燥的粘合剂和/或助流剂。
20.前面权利要求中任一项所述的系统，其中一种或多种所述组分包含崩解剂。
21.权利要求20所述的系统，其中所述崩解剂包含：
纤维素，
交联羧甲基纤维素钠，
交联聚维酮，
淀粉，
交联聚乙烯吡咯烷酮，
羟乙酸淀粉钠，和/或
羧甲基纤维素钠。
22.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一组分是以几何形状提供，所述形状优选地是
管形，
斑点形，
椭圆形，
板形，和/或
多边形。
23.前面权利要求中任一项所述的系统，还包括标记组分，所述标记组分可选地与所述基础组分不同，
其中所述标记组分被布置以使其在所述系统的表面上形成二维图案，优选地从外部可见的二维图案。
24.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一组分可选地与所述基础组分不同，并且被布置以使其在所述系统的表面上形成二维图案，优选地从外部可见的二维图案。
25.权利要求23或24所述的系统，其中所述二维图案是不连续的图案。
26.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述系统具有以下形式：
片剂，
胶囊，
圆盘，
膜，
植入物，
皮下植入物，
贴剂，
丸粒，
颗粒剂。
27.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一API选自包含以下的列表：驱虫剂、麻醉剂和麻醉剂拮抗剂、抗组胺药、肾上腺素能药、肾上腺素能阻滞剂、镇静催眠药、中枢神经系统CNS药、苏醒药、抗帕金森药、类固醇、冠脉血管扩张药、抗凝剂、抗高胆固醇药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、骨生长促进剂、抗癌药、维生素、消炎药或抗高血压药。
28.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一API选自包含以下的列表：普瑞巴林、卢拉西酮、芬太尼、利伐沙班、西地那非/他达拉非、德沙替尼、索拉非尼、伐尼克兰、美金刚、右兰索拉唑、舒尼替尼、奈必洛尔、佐米曲普坦、西他列汀、拉考酰胺、地文拉法辛、来那度胺、雷迪帕韦/索非布韦、阿立哌唑、左旋多巴或者昂丹司琼/格拉司琼。
29.前面权利要求中任一项所述的系统，其中所述系统是采用丝网印刷技术生产的。
30.权利要求29所述的系统，其中所述系统是通过交替地执行以下步骤来生产的：
丝网印刷并固化包含所述基础组分的基础浆料，并且
丝网印刷并固化包含所述第一组分的第一浆料。
31.前面权利要求中任一项所述的药物递送系统用于给身体受控地施用一种或多种活性药物成分的用途。
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