KR20200111705A - 약물 전달 시스템 - Google Patents

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KR20200111705A
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KR
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api
drug delivery
component
delivery system
release
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KR1020207021872A
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English (en)
Inventor
아힘 슈네베르거
클라우스 퀴네
헬무트 커슈바우머
스르단 바시치
Original Assignee
락손 메디칼 아게
엑센티스 날리지 게엠베하
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Abstract

본 발명은 특히 신체에 대한 하나 이상의 활성 제약 성분 (active pharmaceutical ingredient) 의 제어된 투여를 위한, 및 특히 신체에 대한 하나 이상의 활성 제약 성분들의 경구 투여를 위한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 시스템은 이로 인해 체액들에 용해 가능한 베이스 컴포넌트 및 체액들에 용해 가능한 별도의 제 1 컴포넌트를 포함한다. 제 1 컴포넌트는 이로 인해 치료 유효량의 제 1 활성 제약 성분을 포함한다.

Description

약물 전달 시스템
본 발명은 신체에 대한 하나 이상의 활성 제약 성분 (active pharmaceutical ingredient) 의 제어된, 바람직하게 전신 투여를 위한, 특히 경구 투여를 위한 (그러나 이에 제한되지는 않음) 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
약물 또는 의약품은 일반적으로 질병의 진단, 치유, 치료 또는 예방에 사용된다. 활성 제약 성분 (API) 은 그 효과를 일으키는 임의의 약물의 일부일 수 있다. 일부 약물들은 상이한 증상을 치료하거나 상이한 방식으로 행동하기 위해 다수의 API 들을 가질 수 있다. 따라서, 하나 이상의 API 가 약물에 의해 전달될 수 있다. 약물의 전달 또는 약물 전달은 원하는 (치료적) 효과를 안전하게 달성하기 위해 필요에 따라 의약 화합물의 환자의 신체로의 수송을 지칭할 수 있다. 환자의 신체 내로의 약물의 전달 또는 투여는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 투여 경로는 특히 정맥내 (정맥의 천자를 통해 혈액 구획 내로) 및 경구 경로 (환자의 입을 통과하여, 예를 들어 구강 점막을 통해 들어가거나 위장관으로 들어가서 위 또는 장 점막을 통해 혈액 구획에 도달하기 위해) 를 포함한다. 약물은 흡입, 조직으로의 주사 (예를 들어, 피하, 근육 내) 또는 국소 적용 (예를 들어, 피부에 사용하기 위한 크림) 에 의해 추가로 투여될 수 있다. 약물은 상이한 투여 형태로 제공될 수 있다. 투여 형태는 특히 환약, 정제, 캡슐, 용액, 분산액, 유제, 임플란트를 포함할 수 있다.
정제는 약제학적 제형일 수 있다. 정제는 적합한 부형제를 갖거나 갖지 않는 API 를 포함하는 약제학적 약물의 고체 단위 제형일 수 있다. 정제는 성형 또는 압축에 의해 제조될 수 있다. 정제를 제조할 때, 주요 지침은 일반적으로 적절한 양의 활성 제약 성분 (들) 이 각각의 정제에 있도록 보장하는 것이다. 따라서 모든 성분들은 잘 혼합되어야 한다. 이에 의해, 성분들의 균일한 혼합물이 획득된다. 이어서, 정제를 얻기 위해 특정 양의 혼합물이 압축될 수 있다. 따라서, API 는 일반적으로 정제, 또는 정제의 부분들 전체에 걸쳐 균일하게 분포된다.
정제의 적용 시, 예를 들어 경구 투여 시, 정제는 용해될 수 있고 이에 의해 API 가 방출될 수 있다. 그런 다음, 그것은 장 점막을 통과하여 혈액 구획에 도달하고 마지막으로 작용의 조직에 도달한다. 통상의 약물 전달 시스템에서, 혈액 구획 내의 API 의 농도는 전형적으로, 특정 시간 주기 동안 만, 주어진 API 의 효능 임계치보다 높도록 한다. 이 기간 동안, 약물 전달 시스템으로부터 위장관으로의 API 의 방출은 그러나 전형적으로 실제 필요한 것보다 훨씬 높으며, 이에 의해 API 의 초과량은 (i) 충분한 양으로 막을 통과하지 않고 신체에 의해 픽업되어, 분비될 수있거나 (ii) 혈액 구획/조직에 도달하여 독성 효과를 초래할 수 있다.
약물 적용의 각각의 배경 또는 특정 치료 프로그램에 따르면, API 의 특정 방출 프로파일을 갖는 것이 바람직 할 수 있다. 예를 들어, 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 API 를 방출하는 것이 바람직할 수도 있다. 다른 시나리오에서, API 의 효능 임계치보다 약간 높은 방출 속도로, 신체에 대한 API 의 특히 느린 방출을 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 방출 속도는 대략 시간과 무관할 수 있다. 다른 시나리오에서, 예를 들어 시간이 경과함에 따라 간헐적으로 특정 간격으로 API 를 방출하는 것이 바람직할 수 있다. 추가 시나리오에서, API-특정 방출 프로파일을 사용하여 여러 개의 API 들을 차례대로 또는 개별 방출 속도로 동시에 방출하는 것이 바람직할 수 있다.
통상적인 제조 기술의 요건 및 한계로 인해 API 의 균일한 분포를 특징으로하는 일반적인 정제로부터의 API 의 방출은 주로 붕해 정제, 특히 주변 유체에 노출되는 표면의 크기에 의해 주로 구동된다 . 따라서 그것은 정제의 형태 및 크기에 의해 미리 정의되고 고정되며, 예를 들어 처음에는 높은 방출 그리고 시간이 지남에 따라 낮아진다. 이에 따라, API 의 결과적인 혈액/조직 농도들은 상기 임계치를 초과하는 농도의 원하는 주기를 얻기 위해 각각의 효능 임계값을 초과할 수 있다.
이러한 방출 프로파일은 (치료 용량과 독성 용량의 차이가 거의 없는) 좁은 치료 윈도우를 갖는 API 들에 특히 불리하다. 좁은 치료 지수 (NTI) 를 갖는 API 들은 아미노글리코시드, 시클로스포린, 카르바마제핀, 디곡신, 디지톡신, 플레카이니드, 리튬, 페니토인, 페노바르비탈, 리팜피신, 테오필린, 와파린을 포함한다.
참조 문헌 US 3,854,480 은 활성 제약 성분을 제어된 속도로 장기간 동안 방출하기 위한 약물 전달 시스템을 기술한다. 약물 전달 시스템은 이에 의해 그것을 통해 분포된 약물의 고체 입자들을 갖는 고체 내부 매트릭스 재료, 및 투과성이고 체액에 불용성이고 내부 매트릭스를 둘러싸는 외부 중합체 막을 포함한다. 이에 의해 외부 중합체 막은 장기간에 걸쳐 제어되고 일정한 속도로 내부 매트릭스 재료로부터 시스템의 외부로 약물의 흐름을 연속적으로 계측한다. 그러나, US 3,854,480 에 따른 약물 전달 시스템은 보다 정교한 방출 프로파일을 허용하지 않는다. 또한, 환자의 신체에 대한 불용성 중합체 막의 투여는 불리할 수도 있다.
참조 문헌 US 5,674,530 A 는 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 여기서 제 1 투수성 캡슐 반은 약물 및 삼투제로 채워진다. 참조 문헌 US 2010/0068271 A1 은 정제에 사용되는 삼투성 전달 시스템에 관한 것으로, 2 개의 유용한 반-강성 (half-strength) 정제로 나눌 수 있다. 삼투 효과에 의한 방출은 무엇보다도 환자의 약물 전달 시스템의 환경에 의존하여, 원하는 표적에서의 정확한 약물 방출을 어렵게한다. 따라서, 그러한 시스템으로 제어되고 정확한 약물 방출을 달성하는 것은 어렵다. 또한, 그러한 시스템은 보다 정교한 방출 프로파일을 허용하지 않는다.
참조 문헌 WO 1993/007861 A1 은 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어를 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 이에 의해, 다상 마이크로스피어는 중합체 매트릭스 내에 고정유 내에 함유된 분자 화합물을 포함하는 것으로 기술되어 있다. 분자 화합물은 먼저 마이크로스피어 밖으로 확산할 수 있기 전에 수-오일 장벽 및 중합체 매트릭스의 중합체 장벽을 가로 질러야 할 수도 있다. 이에 의해, 마이크로스피어에서의 높은 약물 로딩 효율을 희생시키지 않으면서 분자 화합물의 일정하고 고정된 전달 속도가 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 종래 기술 시스템은 보다 정교한 방출 프로파일을 허용하지 않는다.
참조 문헌 WO 1999/008662 A1 은 활성제의 2 단계 방출을 촉진하는 경구 투여에 적합한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 여기에 개시된 약물 전달 시스템은 제 1 약물 구획, 제 1 약물 구획을 실질적으로 둘러싸는 제 1 중합체 구획, 제 1 중합체 구획을 둘러싸는 제 2 약물 구획 및 제 2 약물 구획을 둘러싸는 제 2 중합체 구획을 포함한다. 하나 이상의 수 불용성 중합체일 수 있는 제 2 중합체 구획은 제 2 약물 구획으로부터 활성제의 방출을 제어한다. 그러나, 이러한 종래 기술 시스템은 보다 정교한 방출 프로파일을 허용하지 않는다.
본 발명은 상술한 단점을 극복하는 것을 목표로한다. 따라서, 본 발명의 기초가 되는 하나의 과제는 적용-맞춤형, 요법-맞춤형 및/또는 API-특정 방출 프로파일로, 신체에 대한 하나 이상의 활성 제약 성분들의 제어된 투여를 이롭게 제공할 수 있는 더 효율적인 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신체에 대한 여러 API 들의 제어된 투여를 허용하여, API 들이 바람직하게는 바람직한 API-특이적 방출 프로파일로, 정의된 방식으로 서로에 대해 방출되도록 하는 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 본 발명의 일반적인 목적은 약동학 및 약력학을 최적화하도록 제형화 될 수 있다.
하기 설명으로부터 당업자에게 명백한 이들 및 다른 목적은 청구항 1 에 따른 약물 전달 시스템 및 청구항 31 에 따른 그의 용도에 의해 해결된다.
본 발명은 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 약물일 수 있으며, 원하는 치료 효과를 안전하게 달성하기 위해 필요에 따라 환자의 신체 내에서 활성 제약 성분 (API) 을 수송하는 것을 허용할 수 있다. 이에 의해, 약물 전달 시스템은 API, 또는 여러 API 들, 또는 비타민 및 미네랄과 같은 다른 성분들을 포함할 수 있다. 약물 전달 시스템은 생분해성 약물 전달 시스템일 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템은 환자의 신체에 적용 시 분해될 수 있고, 예를 들어 적용 시, 예를 들어 환자의 입에 용해될 수 있다. 본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 신체에 하나 이상의 API 들의 제어된 투여에 특히 적합하다. 신체는 인간 또는 동물일 수 있는 환자의 신체일 수도 있다. 또한 특히, 약물 전달 시스템은 신체에 대한 하나 이상의 API 들의 경구 투여를 위해 사용될 수 있으며, 이에 의해 시스템은 환자의 입에서 용해될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템을 사용하여, 특정 요법 또는 적용 사례에 따라 API 가 제어된 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 체액에 가용성인 베이스 컴포넌트 (base component) 을 포함한다. 예로서, 체액은 혈액 또는 체조직액을 포함할 수 있다. 만나는 체액은 투여의 경로에 따라 다를 것이다. 경구 섭취 시, 외층의 조성물은 약물 전달 시스템의 용해가 입에서 시작될지 (타액에서의 용해) 또는 위장관, 특히 위 (산성 환경), 회장, 공장 또는 기타 장소를 통한 시스템의 여정을 따라 나중에 시작될지 여부를 결정할 수 있다. 마찬가지로, 약물 전달 시스템은 조직 (예를 들어, 피하, 근육 내) 또는 체강 (예를 들어, 흉막 공간) 또는 뇌척수액 공간에 직접 배치될 수 있다. 심실에의 배치 시, 약물 전달 시스템은 뇌척수액 내에서 용해될 수 있고 임의의 방출된 API 가 뇌 조직에 도달할 수 있다. 자연 체강 (예 : 흉막 공간, 복막 공간) 으로의 배치는 이러한 국소화에 대량으로 도달하는 것을 의미한다. 다른 가능성은 흡입 시 기도 내에서의 용해를 포함할 수 있다. 당업자는 약물 전달 시스템의 용해 특성이 각각의 요법 또는 적용에 따라 API 의 적절한 방출이 얻어 지도록 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 이에 의해, 다소 즉각적인 또는 다소 느린 용해가 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 약물 전달 시스템은 체액에 가용성인 별개의 제 1 컴포넌트를 포함한다. 따라서, 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트과 유사한 방식으로 용해될 수 있다. 바람직하게는, 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트는 동일한 체액에 용해될 수 있다. 제 1 컴포넌트는 균일한 혼합물을 형성하기 위해 고전적인 방식으로 베이스 컴포넌트과 혼합되는 것이 아니라, 베이스 컴포넌트과 별개인 컴포넌트로서 제공된다. 따라서, 약물 전달 시스템 내에서, 베이스 컴포넌트는 제 1 컴포넌트과 구별될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 제 1 컴포넌트는 치료 유효량의 제 1 활성 제약 성분을 포함한다. 따라서, 제 1 컴포넌트는 약물 전달 시스템에 의해 전달되거나 투여되어야 하는 API 를 포함할 수 있다. 제 1 API 는 제 1 컴포넌트 내에 균일하게 분배될 수 있다. 당업자는 제 1 컴포넌트가 제 1 컴포넌트 내에 균일하게 분포될 수 있는 수개의 API 들을 포함할 수 있음을 이해한다. 또한, 베이스 컴포넌트는 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트에 불균일하게 배열된다. 따라서, 베이스 컴포넌트 및 별도의 제 1 컴포넌트는 약물 전달 시스템에서 균일한 혼합물로서 제공되는 것이 아니라, 바람직하게는 특정 방식으로 다른 컴포넌트와 별도로 제공되며, 여기서 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트에 불균일하게 배열된다. 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트에서 하나, 둘 또는 가장 바람직한 3 개의 공간 또는 직교 방향들을 따라 불균일하게 또는 불연속적으로 제공될 수 있다. 이러한 방식으로 컴포넌트들을 배열함으로써, 제 1 컴포넌트는 제어되고 바람직한 방식으로 시스템에 배열되고, 따라서 시스템 전체에 걸쳐 제 1 컴포넌트 (및 따라서 제 1 API) 의 균일한 분포가 존재하지 않는다. 대신, 그 불균일성은 컴포넌트의 특정 배열에 의해 구체적으로 구성된다. 베이스 컴포넌트와 제 1 컴포넌트가 별도의 컴포넌트로서 제공되지만, 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트로 형성된 매트릭스 내에 불균일하게 배열될 수 있다. 예를 들어, 베이스 컴포넌트 내에 배열된 제 1 컴포넌트의 양은 시스템 전체에 걸쳐 특정 방향을 따라 점진적으로 증가할 수 있다.
이에 의해, 베이스 컴포넌트는 3 차원 바디로서 제공되거나 고려될 수 있고, 별도의 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트 전체에 걸쳐 불균일하게 배열될 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템의 본체는 베이스 컴포넌트로 형성될 수 있고, 단지 미미한 크기일 수 있는 약물 전달 시스템의 하나 이상의 특정 부분들은 제 1 컴포넌트로 형성될 수 있다. 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트는 가상의 2 차원 또는 3 차원 그리드 상에 배열될 수 있으며, 여기서 그리드의 각 픽셀은 베이스 컴포넌트 또는 제 1 컴포넌트에 의해 점유될 수 있다. 따라서, 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트에서 불균일하게 배열되고, 따라서 약물 전달 시스템 자체에서 불균일하게 배열될 수 있다. 이러한 픽셀 각각의 크기 또는 부피는 1 μm³ 내지 1 cm³, 바람직하게는 10 μm³ 내지 100 mm³, 바람직하게는 100 μm³ 내지 10 mm³ 의 범위, 및 가장 바람직하게는 약 1 mm³ 일 수 있다. 바람직하게는, 제 1 컴포넌트 및 베이스 컴포넌트는 약물 전달 시스템의 컴포넌트들에 의해 형성된 2 차원 또는 3 차원 구조가 10dpi 내지 10000dpi, 더욱 바람직하게는 100dpi 내지 5000dpi, 더욱 바람직하게는 200 dpi 내지 2000 dpi, 더욱 바람직하게는 500 dpi 내지 1000 dpi 범위의 해상도를 특징으로 하도록 배열된다.
베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트의 특정 배치로 인해, 제 1 API 의 특히 바람직한 방출을 획득하는 것이 가능하다. 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트는 모두 체액에 가용성이므로, 약물 전달 시스템으로부터 제 1 API 가 방출되는 시간 및 속도가, 즉 베이스 컴포넌트에 대한 제 1 컴포넌트의 불균일한 배열을 제어함으로써 제어 될 수 있다. 이것은 약물 전달 시스템에 신체에 대한 주어진 API 의 제어된 투여를 위한 최적의 API 방출을 제공하는 것을 허용한다. 바람직하게는, API 의 방출은 컴포넌트들의 용해 특성 및 약물 전달 시스템의 형태에 의해서만 결정된다. 예를 들어 API 를 방출하기 위한 삼투제와 같은 추가의 방출제 (release agent) 가 필요하지 않다.
약물 전달 시스템 전체에 걸친 API 의 균일한 분배의 공통 원리가 보류됨에 따라, 시스템에서 API 의 특정 배열을 제공하여 API 의 맞춤형 방출 프로파일을 갖는 약물 전달 시스템을 획득하는 것이 가능하다. API 를 포함하는 컴포넌트는, 바람직하게는 API 의 효능 임계치보다 약간 높은 혈액/조직 농도를 초래하는 방출로, API 의 꾸준한 방출이 얻어지도록 배치될 수 있다. 이에 의해, API 의 균일한 분배를 갖는 통상의 약물 전달 시스템과 비교하여, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템에는 이롭게는 효과적으로 적은 양의 API 가 요구되는 반면, 동일한 임상 결과들이 더 낮은 부작용으로 유지된다.
본 발명에 따르면, 약물 전달 시스템에서 API 의 불균일한 분포는 표준화된 방식으로 이용되며, 이에 따라 컴포넌트들의 특정 배열이 선택되거나 설정된다. 이 개념은 약물 전달 시스템에 본원에 기술된 유리한 방출 프로파일을 제공하는 것을 허용한다. 컴포넌트들의 배열의 표준화, 정의 또는 사양 및 따라서 API 의 불균일성의 표준화, 정의 또는 사양은 이러한 약물 전달 시스템을 대량 생산으로, 대량으로 균일하게 생산할 수 있게 한다.
약물 전달 시스템의 임의의 또는 모든 컴포넌트들은 물, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 히프로멜로스, 스테아레이트, 규산, 글리세롤, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 전분, 셀룰로스크로스카라멜로즈, 글리콜, 결정질 젤라틴, 콜라겐, 하이드록시아파타이트, 탄화수소, 락티드, 락트산, 실리카, 폴락사머, 자일리톨, 에리스리톨, 에탄올, 이소프로판올, 트리아세틴, 아스파탐, 중탄산 나트륨, 및/또는 아세톤을 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 제 1 API 의 농도는 약물 전달 시스템 전체에 걸쳐 변하거나, 더욱 바람직하게는 베이스 컴포넌트에 의해 정의된 신체 전체에 걸쳐 변한다. 예를 들어, 제 1 컴포넌트는 약물 전달 시스템의 중앙 부분에만 제공될 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템의 특정 영역은 제 1 API 의 다소 높은 농도를 갖는 것으로 식별될 수 있고, 특정 영역은 제 1 API 의 다소 낮은 (또는 전혀 없는) 농도를 갖는 것으로 식별될 수 있다. 이에 의해, 약물 전달 시스템의 특정 형태 또는 형상 뿐아니라 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트의 용해 특성을 고려하면서, API 가 최종적으로 언제 그리고 어떻게 방출되는지를 정확하게 제어할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 제 1 API 의 농도는 시스템의 중심, 가장자리 또는 중간 영역에서 가장 높다. 따라서, 예를 들어, 약물 전달 시스템이 정제 형태로 제공되는 경우, 제 1 컴포넌트는 제 1 API 의 피크 농도가 정제의 중앙 또는 중앙 부분에 제공되도록 배열될 수 있다. 따라서, 정제의 투여 및 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트의 용해시, 약물 전달 시스템의 형상에 따라, 제 1 API 의 방출은 시간이 지남에 따라 증가할 수 있거나, 시간이 지남에 따라 대략 일정하게 유지될 수 있다. 이것은 API 의 원하는, 특정의 방출을 획득하는 것을 허용한다.
더욱 바람직하게는, 제 1 API 의 농도의 구배는 약물 전달 시스템의 중심을 향해 증가하거나 약물 전달 시스템의 중심으로부터 멀어 질수록 증가한다. 예를 들어, 제 1 컴포넌트의 양은 약물 전달 시스템의 중심을 향해 증가할 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 시스템이 구형 정제의 형태로 제공되는 경우, 제 1 컴포넌트 및 따라서 제 1 API 의 배열은 농도가 정제의 중앙을 향해 증가하는 경우 약물 전달 시스템의 적용 시 방출 속도가 대략 일정하도록 할 수 있다. 약물 전달 시스템 전체에 걸쳐 API 의 농도 프로파일을 조정함으로써, API 의 방출 프로파일이 잘 제어될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 시스템 전체에 걸친 제 1 API 의 농도 프로파일은 증가된 농도의 영역으로의 매끄러운 전이를 포함한다. 따라서, 농도 프로파일은 저 (또는 가능하게는 없는) 농도의 영역과 고농도의 영역 사이의 매끄러운 전이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제 1 컴포넌트의 양은 약물 전달 시스템의 중심을 향해 점점 증가할 수 있다. 매끄러운 전이는 농도 프로파일에서 갑작스럽거나 불연속적인 단차들의 부재에 의해 정의될 수 있다. 농도 프로파일은 예를 들어 시스템의 한쪽 가장자리에서 중심까지 약물 전달 시스템을 대각선으로 가로지르는, 또는 가능하게는 전체 약물 전달 시스템을 통해 연장되는 제 1 API 의 농도의 프로파일을 나타낼 수 있다. 이러한 매끄러운 전이로, 각각의 컴포넌트들의 용해시 API 의 방출의 매끄러운 개시를 얻을 수 있다.
더욱 바람직하게는, 시스템 전체에 걸친 제 1 API 의 농도 프로파일은 증가된 농도의 2 이상의 영역을 포함한다. 이에 의해, 약물 전달 시스템으로 수 회의 투여량의 API 가 시간이 경과함에 따라 투여될 수 있다. 특히 바람직하게는, 용해 방향을 따라 (예를 들어 주변으로부터 중심으로) 약물 전달 시스템 내에서의 제 1 API 의 침착은 양파 껍질 타입 방식으로 불연속적이고 반복적일 수 있다. 시스템의 각각의 그러한 쉘에서, 제 1 컴포넌트는 불균일하게 제공될 수 있어서, 제 1 API 의 방출은 바람직하게는 갑작스런 방식으로 시작되는 것이 아니라, 방출이 점진적으로 시작 및/또는 종료되도록 설정될 수 있다. 이에 의해, API 의 방출은 별개의 웨이브들에서 발생할 수 있고, 제 1 API 의 높은 방출을 갖는 간격은 방출이 낮거나 없는 간격이 뒤 따른다. 또한, API 는 시간이 지남에 따라 여러 단계로 투여될 수 있다. 이들 단계 (및 특히 그들의 개시) 는 시스템 내에서 증가된 농도의 영역들의 배열을 제어함으로써 제어될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 시스템 전체에 걸친 제 1 API 의 농도 변화는 5 % 이상, 더욱 바람직하게는 10 % 이상, 더욱 바람직하게는 15 % 이상, 더욱 바람직하게는 20 % 이상, 더욱 바람직하게는 25 % 이상, 추가로 바람직하게는 30 % 이상, 더욱 바람직하게는 35 % 이상, 더 바람직하게는 40 % 이상, 더 바람직하게는 45 % 이상, 더 바람직하게는 50 % 이상, 더 바람직하게는 55 % 이상, 더 바람직하게는 60 % 이상, 더욱 바람직하다 65 % 이상, 더욱 바람직하게는 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 75 % 이상, 더 바람직하게는 80 % 이상, 더 바람직하게는 85 % 이상, 더 바람직하게는 90 % 이상, 더 바람직하게는 95 % 이상, 더 바람직하게는 대략 100 % 이다. 더욱 바람직하게는, 시스템 전체에 걸친 제 1 API 의 농도의 변화는 약 100 % 이하, 추가로 바람직하게는 95 % 이하, 더 바람직하게는 90 % 이하, 더 바람직하게는 85 % 이하, 더 바람직하게는 80 % 이하, 더욱 바람직하게는 75 % 이하, 더욱 바람직하게는 70 % 이하, 더욱 바람직하게는 65 % 이하, 더욱 바람직하게는 60 % 이하, 더욱 바람직하게는 55 % 이하, 더욱 바람직하게는 50 % 이하, 더욱 바람직하게는 45 % 이하, 추가 바람직하게는 40 % 이하, 더욱 바람직하게는 35 % 이하, 더욱 바람직하게는 30 % 이하, 더욱 바람직하게는 25 % 이하, 더욱 바람직하게는 15 % 이하, 더욱 바람직하게는 10 % 이하, 더욱 바람직하게는 5 % 이하이다. 따라서, 농도의 변화는 베이스 컴포넌트에 대한 제 1 컴포넌트의 각각의 국소 배열을 제공하여 궁극적으로 제 1 API 의 원하는 제어된 투여를 획득함으로써 제어된 방식으로 설정될 수 있다. 제 1 API 의 농도의 변화는 시스템에서의 API 의 최대 농도와 최소 농도의 차이로 정의될 수 있다. 이와 관련하여, 농도는 질량-특이적 농도일 수 있다. 농도를 측정하기 위한 각각의 샘플링 부피는 임의의 적합한 부피일 수 있고, 예를 들어 1 ㎛3 일 수 있다. 예를 들어, 시스템에서 샘플링 부피의 최고 농도가 약 80 % 이고 시스템에서 샘플링 부피의 최저 농도가 약 10 % 인 경우, 변동은 70 % 일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 약물 전달 시스템 전체에 걸쳐, 제 1 API 의 농도는 10 % 이상일 수 있고, 약물 전달 시스템의 중앙 부분에서, 제 1 API 의 농도는 80 % 까지 증가할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 제 1 API 의 농도 프로파일은 시스템의 적용 시 제 1 API 가 더욱 바람직하게는 일정한 속도의 방출을 갖는 섹션을 포함하는 미리 결정된 방출 프로파일로 시스템으로부터 방출되도록 한다. 따라서, 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트 내에 배열되어, 약물 전달 시스템의 적용 시, 그리고 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트의 용해 시, 바람직한 실시형태에서 일정한 방출 섹션을 갖는 API 의 특정 방출 프로파일이 획득되도록 할 수 있다.
특히 바람직하게는, 제 1 컴포넌트는 시스템 또는 컴포넌트들의 용해 시, 시스템의 외부 표면에서의 제 1 API 의 총량이 미리 결정된 시간 동안 거의 일정하게 유지되도록 베이스 컴포넌트에 배열되며, 여기서 미리 결정된 시간은 바람직하게는 1 초 내지 180 일의 범위이다. 예를 들어, 제 1 컴포넌트의 양은 약물 전달 시스템의 중앙 부분들을 향해 증가할 수 있다. 당업자는 각각의 적용 및 약물 전달 시스템의 형태에 따라, 보다 길거나 보다 짧은 방출 기간이 적용될 수 있음을 이해한다. 예를 들어, 약물 전달 시스템이 임플란트 형태로 제공되는 경우, API 는 최대 180 일의 연장 기간 동안 방출될 수 있다. 약물 전달 시스템이 예를 들어 정제 형태로 제공되는 경우, API 는 최대 12 시간의 기간 동안 방출될 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 대략 일정한 방출의 미리 결정된 시간은 5 초 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 10 초 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 10 분 내지 1 시간의 범위 내이다. 따라서, 구형 정제의 예시적인 경우에, 제 1 API 의 농도의 구배가 안쪽을 향할 수 있어, 시스템의 표면에서의 API 의 양은 시스템이 용해되고 있을 때, 즉 시스템의 부피 및 표면이 수축할 때 일정하게 유지된다. 따라서, 제 1 컴포넌트는 결국 제 1 API 의 농도가 시스템 표면까지의 거리에 의존하도록 배열될 수 있다. 따라서, 베이스 컴포넌트에 제 1 컴포넌트를 불균일하게 배열함으로써, 제 1 API 의 일정한 방출이 설정될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 제 1 API 의 농도 프로파일은 시스템의 적용시 제 1 API 가 2 회 이상의 투여량으로 방출되도록 하고, 여기서 투여량들 중 하나에서 제 1 API 의 방출은 투여량들 중 다른 하나에서의 제 1 API 의 방출 전 바람직하게는 1 초 내지 10 일 ( 예를 들어 약물 전달 시스템이 임플란트로 제공되는 경우 더 높은 값이 적용될 수 있다), 보다 바람직하게는 2 초 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 5 초 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 10 초 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 20 초 내지 2 시간, 보다 바람직하게는 1 분 내지 1 시간, 가장 바람직하게는 10 분 내지 30 분에 시작한다. 예를 들어, 제 1 컴포넌트는 약물 전달 시스템의 중심을 향하여 여러 개의 분리된 위치에 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어 약물 전달 시스템이 정제 형태로 제공되는 경우, 및 정제의 경구 투여 시, 제 1 API 가 나중에 제 2 투여량으로 방출되기 전에 제 1 API 는 투여 직후 제 1 투여량으로 방출될 수 있다. 투여량은 균일할 수도 있거나 서로 다를 수도 있다. 본원에 언급된 API 의 임의의 방출 지속기간은 예를 들어 USP-가이드라인 "일반 장 <711> 용해” 에 따라 용해 시험에 의해 측정될 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 베이스 컴포넌트는 시스템을 감싸고 제 1 컴포넌트는 시스템의 외부면에 배치되지 않는다. 따라서, 제 1 API 를 포함하는 제 1 컴포넌트는 적어도 시스템의 적용 전에 외부로부터 액세스될 수 없도록 제공될 수 있다. 따라서, 제 1 API 는 환경으로부터 효과적으로 밀봉되어 오염 위험을 줄일 수 있다. 또한, 예를 들어 정제 형태로 제공되는 경우, 베이스 컴포넌트가 (적어도 부분적으로) 먼저 용해되어야 하므로, 경구 투여시 제 1 컴포넌트의 용해가 지연된다. 따라서, 제 1 API 의 지연된 투여가 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 약물 전달 시스템은 제 1 API 의 방출이 약물 전달 시스템의 적용 후 1 초 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 10 초 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 30 초 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 1 분 내지 4 시간, 더욱 바람직하게 10 분 내지 2 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 1 시간에 시작되도록 구성된다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 체액에 가용성인 별도의 제 2 컴포넌트를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 제 2 컴포넌트는 치료 유효량의 제 2 활성 제약 성분을 포함한다. 따라서, 약물 전달 시스템은 특정의 적용에서 수개의 API 들의 제어된 투여를 허용한다. API 들은 각각의 컴포넌트의 용해 후에 상호 작용할 수 있으며, 이에 의해 신체에서 상승 효과를 제공할 수 있다. 제 1 및 제 2 API 는 형태 및 농도가 상이할 수 있다.
당업자는 제 1 컴포넌트 및 제 1 API 와 관련하여 본 명세서에 제공된 조항들 (provisions) 이 제 2 컴포넌트 및 제 2 API 와 유사한 방식으로 유사하게 적용될 수 있음을 이해한다. 당업자는 약물 전달 시스템이 추가의 활성 제약 성분을 포함하는 추가의 컴포넌트들, 예를 들어 제 3 API 를 포함하는 제 3 컴포넌트, 제 4 API 를 포함하는 제 4 컴포넌트 등을 포함할 수 있음을 이해한다.
더욱 바람직하게는, 제 2 컴포넌트는 베이스 컴포넌트 내에 불균일하게 배열될 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템으로부터의 제 1 API 및 제 2 API 의 방출은 또한 베이스 컴포넌트에서 각각의 제 1 및 제 2 컴포넌트들의 불균일한 배열을 제어함으로써 서로에 대해 상대적으로 제어될 수 있다. 불균일한 배열에 관한 상기 설명도 여기에 적용된다.
더욱 바람직하게는, 시스템 전체에 걸친 제 1 API 의 농도 프로파일은 시스템 전체에 걸친 제 2 API 의 농도 프로파일과 상이하다. 예를 들어, 제 1 컴포넌트의 양은 약물 전달 시스템의 중심쪽으로 증가 할 수 있고 제 2 컴포넌트의 양은 약물 전달 시스템의 중심쪽으로 감소할 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템은 제 1 API 및 제 2 API 가 상이한 투여량으로 신체에 방출되도록 설계될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 제 1 컴포넌트 및 제 2 컴포넌트는 약물 전달 시스템 내에서 불연속적인 방식으로 배열되어, 전형적으로 외주로부터 발생하는, 시스템의 용해의 시작 시에 제 1 활성 물질이 별개의 시간 주기 동안 방출된다. 양파 껍질 타입 배열과 유사하게, 제 1 컴포넌트를 갖는 층은 예를 들어 API 를 포함하지 않거나 제 2 API 를 포함하는 다른 층에 인접할 수 있다. 층들의 두께, 이들의 조성 및 층들 내에서의 API 들의 분포와 같은 파라미터들을 변화시킴으로써, API 들의 방출이 제어될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 제 1 컴포넌트 및 제 2 컴포넌트는 시스템의 적용시 제 2 API 의 방출 전에 제 1 API 의 방출이 시작되도록 시스템에 배열된다. 예를 들어, 제 2 컴포넌트는 약물 전달 시스템의 중심에 더 가까이 배치될 수 있는 반면, 제 1 컴포넌트는 약물 전달 시스템의 가장자리에 더 멀리 배열될 수 있다. 제 1 API 의 방출은 제 2 API 의 방출 전 바람직하게는 1 초 내지 10 일 ( 예를 들어 약물 전달 시스템이 임플란트로 제공되는 경우 더 높은 값이 적용될 수 있다), 보다 바람직하게는 2 초 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 5 초 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 10 초 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 20 초 내지 2 시간, 보다 바람직하게는 1 분 내지 1 시간, 가장 바람직하게는 10 분 내지 30 분에 시작할 수도 있다. 따라서, 바람직하게는 용해 방향과 관련하여 베이스 컴포넌트에서 제 1 및 제 2 컴포넌트의 특정 불균일 또는 불연속 배열로 인해, 각각의 제 1 및 제 2 API 들이 서로에 대해 언제 방출되는지를 제어할 수 있다. 층들 내의 제 1 및 제 2 API 들의 공간 배열에 따라, 두 개의 API 들의 방출은 정의된 시간 간격으로 분리될 수 있거나, 제 2 API 의 방출이 시작될 때 제 1 API 의 방출이 계속될 수 있다. 이에 의해, API 들의 특정 시너지 효과가 얻어질 수 있다. 일반적으로, API 들은 개별 적용 형태에 따라 몇시간, 며칠 및 몇 개월 내에 신체로 방출될 수 있다.
바람직하게는, 제 1 컴포넌트 및 제 2 컴포넌트는 시스템의 적용시 제 1 API 의 방출 프로파일이 제 2 API 의 방출 프로파일과 상이하도록 시스템에 배열된다. 예를 들어, 제 1 API 는 다소 일정한 속도로 방출될 수 있는 반면, 제 2 API 는 간헐적으로 방출될 수 있다. 이것은 정교한 약물 전달 시스템을 설계하는 것을 허용한다.
바람직한 실시형태에서, 시스템 내의 제 1 API 의 총량은 1 ㎍ 내지 100 g, 바람직하게는 10 ㎍ 내지 10 g, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g, 보다 바람직하게는 500 ㎍ 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 50 mg 이다. 당업자는 제 1 API 에 관한 임의의 설명이 약물 전달 시스템의 제 2 또는 추가 컴포넌트에 제공된 가능한 제 2 또는 추가의 API 들에 적용될 수 있음을 이해한다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 하나 이상의 컴포넌트들은 세라믹, 금속, 중합체 (바람직하게는 중합체 아크릴레이트) 및/또는 미네랄을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 하나 이상의 컴포넌트들은 각 컴포넌트의 용해를 촉진할 수 있는 붕해제를 포함한다. 붕해제는 셀룰로스 (바람직하게는 미세 결정질 셀룰로스), 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 (바람직하게는 개질된 전분), 가교 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및/또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 컴포넌트들은 하기 목록으로부터 선택된 하나 이상의 구성 성분을 포함할 수 있다: 착색제, 감미료, 향미제, 항균 보존제 (예 : 소르브산, 벤조산, 파라벤, 스크로즈, 벤즈알코늄 클로라이드), API 의 화학적 안정성을 증가시키는데 사용될 수 있는 화학적 안정제 (예 : 아스코르브 산 또는 메타중아황산나트륨과 같은 산화 방지제, 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이터), 입자들의 침강을 감소시키는 데 사용될 수 있는 점도 조절제들 (예 : 고분자 재료 또는 점토와 같은 무기 재료), 현탁액에서 점도 향상제로서 사용될 수 있는 셀룰로오스 재료들 (예를 들어, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 알긴산).
바람직하게는, 하나 이상의 컴포넌트들은 다음 목록에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다 : 충전제 (예 : 유당, 자당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 탄산 칼슘, 셀룰로오스), 용액 결합제 (예 : 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜), 건조 결합제 (예 : 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로오스), 활택제 (예 : 실리카, 스테아르산 마그네슘, 활석).
바람직한 실시형태에서, 제 1 컴포넌트는 기하학적 형상으로 제공된다. 그 형상은 바람직하게는 튜브 (중공 튜브일 수 있음), 스폿 (국소적, 작은 클러스터 또는 응집일 수 있음), 타원 (예를 들어, 개방된 원 또는 타원의 형상), 플레이트, 및/또는 다각형 (예 : 사각형 모양) 일 수 있다. 따라서, 제 1 컴포넌트는 가능하게는 심지어 시스템의 추가 컴포넌트들에 제공된 추가의 API 들과 관련하여, 제 1 API 의 원하는 방출이 얻어지도록 하는 형상으로 제공될 수 있다. 특정 기하학적 형상 내에서, API 의 농도는 변할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 베이스 컴포넌트와 광학적으로 상이한 마킹 컴포넌트를 더 포함한다. 마킹 컴포넌트는 그것이 바람직하게는 외부에서 볼 수 있는, 시스템의 표면 상의 2 차원 패턴을 형성하도록 배열될 수 있다. 마킹 컴포넌트는 베이스 컴포넌트와 상이한 컬러를 가질 수 있다. 이 마킹 컴포넌트에 특정의 그리고 바람직한 2 차원 패턴을 제공함으로써, 약물 전달 시스템에 미리 정의된 심볼, 로고, 브랜드 이름 등을 제공할 수 있다. 이것은 사용자가 약물 전달 시스템의 출처를 인증하는 것을 허용하는 일종의 보안 특징을 제공할 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트와 광학적으로 상이하고, 그것이 바람직하게는 외부에서 볼 수 있는, 시스템의 표면 상의 2 차원 패턴을 형성하도록 배열된다. 제 1 컴포넌트는 베이스 컴포넌트와 상이한 컬러를 가질 수 있다. 이 경우, 로고 등은 제 1 컴포넌트에 의해 형성되어 일종의 보안 특징을 또한 제공할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 2 차원 패턴은 불연속 패턴이며, 따라서 베이스 컴포넌트 내의 각 컴포넌트의 불균일한 배열에 기인할 수도 있다. 이것은 보안 특징의 인증 레벨의 강도를 증가시키는 것을 허용하고, 제품에 대한 사용자의 신뢰도를 증가시킨다.
바람직한 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 정제, 캡슐, 디스크, 필름, 임플란트, 피하 임플란트, 패치, 펠릿 또는 과립의 형태이다. 따라서, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 다양한 형태로 제공될 수 있으며, 이에 의해 특정 치료 적용에 따른 API 의 바람직한 투여 및 바람직한 방출을 허용할 수 있다.
바람직하게는, 약물 전달 시스템은 구조화 된 표면을 특징으로한다. 예를 들어, 약물 전달 시스템의 표면은 그 위에 형성된 돌출부 및 오목부를 포함할 수 있다. 이에 의해, 결과적인 약물 전달 시스템의 표면이 확대될 수 있어, 결국 각각의 API 의 높은 방출이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 특정 API 로 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 베이스 컴포넌트 내에 불균일하게 배열되도록 각각의 컴포넌트에 제공될 수 있는 임의의 적합한 API 가 사용될 수 있다. 예를 들어, API 는 항 감염제, 항염증제, 심장 활성제, 신경 이완제, 또는 심지어 영양제 중 임의의 것일 수 있다. 당업자는 이 목록이 제한적이지 않다는 것을 이해한다. 또한, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 추가의 컴포넌트들 또는 물질들, 예를 들어 첨가제 등을 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 제 1 API 는 마취제, 마약 및 마약 길항제; 항히스타민제, 아드레날린 제, 아드레날린 차단제 수면 진정제, CNS 작용제, 무균제, 항파킨슨 제, 스테로이드, 관상 동맥 혈관 확장제, 항응고제, 고 콜레스테롤 제, 항생제, 항진균제, 항 바이러스제, 골 성장 촉진제, 항암제, 비타민, 항염제, 또는 항 고혈압제 중 임의의 것일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 제 1 API 는 프레가발린, 루라시돈, 펜타닐, 리바록사반, 실데나필/타달라필, 데사티닙, 소라페닙, 바레니클린, 메만틴, 덱슬란소프라졸, 수니티닙, 네비볼롤, 졸미트립탄, 시타글립틴, 라코사미드, 데스벤라팍신, 레날리도미드, 레디파스비르/소포스부비르, 아리피프라졸, 레보도파, 또는 온단세트론/그라니세트론을 포함할 수 있다. 다시, 당업자는 이 목록이 제한적이지 않다는 것을 이해한다.
바람직한 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 스크린 인쇄 기법으로 제조된다. 이러한 스크린-인쇄 기법을 사용하는 것은 약물 전달 시스템의 베이스 컴포넌트 내에서 제 1 컴포넌트의 배열을 정확하게 제어하는 것을 허용한다. 스크린 인쇄 기법으로 약물 전달 시스템에서 컴포넌트들을 배열하기 위해 특정 메쉬가 사용될 수 있다. 이에 의해, 컴포넌트들은 스크린 인쇄 기법으로 서로에 대해 상대적으로 배열되는 페이스트들 형태들로 제공될 수 있다. 이 경우, API 는 각각의 페이스트에 용해가능할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 시스템은 베이스 컴포넌트를 포함하는 베이스 페이스트를 스크린 인쇄 및 경화시키는 단계, 및 제 1 컴포넌트를 포함하는 제 1 페이스트를 스크린 인쇄 및 경화시키는 단계를 교대로 수행함으로써 제조된다. 당업자는 또한 예를 들어 제 2 컴포넌트에 제 2 API 를 제공하기 위해 추가의 페이스트들이 사용될 수 있음을 이해한다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 API 들의 신체에의 제어된 투여를 위한 전술한 바와 같은 약물 전달 시스템의 용도에 관한 것이다.
다음에, 본 발명이 첨부된 도면들을 참조하여 설명될 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들의 수개의 설계들이다.
도 2 는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 추가의 설계 및 각각의 농도 프로파일이다.
도 3 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들의 여러 API 방출 프로파일들이다.
도 4 는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들의 추가의 설계들이다.
도 5 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들의 추가의 설계들이다.
도 6 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들의 추가의 설계이다.
도 7 은 본 발명에 따른 구조화된 약물 전달 시스템이다.
도 1 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들에 대한 9 개의 설계 옵션들을 예시한다. 알 수 있는 바와 같이, 이들 모든 설계는 각각의 약물 전달 시스템 (DDS) 의 전체 바디 (body) 를 형성하는 베이스 컴포넌트를 포함하고, 그 안에 추가의 컴포넌트들이 배열될 수 있는 매트릭스로 간주될 수 있는 베이스 컴포넌트를 포함한다. 이들 추가의 컴포넌트들은 컴포넌트 A, 컴포넌트 B, 컴포넌트 C 및 컴포넌트 D 로 표시되며, 각각 치료 유효량의 개별 활성 제약 성분 (API) 을 포함할 수 있다. 따라서, 컴포넌트들 (A-D) 중 임의의 것은 본 발명의 맥락 내에서 제 1 컴포넌트로 간주될 수 있다. 베이스 컴포넌트 및 컴포넌트들 (A-D) 는 체액에 가용성이다.
도 1 의 DDS (a) 의 설계는 둥근 모양을 갖는다. DDS (a) 는 정제, 디스크 등의 형태일 수 있다. 그것은 예를 들어 15 mm 일 수 있는 특정의 직경 D 를 갖는다. DDS (a) 의 베이스 컴포넌트 내에, 제 1 API 를 포함하는 제 1 컴포넌트 A, 제 2 API 를 포함하는 제 2 컴포넌트 B 및 제 3 API 를 포함하는 제 3 컴포넌트 C 가 제공된다. 알 수 있는 바와 같이, 컴포넌트들 A, B, C 가 약물 전달 시스템 내의 특정 위치들에 제공되므로, 각각의 API 들은 약물 전달 시스템을 통해 균일하게 분포되는 것이 아니라, 베이스 컴포넌트 내에 불균일하게 배열된다. 컴포넌트들 A, B, C 는 육각형 단면을 갖는 다각형 형상으로 제공된다.
DDS (a) 의 적용 및 이의 용해 시, 용해는 시스템의 가장자리에서 시작될 수 있기 때문에, 베이스 컴포넌트가 먼저 용해된다. 특정 시간 주기 후, 컴포넌트 C 및 그 후 컴포넌트 B 가 용해되기 시작하여 각각의 API 를 방출한다. 나중에, 컴포넌트 A 가 결국 용해되기 시작하여, 이에 제공된 각각의 제 1 API 를 방출한다. 따라서, 약물 전달 시스템에서 컴포넌트들의 특정 배열로 인해, 약물 전달 시스템의 적용 후에 상이한 API 들이 상이한 투여량으로 상이한 단계에서 방출된다. DDS (a) 내에서 상이한 컴포넌트들의 특정 배열로 인해, 각각의 API 는 특정의 및 개별적인, API-특이적 방출 프로파일로 약물 전달 시스템의 적용 후 특정 시간에 방출된다.
도 1 의 DDS (b) 의 설계는 예를 들어 높이가 2.5 mm이고 직경이 다시 15 mm 인 정제로서 형성된다. 각각의 API 를 포함하는 2 개의 컴포넌트 B 및 C 가 본 발명에 따라 불균일한 방식으로 베이스 컴포넌트 내에 제공된다. 시스템의 적용 시, 컴포넌트 B 및 C 에 함유된 API 의 특정 방출 프로파일이 얻어지며, 이는 증가되는 방출의 단계들 사이에서 매끄러운 전이를 특징으로 할 수 있다.
도 1 에서의 DDS (c) 의 설계는 DDS (a) 의 설계와 유사하지만, 베이스 컴포넌트 외에 각각 API 를 포함하는 2 개의 컴포넌트 B 및 C 만을 포함한다. 시스템의 적용 시, 컴포넌트 B 및 C 에 함유된 API 의 특정 방출 프로파일이 얻어지며, 이는 증가되는 방출의 단계들 사이에서 매끄러운 전이를 특징으로 할 수 있다.
도 1 의 DDS (d) 의 설계에서, API 들을 갖는 두 개의 컴포넌트가 튜브 모양으로 제공된다. 유사하게, 컴포넌트는 또한 적층된 플레이트 형태로 제공될 수도 있다.
도 1 의 DDS (e) 는 API 들을 포함하는 컴포넌트가 베이스 컴포넌트 내에 스폿으로 제공되는 설계를 갖는다. 시스템의 적용 시, 컴포넌트 B 및 C 에 함유된 API 의 특정 방출 프로파일이 얻어지며, 이는 증가되는 방출의 단계들 사이에서 매끄러운 전이를 특징으로 할 수 있다.
도 1 의 DDS (f) 는 예를 들어 25mm 의 특정 높이의 설계를 가지며, 여기서 API 를 포함하는 하나의 컴포넌트 만이 베이스 컴포넌트 내에 튜브형 방식으로 불균일하게 배열된다. 유사하게, 컴포넌트는 또한 플레이트들의 형태로 제공될 수도 있다.
도 1의 DDS (g) 는 DDS (e) 와 유사하지만, API 들을 포함하는 컴포넌트들이 보다 임의의 방식으로 배열된다. 시스템의 적용 시, 컴포넌트 B 및 C 에 함유된 API 의 특정 방출 프로파일이 얻어지며, 이는 증가되는 방출의 단계들 사이에서 매끄러운 전이를 특징으로 할 수 있다.
도 1 의 DDS (h) 는 API 들을 포함하는 컴포넌트들이 베이스 컴포넌트 내에 원들의 형태로 제공 또는 배열되는 설계를 갖는다. 약물 전달 시스템의 적용 시, 베이스 컴포넌트 및 제 1 컴포넌트는 교대로 용해되어, 제 1 API 는 예를 들어 다소 주기적 방식으로 간헐적으로 방출된다. 제 1 API 가 완전히 방출 된 후, 제 2 컴포넌트가 용해되기 시작하여 제 2 API 를 방출한다. 알 수 있는 바와 같이, 컴포넌트 A 의 원들은 동심이 아니며 균일한 두께를 갖지 않는다. 이러한 특히 불균일한 배열로 인해, 특정 방출 프로파일이 얻어지며, 이는 증가되는 방출의 단계들 사이에서 매끄러운 전이를 특징으로 할 수 있다.
도 1 의 DDS (i) 는 API 를 포함하는 컴포넌트가 베이스 컴포넌트 내에 배열되는 첨가제들의 매트릭스 내에서 특정 패턴으로 제공되는 설계를 갖는다.
당업자는 도 1 과 관련하여 위에서 설명된 각각의 시스템이 그 안에 제공된 API (들) 와 관련하여 특정한 방출 특성을 갖는다는 것을 이해한다. 치료적 적용에 따라, 당업자는 본 발명에 따른 베이스 컴포넌트에서 API 의 불균일한 배열을 갖는 적절한 설계를 선택하는 것을 이해한다.
도 2 는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 추가의 설계를 보여준다. 여기서, API 를 포함하는 컴포넌트 및 베이스 컴포넌트는 그리드형 구조로 배열되며, 각 "픽셀” 은 API 컴포넌트 또는 베이스 컴포넌트에 의해 정의된다. 알 수 있는 바와 같이, 두 성분은 "API- 픽셀” 의 밀도가 약물 전달 시스템의 중앙 부분에서 더 높아지도록 배열된다. 이는 또한 도 2 에 예시되는 API 농도 프로파일에서도 분명하다. 이 프로파일은 시스템의 중앙에서의 높은 API 농도의 피크, 및 시스템 가장자리에서의 낮은 API 농도를 특징으로 한다. 가장자리의 낮은 API 농도에서 중앙의 높은 API 농도로의 전이는 그것이 임의의 갑작스러운 단차들을 특징으로 하지 않으므로 매끄럽다. 이러한 약물 전달 시스템으로, 두 성분의 용해 시 시스템의 방출 프로파일은 원하는 방식으로 조정 또는 구성된다.
도 3 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 2 가지 방출 프로파일들 (도 3 의 그래프들 (2) 및 (3)) 뿐만 아니라 균일하게 분포된 API 를 갖는 통상의 약물 전달 시스템의 방출 프로파일 (도 3 의 그래프 (1)) 을 도시한다. 각 약물 전달 시스템의 설계가 그래프 옆에 도시되어 있다. 약물 전달 시스템은 둥근 형상으로 제공되며, 예를 들어 경구 투여 시 용해되는 정제일 수 있다. 각각의 그래프는 각각 시간에 따른 각각의 약물 전달 시스템의 API 의 방출을 나타낸다.
도 3 의 그래프 (1) 과 관련하여, 각각의 약물 전달 시스템의 설계는 API 가 시스템 전체에 걸쳐 균일하게 분포되도록 되어있다. 통상적인 종래 기술의 약물 전달 시스템의 주요 특징인 이러한 균일성 원리는 대응하는 제조 공정으로부터 도출된다. 고전적인 약물 전달 시스템의 용해 시, 각각의 API 가 방출된다. 균일한 시스템의 용해 특성 및 시스템의 형상으로 인해, 특정의 및 고정된 방출 프로파일이 얻어진다. 도 3 의 그래프 (1) 에서 알 수 있듯이, API 의 방출은 시간이 지남에 따라 점차 증가하고 최대에 도달한 후 점차 감소한다.
본 발명에 따른 API 의 불균일한 배열로 인해, 상이한 방출 프로파일이 얻어 질 수 있다. API 가 약물 전달 시스템의 가장자리에 배열되어 있기 때문에, 도 3 의 그래프 (2) 와 연관된 설계는 도 3 의 그래프 (1) 와 연련된 설계와 다르다. 따라서, API 가 시스템에 불균일하게 배열되어 시스템의 가장자리에 높은 농도가 제공됨에 따라, 시스템에서 API 의 균일한 분포의 원리는 보류된다. API 의 농도는 시스템의 중심을 향해 부드럽게 감소한다. 도 3 의 그래프 (2) 와 연관된 약물 전달 시스템의 적용 시, API 의 방출은 처음에는 다소 높으며 점차적으로 감소한다. 이러한 높은 초기 API 방출은 당업자에게 이해되는 바와 같이 특정 적용에 유리할 수 있다.
도 3 의 그래프 (3) 와 연관된 설계에서, API 는 약물 전달 시스템의 중앙 부분에 축적된다. 따라서, API 의 농도는 시스템의 중심에서 가장 높으며, 농도의 구배는 시스템의 가장자리에서 중심으로 향한다. 도 3 의 각각의 그래프 (3) 에서 알 수 있는 바와 같이, 방출은 연장된 기간에 걸쳐 대략 점진적으로 증가하고, 최대 방출 속도는 일반적인 설계와 비교하여 시간이 지연된다. 일반적인 설계와 비교하여, API 의 방출은 연장된 기간 동안 더 일정하다고 간주될 수 있다. 이러한 방출 프로파일은 당업자에게 이해되는 바와 같이 특정 적용에 유리할 수 있다.
도 4 는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들에 대한 추가의 설계 옵션들을 도시한다. 시스템의 전체 형상은 직경이 5-25 mm, 바람직하게는 20 mm 또는 15 mm 이고, 두께가 0.5-15 mm, 바람직하게는 2 mm 또는 6 mm 인 둥근 디스크의 형상이다. 정제 안으로의 절단은 정제 내의 컴포넌트들의 배열을 볼 수 있도록 제공된다.
도 4 의 DDS (j) 의 설계는 베이스 컴포넌트로 둘러싸이며, 정제의 중앙 부분에 제공된 제 1 API 를 포함하는 제 1 컴포넌트를 가지며, 전체 정제는 코팅으로 코팅된다. 코팅은 친수성 코팅일 수 있거나, 예를 들어 장용 코팅된 (entericcoated) 특성을 제공할 수 있다. 정제 내의 API 의 농도는 정제의 중앙에서 가장 높다. API 의 농도 프로파일은 그것이 정제의 가장자리로부터 정제의 중심을 향한 매끄러운 전이를 포함하도록 되어 있다.
도 4 에서의 DDS (k) 의 설계는 베이스 컴포넌트 내에 제공되는 제 1 API 를 포함하는 제 1 컴포넌트 및 제 2 API 를 포함하는 제 2 컴포넌트를 갖는다. 다시, 또한 코팅이 제공된다. 제 2 컴포넌트는 구의 형태로 배열되고, 제 2 API 의 농도는 구의 표면에서 가장 높으며, 구의 중심을 향하여 매끄럽게 감소한다. 제 2 컴포넌트로 형성된 구 내에, 제 1 컴포넌트가 제공된다. 따라서, 정제의 적용 및 컴포넌트들의 용해 시, 제 2 API 는 제 1 API 이전에 방출되고, 전이 기간 동안 두 API 가 모두 방출된다.
도 4 의 DDS (l) 의 설계는 두 개의 상이한 API 들을 가지며, 제 2 API 는 정제의 중앙 부분에 제공되고 제 1 API 는 제 2 API 주위에 제공된다. 두 API 사이의 인터페이스 영역에서, API 들의 중첩이 존재하여, 이러한 인터페이스 영역에서 두 API 가 모두 배열된다. 이에 의해, 매끄러운 크로스오버가 달성된다. 또한, 소수성 층일 수 있는, 시스템을 통해 연장되는 층들이 제공된다.
도 4 의 DDS (m) 의 설계는 코팅을 갖지 않는다. API 는 API 의 상이한 농도들을 갖는 에어리어 또는 영역이 형성되도록 정제 내에 불균일하게 배열된다.
도 5 는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들에 대한 추가의 설계 옵션들을 도시한다. 시스템의 전체 형상은 특정 두께를 갖는 둥근 디스크의 형상이다. 쉽게 인식될 수 있는 바와 같이, 시스템은 정제의 표면 상에 적어도 부분적으로 배열된 하나 이상의 마킹을 포함한다. 마킹은 정제의 표면에 가시적인 2 차원 패턴을 형성한다. 도 5 에 도시된 바와 같이, 마킹의 패턴은 불연속적인 패턴일 수 있다. 패턴은 매끄러운 곡선 또는 날카로운 모서리를 포함할 수 있다. 따라서, 패턴은 불균일한 방식으로 배열될 수 있다. 마킹은 특정 마킹 컴포넌트, 또는 API 를 포함하는 컴포넌트에 의해 형성될 수 있다. 이러한 정교한 마킹을 약물 전달 시스템에 제공함으로써, 사용자가 약물 전달 시스템의 출처를 인증할 수 있게 하는 특정 보안 특징들이 생성된다.
도 6 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템들에 대한 추가의 설계 옵션들을 도시한다. 이 시스템은 구형으로 제공되며 소수성 코팅을 갖는다. 코팅은 1 ㎛ 내지 500 ㎛ 범위의 크기를 갖는 친수성 기공을 포함한다. 약물 전달 시스템 내부에, 베이스 컴포넌트 및 3 가지 상이한 활성 제약 성분들, API A, API B 및 API C 가 제공된다. API C 는 주변 패턴을 갖는 시스템의 중앙 부분에 제공된다. 다른 두 개의 API 들 A 및 B 는 API C 를 둘러싼다. 따라서, API B 는 API 의 균일한 분포를 갖는 중공 구체로 제공된다. 또한, API A 는 API C 를 둘러싸고 불균일하게 분포된다. 이에 의해, API A 의 농도는 예시된 약물 전달 시스템의 가장자리를 향해 감소한다.
도 7 은 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 단면을 예시한다. 도시된 바와 같이, 약물 전달 시스템의 표면은 6 개의 돌출부와 그 사이의 각각의 오목부가 그 일측에 형성되므로 구조화된다. 이러한 방식으로 표면을 증가시킴으로써, 약물 전달 시스템의 용해 및 따라서 API 의 방출이 향상될 수 있다. 당업자는 약물 전달 시스템의 전체 표면 또는 이의 단 하나 또는 여러 부분이 구조화될 수 있음을 이해한다.
따라서, 당업자는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템으로, 시스템 내에서 하나 이상의 API 들의 특정의 불균일한 분포가 API (들) 의 원하는 방출을 제공하기 위해 배열될 수 있음을 이해한다. 당업자는 API 의 신속한 방출 또는 지연된 방출이 얻어 질 수 있음을 이해한다. 또한, 예를 들어 간헐적으로 장기간에 걸쳐 상이한 투여량으로 특정 단일 API 를 방출하여 단계적으로 API 의 방출을 얻을 수 있다.
또한, 단일의, 신규한 약물 전달 시스템을 사용하여 별개의 단계들에서 상이한 API 들의 방출을 얻을 수 있다. 예를 들어, 제 2 API 가 방출되기 전에 제 1 API 가 방출되도록 시스템을 설계할 수 있다. 두 개의 또는 잠재적으로 더 많은 API 들을 통합하는 이러한 시스템의 예는 양성자 펌프 억제제 또는 항히스타민 제와 같은 위장 보호제 및 이부프로펜 또는 디클로페낙과 같은 비 스테로이드성 항염증제를 포함한다. 다른 예는 구토제 (예 : 온단세트론, 돔페리돈) 와 진통제, 특히 중추 신경계의 구조에 작용하는 진통제 (예 : 트라마돌하이드로클로라이드) 의 조합일 수 있다. 다른 예는 카르비도파와 레보도파의 조합, 따라서 약학적 활성 성분의 분해를 방지하는 작용제일 것이다. 당업자는 이들 2 개의 API 들의 방출이 특정한 상승 효과를 제공할 수 있음을 이해한다. 또한, 제어된 방출은 생리의 흉내, 예를 들어 코르티손 요법을 의미할 수 있는 반면, 약물 전달 시스템은 오후 10시에 투여되며, 바람직하게는 6 시간 후에 스테로이드를 방출한다. 스테로이드는 바람직하게는 오전 4시에 투여되기 때문에, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템으로 스테로이드를 투여할 수 있으며, 이는 그것이 전날 저녁에 섭취되지만, 각각의 API 가 밤에 원하는 시간에 방출되도록 설계될 수 있다. 유사하게, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템을 사용하여, 예를 들어 장기간에 걸쳐 (예를 들어, 수일에 걸쳐) 항생제를 단계적으로 적절히 투여하는 것을 보장하는 것이 가능하다. 따라서, 처방된 투여 루틴을 무시하는 환자의 부정적인 영향이 감소될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 하나 이상의 API 들의 불균일한 배열의 개념으로 인한 설계 옵션은 다양하다. 당업자는 상기 실시예들이 특정 적용 또는 요법에 최적화된 방출 프로파일을 갖는 추가의 정교한 설계를 얻기 위해 조합될 수 있음을 이해한다.

Claims (31)

  1. 특히 신체에 대한 하나의 활성 제약 성분, API, 또는 더 많은 API 들의 제어된 투여를 위한 약물 전달 시스템으로서,
    체액들에서 용해 가능한 베이스 컴포넌트,
    체액들에서 용해 가능한 별도의 제 1 컴포넌트를 포함하고,
    상기 제 1 컴포넌트는 치료 유효량의 제 1 API 를 포함하고,
    상기 제 1 컴포넌트는 상기 베이스 컴포넌트 내에 불균일하게 배열되는, 약물 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 베이스 컴포넌트는 3 차원 바디로서 제공되고, 상기 별도의 제 1 컴포넌트는 상기 베이스 컴포넌트 전체에 걸쳐 불균일하게 배열되는, 약물 전달 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 API 의 농도는 상기 시스템 전체에 걸쳐 변하는, 약물 전달 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 제 1 API 의 농도는 상기 시스템의 중심, 가장자리 또는 중간 영역에서 가장 높은, 약물 전달 시스템.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 제 1 API 의 농도의 구배는 상기 약물 전달 시스템의 중심을 향해 증가하거나 상기 약물 전달 시스템의 중심으로부터 멀어 질수록 증가하는, 약물 전달 시스템.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템 전체에 걸친 상기 제 1 API 의 농도 프로파일은 증가된 농도의 영역으로의 매끄러운 전이를 포함하는, 약물 전달 시스템.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템 전체에 걸친 상기 제 1 API 의 농도 프로파일은 증가된 농도의 2 이상의 영역을 포함하는, 약물 전달 시스템.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템 전체에 걸친 상기 제 1 API 의 농도의 변화는 5 % 이상, 더욱 바람직하게는 10 % 이상, 더욱 바람직하게는 15 % 이상, 더욱 바람직하게는 20 % 이상, 더욱 바람직하게는 25 % 이상, 추가로 바람직하게는 30 % 이상, 더욱 바람직하게는 35 % 이상, 더 바람직하게는 40 % 이상, 더 바람직하게는 45 % 이상, 더 바람직하게는 50 % 이상, 더 바람직하게는 55 % 이상, 더 바람직하게는 60 % 이상, 더욱 바람직하다 65 % 이상, 더욱 바람직하게는 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 75 % 이상, 더 바람직하게는 80 % 이상, 더 바람직하게는 85 % 이상, 더 바람직하게는 90 % 이상, 더 바람직하게는 95 % 이상, 더 바람직하게는 대략 100 % 인, 약물 전달 시스템.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템 전체에 걸친 상기 제 1 API 의 농도의 변화는 약 100 % 이하, 추가로 바람직하게는 95 % 이하, 더 바람직하게는 90 % 이하, 더 바람직하게는 85 % 이하, 더 바람직하게는 80 % 이하, 더욱 바람직하게는 75 % 이하, 더욱 바람직하게는 70 % 이하, 더욱 바람직하게는 65 % 이하, 더욱 바람직하게는 60 % 이하, 더욱 바람직하게는 55 % 이하, 더욱 바람직하게는 50 % 이하, 더욱 바람직하게는 45 % 이하, 추가 바람직하게는 40 % 이하, 더욱 바람직하게는 35 % 이하, 더욱 바람직하게는 30 % 이하, 더욱 바람직하게는 25 % 이하, 더욱 바람직하게는 20 % 이하, 더욱 바람직하게는 15 % 이하, 더욱 바람직하게는 10 % 이하, 더욱 바람직하게는 5 % 이하인, 약물 전달 시스템.
  10. 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 API 의 농도 프로파일은 상기 시스템의 적용 시 상기 제 1 API 가 바람직하게는 일정한 속도의 방출을 갖는 섹션을 포함하는 미리 결정된 방출 프로파일로 상기 시스템으로부터 방출되도록 하는, 약물 전달 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 API 의 농도 프로파일은 상기 시스템의 적용시 상기 제 1 API 가 2 회 이상의 투여량으로 방출되도록 하고,
    상기 투여량들 중 하나에서의 상기 제 1 API 의 방출은 상기 투여량들 중 다른 하나에서의 상기 제 1 API 의 방출 전 바람직하게는 1 초 내지 10 일, 보다 바람직하게는 2 초 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 5 초 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 10 초 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 20 초 내지 2 시간, 보다 바람직하게는 1 분 내지 1 시간, 가장 바람직하게는 10 분 내지 30 분에 시작하는, 약물 전달 시스템.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베이스 컴포넌트는 상기 시스템을 감싸고 상기 제 1 컴포넌트는 상기 시스템의 외부면에 배치되지 않는, 약물 전달 시스템.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    체액들에 용해 가능한 별도의 제 2 컴포넌트를 포함하고, 상기 제 2 컴포넌트는 치료 유효량의 제 2 API 를 포함하는, 약물 전달 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 제 2 컴포넌트는 상기 베이스 컴포넌트 내에 불균일하게 배열되는, 약물 전달 시스템.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 시스템 전체에 걸친 상기 제 1 API 의 농도 프로파일은 상기 시스템 전체에 걸친 상기 제 2 API 의 농도 프로파일과 상이한, 약물 전달 시스템.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 컴포넌트 및 상기 제 2 컴포넌트는 상기 시스템의 적용 시 상기 제 1 API 의 방출이 상기 제 2 API 의 방출 전에 시작하도록 상기 시스템에서 배열되고,
    상기 제 1 API 의 방출은 상기 제 2 API 의 방출 전 바람직하게는 1 초 내지 10 일, 보다 바람직하게는 2 초 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 5 초 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 10 초 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 20 초 내지 2 시간, 보다 바람직하게는 1 분 내지 1 시간, 가장 바람직하게는 10 분 내지 30 분에 시작하는, 약물 전달 시스템.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 컴포넌트 및 상기 제 2 컴포넌트는 상기 시스템의 적용 시 상기 제 1 API 의 방출 프로파일이 상기 제 2 API 의 방출 프로파일과 상이하도록 상기 시스템에서 배열되는, 약물 전달 시스템.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템에서의 상기 제 1 API 의 총량은 1 ㎍ 내지 100 g, 바람직하게는 10 ㎍ 내지 10 g, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g, 보다 바람직하게는 500 ㎍ 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 50 mg 인, 약물 전달 시스템.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컴포넌트들 중 하나 이상은 세라믹, 금속, 중합체, 미네랄, 충전제, 용액 결합제, 건조 결합제, 및/또는 활택제를 포함하는, 약물 전달 시스템.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컴포넌트들 중 하나 이상은 붕해제를 포함하는, 약물 전달 시스템.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 붕해제는,
    셀룰로오스,
    크로스카르멜로스 나트륨,
    크로스포비돈,
    전분
    가교 폴리비닐피롤리돈,
    나트륨 전분 글리콜레이트, 및/또는
    나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는, 약물 전달 시스템.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 컴포넌트는 기하학적 형상으로 제공되며,
    상기 기하학적 형상은 바람직하게는,
    튜브,
    스폿,
    타원,
    플레이트, 및/또는
    다각형인, 약물 전달 시스템.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베이스 컴포넌트와 광학적으로 상이한 마킹 컴포넌트를 더 포함하고,
    상기 마킹 컴포넌트는 바람직하게는 외부에서 볼 수 있는, 상기 시스템의 표면 상의 2 차원 패턴을 형성하도록 배열되는, 약물 전달 시스템.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 컴포넌트는 상기 베이스 컴포넌트와 광학적으로 상이하고, 바람직하게는 외부에서 볼 수 있는, 상기 시스템의 표면 상의 2 차원 패턴을 형성하도록 배열되는, 약물 전달 시스템.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    상기 2 차원 패턴은 불연속적인 패턴인, 약물 전달 시스템.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템은,
    정제,
    캡슐,
    디스크,
    필름,
    임플란트,
    피하 임플란트,
    패치,
    펠릿, 또는
    과립의 형태인, 약물 전달 시스템.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 API 는 마취제, 마약 및 마약 길항제; 항히스타민제, 아드레날린 제, 아드레날린 차단제 수면 진정제, CNS 작용제, 무균제, 항파킨슨 제, 스테로이드, 관상 동맥 혈관 확장제, 항응고제, 고 콜레스테롤 제, 항생제, 항진균제, 항 바이러스제, 골 성장 촉진제, 항암제, 비타민, 항염제, 또는 항 고혈압제를 포함하는 리스트로부터 선택되는, 약물 전달 시스템.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 API 는 프레가발린, 루라시돈, 펜타닐, 리바록사반, 실데나필/타달라필, 데사티닙, 소라페닙, 바레니클린, 메만틴, 덱슬란소프라졸, 수니티닙, 네비볼롤, 졸미트립탄, 시타글립틴, 라코사미드, 데스벤라팍신, 레날리도미드, 레디파스비르/소포스부비르, 아리피프라졸, 레보도파, 또는 온단세트론/그라니세트론을 포함하는 리스트로부터 선택되는, 약물 전달 시스템.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템은 스크린 인쇄 기법으로 제조되는, 약물 전달 시스템.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 시스템은 다음 단계들을 번갈아 수행함으로써 제조되는, 약물 전달 시스템:
    상기 베이스 컴포넌트를 포함하는 베이스 페이스트를 스크린 인쇄 및 경화시키는 단계, 및
    상기 제 1 컴포넌트를 포함하는 제 1 페이스트를 스크린 인쇄 및 경화시키는 단계.
  31. 신체에 대한 하나 이상의 활성 제약 성분들의 제어된 투여를 위한 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 약물 전달 시스템의 용도.








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