BRPI0712285A2 - forma de dosagem e método de utilização de uma forma de dosagem - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM E MéTODO DE UTILIZAçãO DE UMA FORMA DE DOSAGEM é descrito um comprimido farmacêutico de liberação controlada em camada ou segmentado adaptado para separar um segmento de outro ao romper um segmento.

Description

FORMA DE DOSAGEM E MÉTODO DE UTILIZAÇAO DE UMA FORMA DE DOSAGEM

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção envolve comprimidos farmacêuticos em camadas que compreendem uma camada ou um segmento que contém uma droga e uma segunda camada ou segmento que compreende uma composição que (a) não contém ou é substancialmente isenta de uma droga, (b) contém a mesma droga que no primeiro segmento, mas como parte de uma formulação diferente, tal como a uma resistência ou concentração diferente ou com excipientes diferentes, ou (c) contém pelo menos uma droga diferente. Os métodos que dizem respeito à manufatura e ao uso das presentes formas de dosagem também são incluídos como parte da invenção.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a novas formas de dosagem e a métodos para a obtenção de produtos farmacêuticos de liberação controlada divisíveis que, nas realizações preferíveis, podem propiciar doses divididas precisas e consistentes. A forma de dosagem pode compreender um segmento que tem um entalhe, o qual pode ser um entalhe profundo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A invenção deriva da necessidade de solucionar problemas comuns dentro da indústria farmacêutica, tal como a divisão imprecisa ou inconsistente da dose que pode ocorrer no rompimento de uma forma de dosagem, ou a falta de flexibilidade de dosagem precisa para uma ou mais drogas contidas em uma forma de dosagem de combinação. Para as formas de dosagem de liberação controlada, estes problemas podem ser exacerbados pelo fato que as características de liberação controlada podem ser modificadas de maneira prejudicial ou perdidas conjuntamente se a forma de dosagem inteira for rompida ou dividida para obter uma dose menor ou separada do todo.

É sabido que os comprimidos farmacêuticos são geralmente rompidos para modificar a dose propiciada por um comprimido inteiro. Foi determinado que o rompimento dos comprimidos em partes menores por pacientes é um método impreciso de ajuste da dosagem. Os comprimidos são freqüentemente produzidos com um entalhe para ajudar ostensivamente no rompimento, mas está bem documentado que o entalhe padrão dos comprimidos não propicia precisão no ajuste da dosagem. Muitas drogas, tal como a varfarina, requerem ajustes da dosagem durante o tratamento.

Um segundo problema que resulta da divisão ou do rompimento de uma forma de dosagem refere-se aos produtos de drogas de combinação, isto é, formas de dosagem simples ou unitárias que contêm dois ou mais ingredientes ativos. As formas de dosagem de combinação são produzidas tipicamente como misturas homogêneas ou como cápsulas. Portanto, um médico que prescreve tais produtos de combinação não pode ajustar a dose de somente um dos ingredientes ativos no produto de combinação sem um ajuste proporcional conseqüente da dose do(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) contido(s) dentro do produto de droga de combinação. As formas de dosagem convencionais que contêm combinações de drogas podem desse modo ser desvantajosas devido à inflexibilidade de lidar com circunstâncias de alterações, tais como a variação da pressão arterial ou o aparecimento de efeitos colaterais para uma droga.

Mesmo que os ingredientes ativos em um produto de combinação sejam separados em camadas dentro de um comprimido de dose fixa, o rompimento de tais formas de dosagem especialmente se forem entalhadas em um padrão convencional em uma face superior de um comprimido mais largo do que alto resulta em um rompimento através de todas as camadas, dividindo desse modo todos os ingredientes ativos de maneira relativamente proporcional. No entanto, o rompimento de comprimidos em camadas convencionais não pode dividir as doses com exatidão ou com precisão por causa da fragmentação em lascas ou desagregação que pode ocorrer durante o rompimento, ou por causa do rompimento desigual da forma de dosagem que resulta em doses subdivididas de maneira desigual.

Além disso, as formas de dosagem de combinação em camadas conhecidas são fornecidas principalmente para atacar o problema de incompatibilidade física ou química entre as camadas diferentes contendo droga ativa. Em tal caso, é especificamente indicado que a "camada de separação" seja tão limitada no tamanho (espessura) quanto necessário para separar as camadas incompatíveis.

Determinadas formas de dosagem em camadas foram descritas na literatura de patentes. Por exemplo, a patente norte-americana n°. 5.738.874 concedida a Conte, et al. descreve um comprimido de liberação controlada de múltiplas camadas que tem uma primeira camada que compreende uma composição de droga de liberação imediata, uma segunda camada que compreende uma composição de droga de liberação lenta, e uma terceira camada que compreende uma composição de barreira para modificar a liberação de droga da camada adjacente a ela. Esta terceira camada isenta de droga, mesmo que seja intercalada entre as camadas que contêm droga, não é útil para facilitar a ruptura ou separação do comprimido, nem propicia a vantagem de poder separar uma camada ativa de outra antes da administração a fim de ajustar ou titular uma dose de somente uma das drogas em uma forma de dosagem de combinação de dose fixa.

0 pedido de patente norte-americano publicado 2005/0019407A1 concedido a Sowden, et al. descreve uma forma de dosagem composta que tem primeira e segunda partes unidas em uma interface. Esta forma de dosagem têm um primeiro material moldado e um segundo material comprimido. Não há nenhuma citação de nenhuma modificação das formas de dosagem descritas que deve facilitar o rompimento das formas de dosagem em uma forma subdividida para a finalidade vantajosa do ajuste ou da titulação da dose.

A patente norte-americana n°. 6.602.521 descreve um sistema de aplicação de droga multiplex que contém pelo menos dois pacotes de dosagem de droga de liberação imediata encerrados por um compartimento de liberação estendido entalhado. Não há nenhum ensinamento na descrição desta patente sobre um compartimento de liberação controlada que não encerre os compartimentos de liberação imediata.

Acredita-se que o Concerta® seja o único produto farmacêutico comercialmente disponível que é produzido como uma forma de dosagem mais alta do que larga. O Concerta® é um comprimido em camadas, que tem uma membrana semi-permeável e utiliza o sistema OROS® para as suas características de liberação controlada. As instruções do fabricante para o uso do Concerta® especificam que os comprimidos nunca devem ser rompidos. O Concerta não inclui uma camada inativa intercalada entre duas camadas ativas de liberação controlada.

Nenhuma forma de dosagem de liberação controlada é apresentada na técnica anterior que ataca totalmente os problemas que são enfrentados pela indústria de comprimidos farmacêuticos. A presente invenção, tal como aqui descrito, pode superar ou aliviar estes problemas e pode fornecer vantagens adicionais e atacar problemas adicionais ao tornar disponível um tablete comprimido segmentado (por exemplo, em camadas) que tem um segmento específico útil como uma região de rompimento. DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em sua realização preferida, a um comprimido farmacêutico de liberação controlada vantajosamente adaptado para ser capaz de separar, antes da administração, um segmento ativo de outro sem afetar a taxa de liberação da droga de qualquer parte do comprimido resultante. A presente invenção, nesta realização preferida, refere-se a pelo menos duas formulações de liberação controlada (CR) farmaceuticamente ativas, por exemplo, granulações de CR, grânulos ou pellets comprimidos, ou composições de matriz que compreendem pelo menos uma droga ativa configuradas como partes ou segmentos diferentes de um tablete comprimido. Os ingredientes ativos podem ser os mesmos ou então diferentes. O comprimido compreende adicionalmente pelo menos uma camada ou segmento inativo em contato com cada um dos segmentos ativos, e serve como região de rompimento para o comprimido. Esta configuração permite a separação dos segmentos ativos (e das drogas ativas contidas nos mesmos) sem afetar a taxa de liberação exata e precisa da droga do segmento ativo. Em uma realização preferida que tem três ou mais camadas, o segmento inativo é uma camada ou segmento de separação intercalado entre dois segmentos ativos de CR e é dimensionado (por exemplo, tem uma altura, tal como aqui definido ou mencionado) de modo a permitir o rompimento transversalmente através da camada de separação sem a ruptura conseqüente de outros segmentos do comprimido.

Em uma outra realização preferida para um comprimido que tem duas camadas, a invenção envolve um segmento externo (superior ou inferior) que é contíguo com um segmento de liberação controlada que contém uma droga ativa, tal como uma composição de matriz, em que a dita composição de matriz é preferivelmente entalhada ou então é provida com uma marca de separação tal como um entalhe. A divisão ou o entalhe da(s) camada(s) ativa(s) completamente através da mesma pode resultar em um comprimido substancialmente de duas camadas que tem três ou mais segmentos.

Onde os ingredientes ativos são diferentes, desse modo formando um produto de droga de combinação, uma realização preferida consiste na provisão de cada ingrediente ativo em um segmento separado. Preferivelmente, um primeiro ingrediente ativo do produto de combinação é formulado em uma composição utilizada para formar um primeiro segmento, e o segundo ingrediente ativo é formulado em uma composição utilizada para formar um segundo segmento. A composição que contém cada ingrediente ativo pode ser uma composição de liberação controlada ou uma composição de liberação imediata.

As formas de dosagem preferidas da presente invenção podem incluir um segmento que separe ou seja intercalado entre dois segmentos ativos, todos contidos dentro de uma única forma de dosagem. O segmento intercalado ou "do meio" pode ser substancialmente isento de droga (aqui indicado como "um segmento inativo") ou pode conter uma dentre a primeira ou a segunda drogas a uma concentração diferente, ou pode conter uma terceira droga ativa. Esta separação de segmentos ativos pode ser provida a fim de separar duas drogas incompatíveis ou composições contendo drogas, ou pode formar uma região de rompimento entre dois segmentos que contêm ingredientes(s) ativo(s) iguais ou diferentes, o que pode permitir a divisão precisa da dose.

Um benefício de tais composições de liberação controlada de matriz configuradas em um comprimido de acordo com a presente invenção é a vantagem que o comprimido é provido com um segmento que pode ser rompido sem afetar nenhum segmento ativo, por exemplo, uma formulação de matriz, e desse modo a liberação da droga ativa do mesmo.

Um objetivo da invenção consiste na apresentação de um comprimido que pode ser rompidos em partes menores e conseqüentes doses menores em que, quando rompido, cada parte retém uma área de superfície exposta constante para as partes que compreendem o ingrediente ativo. Um comprimido de matriz convencional, que tem a droga ativa distribuída homogeneamente por todo o comprimido, irá exibir taxas de liberação para essa droga ativa que diferem se o comprimido for rompido porque a área de superfície do comprimido muda após o rompimento. Um comprimido da presente invenção permite manter vantajosamente a dissolução constante ou as propriedades farmacocinéticas para a liberação da droga se o comprimido for administrado inteiro ou como uma parte rompida porque a área de superfície exposta da parte de liberação controlada do comprimido permanece constante.

A presente invenção apresenta um comprimido farmacêutico com pelo menos duas camadas verticalmente dispostas diferentes que, quando comprimidas, formam segmentos do comprimido em que pelo menos um segmento compreende uma droga ou drogas em uma formulação de "liberação alterada", ou de "liberação controlada". Onde o comprimido inclui três ou mais segmentos, pelo menos dois segmentos, em uma realização preferida, contêm a mesma concentração ou quantidade de uma droga ou drogas em uma formulação substancialmente similar e o terceiro segmento compreende uma formulação que não contém uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma droga.

Tais formas de dosagem da presente invenção que compreende pelo menos um segmento que é formulado como uma composição de liberação controlada são, portanto, consideradas como formas de dosagem de liberação controlada.

Desse modo, por exemplo, os comprimidos de liberação controlada de uma realização preferida de três segmentos da presente invenção compreendem tabletes longitudinalmente comprimidos que têm duas camadas ou segmentos "externos" e uma camada "interna" disposta entre os mesmos. Os segmentos externos compreendem preferivelmente o segmento "superior" ou "de cima", e um segmento "inferior" ou "de baixo". Estas configurações em camadas ou segmentadas para os comprimidos da presente invenção resultam em comprimidos que, como um todo em sua forma de dosagem final, são não-homogêneos.

A camada interna intercalada entra em contato preferivelmente com uma outra camada ou segmento em somente uma interface, e não envolve nem encerra qualquer outra camada ou segmento do comprimido. Para uma forma de dosagem de liberação controlada que compreende esta configuração preferida de três segmentos tal como descrito, um segmento inativo interno que é impermeável a saída de uma ou mais ditas composições de liberação controlada por uma droga é considerado como parte da invenção.

Uma outra realização preferida da invenção é um comprimido farmacêutico que tem dois ou mais segmentos, tem um topo e uma base, e tem uma altura que excede a largura do dito comprimido, isto ê, o comprimido é mais alto do que largo. A "altura" do comprimido refere-se à sua medida verticalmente, do topo à base do dito comprimido quando ele é posicionado no molde de comprimido quando totalmente comprimido. A "largura" do comprimido refere-se à sua medida em sua dimensão horizontal maior. Os termos eixos "vertical" e "horizontal" ("horizontal" também é indicado como "transversal") dos comprimidos da invenção são determinados pela orientação dos comprimidos no molde de comprimido quando totalmente comprimido, bem como a ordem de entrada dos granulações no molde.

Os comprimidos mais altos do que largos da invenção são formados de modo a serem rompidos mais facilmente através de um eixo vertical teórico de um comprimido (isto é, em uma direção horizontal) do que os comprimidos convencionais atualmente manufaturados que têm uma configuração "mais larga do que alta". Um uso preferido dos comprimidos da invenção consiste em romper um segmento inativo do comprimido, tal como um segmento interno intercalado de um comprimido de três segmentos da presente invenção, sem romper um segmento acima ou abaixo do dito segmento intercalado.

Os comprimidos da invenção são adaptados para serem úteis não somente como comprimidos inteiros, mas também para serem seccionados em subunidades aqui conhecidas como "tabletes", com a dosagem precisa tanto como comprimidos inteiros quanto na forma de tabletes. "Tablete" é o termo aqui empregado para se referir às partes resultantes de um comprimido da presente invenção depois do rompimento desses comprimidos para obter dosagens menores. A etapa de rompimento pode se aplicar ao comprimido inteiro, por exemplo, uma forma de dosagem inteira rompida uma vez para formar dois "tabletes," ou pode se aplicar a mais rompimento de um tablete ele próprio, por exemplo, o rompimento de um "tablete" de meia dose (de um comprimido inteiro) em um "tablete" de um quarto de dose. A invenção atinge estas finalidades ao utilizar em muitas de suas realizações preferidas um segmento que compreende uma granulação ou uma outra composição que pode estar substancialmente livre da droga ativa ("uma granulação inativa" que compreende um "segmento inativo").

Um objetivo preponderante da invenção consiste na criação de comprimidos farmacêuticos de liberação controlada adaptados para serem rompidos quando se deseja criar uma dosagem mais baixa de uma droga ou drogas presentes no comprimido inteiro, ao permitir o rompimento de um segmento que impede ou retarda significativamente a liberação da droga contida dentro de um segmento do comprimido que compreende uma composição de liberação controlada.

Um outro objetivo preponderante da invenção consiste na aplicação da invenção para a dosagem precisa de produtos de um único agente e de produtos de combinação.

No que diz respeito ao uso da presente invenção para produtos de combinação, deve ficar compreendido que uma mistura de drogas dentro de uma granulação age como uma única droga do ponto de vista de separabilidade de um segmento de outro. Em uma realização preferida em que, por exemplo, a droga A está atual em uma quantidade terapeuticamente eficaz em um segmento superior, um segmento interno que não contém uma quantidade farmacologicamente eficaz de qualquer droga intercalado entre dois outros segmentos externos (isto é, do topo e da base ou superior e inferior) , e a droga B está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz em um segmento inferior, então a invenção pode ser útil na situação em que a altura e especialmente a "altura eficaz" do dito segmento interno é suficientemente grande para permitir que o dito segmento interno sirva como região de rompimento do dito comprimido substancialmente sem romper um ou outro segmento externo". A técnica anterior, no entanto, é tal que a novidade para a presente invenção não requer nenhuma altura minima do dito segmento interno se, no dito comprimido, todos os ingredientes dos segmentos superior e inferior forem física e quimicamente compatíveis uns com os outros.

Na situação especializada em que há uma incompatibilidade entre componentes dos ditos segmentos externos, então a técnica anterior é tal que qualquer segmento "de separação" interno deve ser limitado na altura até o mínimo necessário para eliminar a presença de qualquer uma das ditas incompatibilidades, por razões tais como a minimização do tamanho do comprimido como um todo ou a minimização do custo. Nesse caso, a invenção permanece nova em qualquer uma de suas formas mais preferidas, em que é provida, em relação a uma quantidade provida apenas para separar camadas incompatíveis, como é sabido, uma quantidade em excesso do dito segmento de separação interno para permitir que ele seja rompido.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra uma seção transversal de um comprimido de três segmentos da presente invenção.

A Figura 2 mostra uma seção transversal de um comprimido de dois segmentos com entalhe da presente invenção.

A Figura 3 mostra uma seção transversal de um comprimido de dois segmentos da presente invenção que tem um entalhe que é formado completamente através do segmento ativo e rumo ao segmento inativo.

A Figura 4 mostra uma realização diferente de um comprimido de três segmentos da presente invenção.

A Figura 5 mostra um comprimido de três segmentos da presente invenção que tem um entalhe no segmento do meio.

A Figura 6 mostra uma variação do comprimido de três segmentos de Figura 4 em que o comprimido compreende três segmentos ativos mais dois segmentos inativos onde cada segmento inativo é uma barreira intercalada entre os segmentos ativos.

A Figura 7 mostra um comprimido de cinco segmentos tal como na Figura 6, que tem um entalhe no segmento ativo do meio.

A Figura 8 mostra uma realização adicional de um comprimido de cinco segmentos da invenção que compreende duas composições ativas diferentes que formam os dois segmentos inferiores, duas composições ativas diferentes que formam os dois segmentos superiores, e um segmento de barreira inativo intercalado entre os dois segmentos superior e inferior. A Figura 9 mostra um comprimido de cinco segmentos tal como na Figura 8, que tem uma entalhe no segmento de barreira do meio.

A Figura 10 mostra uma variação de sete segmentos do comprimido de cinco segmentos da Figura 8 onde os dois segmentos ativos superiores são separados por um segmento inativo intercalado adicional e os dois segmentos ativos inferiores são separadas por um segmento inativo intercalado adicional.

A Figura 11 mostra uma seção transversal de um comprimido de duas camadas da presente invenção que tem um entalhe que é formado completamente através de um segmento ativo e em um segundo segmento ativo que serve como uma camada ou segmento base do comprimido.

A Figura 12 mostra uma variação do comprimido de duas camadas da Figura 11 em que um terceiro segmento inativo ou de barreira é intercalado entre o primeiro e o segundo segmentos ativos.

Todos os comprimidos inteiros acima mencionados compreendem pelo menos dois segmentos composicionalmente diferentes em que pelo menos que um segmento pode compreender uma característica de liberação intrinsecamente alterada ou controlada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em suas realizações preferidas, a um novo comprimido configurado para prover doses divididas substancialmente exatas ou precisas de pelo menos um ingrediente ativo quando rompido em partes do comprimido. Em uma realização preferida, um comprimido da presente invenção é em camadas e compreende três ou mais segmentos em que pelo menos um dos segmentos compreende um ingrediente farmacêutico ativo (API) formulado como uma composição de liberação alterada ou controlada. Mais preferivelmente, um comprimido da presente invenção é configurado para prover um segmento superior que compreende um API formulado como uma composição de liberação controlada, um segmento inferior que compreende um API formulado como uma composição de liberação controlada, e um segmento do meio, intercalado entre os segmentos de cima e de baixo. A composição do segmento do meio compreende preferivelmente um API diferente do que está presente nos segmentos de cima e de baixo, ou não contém substancialmente nenhum API (que inclui API em quantidades que podem ser detectáveis mas são substancialmente farmaceuticamente inativas).

Deve ficar compreendido que os segmentos de cima e de baixo podem compreender o mesmo API substancialmente nas mesmas concentrações ou quantidades, ou podem compreender APIs diferentes ou APIs diferente nas mesmas concentrações ou quantidades ou diferentes. Os comprimidos inteiros aqui descritos e mostrados compreendem preferivelmente pelo menos um segmento que tem intrinsecamente uma característica de liberação alterada. A característica de liberação alterada intrínseca refere-se à propriedade de liberação da própria composição, isto é, liberação alterada ou controlada (em comparação à liberação imediata) da droga ou drogas da composição sem o uso de um dispositivo ou composição que é extrínseco à composição do segmento para alterar ou controlar a dita liberação, tal como um revestimento ou membrana ou algo do gênero. Os comprimidos preferidos da presente invenção são, portanto, de natureza de liberação alterada ou de liberação controlada devido à composição de um ou mais segmentos que é formulada intencionalmente para ter tal propriedade de liberação alterada. Deve ficar compreendido, no entanto, que um ou mais, ou até mesmo todos os segmentos da presente invenção podem compreender composições de liberação imediata, e tais formas de dosagem são consideradas como parte da invenção.

Os termos "liberação alterada" e "liberação controlada" são contemplados de modo a incluir uma forma de dosagem ou composição que tem a propriedade de liberar o ingrediente ativo da forma de dosagem a uma taxa modificada ou "alterada" em relação à taxa de liberação da droga de uma formulação convencional de "liberação imediata", tal como deve ser bem compreendido no estado da técnica. Portanto, o termo "liberação alterada" inclui "liberação controlada", "liberação retardada", "liberação estendida", "ação prolongada", "liberação modificada", "liberação lenta", "liberação sustentada", "liberação com o passar do tempo", e outros ainda, todos os quais são compreendidas como indicativos de uma liberação que é mais retardada ou mais lenta do que a "liberação imediata."

Uma liberação que é retardada devido à formulação com materiais entéricos ou outros, através da liberação imediatamente depois do retardamento, é compreendida no estado da técnica como sendo de um tipo de "liberação controlada", e é considerada dessa maneira para as finalidades da presente invenção. "Liberação lenta", "liberação estendida", "ação prolongada", "liberação sustentada", "liberação com o passar do tempo", e outras ainda são geralmente reconhecidas como sendo sinônimas e podem ser aqui utilizadas intercambiavelmente para designar uma formulação "de liberação alterada" ou "de liberação controlada" que não é uma "liberação retardada".

"Liberação alterada" também pode significar uma taxa de liberação que é mais rápida do que um comprimido de liberação imediata convencional, por exemplo, um comprimido de rápida dissolução ou um comprimido que dissolve rapidamente, que se dissolve na boca ou na área bucal antes de ser engolido, como também é bem sabido e compreendido na indústria farmacêutica.

O termo "liberação intrinsecamente alterada" refere-se a uma propriedade de liberação controlada de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma granulação ou composição de matriz, por meio do que a taxa de liberação da droga ou das drogas dessa composição é afetada pelos ingredientes ou pelos excipientes dessa composição e não um dispositivo ou uma composição que é extrínseco a essa composição, por exemplo, um revestimento ou uma membrana disposto ou formado em torno da composição.

Os termos "agente ativo", "droga", "droga ativa", "agente farmacêutico ativo", "ingrediente farmacêutico ativo", "API" e "agente farmacologicamente ativo" podem ser aqui utilizados intercambiavelmente para se referir a um material ou composto químico que, quando administrado a um organismo (humano ou animal), induz um efeito farmacológico, e que inclui compostos farmacêutico com prescrição e sem prescrição, e substâncias tais como doses farmacologicamente eficazes de vitaminas ou co-fatores, sais minerais, incluindo sais biologicamente eficazes, e outros ainda.

Pela convenção neste caso, o termo "segmentos" pode ser utilizado no lugar de "camadas" em geral na discussão dos comprimidos finais da invenção, por razões que são explicadas a seguir. Além disso, para a conveniência de referência e de consistência por todo este relatório descritivo, as descrições aqui podem se referir aos segmentos que compreendem ou utilizam uma "granulação" particular. Tal termo não fica limitado à formação de grânulos, per se, tal como em um processo de granulação a úmido. Outras composições de formulação, por exemplo, misturas homogêneas ou misturas utilizadas nas formulações de matriz de compressão direta, grânulos ou pellets revestidos ou sem revestimento utilizados em tabletes comprimidos, ou composições do gênero tal como são bem conhecidas no estado da técnica e apropriadas para o uso em tecnologias de tabletes comprimidos em camadas convencionais, podem ser substituídas imediatamente em lugar de tais "granulações" e são consideradas dentro do âmbito da invenção. Pretende-se expressamente que a presente invenção inclua cada uma destas tecnologias de formulações compressíveis alternativamente disponíveis e bem conhecidas.

Um segmento representa a totalidade de uma parte contígua substancialmente homogênea de um comprimido. Um segmento pode ser formado por mais de uma camada, no entanto: se duas granulações substancialmente idênticas entrarem no molde de comprimido sucessivamente, com a segunda delas entrando diretamente após e sobre a primeira, tal como em duas estações de enchimento sucessivas durante a manufatura de comprimidos de alta velocidade automatizada, então cada uma das duas granulações forma uma camada separada após a entrada, mas, quando comprimidas, devem compreender um segmento. Um segmento é, portanto, uma unidade básica de como os comprimidos da invenção provam ser úteis. Se, no entanto, duas drogas ativas diferentes, ou sais diferentes da mesma droga ativa, forem comprimidos uma sobre a outra, elas devem formar dois segmentos. As granulações que compreendem a mesma droga ativa mas com excipientes dissimilares também devem formar dois segmentos se uma granulação for comprimida sobre a outra.

Um segmento formado por uma pluralidade de camadas que são formadas a partir de granulações substancialmente idênticas é denominado segmento composto. Os segmentos compostos podem provar se úteis nas situações de quantidades relativamente grandes de uma granulação inativa, ou uma granulação que contém uma droga ou drogas, de modo que duas ou mais cargas ("alimentações") consecutivas de granulação substancialmente idêntica podem ocorrer. Uma camada formada a partir de uma granulação que não é disposta em cima nem em baixo (isto é, não é adjacente e não é contígua) de uma granulação substancialmente idêntica é um segmento simples. Um segmento não-composto é um segmento simples.

Conforme aqui empregado, termos tais como "horizontal" ("transversal") e "vertical", quando utilizados com relação a um comprimido, são baseados na orientação espacial do comprimido quando, e depois, são produzidos em um molde, mas antes da remoção ou ejeção do molde. Os métodos atuais de manufatura produzem comprimidos com uma granulação que entra no molde uns sobre os outros, de modo que os comprimidos da invenção produzidos de tal maneira compreendem um ou mais segmentos (externos) superiores, um ou mais segmentos (externos) inferiores, e opcionalmente um ou mais segmentos (internos) do meio. Um segmento que não é um segmento de cima ou de baixo (isto é, externo) é considerado como um segmento interno.

Se granulações separadas tiverem que ser colocadas em seqüência horizontalmente (lado a lado) e não verticalmente em um molde tal como é atualmente a prática, então os comprimidos produzido dessa maneira devem estar dentro do âmbito da presente invenção porque o mesmo produto resultante deve ser produzido pelo processo de compressão horizontal. Quando o comprimido da Figura 1 é colocado, por exemplo, sobre uma mesa lisa, ele irá tender a ficar longitudinalmente a ângulos retos à maneira na qual ele é formado no molde, de modo que se os três segmentos fossem todos de cores diferentes, então os segmentos devem parecer estar arranjados não verticalmente (um em cima do outro), mas, ao invés disto, horizontalmente (lado a lado). Para a consistência da terminologia, tais segmentos são, entretanto, aqui considerados como dispostos verticalmente uns sobre os outros.

Em qualquer configuração de um comprimido de acordo com a presente invenção, as partes laterais de qualquer segmento externo ou interno têm uma superfície externamente exposta.

0 termo "quantidade indetectável" significa que quando são empregadas técnicas analíticas convencionais tais como a cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), a formação de imagens com ressonância magnética nuclear (NMRl) , e outros ainda, a presença de um composto ativo não pode ser identificada. O termo "quantidade farmacologicamente ineficaz" significa uma quantidade de uma droga ou drogas que não tem nenhum efeito farmacológico mensurável. Devido às condições sob as quais o equipamento de formação de comprimidos automatizado de alta velocidade é operado, a mistura de granulações diferentes pode ocorrer durante a formação do comprimido, o que pode fazer com que o material tal como a substância da droga presente em uma granulação apareça em uma camada ou um segmento onde não se pretendia que fosse colocado.

O termo "segmento relativamente inativo" refere-se a um segmento que contém uma quantidade indetectável de qualquer droga ou contém uma concentração diminuída de qualquer droga ou drogas contidas em outro segmento ou segmentos em uma quantidade farmacologicamente eficaz. 0 termo "concentração diminuída" significa que a concentração de uma droga ou drogas no dito segmento relativamente inativo não é não mais do que 8 0% do que aquela da dita droga ou drogas em um outro segmento, mais preferivelmente não mais do que 20% da concentração da droga ou drogas do dito outro segmento; mais preferivelmente ainda, a dita relação não é mais do que 5%, no entanto. A concentração de uma droga ou drogas em um segmento, significa aqui a relação, em uma base de peso a peso, da droga ou drogas no dito segmento em relação ao peso total do dito segmento, que inclui a dita droga ou drogas e excipientes inativos.

Os segmentos que contêm ingredientes farmaceuticamente inativos, composições ativas idênticas a um outro segmento, ou composições ativas diferentes de um outro segmento, assim como combinações de composições ativas, também podem ser incluídos como parte do comprimido para formar quatro ou mais, preferivelmente de aproximadamente quatro a nove, segmentos em camadas dentro do comprimido. Nestas realizações adicionais, determinados segmentos internos podem compreender composições ativas, que são intercaladas entre um segmento externo e um interno, ou entre dois segmentos internos. 0 número de camadas ou segmentos é limitado somente pelo equipamento de prensa de camadas disponível, e pelo produto final desejado.

Os comprimidos da invenção são preferivelmente produzidos em uma prensa de camadas, tal como uma prensa de alta velocidade de três camadas ou de cinco camadas, tal como o Korsch 900 manufaturado pela Korsch AG da Alemanha. A 20a edição de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000), capítulo 45, que é aqui incorporado a título de referência, descreve as várias técnicas utilizadas na produção de tabletes comprimidos. Resumidamente, os comprimidos da presente invenção são formados ao comprimir, por exemplo, verticalmente, pelo menos duas composições de formulações farmacêuticas diferentes, por exemplo, granulações ou composições de matriz, configuradas como camadas separadas ou segmentos do comprimido.

Preferivelmente, os presentes comprimidos compreendem três segmentos verticalmente dispostos. As realizações da presente invenção incluem, mas sem ficar a eles limitadas, um comprimido verticalmente comprimido que tem uma altura maior do que a sua largura (um comprimido "mais alto do que largo"), e um comprimido segmentado unitário.

Como um exemplo de um método de manufatura de um comprimido preferido da invenção, primeiramente, uma granulação que contém uma dose farmacologicamente eficaz de uma droga entra no molde e é compactada para formar um primeiro segmento. Em segundo lugar, uma granulação que não contém uma droga ("uma granulação inativa") ou uma granulação que compreende uma droga diferente do que na primeira granulação entra no molde e é compactada. Esta segunda granulação cria uma parte do comprimido que pode ser identificada e rompida de modo que os segmentos contíguos não sejam rompidos com a mesma. Finalmente, uma terceira granulação que contém uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma droga entra no molde, é opcionalmente compactada, e uma compressão final é executada então para formar um terceiro segmento e ocorre um tablete comprimido final. Embora a descrição acima faça referência a um comprimido de três segmentos, deve ficar compreendido que as camadas ou segmentos adicionais podem ser adicionados em qualquer etapa a fim de formar o comprimido em camadas ou segmentado desejado. Por exemplo, as camadas ativas ou inativas adicionais podem ser intercaladas entre segmentos ativos tal como descrito, formando um comprimido que compreende de quatro a nove camadas ou segmentos, dependendo da capacidade da prensa do comprimido de camadas que está sendo utilizada. Um ou todos os segmentos podem ter individualmente uma largura maior do que a altura, e o comprimido como um todo tem uma altura que excede a sua largura.

Uma camada é produzida ao introduzir uma quantidade de uma granulação individual em um molde de comprimido para encher pelo menos uma parte do molde. Uma camada é considerada como presente se estiver na forma de uma granulação não-compactada, compactada ou totalmente comprimida. As dimensões apropriadas para os comprimidos (destinados ao uso de humanos adultos) de acordo com a invenção são de uma altura sem limitação: 6 a 24 mm.

As realizações do comprimido da presente invenção podem compreender uma marca de separação ou entalhe. Para os comprimidos manufaturados como camadas verticalmente dispostas que formam os segmentos do comprimido, um entalhe pode ser opcionalmente colocado no lado do dito comprimido subseqüentemente à formação do comprimido, preferivelmente transversalmente. Alternativamente, após a formação do comprimido, uma linha impressa ou outras formas de indicações tais como linhas pontilhadas, símbolos ou perfurações, podem ser colocadas sobre ou na superfície do comprimido, todas as quais satisfazem a finalidade de permitir a identificação da região de rompimento desejada do dito comprimido do ponto de vista de efetuar a separação precisa das partes de um comprimido que contém doses isoladas da droga. Outros meios de ajudar na identificação de uma região de rompimento potencialmente desejada do comprimido podem ser utilizados, tal como o uso de cores de contraste em segmentos diferentes.

Adicionalmente, o tablete comprimido também pode ser processado para formar uma cobertura inerte, por exemplo, uma cápsula de gelatina ou um sachê. Em uso, a cobertura pode ser destacada ou então removida, tal como pela torção de uma cápsula de gelatina convencional, remoção do comprimido na mesma e divisão do comprimido, tal como aqui descrito para uma realização não-encapsulada. Alternativamente, uma marca de separação provida na cápsula ou no sachê pode guiar um usuário para dividir a fim de que o comprimido ou a sua cobertura em um local designado a fim de efetuar uma separação precisa de um comprimido da presente invenção. A cobertura pode ser vantajosamente útil para minimizar ou impedir confusão por parte do usuário paciente que visualiza um comprimido segmentado ou em camadas da presente invenção.

O comprimido pode ser revestido em uma variedade de maneiras, sem limitar a invenção.

Em determinados comprimidos preferidos da invenção, uma camada (e a granulação da qual ele é derivado) não precisa ser colocada em cima ou em baixo (por exemplo, adjacente ou contígua) de uma camada substancialmente idêntica (ou granulação) . Em tal caso, uma camada irá causar o sub-tipo de segmento que é indicado como um segmento "simples". O uso do termo "segmento" permite que um segmento seja simples ou composto.

Devido ao fato que os comprimidos da invenção foram adaptados para serem rompidos se e quando desejado, um termo para os fragmentos grandes que resultam do dito rompimento foi inventado. Os autores da presente invenção utilizam o termo "tablete" a este respeito. Um exemplo da formação do tablete é tal como segue: um comprimido farmacêutico homogêneo de um só entalhe de mono-camada é rompido. O dito rompimento produz dois fragmentos principais, cada um dos quais é denominado tablete. Pode ocorrer alguma fragmentação em lascas e desagregação, que são preferivelmente pequenas na quantidade. Nos comprimidos em camadas segmentados da invenção, para utilizar a invenção corretamente pode ser vantajoso colocar transversalmente um entalhe em um segmento, tal como um segmento interno, tal como pode ser feito com um instrumento tal como uma lima. 0 rompimento bem sucedido do dito comprimido através do dito entalhe irá resultar em dois tabletes, representando os dois fragmentos principais do comprimido e não incluindo fragmentos menores tais como lascas ou cavacos. Dos muitos comprimidos que podem ser produzidos de acordo com a invenção, um exemplo de um comprimido manufaturado em uma prensa de comprimidos de múltiplas camadas é:

Uma primeira granulação que compreende a droga A entra em um molde em uma primeira estação de enchimento; uma segunda granulação que compreende a droga B entra em cima da dita primeira granulação em uma segunda estação de enchimento; e uma granulação que compreende a droga A substancialmente idêntica na composição e na quantidade (peso) à dita primeira granulação entra em uma terceira estação de enchimento. Após a compressão final, o dito comprimido é ejetado do molde. Cada granulação, com a entrada completa no molde e em seguida, forma uma camada, ou segmento, do produto de comprimido final. Isto é indicado como um comprimido com uma configuração A-B-A.

Idealmente, em qualquer um dos processos de manufatura empregados para formar um comprimido da presente invenção, não há nenhuma mistura de drogas ou excipientes de um segmento ao outro. No entanto, na realidade, pode ocorrer uma mistura mínima inadvertida entre granulações diferentes na formação das camadas. Portanto, alguma mistura deve ser esperada, e não altera a melhoria no estado da técnica de criação de dosagem precisa dos comprimidos rompíveis da invenção. Se tal intermistura inadvertida for desvantajoso para um produto particular, por exemplo, a incompatibilidade de drogas ativas ou granulações em segmentos contiguamente dispensados, uma composição inativa ou compatível pode ser intercalada entre os segmentos incompatíveis a fim de reduzir ou impedir essa intermistura. Granulações diferentes podem ser da mesma cor ou de cores diferentes. As granulações úmidas são freqüentemente as preferidas para limitar a transferência do material de uma granulação a outra. A compressão direta do pó também é uma técnica de manufatura preferida.

Os comprimidos da invenção são preferivelmente sem revestimento, mas eles podem ser revestidos com os revestimentos convencionais para finalidades estéticas ou funcionais ou outras ainda. No entanto, estes revestimentos não são considerados como uma "camada" ou "segmento" dos comprimidos da presente invenção. Estes revestimentos não alteram significativamente a cinética de liberação da droga ou drogas dos comprimidos da invenção.

Os comprimidos da invenção são preferivelmente rompidos transversalmente a fim de obter os seus benefícios ou vantagens. Eles podem ser rompidos de maneiras padrão, de acordo com a invenção, tal como mediante a aplicação de força manualmente (ou "pela mão" tal como o termo é geralmente compreendido) para fazer com que o comprimido se rompa em um local desejado, ou pelo uso de um instrumento, tal como uma quina viva, para aplicar força diretamente a uma marca de separação provida em uma região de rompimento desejada.

As marcas de separação são destinadas a guiar o rompimento do comprimido opcional na maneira usual que é bem conhecida com entalhes, de modo que, se o rompimento do comprimido for desejado, a força possa ser aplicada para romper o comprimido sobre ou em torno da marca de separação em uma direção que seja substancialmente perpendicular à superfície em que se deseja que a ruptura do comprimido seja iniciada. 0 comprimido de acordo com a invenção pode ser rompido ao aplicar a força manualmente ou por um instrumento tal como uma quina viva diretamente na marca de separação, ou em outras áreas do comprimido, tais como os segmentos externos, para fazer com que o comprimido se rompa sobre ou em torno da marca de separação e na direção da marca de separação. A marca ou marcas de separação podem compreender um ou mais dos seguintes:

(a) um entalhe em um lado em que o dito entalhe não é orientado verticalmente;

(b) marcações em pelo menos um lado ou face lateral do comprimido que indica ou localiza uma região de rompimento desejada do dito comprimido;

(c) uma faixa que fica localizada em um segmento ou em uma interface de dois segmentos; ou

(d) um segmento interno do dito comprimido em que um primeiro segmento inferior e um segundo segmento superior têm a mesma cor e contêm a mesma droga em uma quantidade farmacologicamente eficaz ou então ambos não contêm uma quantidade farmacologicamente eficaz de qualquer droga, e um terceiro segmento interno ou intercalado que tem uma cor diferente do dito primeiro segmento e tem a mesma droga que o dito primeiro segmento quando o dito primeiro segmento tem uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma droga ou então não tem nenhuma quantidade farmacologicamente eficaz de uma droga quando o dito primeiro segmento não contém uma quantidade farmacologicamente eficaz de qualquer droga.

Em uma outra realização preferida, a presente invenção refere-se a um comprimido farmacêutico comprimido de liberação controlada que tem dois ou mais segmentos, em que um primeiro segmento inclui uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma droga ou drogas e tem um entalhe profundo que se estende até aproximadamente 50% ou mais no dito primeiro segmento. Mais preferivelmente, em uma realização, o entalhe pode ser formado de 70% a 99,5% da distância de uma superfície do dito primeiro segmento até uma face oposta (superfície) do dito primeiro segmento que na dita face oposta um segundo segmento adjacente. Em uma realização alternativa, o entalhe é formado completamente através do primeiro segmento e pode se estender ao segundo segmento adjacente. Em uma realização preferida, o dito segundo segmento tem uma quantidade indetectável de droga até um máximo de 8 0% da concentração da droga no dito primeiro segmento.

Uma outra realização preferida da invenção utiliza uma variação do acima exposto, por exemplo: Uma primeira granulação que compreende hidroclorotiazida (HCTZ) entra no molde, seguida por uma granulação inativa que entra no molde duas vezes, seguida na quarta estação de enchimento final por uma granulação de liberação controlada que compreende metoprolol (um beta-bloqueador). Após a compressão final, um comprimido que consiste em três segmentos (formados por quatro camadas) foi criado. O segmento simples formado da primeira granulação é a camada inferior, as camadas formadas dos excipientes inativos são as duas camadas internas e conjuntamente, após a formação do comprimido, compõem o segmento composto (interno) do meio, e a granulação final compreende a camada superior, que depois da compressão final é denotada como segmento superior, que é um segmento simples tal como aqui definido. Desse modo, todas as dimensões e direções neste caso estão relacionadas ao método de manufatura do comprimido. Este comprimido preferivelmente mais alto do que largo pode conter alguma quantidade de HCTZ nos segmentos do meio e de cima, e pode conter alguma quantidade de metoprolol nos segmentos do meio e de baixo.

Após o rompimento do comprimido de metoprolol/hidroclorotiazida (HCTZ) de liberação estendida através do segmento do meio, dois tabletes são formados. Um tablete contém principalmente a quantidade terapeuticamente eficaz total de HCTZ e pode conter alguma quantidade, preferivelmente uma quantidade de traço, de metoprolol; o outro deles contém principalmente a quantidade total de metoprolol e pode conter alguma quantidade, preferivelmente uma quantidade de traço, de HCTZ, mais alguma quantidade do dito segmento do meio. Benefícios terapêuticos importantes em termos do ajuste da dosagem, gerenciamento de efeitos colaterais, e outros ainda, são obtidos do desenho de comprimido acima e uma capacidade opcional de criar de maneira substancialmente completa duas formas de dosagens individuais do produto de combinação.

A altura eficaz no exemplo de chanfrar ou de desbaste dos segmentos, tal como refletido facilmente na forma do topo do comprimido, é sempre menor do que a altura do segmento de separação ou intercalado através do qual se pretende que o rompimento ocorra. A altura de um segmento intercalado é a distância vertical de seu ponto mais elevado ao ponto mais elevado do segmento superiormente disposto contíguo.

Uma outra realização da presente invenção compreende um comprimido de duas camadas, e preferivelmente compreende segmentos unitários. A produção pode envolver primeiramente permitir que uma granulação que contém a droga ativa em um molde que tem um puncionador inferior em baixo relevo, de modo que a dita granulação forma uma camada não dividida recortada de baixo para cima pelo dito baixo relevo.

O dito baixo relevo não fica limitado em seu padrão. Depois da compactação opcional e preferida, uma granulação inativa entra no molde, e depois da pré-compressão opcional um comprimido é formado pela compressão a toda força final. Esta compressão empurra a primeira camada inferior quase até o nível do aspecto mais alto do baixo relevo, de modo que uma entalhe especial profundo pode ser produzido. Cada granulação, após a entrada no molde, forma uma camada. Após a compressão final do comprimido, cada camada também pode ser indicada como um segmento do comprimido. Exceto quanto à mistura inadvertida entre as granulações, o segmento superior é inativo, de modo que o rompimento do comprimido pode ocorrer substancialmente através do segmento inativo, desse modo propiciando uma melhora substancial em relação aos métodos existentes de entalhe de comprimidos do ponto de vista da precisão de subdivisão de uma dose. Menos preferivelmente, a segunda granulação poderia conter uma quantidade diluída do ingrediente ativo ou ingredientes que compreendem a dita primeira granulação. Tal manobra deve ser útil se for difícil colocar a substância de droga adequada inteiramente dentro da dita primeira granulação.

Uma outra realização preferida é tal como segue. Uma primeira granulação ativa entra no molde em um puncionador inferior em baixo relevo e é compactada. Uma segunda granulação inativa entra no molde na segunda estação de enchimento e outra vez na terceira estação de enchimento, e é opcionalmente e de preferência compactada depois que cada uma das ditas granulações entra no dito molde. Em uma quarta estação de enchimento, uma granulação diferente da primeira entra no molde, é opcionalmente e de preferência compactada, e então a compressão final ocorre, empurrando a dita primeira granulação mais baixa no molde de modo que a parte mais alta da dita primeira granulação permaneça acima da parte mais alta do dito baixo relevo. Desse modo, a dita primeira granulação forma uma camada não-dividida.

Neste exemplo, o uso de duas granulações idênticas para formar duas camadas que são composicionalmente substancialmente idênticas pode ser útil para formar um segmento alto. Tal segmento, se for formado a partir de duas ou mais granulações inativas substancialmente idênticas ou que compreende uma droga ou drogas ativas, é aqui denominado segmento composto. A utilidade da forma de dosagem é que ela permite que drogas ativas diferentes sejam colocadas principalmente em extremidades opostas de um comprimido "mais alto do que largo", de modo que ambas as drogas possam ser aplicadas conjuntamente em um comprimido inteiro, mas o dito comprimido também pode ser rompido através de um segmento do meio para criar dois tabletes que compreendem drogas substancialmente diferentes (ignorando qualquer mistura inadvertida entre as granulações). A presente invenção é empregada de maneira mais útil após o rompimento de tal comprimido opcional através do dito segmento do meio, depois do que o primeiro segmento pode então ele próprio ser subdividido caso desejado para criar uma pluralidade de tabletes dosados com precisão.

O exemplo acima poderia facilmente utilizar uma granulação composicionalmente substancialmente idêntica à dita primeira granulação para entrar (outra vez) na quarta estação de enchimento. Outros segmentos poderiam ser adicionados como um quinto segmento e, além disso, a capacidade técnica para a produção de comprimidos é o fator limitador. Além disso, o dito segundo segmento poderia compreender uma droga ativa, ou uma mistura de droga ou drogas presente no primeiro e terceiro segmentos no exemplo acima, e a utilidade da invenção deve persistir, embora a relevância na prática médica ou veterinária deva estar relacionada à natureza da droga ou drogas no dito segmento do meio.

Uma outra realização preferida é tal como segue. Uma primeira granulação que compreende uma droga entra em um molde de comprimido. Um baixo relevo que tem 0,3 mm de altura bissecciona o puncionador inferior. Uma segunda granulação inativa entra no dito molde em cima da dita primeira granulação. O tablete é comprimido. O primeiro segmento tem um (1,0) mm de altura após a compressão final. Desse modo, o entalhe é 3 0% da distância através do dito segmento. O comprimido tem características de liberação imediata. 0 comprimido é novo, mas não apresenta vantagens substanciais em relação aos comprimidos conhecidos no estado da técnica que não contêm um segmento substancialmente inativo, mas o segundo segmento provê suporte estrutural para o comprimido, de modo que pode ser alguma vantagem.

A invenção apresenta desse modo novos métodos de manufatura de entalhes profundos dentro de partes farmacologicamente ativas do comprimido. Os métodos preferidos de manufatura de comprimidos da invenção que utilizam um puncionador inferior em baixo relevo para produzir o segmento com entalhe que é o objeto da invenção utilizam um puncionador superior que não tem baixo relevo, ou então que tem um baixo relevo de uma dimensão vertical pequena, acima do baixo relevo presente sobre e se estendendo para cima da base do dito puncionador inferior.

Um modo diferente de manufatura pode ser empregado, utilizando um puncionador superior em baixo relevo e um puncionador inferior preferivelmente de face lisa. Nesta técnica, um comprimido mais preferido da invenção pode ser produzido tal como segue. Uma primeira granulação inativa entra no molde e é opcionalmente compactada. Uma segunda granulação que compreende a droga entra então no molde, é opcionalmente compactada, e a compressão final ocorre. Alguma quantidade de mentiras da droga fica sob a parte inferior do dito baixo relevo, mas o volume da segunda granulação é separado da área de rompimento, e desse modo quando e se uma força for aplicada de uma forma convencional, de maneira vertical ao aspecto mais baixo do entalhe, um rompimento altamente preciso do comprimido irá ocorrer com respeito à droga ativa.

Os comprimidos do desenho acima não ficam limitados a dois segmentos. Um segmento representa uma parte contígua de um comprimido da invenção que é formada de uma granulação que entra no molde do comprimido em um momento, com exceções tais como o que segue: i) se duas granulações sucessivas compreenderem a mesma droga ativa e excipientes similares, então, quando comprimidas, elas devem compreender um segmento. Se, no entanto, duas drogas ativas diferentes, tais como drogas ativas diferentes ou sais diferentes da mesma droga ativa, forem comprimidas uma na outra, elas devem compreender dois segmentos. As granulações que compreendem a mesma droga ativa, mas com excipientes dissimilares devem compreender dois segmentos se uma granulação for comprimida na outra.

Os benefícios da invenção não ficam limitados aos comprimidos de nenhum número específico de ingredientes ativos. Todos os segmentos que contêm um ingrediente ativo podem conter a mesma droga, ou os segmentos podem conter drogas diferentes.

A fim de estar completamente ciente sobre os benefícios da invenção, uma entalhe pode ser colocado em um segmento (ou na interface entre segmentos) do comprimido. Este entalhe pode ser formado em um segmento interno com uma lima de uma maneira substancialmente horizontal, de modo que o rompimento do entalhe através do dito comprimido possa conduzir a um rompimento através do segmento interno enquanto deixa os segmentos externos intactos.

Uma realização adicional inclui uma configuração de segmento unitário em que o entalhe em baixo relevo ou de pós- produção é configurado completamente através de um segmento externo, por exemplo, inferior. Além disso, meios similares de marcar comprimidos podem ser seguidos, tal como fazendo com que uma tinta comestível seja colocada nos comprimidos, delineando desse modo uma região desejada do comprimido, tal como o seu segmento do meio. Tal aplicação é bem conhecida no estado da técnica. Outros meios de aplicar indicações são contemplados como enquadrados no âmbito da invenção.

Os comprimidos preferidas da invenção utilizam freqüentemente uma altura e uma altura eficaz H que são ambas de mais de 4 mm, e podem exceder 6 mm. Menos alturas e alturas eficazes são utilizadas quando necessário devido às restrições quanto ao tamanho no comprimido.

Os exemplos de realizações específicas da invenção são descritos com referência aos desenhos que acompanham esta descrição. Os desenhos ilustram vistas em seção transversal verticais dos comprimidos e tabletes da invenção. Os comprimidos são ilustrados como se estivessem no molde, de modo que o topo do comprimido tal como orientado na página corresponde ao topo do comprimido no molde. Em outras palavras, o segmento superior do comprimido tal como visto contém a última granulação a entrar no molde. Os tabletes são ilustrados como se estivessem no molde antes de serem separados do comprimido intacto. As áreas hachuriadas representam os segmentos derivados de granulações ativas, isto é, aqueles que contêm uma droga; as áreas claras (lisas) representam os segmentos derivados de granulações inativas, isto é, aqueles formulados sem nenhuma droga ativa.

As "vistas anteriores" referem-se a uma vista em seção transversal de um comprimido que tem um plano geométrico teórico passado através do comprimido em relação a um lado que é designado arbitrariamente como parte anterior. As figuras etiquetadas como "vista lateral", que também têm uma "vista anterior" correspondente, são tomadas como uma seção transversal através do comprimido inteiro do lado direito de uma vista anterior, isto é, uma vista lateral é uma seção transversal que é tomada pela passagem de um plano através do eixo vertical do comprimido inteiro a um ângulo de 90 graus em relação à vista anterior em seção transversal. Cada vista anterior representa uma seção transversal esquemática que passa através do ponto médio da seção transversal horizontal tal como medido da parte da frente do comprimido à parte de trás do comprimido ou tablete. A vista anterior também é paralela ao eixo principal do comprimido (por exemplo, para um comprimido com uma seção transversal retangular (mas não quadrada), o lado mais longo do perímetro é paralelo com o plano que ilustra a vista anterior em seção transversal). Esse plano fica localizado a meio caminho entre as superfícies anterior e posterior do dito comprimido. Os desenhos são de comprimidos que tem uma seção transversal horizontal retangular, mas não quadrado no ponto médio vertical do comprimido.

Os segmentos que contêm quantidades farmacologicamente ativas de uma droga ou drogas são mostrados hachuriados; os segmentos farmacologicamente ineficazes são mostrados lisos (claros, sem hachuriado ou pontilhado). Para fins de consistência, os tabletes são ilustrados na mesma orientação que os comprimidos dos quais são formados, embora os tabletes sejam criados após a ejeção do comprimido do molde. Linhas pontilhadas nos comprimidos ilustrados nas figuras podem representar marcas impressas ou outras indicações, ou os entalhes que estão presentes sobre ou na superfície do comprimido e, se eles representarem uma entalhe, o dito entalhe não se estende profundamente o bastante no comprimido para aparecer na vista anterior em seção transversal. As linhas pontilhadas transversais que refletem os entalhes mostrados nas figuras não implicam nenhuma intenção de limitar a profundidade de nenhum entalhe dos comprimidos da invenção. As linhas pontilhadas horizontais nas vistas anteriores que representam os entalhes de superfície são esquemáticas, e não representam necessariamente a extensão vertical completa de um entalhe, uma marca impressa, ou algo do gênero.

As marcas de separação nos comprimidos ilustrados nas figuras são ilustradas como entalhes que estão presentes sobre ou na superfície do comprimido e que não se estendem profundamente o bastante no comprimido para aparecer nas vistas anteriores em seção transversal e são ilustradas nos desenhos como linhas pontilhadas para refletir a posição dos ditos entalhes sobre ou na superfície do comprimido (não mostrado). Deve ficar compreendido que a profundidade de uma marca de separação ou um outro entalhe pode ser mais profunda do que a metade da seção transversal mais larga do comprimido em uma realização particular, e desse modo as linhas pontilhadas transversais que refletem os entalhes que são marcas de separação mostradas nas figuras não implicam nenhuma intenção de limitar a profundidade de nenhum entalhe dos comprimidos da invenção. Similarmente, os comprimidos mostrados que contêm entalhes não limitam a largura ou a extensão dos ditos entalhes. As linhas pontilhadas horizontais nas vistas anteriores que representam os entalhes de superfície são esquemáticas, e não representam necessariamente a extensão vertical completa do entalhe. (Perfurações ou entalhes descontínuos através da largura ou da profundidade dos comprimidos não são aqui ilustrados, mas continuam dentro do âmbito da invenção, tal como no caso de outras marcas ou alterações físicas no comprimido que criam uma marca de separação). Quaisquer entalhes ou indicações impressas que servem como marcas de separação são aqui, para fins de conveniência, supostos como estando na superfície anterior do comprimido, que é escolhida arbitrariamente de uma superfície verticalmente orientada dos comprimidos. A "vista lateral" de um comprimido é uma vista em seção transversal do comprimido girado 90 graus em relação à da vista anterior. Nenhuma dimensão das marcas de separação é limitada pela sua ilustração como linhas pontilhadas em qualquer figura.

A Figura 1 mostra um comprimido de três segmentos da presente invenção. Preferivelmente, o segmento superior compreende uma composição de liberação controlada que contém uma droga A ou drogas. A composição de liberação controlada pode ser preferivelmente uma composição de matriz. O segmento do meio I compreende preferivelmente uma composição que deve ser rompida quando uma dose parcial for desejada, e impede a saída da droga através do mesmo quando o comprimido ou uma parte do mesmo é ingerida no corpo. O segmento inferior B pode compreender uma composição idêntica àquela do segmento A ou I ou pode compreender uma composição de liberação imediata ou de liberação controlada diferente. Em uma realização mais preferida, a forma de dosagem mostrada na Figura 1 compreende um segmento superior A que é uma composição de matriz que compreende uma droga, um segmento do meio que pode ser rompido para prover uma dose parcial da dita forma de dosagem e é uma formulação que impede a saída da droga através do mesmo, e um segmento inferior B que é uma composição de matriz que compreende uma droga e é substancialmente idêntica à dita composição do segmento superior.

A Figura 2 mostra uma seção transversal de um comprimido de dois segmentos da presente invenção que compreende uma entalhe profundo a. Preferivelmente, o segmento superior A compreende uma composição de liberação controlada que contém uma droga ou drogas. A composição de liberação controlada pode ser preferivelmente uma composição de matriz. O segmento inferior, I, compreende preferivelmente uma composição que deve ser rompida quando uma dose parcial é desejada, e impede a saída da droga através do mesmo quando o comprimido ou uma parte do mesmo é ingerido no corpo. Em uma realização mais preferida, a forma de dosagem mostrada na Figura 2 compreende um segmento superior A que é uma composição de matriz que compreende uma droga, e um segmento inferior que pode ser rompido para prover uma dose parcial da dita forma de dosagem e é uma formulação que impede a saída da droga através do mesmo.

A Figura 3 mostra uma seção transversal de um comprimido de dois segmentos da presente invenção tal como na Figura 2, mas que tem uma entalhe b que é formado completamente através do segmento ativo e se estende para o segmento inativo.

A Figura 4 mostra uma realização alternativa de um comprimido de três segmentos da presente invenção. Preferivelmente, o segmento superior A compreende uma composição de liberação controlada que contém uma droga ou drogas. A composição de liberação controlada pode ser preferivelmente uma composição de matriz. 0 segmento do meio 13 compreende preferivelmente uma composição que deve ser rompida quando uma dose parcial for desejada. Em uma realização, a composição do segmento B pode compreender uma composição impermeável ou insolúvel que pode impedir a saída da droga através do mesmo quando o comprimido ou uma parte do mesmo for ingerida no corpo. 0 segmento do meio B pode compreender a droga ativa ou pode ser uma composição inativa. O segmento inferior C pode compreender uma composição idêntica àquela do segmento A ou B ou pode compreender uma composição de liberação imediata ou de liberação controlada que contém uma droga ou drogas diferentes.

Em uma realização mais preferida, a forma de dosagem mostrada na Figura 4 compreende um segmento superior A que é uma composição de matriz que compreende uma droga para a liberação controlada da droga da composição de matriz. Uma droga preferida é a niacina. 0 segmento do meio B compreende preferivelmente uma segunda droga, tal como uma droga anti-inflamatória não-esteroidal (ΑΙΝΕ) , por exemplo, ácido acetilsalicílico (aspirina) em uma formulação de liberação imediata. Os outros AINEs que podem ser utilizadas no lugar da aspirina incluem, mas sem ficar a elas limitadas, piroxicam, celecoxibe, ibuprofeno, e indometacina. A composição do segmento do meio pode ser rompida para prover uma dose parcial das drogas contidas na forma de dosagem inteira. Alternativamente, o segmento do meio pode ser uma formulação que compreende uma composição que impede a saída da droga através do mesmo. 0 segmento inferior C é preferivelmente uma droga em uma composição de matriz que é substancialmente idêntica à composição do segmento superior A.

Alternativamente, a forma de dosagem da presente invenção pode compreender a primeira e a segunda droga ativa nos segmentos de cima e de baixo separados, A e C, e compreender ainda um segmento inativo B intercalado entre os dois. Em uma realização preferida, a forma de dosagem compreende uma entalhe, e pode ser colocada no segmento do meio 13, tal como mostrado na Figura 5.

A Figura 6 mostra uma variação do comprimido de três segmentos da Figura 1 em que o comprimido compreende três segmentos ativos A, B, e C, tal como descrito acima para a Figura 4, mais dois segmentos inativos (substancialmente isentos de drogas) 11 e 12. Um segmento inativo é intercalado no meio e separa cada um dos três segmentos ativos. Preferivelmente, os segmentos inativos compreendem composições que formam camadas de barreira e podem impedir ou retardar a saída da droga através do mesmo de um segmento ativo contíguo. Uma realização do comprimido de cinco segmentos da Figura 6, que tem um entalhe no segmento ativo do meio, é mostrada na Figura 7.

A Figura 8 mostra uma realização adicional de um comprimido de cinco segmentos da invenção que compreende duas composições ativas diferentes, A e B, formando os dois segmentos inferiores. Duas composições ativas diferentes (também mostradas como A e B, sendo preferivelmente substancialmente idêntico aos dois respectivos segmentos inferiores) formando os dois segmentos superiores, e um segmento de barreira inativo intercalado entre os dois segmentos superiores e os dois segmentos inferiores. Em uma realização preferida, o segmento A compreende um ΑΙΝΕ, tal como a aspirina, e o segmento B compreende uma droga tal como a niacina. O segmento inativo do meio compreende preferivelmente uma composição que pode ser rompida e forma um a camada de barreira para impedir ou retardar a saída da droga através do mesmo de um segmento ativo contíguo B. Uma realização do comprimido de cinco segmentos da Figura 8, que tem um entalhe no segmento ativo do meio, é mostrado na Figura 9.

A Figura 10 mostra uma variação de sete segmentos do comprimido de cinco segmentos da Figura 8 onde os dois segmentos ativos superiores AeB são separados um do outro por um segmento inativo intercalado adicional, I1, e os dois segmentos ativos inferiores são separados por um segmento inativo intercalado adicional, I2. Os segmentos inativos Ii e I2 podem compreender quaisquer ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, e compreendem preferivelmente uma composição de liberação imediata substancialmente isenta de drogas.

A Figura 11 mostra uma seção transversal de um comprimido de duas camadas da presente invenção que compreende os segmentos ativos AeB. Um entalhe profundo ou completo é preferivelmente formado completamente através, ou substancialmente completamente através, do segmento ativo A e para em um segundo segmento ativo Β. 0 segmento ativo B pode servir como uma camada ou segmento base para o comprimido. Em uma realização preferida, o segmento A compreende uma droga tal como a niacina, e o segmento B compreende uma droga tal como uma ΑΙΝΕ, por exemplo, aspirina.

A Figura 12 mostra uma variação do comprimido de duas camadas de Figura 11 em que um terceiro segmento ou segmento de barreira 1 é intercalado entre o primeiro e o segundo segmentos ativos AeB. 0 segmento inativo do meio compreende preferivelmente uma composição que forma uma camada de barreira para impedir ou retardar a saída da droga através do mesmo de um segmento ativo contíguo A.

DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS

Os sistemas de matriz hidrofílicos estão entre os meios mais extensamente utilizados para a aplicação de droga controlada em uma forma de dosagem oral sólida. A formulação e a produção de sistemas de matriz são convencionais no estado da técnica da manufatura de comprimidos farmacêuticos.

Os comprimidos podem ser manufaturados com equipamento comercialmente disponível e métodos de processamento convencionais.

São apresentadas a seguir as fórmulas ativas que podem ser utilizadas para construir comprimidos de liberação controlada que contêm formulações ativas, e podem conter formulações inativas da composição de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1

a. Composição ativa de succinato de metoprolol (Ativa #1)

Ingrediente Peso (mg)

Methocel K4MP 25,000

Tartarato de metoprolol 6,250

Lactose 93,125

Estearato de magnésio 0,625

b. Composição inativa

Ingredientes para o segmento do meio: mg <table>table see original document page 41</column></row><table>

As composições podem ser preparadas ao utilizar, por exemplo, os seguintes procedimentos de mistura:

i. Mistura de pó (misturador de envoltório duplo):

A droga, o excipiente/carga e o polímero são carregados no misturador de envoltório duplo e misturados por dez minutos. Estearato do magnésio é adicionado e misturado por dois minutos; ou

ii. Mistura de pó (misturador de elevado cisalhamento):

A droga e o polímero são carregados no misturador de elevado cisalhamento e misturados por um minuto a uma velocidade da pá principal de 200 rpm e a uma velocidade do picador de 1.000 rpm para ajudar a assegurar a homogeneidade. Depois desta etapa de pré-mistura, o estearato do magnésio é adicionado e misturado às mesmas taxas por dois minutos.

c. Preparação do comprimido

As misturas são transformadas em comprimidos ao utilizar uma prensa de comprimidos rotativa de três camadas Stokes de 27 estações equipada com puncionadores de comprimidos côncavos ovais de 0,131 polegada por 0,3222 polegada. O segmento inferior é introduzido primeiramente no molde. O peso do comprimido é ajustado entre 300 mg e 450 mg, dependendo da fórmula escolhida. Os comprimidos produzidos dessa maneira têm aproximadamente 10 mm de altura; o segmento inativo do meio varia de 5 a 8 mm na altura e tem uma largura de 4 mm. A força de compressão aplicada é de aproximadamente 6.000 libras (26,6 kN).

d. Instruções de produção de comprimidos 1. Colocar a mistura de pó de matriz para a droga ativa (Ativa # 1) no funil # 1. 2. Colocar o pó da composição inativa para o segundo segmento (camada #2) no funil # 2.

3. Colocar a mistura de pó de matriz para a droga ativa (Ativa# 1) para a camada #3 no funil # 3.

4. Comprimir os segmentos até o peso desejado (os comprimidos para a Ativa #1 devem formar uma massa compacta mole).

5. Comprimir os comprimidos da Ativa #1 e da camada inativa #2 até o peso combinado desejado da Ativa #1 e da camada #2 (os comprimidos devem formar uma massa compacta mole) .

6. Comprimir o comprimido de três camadas até o peso total desejado do comprimido (peso da Ativa #1 + peso da camada #2 + peso da Ativa # 1 (camada # 3) ) . O comprimido deve ser comprimido na dureza desejada.

Exemplo 2

Uma formulação de uma composição ativa de alprazolam pode ser preparada de acordo com a seguinte fórmula:

Composição ativa de alprazolam

Ingrediente Peso (mg)

Methocel K4MP 20,00

Alprazolam 1,25

Carga 18,25

Celulose microcristalina 10,00

Dióxido de silício 0,25

Estearato de magnésio 0,25

A formulação ativa de alprazolam pode ser preparada tal como descrito no Exemplo 1, com as modificações apropriadas feitas para os pesos e as quantidades de ingredientes tal como deve ser compreendido por um elemento versado na técnica. As instruções de produção de comprimidos de acordo com aquelas fornecidas no Exemplo 1 podem ser utilizadas para a preparação de um produto de alprazolam.

Exemplo 3 Uma formulação de uma composição ativa de prometazina pode ser preparada de acordo com a seguinte fórmula:

Ingrediente Peso (mg)

Methocel K4MP 25,000

Prometaz ina 6,250

Lactose 93,125

Estearato de magnésio 0,625

A formulação ativa de prometazina pode ser preparada tal como descrito no Exemplo 1, com as modificações apropriadas feitas tal como deve ser compreendido por um elemento versado na técnica. As instruções de produção de comprimidos de acordo com aquelas fornecidas no Exemplo 1 podem ser utilizadas para a preparação de um produto de prometazina.

Exemplo 4

Pode ser produzido um comprimido que tem três segmentos: (1) um segmento de cima ou superior ativo que compreende a niacina em uma formulação de matriz, e (2) um segmento de baixo ou inferior ativo que compreende a niacina em uma formulação de matriz, em que os segmentos de cima e de baixo são separados por (3) um segmento do meio que compreende a aspirina em uma formulação de liberação imediata convencional. Uma prensa rotativa de comprimidos de três camadas de 27 estações Stokes pode ser utilizada para formar as camadas dos segmentos do comprimido.

Todas as formulações compreendem diretamente composições compressíveis, e são manufaturadas ao utilizar técnicas e processos convencionais, tal como é bem conhecido na técnica de manufatura farmacêutica. Por exemplo, as formulações de mistura em pó podem ser executadas em um misturador "V" Patterson-Kelly. Os revestimentos podem ser aplicados por quaisquer meios geralmente conhecidos na indústria, no entanto, se o agente anti-pegajosidade tiver que ser polvilhado nos núcleos durante o processo de revestimento, é preferível utilizar um granulador rotativo ou um aplicador de revestimento de bandeja para o processo de revestimento. Se o agente anti-pegajosidade for aplicado ao ser suspenso na solução de revestimento, é preferível utilizar um aplicador de revestimento de leito fluidizado ou um granulador rotativo para o processo de revestimento.

Os tabletes são comprimidos ao utilizar, por exemplo, puncionadores de comprimidos côncavos ovais de 0,131 polegada por 0,3222 polegada até uma dureza de 35 quilolibras. O segmento inferior é introduzido primeiramente no molde. 0 peso do comprimido é de 300 mg. Os comprimidos produzidos dessa maneira têm aproximadamente 11 mm de altura; o segmento inativo do meio varia de aproximadamente 5 a 8 mm na altura e tem uma largura de aproximadamente 4 a 6 mm.

Os exemplos de formulações de comprimidos de niacina/goma xantana e o seu método de preparação são tal como segue:

Granulação Base de Niacina: Niacina (Ácido Nicotínico) Roche 97,0%, maltodextrina M-100 3,0%. A niacina foi carregada em um aglomerador de leito fluido e a maltodextrina foi aspergida como uma solução aquosa a 15% para efetuar a aglomeração e a compressibilidade com boas características de fluxo concomitantes. A granulação final era de um tamanho de malha -20, tamanho de crivo dos EUA.

Granulação Base de Niacina 61,9%, Goma xantana (Keltrol SF) 37,4%, Ácido Esteárico 0,7%. Os componentes foram bem misturados e comprimidos em puncionadores de cápsulas moles a um peso de 840 mg/comprimido a uma dureza de 12 kp.

Cada 84 0 mg do comprimido resultam em:

Niacina 504,4 mg

Goma xantana 314,2 mg Ácido esteárico 5,9 mg maltodextrina 15,5 mg

As composições que incorporam a goma xantana exibem uma liberação sustentada satisfatória dos ingredientes ativos no trato gastro-intestinal.

Instruções de Produção de Comprimidos

1. Colocar o pó para a camada ativa de niacina no funil # 1.

2. Colocar o pó para a camada ativa de aspirina no funil # 2.

3. Colocar o pó para a camada ativa de niacina no funil # 3.

4. Comprimir os comprimidos da camada #1 até o peso desejado (os comprimidos para a camada #1 formam uma massa compacta mole),

5. Comprimir os comprimidos da camada #1 e da camada #2 até o peso combinado desejado do peso da camada #1 e da camada #2 (os comprimidos formam uma massa compacta mole).

6. Comprimir o comprimido de três camadas até o peso do comprimido total desejado (peso da camada #1 + peso da camada #2 + peso da camada #3). O comprimido deve estar à dureza desejada.

Exemplo 5

Formulações que compreendem quantidades terapêuticas de fenitoína podem ser preparadas ao empregar as técnicas e procedimentos de qualquer um dos Exemplos 1-5 acima com a modificação apropriada tal como ser aparente a um elemento versado na técnica de formulação farmacêutica e produção de comprimidos.

Exemplo 6

Formulações que compreendem quantidades terapêuticas de venlafaxina podem ser preparadas ao empregar as técnicas e procedimentos de qualquer um dos Exemplos 1-5 acima com a modificação apropriada tal como ser aparente a um elemento versado na técnica de formulação farmacêutica e produção de comprimidos. Desse modo será observado que os objetivos apresentados acima, entre aqueles que ficaram aparentes a partir da descrição precedente, são atingidos eficientemente e, uma vez que determinadas mudanças podem ser feitas nas construções acima sem que se desvie do caráter e do âmbito da invenção, pretende-se que toda a matéria contida na descrição acima seja interpretada como ilustrativa e não em um sentido limitador.

Embora a presente invenção tenha sido ilustrada e descrita no que é considerado como sendo as realizações mais práticas e preferidas, deve ser reconhecido que muitas variações são possíveis e se enquadram dentro do âmbito das mesmas, e as reivindicações anexas, portanto, são habilitadas a uma faixa completa de equivalentes.

Claims (39)

1. FORMA DE DOSAGEM, que compreende uma pluralidade de segmentos, em que a dita forma de dosagem é caracterizada pelo fato de compreender um primeiro segmento que compreende uma droga em uma composição de liberação controlada e um segundo segmento que compreende uma composição que impede ou retarda a liberação da dita droga do dito primeiro segmento, em que o dito segundo segmento pode ser rompido de maneira tal que o primeiro segmento provê uma dose dividida com precisão depois do rompimento do dito segundo segmento.

2. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem é um comprimido.

3. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a dita composição do dito segundo segmento impede ou retarda a liberação da dita droga do dito primeiro segmento no comprimido inteiro e quando o comprimido é rompido através do dito segundo segmento.

4. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a dita composição de liberação controlada é selecionada do grupo que consiste em uma composição de grânulos ou pelotas comprimida e uma composição de matriz.

5. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem compreende uma marca de separação selecionada de uma marca impressa, uma faixa de gelatina, uma designação em cores, e um entalhe.

6. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido consiste essencialmente em dois segmentos.

7. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -2,caracterizado pelo fato de que o dito comprimido consiste essencialmente em três segmentos.

8. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido consiste essencialmente em cinco segmentos.

9. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito entalhe se estende por pelo menos 70% através do primeiro segmento.

10. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito entalhe se estende por mais de 95% através do dito primeiro segmento.

11. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito segundo segmento impede que substancialmente toda a droga presente no primeiro segmento deixe o dito primeiro segmento através do dito segmento segundo após a ingestão por um usuário.

12. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito segundo segmento impede que pelo menos 75% da droga presente no primeiro segmento deixe o dito primeiro segmento através do dito segundo segmento após a ingestão por um usuário.

13. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um perfil farmacocinético ou de liberação de droga de uma droga presente dentro do dito primeiro segmento em um comprimido inteiro é substancialmente idêntico a um perfil farmacocinético ou de liberação de droga da dita droga após o rompimento do dito comprimido inteiro através do dito segundo segmento.

14. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de compreender composições de liberação controlada em cada segmento que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma droga.

15. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende dois segmentos de liberação controlada que são substancialmente composicionalmente idênticos.

16. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro segmento fica em cima e o dito terceiro segmento fica em baixo do dito segundo segmento tal como posicionados em um molde de comprimido durante a manufatura.

17. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que o dito segundo segmento é contíguo com pelo menos um dos ditos primeiro e terceiro segmentos.

18. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um segmento da dita forma de dosagem é revestido.

19. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -18, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento não afeta substancialmente a cinética de liberação de uma droga presente dentro do dito primeiro segmento.

20. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -5, caracterizada pelo fato de que o dito entalhe é criado depois que a dita forma de dosagem é formada.

21. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem compreende adicionalmente um terceiro segmento intercalado entre o dito segundo segmento e o dito primeiro segmento, e o dito segmento intercalado é substancialmente insolúvel em uma solução aquosa.

22. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a dita droga é selecionada do grupo que consiste em alprazolam, aspirina, piroxicam, celecoxibe, ibuprofeno, indometacina, didanosina, carbonato de lítio, metoprolol, ácido nicotínico ou niacina, fenitoína, cloreto de potássio, teofilina e venlafaxina, ou um sal, um hidrato, um polimorfo, um derivado, ou uma pró-droga dos mesmos.

23. MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita forma de dosagem é provida como um comprimido inteiro, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de compreender: a) o rompimento do dito comprimido inteiro através do segundo segmento para formar uma parte do comprimido que compreende o primeiro segmento que contém substancialmente a mesma dose que no dito primeiro segmento antes do rompimento do segundo segmento, e b) a administração a um paciente da parte do comprimido que compreende o primeiro segmento.

24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dita dose no dito primeiro segmento após o rompimento é mais do que 90% da dose antes do rompimento.

25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dita dose no dito primeiro segmento após o rompimento é mais do que 95% da dose antes do rompimento.

26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dita dose no dito primeiro segmento após o rompimento é mais do que 99% da dose antes do rompimento.

27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dita dose no dito primeiro segmento após o rompimento é mais do que 99,5% da dose antes do rompimento.

28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dita dose no dito primeiro segmento após o rompimento é mais do que 99,9% da dose antes do rompimento.

29. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o dito segundo segmento provê uma barreira à saida da droga do primeiro segmento em uma interface onde o segundo segmento é direta ou indiretamente adjacente ao dito primeiro segmento, em que a dita barreira à saida da droga impede que 50% ou mais da dita droga saia do dito primeiro segmento na dita interface.

30. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -29, caracterizada pelo fato de que a dita saida da droga é impedido em mais de 75%.

31. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -29, caracterizada pelo fato de que a dita saída da droga é impedido em mais de 90%.

32. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -29, caracterizada pelo fato de que a dita saída da droga é impedido em mais de 95%.

33. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um quarto segmento intercalado entre os ditos primeiro e segundo segmentos, e um quinto segmento intercalado entre os ditos segundo e terceiro segmentos.

34. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -33, caracterizada pelo fato de que os ditos quarto e quinto segmentos compreendem composições inativas ou substancialmente isentas de drogas.

35. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -34, caracterizada pelo fato de que os ditos quarto e quinto segmentos compreendem uma camada de barreira que impede ou retarda a saída ou a saída da droga de um segmento ativo contíguo com os mesmos.

36. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que os ditos primeiro e terceiro segmentos compreendem a mesma composição ativa, o dito segundo segmento compreende uma composição inativa, a dita forma de dosagem compreende adicionalmente um quarto segmento contíguo com o dito primeiro segmento e um quinto segmento contíguo com o dito terceiro segmento.

37. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a dita composição inativa do dito segundo segmento é uma composição de barreira que impede ou retarda a saída ou a saída da droga de um segmento ativo contíguo com o mesmo.

38. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um sexto segmento intercalado entre os ditos primeiro e quarto segmentos e um sétimo segmento intercalado entre os ditos segundo e quinto segmentos.

39. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que os ditos sexto e sétimo segmentos compreendem uma composição inativa.