MX2008016349A - Formas segmentadas de dosificacion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

Se describe una tableta farmacéutica estratificada o segmentada de liberación controlada adaptada para separar un segmento de otro mediante el rompimiento a través de un segmento.

Description

FORMAS SEGMENTADAS DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA Campo de la Invención La invención involucra tabletas farmacéuticas estratificadas que comprenden una capa o segmento que contiene un fármaco y una segunda capa o segmento que comprende una composición que (a) carece o se encuentra sustancialmente libre de un fármaco, (b) contiene el mismo fármaco que en el primer segmento pero como parte de una formulación diferente, tal como en una diferente potencia o concentración o con diferentes excipientes o (c) contiene al menos un fármaco diferente. Los métodos que se refieren a la elaboración y uso de las formas de dosificación en cuestión también se incluyen como parte de la invención. Mas específicamente, la invención en cuestión se refiere a nuevas formas y métodos de dosificación para proporcionar productos farmacéuticos divisibles de liberación controlada los cuales en las modalidades preferibles pueden proporcionar dosis divididas exactas y consistentes. La forma de dosificación puede comprender un segmento que tiene una ranura, que puede ser una ranura profunda. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se deriva de la necesidad de resolver problemas comunes dentro de la industria farmacéutica, tal como la inexacta o inconsistente división de dosis que puede ocurrir con al rompimiento de una forma de dosificación o la - - falta de flexibilidad de la dosificación exacta para uno o más fármacos contenidos en una forma de dosificación de combinación. Para formas de dosis de liberación controlada, estos problemas pueden exacerbarse por el hecho de que las características de liberación controlada puedan modificarse de manera perjudicial o perderse juntas si la forma de dosis completa se rompe o divide para proporcionar una forma de dosis separada o inferior a la completa. Se sabe . que las tabletas farmacéuticas se parten comúnmente para modificar la dosis proporcionada por una tableta completa. El rompimiento de las tabletas en porciones más pequeñas por los pacientes se ha determinado ser un método impreciso para ajustar la dosificación. Las tabletas con frecuencia se producen con una ranura para ostensiblemente ayudar al rompimiento, pero se encuentra bien documentado que las ranuras estándar de tabletas no proporcionan precisión en el ajuste de la dosificación. Muchos fármacos, tales como warfarina, requieren ajustes de la dosificación durante el tratamiento. Un segundo problema que surge al dividir o partir una forma de dosificación se refiere a la combinación de productos de fármaco, i.e., formas de dosificación sencillas o unitarias que contienen dos o más ingredientes activos. Las formas de dosis de combinación se producen típicamente como mezclas homogéneas o como cápsulas. Por tanto, un - - médico que prescribe tales productos de combinación no puede ajustar la dosis de solo uno de los ingredientes activos en el producto de combinación sin un ajuste proporcional consecuente a la dosis del otro(s) ingrediente ( s ) activo (s) contenido (s) dentro del producto del fármaco de combinación. Las formas de dosificación convencionales que contienen combinaciones de fármacos pueden asi ser desventajosas debido a la inflexibilidad para tratar con circunstancias cambiantes, tales como la fluctuación de la presión sanguínea o la aparición de efectos colaterales de un fármaco. Aún si los ingredientes activos en un producto de combinación se estratifican por separado dentro de una tableta de dosis fija, el rompimiento de tales formas de dosificación - especialmente si se ranura en un patrón convencional sobre la superficie superior de una tableta estándar más ancha que alta - da como resultado el rompimiento a través de todas las capas, dividiendo así todos los ingredientes activos proporcionalmente de manera relativa. Sin embargo, el rompimiento de las tabletas estratificadas convencionales puede no dividir la dosis de manera exacta o precisa debido al astillamiento o disgregación que puede ocurrir durante el rompimiento o debido al rompimiento desigual de la forma de dosificación, dando como resultado dosis desigualmente divididas. Además, las formas de dosificación de combinación - - estratificadas conocidas se proporcionan principalmente para dirigirse al problema de una incompatibilidad física o química entre las diferentes capas que contienen el fármaco activo. En tal caso, se enseña específicamente que la "capa de separación" debe ser tan limitada en tamaño (grosor) como sea necesario para separar las capas incompatibles. Ciertas formas de dosificación estratificada se han descrito en la literatura de patente. Por ejemplo, la Patente de E.U. No. 5, 738, 874 de Conté, et al., describe una tableta multi-capa de liberación controlada que tiene una primera capa que comprende una composición de fármaco de liberación inmediata, una segunda capa que comprende una composición de fármaco de liberación lenta y una tercera capa que comprende una composición de barrera para modificar la liberación del fármaco de la capa adyacente a la misma. Esta tercera capa libre de fármaco, aún si se interpone entre las capas que contienen fármaco, no es útil para facilitar el rompimiento o división de la tableta, ni proporciona la ventaja de ser capaz de separar una capa activa de otra antes de la administración a fin de ajusfar o determinar una dosis de solo uno de los fármacos en una forma de dosificación de combinación de dosis fija. La Solicitud de Patente de E.U. Publicada 2005/0019407A de Sowden, et al., describe una forma de dosis compuesta que tiene porciones primera y segunda unidas en una - - interfaz. Estas formas de dosis tienen un primer material moldeado y un segundo material comprimido. No existe descripción de alguna modificación de las formas de dosis descritas que facilitarían el rompimiento de las formas de dosis en una forma subdividida para el ventajoso propósito de ajustar o determinar la dosis. La Patente de E.U. No. 6,602,521 describe un sistema de suministro de fármaco múltiple que contiene al menos dos paquetes de dosis de fármaco de liberación inmediata cubiertos por un compartimiento ranurado de liberación prolongada. No existe enseñanza proveniente de la descripción de esta patente de un compartimiento de liberación controlada que no cubra los compartimientos de liberación inmediata. Concerta® se considera que es el único producto farmacéutico comercialmente disponible que se produce como una forma de dosificación más alta que ancha. Concerta® es una tableta estratificada que tiene una membrana semipermeable y utiliza el sistema OROS® para sus características de liberación controlada. Las instrucciones del fabricante para el uso de Concerta® especifican que las tabletas nunca deben partirse. Concerta® no incluye una capa inactiva interpuesta entre las dos capas activas de liberación controlada . La forma de dosificación de liberación no - - controlada se proporciona en la técnica anterior que se dirige completamente a los problemas que enfrenta la industria de las tabletas- farmacéuticas. La presente invención, como se describe en la presente, puede superar o aligerar estos problemas y puede proporcionar ventajas adicionales y abordar problemas adicionales al hacer disponible una tableta comprimida segmentada (e.g. , estratificada) que tenga un segmento especifico útil como una región de rompimiento. SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de la invención se refiere, en su modalidad preferida, a una tableta farmacéutica de liberación controlada ventajosamente adaptada para ser capaz de separar, antes de su administración, un segmento activo de otro sin afectar la tasa de liberación del fármaco de cualquier porción resultante de la tableta. La presente invención en esta modalidad preferida, se refiere al menos a dos formulaciones de liberación controlada (CR) farmacéuticamente activas, e.g., granulaciones CR, microesferas o pellets comprimidas o composiciones de matriz que comprenden al menos un fármaco activo configurado como diferentes partes o segmentos de una tableta comprimida. Los ingredientes activos pueden ser los mismos o diferentes. La tableta comprende además al menos una capa o segmento inactivo en contacto con cada uno de los segmentos activos y que sirve como una región de rompimiento para la tableta. Esta configuración permite la separación exacta y precisa de los segmentos activos (y los fármacos activos contenidos en la misma) , sin afectar la tasa de liberación del fármaco del segmento activo. En una modalidad preferida que tiene tres o más capas, el segmento inactivo es una capa o segmento de separación interpuesto entre los dos segmentos activos CR y se dimensiona (e.g., tiene una altura, como se define o refiere en la presente) a fin de permitir el rompimiento transversal a través de la capa de separación sin el rompimiento consecuente de los otros segmentos de la tableta. En otra modalidad preferida para una tableta que tiene dos capas, la invención involucra un segmento exterior (superior o inferior) que se encuentra contiguo con un segmento de liberación controlada que contiene un fármaco activo, tal como una composición de matriz, en la cual dicha composición de matriz preferentemente se ranura o se proporciona de otra manera, con una marca de separación tal como una ranura. Al dividir o hacer la ranura de la(s) capa(s) activa (s) completamente de un extremo a otro puede proporcionarse una tableta sustancialmente bi-estratificada que tiene tres o más segmentos. Cuando los ingredientes activos son diferentes, proporcionando asi un producto de fármaco de combinación, la modalidad preferida proporciona cada ingrediente activo en un - - segmento separado. Preferentemente, se formula un primer ingrediente activo del producto de combinación en una composición utilizada para formar el primer segmento y se formula el segundo ingrediente activo en una composición utilizada para formar el segundo segmento. La composición que contiene cada ingrediente activo puede ser una composición de liberación controlada o una composición de liberación inmediata. Las formas de dosificación preferidas de la invención en cuestión pueden incluir un segmento que separa o se interpone entre dos segmentos activos, todos contenidos en una sola forma de dosificación. El segmento interpuesto o "medio" puede estar sustancialmente libre de fármaco (referido en la presente como un "segmento inactivo") o puede contener uno o del primero o segundo fármacos en una concentración diferente o puede contener un tercer fármaco activo. Esta separación de los segmentos activos puede proporcionarse a fin de separar dos fármacos o composiciones que contienen fármacos incompatibles o puede proporcionar una región de rompimiento entre los dos segmentos que contienen el mismo o diferente ingrediente (s) activo (s) lo cual puede permitir la división exacta de la dosis. Un beneficio de tales composiciones de matriz de liberación controlada configuradas en una tableta de acuerdo con la invención en cuestión es la ventaja de que la tableta - - se proporciona con un segmento que puede partirse sin afectar algún segmento activo, e.g. , una formulación de matriz y asi la liberación del fármaco activo del mismo. Un objetivo de la invención es proporcionar una tableta que es rompible en porciones más pequeñas y consecuentemente en dosis más pequeñas, en donde al partirse, cada porción retiene un área de superficie expuesta constante para las porciones que comprende el ingrediente activo. Una tableta de matriz convencional que tiene un fármaco activo homogéneamente distribuido a través de toda la tableta exhibirá tasas de liberación para ese fármaco activo que difieren si la tableta se rompe debido a que el área de superficie de la tableta cambia después del rompimiento. Una tableta de la invención en cuestión permite ventajosamente mantener una disolución o propiedades farmacocinéticas constantes para la liberación del fármaco ya sea que la tableta se administre completa o como una porción partida, debido a que permanece constante el área de superficie expuesta de la porción de liberación controlada de la tableta. La invención en cuestión proporciona una tableta farmacéutica con al menos dos diferentes capas dispuestas verticalmente, las cuales cuando se comprimen, forman segmentos de tableta en los cuales al menos un segmento comprende un fármaco o fármacos en una formulación de "liberación modificada" o "liberación controlada". En donde la tableta incluye tres o más segmentos, al menos dos segmentos en una modalidad preferida, contienen la misma concentración o cantidad de un fármaco o fármacos en una formulación sustancialmente similar y el tercer segmento comprende una formulación que carece de una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco. Tales formas de dosificación de la invención en cuestión comprenden al menos un segmento que se formula como una composición de liberación controlada, considerándose por lo tanto como formas de dosificación de liberación controlada. Asi por ejemplo, las tabletas de liberación controlada de una modalidad preferida de tres segmentos de la invención en cuestión comprenden tabletas longitudinalmente comprimidas que tienen dos capas o segmentos "exteriores" y una capa "interna" dispuesta entre los mismos. Los segmentos exteriores comprenden preferentemente el segmento "superior" o "de arriba" y un segmento "inferior" o "de abajo". Estas configuraciones estratificadas o segmentadas para las tabletas de la invención en cuestión dan como resultado tabletas que como un todo en su forma de dosificación final no son homogéneas. La capa interna interpuesta preferentemente hace contacto con otra capa o segmento en solo una interfaz, y no abarca o cubre cualquier otra capa o segmento de la tableta.

- - Para una forma de dosificación de liberación controlada que comprende esta configuración preferida de tres segmentos como se describe, un segmento inactivo interior que es hermético a la salida de un fármaco desde dicha una o más composiciones de liberación controlada, se considera parte de la invención. Otra modalidad preferida de la invención es una tableta farmacéutica que tiene dos o más segmentos, tiene uno superior y uno inferior y tiene una altura que excede el ancho de dicha tableta, i.e., la tableta es más alta que ancha. La "altura" de la tableta se refiere a su medida verticalmente, desde la parte superior hasta la parte inferior de dicha tableta y según se coloca en la matriz para tabletas cuando se comprime completamente. El "ancho" de la tableta se refiere a su medida en su dimensión horizontal más grande. Los términos ejes "vertical" y "horizontal" ("horizontal" también se refiere como "transversal") de las tabletas de la invención se determinan por la orientación de las tabletas en la matriz para tableta cuando se comprimen completamente, asi como el orden de entrada de las granulaciones en la matriz. ¦ Las tabletas más altas que anchas de la invención se configuran para partirse más fácilmente a través de un eje vertical teórico de la tableta (i.e., en una dirección horizontal) que las tabletas convencionales actualmente elaboradas que tienen una configuración "más ancha que alta".

- - Un uso preferido de las tabletas de la invención es el rompimiento a través de un segmento inactivo de la tableta, tal como un segmento interior interpuesto de una tableta de tres segmentos de la invención en cuestión, sin partir a través de un segmento arriba o abajo dicho segmento interpuesto. Las tabletas de la invención se adaptan para ser útiles no solo como tabletas completas, sino también para partirse en subunidades conocidas en la presente como "tablettes", con una dosificación exacta tanto como en las tabletas completas como en la forma de tablette. "Tablette" es el término utilizado en la presente para referirse a las porciones resultantes de una tableta de la invención en cuestión después del rompimiento de esas tabletas para proporcionar dosis inferiores. La etapa de rompimiento puede aplicarse a la tableta completa, e.g., una forma de dosificación completa partida una vez para formar dos "tablettes" o puede aplicarse al rompimiento adicional de una tablette en si misma, e.g., partir una "tablette" de media dosis (de una tableta completa) en una "tablette" de un cuarto de dosis. La invención logra estos fines al utilizar en muchas de sus modalidades preferidas un segmento que comprende una granulación u otra composición que puede estar sustancialmente libre del fármaco activo (una "granulación inactiva" que comprende un "segmento inactivo") .

- - Es un objetivo principal de la invención crear tabletas farmacéuticas de liberación controlada adaptadas para partirse cuando se desee para crear una dosificación inferior de un fármaco o fármacos presentes en la tableta completa, al permitir el rompimiento a través de un segmento que evita o retarda significativamente la liberación del fármaco contenido dentro de un segmento de la tableta que comprende una composición de liberación controlada. Es otro objetivo principal de la invención aplicar la invención tanto a la dosificación exacta de productos con un solo agente como a los productos de combinación. Con respecto al uso de la invención en cuestión para los productos de combinación, debe entenderse que una mezcla de los fármacos dentro de una granulación actúa como un solo fármaco desde el punto de vista de la separabilidad de un segmento de otro. En una modalidad preferida en la cual por ejemplo, el Fármaco A se encuentra presente en una cantidad terapéuticamente efectiva en un segmento superior, un segmento interior que carece de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los fármacos, se interpone entre los dos segmentos exteriores (i.e., de arriba y de abajo o superior e inferior) y el Fármaco B se encuentra presente en una cantidad terapéuticamente efectiva en un segmento inferior, entonces la invención puede ser útil en la situación de que la altura y especialmente la "altura - ¬ efectiva" de dicho segmento interior es lo suficientemente grande para permitir que dicho segmento interior sirva como la región de rompimiento de dicha tableta sin romperse sustancialmente a través de cualquier segmento exterior. Sin embargo, la técnica anterior es tal que la novedad de la invención en cuestión no requiere una altura mínima de dicho segmento interior si en dicha tableta, todos los ingredientes de los segmentos superior e inferior son física y químicamente compatibles entre sí. En la situación especializada en la cual existe una incompatibilidad entre los componentes de dichos segmentos exteriores, la técnica anterior es tal que cualquier segmento interior "de separación" debe limitarse en altura a la mínima necesaria para eliminar la presencia de cualquiera de dichas incompatibilidades, por tales razones para minimizar el tamaño de la tableta como un todo o para minimizar costos. En ese caso, la invención permanece nueva en cualquiera de sus formas más preferidas, en la cual se proporciona, con relación a una cantidad proporcionada solamente para separar capas incompatibles, como se conoce, una cantidad en exceso de dicho segmento de separación interior para permitirle partirse . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra una sección transversal de una tableta de tres segmentos de la invención en cuestión.

- - La Figura 2 muestra una sección transversal de una tableta ranurada en dos segmentos de la invención en cuestión. La Figura 3 muestra una sección transversal de una tableta de dos segmentos de la invención en cuestión que tiene una ranura que se forma completamente a través del segmento activo y en el segmento inactivo. La Figura 4 muestra una modalidad diferente de una tableta de tres segmentos de la invención en cuestión. La Figura 5 muestra una tableta de tres segmentos de la invención en cuestión que tiene una ranura en el segmento medio. La Figura 6 muestra una variación de la tableta de tres segmentos de la Figura 4 en donde la tableta comprende tres segmentos activos más dos segmentos inactivos en donde cada segmento inactivo es una barrera interpuesta entre los segmentos activos. La Figura 7 muestra una tableta de cinco segmentos como en la Figura 6, que tiene una ranura en el segmento activo medio. La Figura 8 muestra una modalidad adicional de una tableta de cinco segmentos de la invención que comprende dos composiciones activas diferentes que forman los dos segmentos inferiores, dos composiciones activas diferentes que forman los dos segmentos superiores y un segmento de barrera - - inactivo interpuesto entre los dos segmentos superiores e inferiores . La Figura 9 muestra una tableta de cinco segmentos como en la Figura 8, que tiene una ranura en el segmento de barrera media. La Figura 10 muestra una variación de siete segmentos de la tableta de cinco segmentos de la Figura 8 en donde los dos segmentos activos superiores se separan por un segmento inactivo interpuesto adicional y los dos segmentos activos inferiores se separan mediante un segmento inactivo adicional interpuesto. La Figura 11 muestra una sección transversal de una tableta bi-capa de la invención en cuestión que tiene una ranura que se forma completamente a través de un segmento activo y en un segundo segmento activo que sirve como una capa o segmento base de la tableta. La Figura 12 muestra una variación de la tableta bi-capa de la Figura 11 en donde un tercer segmento inactivo o de barrera se interpone entre los segmentos activos primero y segundo. Todas la tabletas completas antes referidas comprenden al menos dos segmentos de diferente composición en donde al menos un segmento puede comprender una característica de liberación intrínsicamente modificada o controlada.

- - DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención en cuestión se refiere en sus modalidades preferidas, a una nueva tableta configurada para proporcionar dosis divididas sustancialmente exactas o precisas de al menos un ingrediente activo cuando se parten en porciones de tableta. En una modalidad preferida, se estratifica una tableta dé la invención en cuestión y comprende tres o más segmentos en donde al menos uno de los • segmentos comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) formulado como una composición de liberación modificada o controlada. Más preferentemente, se configura una tableta de la invención en cuestión para proporcionar un segmento superior que comprende un API formulado como una composición de liberación controlada, un segmento inferior que comprende un API formulado como una composición de liberación controlada y un segmento medio, interpuesto entre los segmentos superior e inferior. La composición del segmento medio comprende preferentemente un API diferente al que se encuentra presente en los segmentos superior e inferior o que no contiene sustancialmente API (el cual incluye API en cantidades que pueden ser detectables pero que sustancialmente son farmacéuticamente inactivos) . Se entiende que los segmentos superior e inferior pueden comprender el mismo API en sustancialmente las mismas concentraciones o cantidades o puede comprender diferentes - - APIs o diferentes APIs en las · mismas o diferentes concentraciones o cantidades. Las tabletas completas descritas y mostradas en la presente preferentemente comprenden al menos un segmento que tiene intrinsicamente una característica de liberación modificada. La característica intrínsica de liberación modificada se refiere a la propiedad de liberación de la composición en sí misma, i.e., la liberación modificada o controlada (en comparación a la liberación inmediata) del fármaco o fármacos a partir de la composición sin el uso de un dispositivo o composición que se encuentre extrínseco a la composición del segmento para modificar o controlar dicha liberación, tal como un recubrimiento o membrana o lo similar. Las tabletas preferidas de la invención en cuestión por lo tanto son de naturaleza de liberación modificada o de liberación controlada debido a la composición del uno o más segmentos que se formulan intencionalmente para tener tal propiedad de liberación modificada. Sin embargo debe entenderse que uno o más o aún todos los segmentos de la invención en cuestión pueden comprender composiciones de liberación inmediata y tales formas de dosificación se consideran parte de la invención . Los términos "liberación modificada" y "liberación controlada" se contemplan para incluir una forma o composición de dosificación que tiene la propiedad de liberar - - el ingrediente activo a partir de la forma de dosificación a un tasa modificada o "alterada" con relación a la tasa de liberación del fármaco a partir de una formulación convencional de "liberación inmediata", como se entendería bien en la materia. Por lo tanto, el término "liberación modificada" incluye la "liberación controlada", "liberación retardada", "liberación prolongada" "de acción prolongada", "liberación modificada", "liberación lenta", "liberación sostenida" "liberación programada", y lo similar, todas las cuales se entiende que se refieren a una liberación que es más tardada o más lenta que la "liberación inmediata". La liberación que se retarda debido a la formulación con materiales entéricos o de otro tipo, aunque se libere inmediatamente después del retardo, se entiende en la materia ser del tipo de "liberación controlada", y se considera para los propósitos de la invención en cuestión. La "liberación lenta", "liberación prolongada", "de acción prolongada", "liberación sostenida", "liberación programada", y lo similar se reconocen generalmente como sinónimos y pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente para designar una formulación de "liberación modificada" o "liberación controlada" que no es de "liberación retardada". La "liberación modificada" también puede referirse a una tasa de liberación que es más rápida que la de una tableta convencional de liberación inmediata, por ejemplo, - - una tableta de rápida disolución o tableta de pronta disolución que se disuelve en la boca o área bucal antes de ingerirse como también se conoce y entiende en la industria farmacéutica . El término "liberación intrinsicamente modificada" se refiere a una propiedad de liberación controlada- de una composición farmacéutica, e.g., una composición de granulación o de matriz por medio de la cual la tasa de liberación del fármaco o fármacos a partir de esa composición se afecta por los ingredientes o excipientes de esa composición y no de un dispositivo o composición que es extrinsico a esa composición, e.g., un recubrimiento o membrana colocado sobre o formado alrededor de la composición . Los términos "agente activo", "fármaco", "fármaco activo", "agente farmacéutico activo", "ingrediente farmacéutico activo", "API" y "agente farmacológicamente activo" pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente para referirse a un material o compuesto químico el cual, cuando se administra a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico, y el cual incluye compuestos farmacéuticos de prescripción y sin prescripción, y substancias tales como las dosis de vitaminas farmacológimante efectivas o co-factores, minerales, incluyendo sales biológicamente efectivas y lo similar.

Convencionalmente en la presente, el término "segmentos" puede utilizarse en lugar de "capas" en general al tratar las tabletas terminadas de la invención, por razones que se explican abajo. Además, por conveniencia de referencia y consistencia a través de toda esta especificación, las descripciones en la presente pueden referirse a los segmentos comprendiendo o utilizando una "granulación" particular. Tal término no se limita a la formación de gránulos, per se, como en un proceso de granulación en húmedo. Otras composiciones de formulación, por ejemplo, mezclas o combinaciones homogéneas utilizadas en las formulaciones de matriz de compresión directa, microesferas o pellets cubiertas o no cubiertas utilizadas en tabletas comprimidas o composiciones similares son muy conocidas en la materia y adecuadas para utilizarse en tecnologías convencionales para tabletas comprimidas estratificadas, pueden sustituirse fácilmente por tales "granulaciones" y se consideran dentro del alcance de la invención. Se propone expresamente que la invención en cuestión incluya cada una de estas tecnologías de formulación comprimibles alternativamente disponibles y bien conocidas. Un segmento representa la totalidad de una parte contigua sustancialmente homogénea de una tableta. Puede formarse un segmento a partir de más de una capa, sin embargo: si dos granulaciones sustancialmente idénticas - - entran sucesivamente a la matriz de tabletas, entrando la segunda directamente después y sobre la primera, tal como en dos estaciones de llenado sucesivas durante la elaboración de tabletas automatizada de alta velocidad, entonces las dos granulaciones formarían cada una, una capa separada después de entrar, pero cuando se comprimen, comprenderían un segmento. Por lo tanto un segmento es una unidad básica de cómo las tabletas de la invención prueban su utilidad. Sin embargo, si dos diferentes fármacos activos o sales diferentes del mismo fármaco activo se comprimen uno sobre la parte superior del otro, formarían dos segmentos. Las granulaciones que comprenden el mismo fármaco activo pero con excipientes diferentes también formarían dos segmentos si una granulación se comprime sobre la otra. Un segmento formado por una pluralidad de capas que se forman de granulaciones sustancialmente idénticas se llama un segmento compuesto. Los segmentos compuestos pueden probar utilidad en situaciones de cantidades relativamente grandes de una granulación inactiva o granulación que contiene un fármaco o fármacos a fin de que. puedan ocurrir dos o más rellenos consecutivos ("alimentaciones") de granulación sustancialmente idéntica. Una capa formada a partir de una granulación que no se coloca por encima ni por abajo (i.e., no se une y no se encuentra contigua) de una granulación sustancialmente - - idéntica, es un segmento simple. Un segmento sin compuesto es un segmento simple. Como se utiliza en la presente, tales términos como "horizontal" ("transversal") y "vertical" cuando se utilizan con relación a una tableta, se basan sobre la orientación espacial de la tableta, mientras y después que se produce en una matriz, pero antes de retirarla o expulsarla de la matriz. Los métodos actuales de elaboración producen tabletas con una granulación que se introduce en la matriz sobre la parte superior de otra, a fin de que las tabletas de la invención producidas de tal manera, comprendan uno o más segmentos superiores (exteriores), uno o más segmentos inferiores (exteriores) y opcionalmente uno o más segmentos medios (interiores) . Un segmento que no es un segmento superior o inferior (i.e., exterior) se considera que es un segmento medio. Si las granulaciones separadas se colocaran secuencialmente en una matriz de manera horizontal (lado a lado) y no verticalmente como en la práctica actual, entonces las tabletas asi producidas se encontrarían dentro del alcance de la presente invención debido a que el mismo producto resultante se produciría pos el proceso de compresión horizontal. Cuando la tableta de la Figura 1 por ejemplo, se encuentra colocada sobre una mesa plana, tenderá a colocarse longitudinalmente en ángulos rectos en la manera - - en la cual se forma en la matriz, de tal manera que si los tres segmentos fueran todos de diferentes colores, entonces los segmentos parecerían estar dispuestos de manera no vertical (uno sobre la parte superior del otro) , si no más bien horizontalmente (lado a lado) . Sin embargo por consistencia de terminología tales segmentos se consideran en la presente estar dispuestos verticalmente sobre la parte superior uno del otro. En cualquier configuración de una tableta de acuerdo con la invención en cuestión, las partes laterales de cualquier segmento exterior o interior tienen una superficie externamente expuesta. El término "cantidad no detectable" se refiere que cuando se utilizan técnica analíticas convencionales tales como cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) , representación de imágenes de resonancia magnética nuclear (NMRI) y lo similar, no puede indentificarse la presencia de un compuesto activo. El término "cantidad farmacológicamente inefectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco o fármacos que no tienen un efecto farmacológicamente medible. Debido a las condiciones bajo las cuales se operan equipos de tableteado automatizado de alta velocidad, puede ocurrir el mezclado de diferentes granulaciones durante la formación de tabletas, lo cual puede causar que el material tal como la substancia del fármaco presente en una granulación aparezca - - en una capa o segmento en donde no se propuso para colocarse. < El término "segmento relativamente inactivo" se refiere a un segmento que ya sea, contiene una cantidad no detectable de cualquier fármaco o contiene una concentración disminuida de cualquier fármaco o fármacos contenidos en otro segmento o segmentos en una cantidad farmacológicamente efectiva. El término "concentración disminuida" significa que esa concentración de un fármaco o fármacos en dicho segmento relativamente inactivo es de no más del 80% de dicho fármaco o fármacos en otro segmento, más preferentemente no más de 20% de dicha otra concentración del fármaco o fármacos del segmento; sin embargo, más preferentemente dicha proporción es de no más del 5% . La concentración de un fármaco o fármacos en un segmento significa en la presente la proporción sobre una base de peso a peso del fármaco o fármacos en dicho segmento al peso total de dicho segmento, el cual incluye dicho fármaco o fármacos y excipientes inactivos . Los segmentos que contienen ingredientes farmacéuticamente inactivos, composiciones activas idénticas a otros segmentos o composiciones activas diferentes de otro segmento, asi como combinaciones de composiciones activas, también pueden incluirse como parte de la tableta para proporcionar cuatro o más, preferentemente aproximadamente de cuatro a nueve segmentos estratificados dentro de la tableta.

- - En estas modalidades adicionales, ciertos segmento interiores pueden comprender composiciones activas, las cuales se interponen entre un segmento exterior e interior, o entre dos segmentos interiores. El número de capas o segmentos se limitan solo por el equipo de prensado de capas disponible y la deseabilidad del producto terminado. Las tabletas de la invención se producen preferentemente sobre una prensa de capas, tal como una prensa de tres capas o cinco capas de alta velocidad, tal como la Korsch 900 fabricada por Korsch AG de Alemania, Remington's Pharmaceutical Sciences 20ava Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa (2000), Capitulo 45, la cual se incorpora mediante la referencia, describe las diversas técnicas utilizadas para elaborar tabletas comprimidas. En resumen las tabletas de la invención en cuestión se forman al comprimir, e.g., verticalmente al menos dos composiciones diferentes de la formulación farmacéutica, e.g., granulaciones o composiciones de matriz, configuradas como capas separadas o segmentos de tableta. Preferentemente las tabletas en cuestión comprenden tres segmentos colocados verticalmente. Las modalidades de la invención en cuestión incluyen pero no se limitan a, una tableta verticalmente comprimida que tiene una altura mayor a su ancho (una tableta "más alta que ancha") y una tableta unitaria segmentada.

- - Como un ejemplo de un método de elaboración de una tableta preferida de la invención, primero, una granulación que contiene una dosis farmacológicamente efectiva de un fármaco, se introduce en la matriz y se apisona para formar un primer segmento. Segundo, una granulación que carece de un fármaco (una "granulación inactiva") o una granulación que comprende un fármaco diferente al de la primera granulación, se introduce en la matriz y se apisona. Esta segunda granulación crea una parte de la tableta que puede identificarse y partirse completamente de tal manera que los segmentos contiguos a la misma no se partan completamente. Por último, una tercera granulación que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco se introduce en la matriz, se apisona opcionalmente y después se lleva acabo una compresión final para formar un tercer segmento y ocurre una tableta comprimida final. Aunque la descripción anterior se refiere a una tableta de tres segmentos, se entendería que pueden agregarse capas o segmentos adicionales en cualquier etapa, a fin de proporcionar una tableta estratificada o segmentada deseada. Por ejemplo, las capas activas o inactivas adicionales pueden interponerse entre segmentos activos como se describe, formando una tableta que comprende de cuatro a nueve capas o segmentos, dependiendo de la capacidad de la prensa para tableta de capas que se utilice. Uno o todos los segmentos pueden tener individualmente un - - mayor ancho que alto, la tableta como un todo tiene una altura que excede su ancho. Se produce una capa al introducir una cantidad de una granulación individual en una matriz de tabletas para llenar al menos una parte de la matriz. Se considera que se encuentra presente una capa, si se encuentra en la forma de una granulación no apisonada, apisonada o completamente comprimida. Las dimensiones adecuadas para las tabletas (propuestas para uso . humano adulto) de acuerdo con la invención, son sin limitación de la altura de: 6 hasta 24 rnm. Las modalidades de la tableta de la invención en cuestión pueden comprender una marca o ranura de separación. Para las tabletas elaboradas como capas colocadas verticalmente que forman los segmentos de tableta, puede colocarse opcionalmente una ranura en el lado de dicha tableta subsecuente a la formación de la tableta, preferentemente de manera transversal. Alternativamente, después de la formación de la tableta, puede colocarse una linea impresa u otras formas de indicio tal como líneas punteadas, símbolos o perforaciones sobre o en la superficie de la tableta, todas las cuales sirven para el propósito de permitir la identificación de dicha región de rompimiento deseada de la tableta, desde el punto de vista de efectuar la separación exacta de las partes de una tableta que contiene dosis aisladas de fármaco. Pueden utilizarse otros medios - - para ayudar a la identificación de una región de rompimiento potencialmente deseado de una tableta tal como el uso de colores contrastantes en diferentes segmentos. Adicionalmente, la tableta comprimida puede procesarse adicionalmente para proporcionar una cubierta inerte, e.g., una cápsula de gelatina o una bolsita. En uso, la cubierta puede cortarse o de otra manera retirarse, tal como al separar por giro una cápsula de gelatina convencional, retirando la tableta en la misma y dividiendo la tableta como se describe en la presente para una modalidad no encapsulada. Alternativamente, una marca de separación proporcionada sobre la cápsula o bolsita puede guiar al usuario para dividir la tableta o su cubierta en un sitio designado a fin de efectuar una división exacta de la tableta de la invención en cuestión. La cubierta puede ser ventajosamente útil para minimizar o evitar la confusión por parte del usuario paciente que observa una tableta segmentada o estratificada de la invención en cuestión. La tableta puede cubrirse en una variedad de formas, sin limitar la invención. En algunas de las tabletas preferidas de la invención, una capa (y la granulación de la cual se deriva) no necesitara colocarse sobre la parte superior o abajo (e.g., adjunta o contigua) de una capa sustancialmente idéntica (o granulación) . En tal caso una capa originará el - - sub-tipo del segmento que se refiere como un segmento "simple". El uso del término "segmento" permite que un segmento sea simple o compuesto. Debido a que las tabletas de la invención se han adaptado para partirse si y cuando se desee, se ha acuñado un término para los principales fragmentos resultantes de dicho rompimiento. Los inventores utilizan el término "tablette" a este respecto. Un ejemplo para la formación de la tablette es como sigue: se parte una tableta farmacéutica estándar homogénea, monocapa con una ranura. Dicho rompimiento produce dos fragmentos principales cada uno de los cuales se llama una tablette. Puede ocurrir algún astillamiento y disgregación, que son preferentemente en menor cantidad. En las tabletas estratificadas segmentadas de la invención, utilizar la invención adecuadamente puede ser ventajoso colocar una ranura transversalmente en un segmento, tal como un segmento interior, según pueda hacerse con un instrumento tal como una lima. El rompimiento exitoso de dicha tableta a través de dicha ranura, dará como resultado dos tablettes, que representan los dos fragmentos principales de la tableta y sin incluir fragmentos más pequeños tales como disgregaciones o fragmentos. De las muchas tabletas que pueden producirse de acuerdo- con la invención, un ejemplo de una tableta elaborada en una prensa de tabletas multicapa es: - - Una primera granulación que comprende un fármaco A se introduce en una matriz en una primera estación de llenado; una segunda granulación que comprende un fármaco B se introduce sobre la parte superior de dicha primera granulación en una segunda estación de llenado; una granulación que comprende un fármaco A sustancialmente idéntico en composición y cantidad (peso) a dicha primera granulación se introduce en una tercera estación de llenado. Después de la compresión final, dicha tableta se expulsa de la matriz. Cada granulación, se introduce completamente en la matriz y después de esto forma una capa o segmento del producto de tableta final. Esto se refiere como una tableta configurada A-B-A. Idealmente, en cualquiera de los procesos de elaboración empleados para formar una tableta de la invención en cuestión, no existe un mezclado del fármaco o excipientes de un segmento a otro. Sin embargo, puede ocurrir en realidad un mínimo mezclado inadvertido entre las diferentes granulaciones en la formación de las capas. Por lo tanto es de esperarse algún mezclado y no altera la mejora en la técnica de crear dosis exactas a partir del rompimiento de ' las tabletas de la invención. Si tal inadvertido intermezclado es desventajoso para un producto particular, e.g., incompatibilidad de los fármacos o granulaciones activos en segmentos colocados de manera contigua, puede - - interponerse una composición inactiva o compatible entre los segmentos incompatibles a fin de reducir o evitar este intermezclado . Diferentes granulaciones pueden ser del mismo o diferentes colores. Las granulaciones en húmedo con frecuencia se prefieren para limitar la transferencia de material de una granulación a otra. La compresión directa del polvo es también una técnica de elaboración preferida. Las tabletas de la invención preferentemente no se cubren, pero pueden cubrirse con recubrimientos convencionales para propósito estético o funcional o de otro tipo. Sin embargo, estos recubrimientos no se contemplan como una "capa" o "segmento" de las tabletas de la invención en cuestión. Estos recubrimientos no alteran significativamente la cinética de liberación del fármaco o fármacos de las tabletas de la invención en cuestión. Las tabletas de la invención se parten preferentemente de manera transversal a fin de realizar sus beneficios o ventajas. Pueden partirse en formas estándar, de acuerdo con la invención tal como ya sea aplicar fuerza manualmente (o "por la mano" como se entiende comúnmente el término) causando que la tableta se rompa en una ubicación deseada o mediante el uso de un instrumento, tal como un borde cortante, para aplicar la fuerza directamente en una marca de separación proporcionada en una región de rompimiento deseada.

- - Las marcas de separación se proponen para guiar el rompimiento opcional de la tableta, en la manera usual que es muy conocida con ranuras, de tal manera que, si se desea el rompimiento de la tableta, puede aplicarse fuerza para partir la tableta en o cerca de la marca de separación en una dirección que es sustancialmente perpendicular a la superficie sobre la cual se desea que se inicie el rompimiento de la tableta. La tableta de acuerdo con la invención puede partirse ya sea aplicando fuerza manual o mediante un instrumento tal como un borde cortante directamente en la marca de separación o en otras áreas de la tableta, tal como los segmentos exteriores, para hacer que se rompa la tableta en o cerca de la marca de separación y en la dirección de la marca de separación. La marca o marcas de separación pueden comprender uno o más de lo siguiente: (a) una ranura en un lado en donde dicha ranura no se oriente verticalmente; (b) un indicio sobre al menos un lado o cara lateral de la tableta que indique o ubique una región de rompimiento deseada de dicha tableta; (c) una banda que se ubica sobre un segmento o en la interfaz de dos segmentos; o (d) un segmento interior de dicha tableta en el cual un primer segmento inferior y un segundo superior tienen - - el mismo color y contienen ya sea el mismo fármaco en una cantidad farmacológicamente efectiva o ambos carecen de una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco, y el tercer segmento interior o interpuesto que tiene un color diferente de dicho primer segmento y tiene ya sea el mismo fármaco que dicho primer segmento cuando dicho primer segmento tiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco o no tiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco cuando dicho primer segmento carece de una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco. En otra modalidad preferida, la invención en cuestión se refiere a una tableta farmacéutica comprimida de liberación controlada que tiene dos o más segmentos, en donde un primer segmento incluye una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco o fármacos y tiene una ranura profunda que se extiende hasta aproximadamente 50% o más en dicho primer segmento. Más preferentemente, en una modalidad, la ranura puede formarse del 70% hasta el 99.5% de la distancia de la superficie de dicho primer segmento hacia una cara (superficie) opuesta de dicho primer segmento que tiene sobre dicha cara opuesta, un segundo segmento adjunto. En una modalidad alternativa, la ranura se forma completamente a través del primer segmento y puede extenderse hacia el segundo segmento adjunto. En una modalidad preferida, dicho segundo segmento tiene una cantidad no detectable del fármaco - - hasta un máximo de 80% de la concentración del fármaco en dicho primer segmento. Otra modalidad preferida de la invención utiliza una variación de lo anterior, por ejemplo: Una primera granulación que comprende hidroclorotiazida (HCTZ) se introduce a la matriz, seguida por una granulación inactiva que se introduce en la matriz dos veces, seguida en la estación · de llenado cuarta y final por una granulación de liberación controlada que comprende metoprolol (un bloqueador beta) . Después de la compresión final, se ha creado una tableta que consiste de tres segmentos (formada de cuatro capas). El segmento simple formado de la primera granulación es la capa inferior, las capas formadas de excipientes inactivos son las dos capas interiores y juntas, después de la formación de la tableta, componen el segmento de compuesto medio (interior) y la granulación final comprende la capa superior, que después de la compresión final denota segmento superior, que es un segmento simple como se define en la presente. Asi, todas las dimensiones y direcciones en la presente se refieren al método de elaboración de la tableta. Esta tableta preferentemente más alta que ancha puede contener alguna cantidad de HCTZ en los segmentos medio y superior y puede contener alguna cantidad de metoprolol en los segmentos medio e inferior. Después del rompimiento de la anterior tableta de - - metoprolol /hidroclorotiazida (HCTZ) de liberación prolongada, completamente a través del segmento medio, se forman dos tablettes. Una tablette contiene principalmente la cantidad completa terapéuticamente efectiva de HCTZ y puede contener alguna cantidad, preferentemente una mínima cantidad de metoprolol; la otra contiene principalmente la cantidad completa de metoprolol y puede contener alguna cantidad, preferentemente una mínima cantidad de HCTZ, más alguna cantidad de dicho segmento medio. Los beneficios terapéuticos importantes en términos de ajuste de la dosificación, manejo del efecto colateral y lo similar se obtienen del diseño de la tableta anterior y de la capacidad opcional para crear sustancialmente de manera completa dos formas de dosificación individuales a partir del producto de combinación. La altura efectiva en el caso de achaflanado o acopamiento de los segmentos, que se refleja fácilmente en la forma de la parte superior de la tableta, siempre es menor a la altura del segmento de separación o interpuesto a través del cual se propone que ocurra el rompimiento. La altura de un segmento interpuesto es la distancia vertical desde su punto más alto hasta el punto más alto del segmento colocado en la parte superior contigua. Otra modalidad de la invención en cuestión comprende una tableta bi-capa y preferentemente comprende - - segmentos unitarios. La producción puede involucrar primero, permitir una granulación que contiene el fármaco activo en una matriz que tiene un troquel inferior de estampado, de tal manera que dicha granulación forme una capa no dividida indentada desde abajo mediante dicho estampado. Dicho estampado no se limita en su diseño. Después del apisonamiento opcional y preferido, se introduce una granulación inactiva en la matriz y después de la pre-compresión opcional se forma una tableta mediante compresión final de fuerza completa. Esta compresión impulsa la primera capa inferior casi al nivel de la cara más superior del estampado de tal manera que pueda producirse . una ranura especialmente profunda. Cada granulación, después de entrar en la matriz, forma una capa. Después de la compresión final de la tableta, cada capa puede también referirse como a un segmento de la tableta. Excepto por el inadvertido mezclado entre las granulaciones, el segmento superior es inactivo, de tal manera que pueda ocurrir el rompimiento de la tableta sustancialmente a través del segmento inactivo, proporcionando asi una mejora substancial sobre de los métodos existentes para ranurar tabletas desde el punto de vista de exactitud de la subdivisión de una dosis. Menos preferentemente, la segunda granulación puede contener una cantidad diluida del ingrediente o ingredientes activos que comprenden dicha primera granulación. Tal maniobra seria - - útil si fuera difícil colocar la substancia de fármaco adecuado completamente dentro de dicha primera granulación. Otra modalidad preferida es como sigue. Se introduce una primera granulación activa en la matriz sobre un troquel inferior de estampado y se apisona. Se introduce una segunda granulación inactiva en la matriz en la segunda estación de llenado y de nuevo en la tercera estación de llenado y se apisona opcional y preferentemente después de que cada una de dichas granulaciones se introduce en dicha matriz. En la cuarta estación de llenado, una granulación diferente de la primera, se introduce a la matriz, se apisona opcional y preferentemente y después tiene lugar la compresión final, impulsando dicha primera granulación inferior hacia la matriz de tal manera que la parte más superior de dicha granulación permanece por arriba de la parte más superior de dicho estampado. Así, dicha primera granulación ha formado una capa no dividida. En este ejemplo, el uso de dos granulaciones idénticas para formar dos capas que son composicional y sustancialmente idénticas pueden ser útiles para formar un segmento alto. Tal segmento ya sea que se forme de dos o más granulaciones inactivas sustancialmente idénticas o que comprendan un fármaco o fármacos activos se denomina en la presente un segmento compuesto. La utilidad de la forma de dosificación es la que permite que diferentes fármacos - - activos se coloquen principalmente en extremos opuestos de una tableta "más alta que ancha", de tal manera que ambos fármacos pueden administrarse juntos en una tableta completa, pero dicha tableta también puede partirse a través de un segmento medio para crear dos tablettes que comprenden sustancialmente fármacos diferentes (ignorando cualquier mezclado inadvertido entre las granulaciones) . La invención actual se emplea más útilmente después de tal rompimiento opcional de la tableta a través de dicho segmento medio, después de lo cual el primer segmento puede entonces subdividirse en si mismo si se desea para crear una pluralidad de tablettes dosificadas de manera exacta. .El ejemplo anterior puede tan fácilmente utilizar una granulación composicional y sustancialmente idéntica a dicha primera granulación para introducirse (de nuevo) a la cuarta estación de llenado. Pueden agregarse segmentos adicionales como un quinto segmento y más allá, siendo el factor limitante, la capacidad técnica para la producción de tabletas. Además, dicho segundo segmento puede comprender un fármaco activo o una mezcla del fármaco o fármacos presentes tanto en el primero como en los terceros segmentos en el ejemplo anterior y la utilidad de la invención persistiría, aunque la relevancia en la práctica médica o veterinaria se relacionaría con la naturaleza del fármaco o fármacos en dicho segmento medio.

- - Otra modalidad preferida es como sigue. Una primera granulación que comprende un fármaco que se introduce en una matriz para tabletas. El estampado que es de 0.3 mm de altura corta en dos partes el troquel inferior. Una segunda granulación inactiva se introduce en dicha matriz arriba de dicha primera granulación. La tableta se comprime. El primer segmento es de un (1.0) mm de altura después de la compresión final. Asi la ranura es de 30% de la distancia a través de dicho primer segmento. La. tableta tiene características de liberación inmediata. La tableta es novedosa pero carece de ventajas sustanciales sobre las tabletas conocidas en la materia que carecen de un segmento sustancialmente inactivo, pero el segundo segmento proporciona soporte estructural para la tableta, de manera que puede existir alguna ventaja. La invención enseña así nuevos métodos para la elaboración de ranuras profundas dentro de las partes farmacológicamente activas de la tableta. Los métodos preferidos de elaboración de las tabletas de la invención que utilizan un troquel inferior de estampado para producir el segmento ranurado que es el objetivo de la invención, utilizan un troquel superior que no tiene ningún estampado o tiene además un estampado de una dimensión vertical pequeña, por arriba del estampado presente sobre y que se extiende hacia arriba desde la base de dicho troquel inferior.

- - Puede emplearse un modo diferente de elaboración, utilizando un troquel superior de estampado y preferentemente un troquel inferior de cara plana. En esta técnica, una tableta más preferida de la invención puede producirse como sigue. Una primera granulación inactiva se introduce en la matriz y opcionalmente se apisona. Una segunda granulación que comprende el fármaco se introduce entonces en la matriz, se apisona opcionalmente y ocurre la compresión final. Cierta cantidad del fármaco se encuentra bajo la parte inferior de dicho estampado pero el volumen de la segunda granulación se separa del área de rompimiento y asi cuando se aplica la fuerza en una manera vertical convencional a la cara más inferior de la ranura, tendrá lugar el rompimiento de la tableta altamente exacto con respecto al fármaco activo. Las tabletas del diseño anterior no se limitan a dos segmentos. Un segmento representa una parte contigua de una tableta de la invención que se forma de una granulación que se introduce en la matriz para tableta en un momento, con excepciones tales como las siguientes: Si dos granulaciones sucesivas comprenden el mismo fármaco activo y excipientes similares, entonces cuando se comprimen, comprenderían un segmento. Sin embargo, si diferentes fármacos activos, tal como o diferentes fármacos activos o diferentes sales del mismo fármaco activo, se comprimieran una sobre la otra, - - comprenderían dos segmentos. Las granulaciones que comprenden el mismo fármaco activo pero con excipientes distintos comprenderían dos segmentos si una granulación se comprimiera sobre otra. Los beneficios de la invención no se limitan a tabletas de cualquier número específico de ingredientes activos. Todos los segmentos que contienen un ingrediente activo pueden contener el mismo fármaco o los segmentos pueden contener diferentes fármacos. A fin de llevar a cabo completamente los beneficios de la invención, puede colocarse una ranura en un segmento (o interfaz entre los segmentos) de la tableta. Esta ranura puede formarse en un segmento interior con una lima en una manera sustancialmente horizontal, de tal manera que el rompimiento de la tableta a través de dicha ranura pueda ¦ conducir al rompimiento a través del segmento interior mientras deja intactos los segmentos exteriores. Una modalidad adicional incluye una configuración de segmento unitario en donde se configura la ranura estampada o post-producción completamente a través de e.g., un segmento inferior exterior. Además, pueden seguirse medios similares para marcar tabletas tales como hacer que una tinta comestible se coloque sobre las tabletas, delineando así una región deseada de la tableta, tal como su segmento medio. Tal aplicación se conoce bien en la materia.

- - Se contemplan otros medios para aplicar indicios dentro del alcance de la invención. Las tabletas preferidas de la invención con frecuencia utilizan una altura y una altura efectiva H que ambas son de más de 4 mm y pueden exceder 6 mm. Se utilizan alturas menores y alturas efectivas cuando sea necesario debido a que el tamaño se restringe en la tableta. Ejemplos de modalidades especificas de la invención se describen con referencia a los dibujos que acompañan esta descripción. Los dibujos representan vistas en sección transversal vertical de las tabletas y tablettes de la invención. Las tabletas se representan como si estuvieran en la matriz de tal manera que la parte superior de la tableta a medida que se orienta sobre la cara corresponde con la parte superior de la tableta en la matriz. En otras palabras, el segmento superior de la tableta según se observa, contiene la última granulación que se introduce en la matriz. Las tablettes se representan según estarían en la matriz antes de que se separen de la tableta intacta. Las áreas sombreadas representan los segmentos derivados de las granulaciones activas i.e., las que contienen un fármaco; las áreas claras (planas) representan los segmentos derivados de las granulaciones inactivas, i.e., los formulados sin el fármaco activo . "Vistas frontales" se refiere a una vista en - - sección transversal de una tableta que tiene un plano geométrico teórico pasado a través de la tableta en relación a un lado que se designa arbitrariamente como el frontal. Las' figuras etiquetadas como "vista lateral", las cuales también tienen una "vista frontal" correspondiente, se toman como una sección transversal a través de la tableta completa desde el lado derecho de una vista frontal i.e., una vista lateral es una sección transversal que se toma al pasar un plano a través del eje vertical de la tableta completa a un ángulo de 90° en la vista frontal de sección transversal. Cada vista frontal representa una sección transversal esquemática que pasa a través del punto medio de la sección transversal horizontal como se mide desde el frente de la tableta hacia la parte posterior de la tableta o tablette. La vista frontal también se encuentra paralela al eje principal de la tableta (e.g. , para una tableta con una sección transversal rectangular (pero no cuadrada) , el lado más largo del perímetro se encuentra paralelo con el plano que representa la seccional transversal, vista frontal) . Ese plano se ubica a la mitad entre las superficies frontal y posterior de dicha tableta. Los dibujos son de tabletas que tienen una sección transversal horizontal rectangular pero no cuadrada en el punto medio vertical de la tableta. Los segmento que contienen cantidades farmacológicamente activas de un fármaco o fármacos se - - muestran con doble rayado; los segmentos farmacológicamente inefectivos se muestran planos (en blanco, sin doble rayado o punteado) . Por consistencia, las tablettes se representan en la misma orientación que las tabletas a partir de las cuales se forman, aunque las tablettes se crean después de la expulsión de la tableta de la matriz. Las lineas punteadas en las tabletas representadas en las figuras pueden representar marcas impresas u otros indicios o ranuras que se encuentran presentes sobre o en la superficie de la tableta y si representan una ranura, dicha ranura no se extiende lo suficientemente profundo en la tableta para aparecer en la vista frontal de sección transversal. Las lineas punteadas transversales que reflejan las ranuras mostradas en las Figuras no pretenden implicar la limitación de la profundidad de cualquiera de las ranuras de las tabletas de la invención. Las lineas punteadas horizontales en las vistas frontales que representan las ranuras de la superficie son esquemáticas y no representan necesariamente la extensión vertical completa de una ranura, marca impresa o lo similar. Las marcas de separación en las tabletas representadas en las Figuras se representan como ranuras que se encuentran presentes sobre o en la superficie de la tableta y que no se extienden lo suficientemente profundo en la tableta para aparecer en las vistas frontales de sección transversal, se representan en los .dibujos como lineas - - punteadas para reflejar la ubicación de dichas ranuras sobre o en la superficie de la tableta (no mostrada) . Debe entenderse que la profundidad de una marca de separación u otra ranura puede ser más profunda que la mitad de la sección transversal más ancha de la tableta en una modalidad particular y asi las lineas punteadas transversales que reflejan ranuras que son marcas de separación mostradas en las Figuras no implican la intención de limitar la profundidad de cualquiera de las ranuras de las tabletas de la invención. De manera similar las tabletas mostradas que contienen ranuras no limitan el ancho o extensión de dichas ranuras. Las lineas punteadas horizontales en las vistas frontales que representan las ranuras de la superficie son esquemáticas y no necesariamente representan la extensión vertical completa de la ranura. (Las perforaciones o ranuras discontinuas a través del ancho o profundidad de las tabletas no se representan en la presente, pero permanecen dentro del alcance de la invención, como lo son otras marcas o cambios físicos en la tableta que crean una marca de separación) . Cualquiera de las ranuras o indicios impresas que sirven como marcas de separación se asumen por conveniencia en la presente, para estar sobre la superficie frontal de la tableta, la cual se selecciona de manera arbitraria a partir de una superficie verticalmente orientada de las tabletas. La "vista lateral" de una tableta es una vista en sección transversal de la tableta girada 90 grados de la vista frontal. Ninguna dimensión de las marcas de separación se limita por su representación como lineas punteadas en ninguna de las figuras. La Figura 1 muestra una tableta de tres segmentos de la invención en cuestión. Preferentemente, el segmento superior A comprende una composición de liberación controlada que contiene un fármaco o fármacos. La composición de liberación controlada puede ser preferentemente una composición de matriz. El segmento medio I comprende preferentemente una composición que se propone para partirse de un extremo a otro cuando se desea una dosis parcial y evita la salida del fármaco a través del mismo cuando la tableta o una porción de la misma se ingiere en el cuerpo. El segmento inferior B puede comprender una composición idéntica que en el segmento A o I o puede comprender una composición diferente de liberación inmediata o liberación controlada. En una modalidad más preferida, la forma de dosificación mostrada en la Figura 1 comprende un segmento superior A que es una composición de matriz que comprende un fármaco, un segmento medio que puede partirse de un extremo a otro para proporcionar una dosis parcial de dicha forma de dosificación y es una formulación que evita la salida del fármaco a través de la misma, y un segmento inferior B que es una composición de matriz que comprende un fármaco y es - - sustancialmente idéntico a dicha composición del segmento superior . La Figura 2 muestra una sección transversal de una tableta de dos segmentos de la invención en cuestión que comprende una ranura profunda a . Preferentemente, el segmento superior A comprende una composición de liberación controlada que contiene un fármaco o fármacos. La composición de liberación controlada puede ser preferentemente una composición de matriz. El segmento inferior I, comprende preferentemente una composición que se propone para partirse de un lado a otro cuando se desea una dosis parcial y evita la salida del fármaco a través del mismo cuando la tableta o una porción de la misma se ingiere en el cuerpo. En una modalidad más preferida, la forma de dosificación mostrada en la Figura 2 comprende un segmento superior A que es una composición de matriz que comprende un fármaco y un segmento inferior que puede partirse de un lado a otro para proporcionar una dosis parcial de dicha forma de dosificación y es una formulación que evita la salida del fármaco a través de la misma. La Figura 3 muestra una sección transversal de una tableta de dos segmentos de la invención en cuestión como en la Figura 2, pero teniendo una ranura b que se forma completamente a través del segmento activo y se extiende hacia el segmento inactivo.

- - La Figura 4 muestra una modalidad alternativa de una tableta de tres segmentos de la invención en cuestión. Preferentemente, el segmento superior A comprende una composición de liberación controlada que contiene un fármaco o fármacos. La composición de liberación controlada puede ser preferentemente una composición de matriz. El segmento medio B comprende preferentemente una composición que se propone para partirse de un lado a otro cuando se desea una dosis parcial. En una modalidad, la composición del segmento B puede comprender una composición impermeable o insoluble que puede evitar la salida del fármaco a través de la misma cuando la tableta o una porción de la misma se ingiere en el cuerpo. El segmento medio B puede comprender el fármaco activo o puede ser una composición inactiva. El segmento inferior C puede comprender una composición idéntica al del segmento A o B o puede comprender una composición de liberación inmediata o de liberación controlada que contiene un fármaco o fármacos diferentes. En una modalidad más preferida, la forma de dosificación mostrada en la Figura 4 comprende un segmento superior A el cual es una composición de matriz que comprende un fármaco para la liberación controlada del fármaco a partir de la composición de matriz. Un fármaco preferido es niacina. El segmento medio B comprende preferentemente un segundo fármaco, tal como un fármaco anti-inflamatorio no - - esteroide (NSAID) , e.g. , ácido acetilsalicilico (aspirina) en una formulación de liberación inmediata. Otro NSAIDs que puede utilizarse en' lugar de la aspirina incluye pero no se limita a piroxicam, celocoxib, ibuprofen e indometacina . La composición del segmento medio puede partirse de un lado a otro para proporcionar una dosis parcial de los fármacos contenidos en la forma de dosificación completa. De manera alternativa, el segmento medio puede ser una formulación que comprende una composición que evita la salida del fármaco a través de la misma. El segmento inferior C es preferentemente un fármaco en una composición de matriz que es sustancialmente idéntico a la composición del segmento superior A. Alternativamente, la forma de dosificación de la invención en cuestión puede comprender los fármacos activos primero y segundo en segmentos separados superior e inferior A y C, y comprende además un segmento inactivo B interpuesto entre ellos. En una modalidad preferida, la forma de dosificación comprende una ranura, y puede colocarse en el segmento medio B como se muestra en la Figura 5. La Figura 6 muestra una variación de la tableta de tres segmentos de la Figura 1 en donde la tableta comprende tres segmentos activos A, B y C como se describe arriba para la Figura 4, más dos segmentos inactivos Ii e I2 (sustancialmente libres de fármaco) . Un segmento inactivo se - - encuentra interpuesto entre y separa cada uno de los tres segmentos activos. Preferentemente, los segmentos inactivos comprenden composiciones que forman capas de barrera y pueden evitar o retardar la salida del fármaco a través de los mismos a partir de un segmento activo contiguo. Una modalidad de la tableta de cinco segmentos de la Figura 6, que tiene una ranura en el segmento activo medio se muestra en la Figura 7. La Figura 8 muestra una modalidad adicional de una tableta de cinco segmentos de la invención que comprende dos composiciones activas diferentes, A y B formando los dos segmentos inferiores. Dos composiciones activas diferentes (también mostradas como A y B, siendo preferentemente sustancialmente idénticas a los dos segmentos inferiores respectivos) forman los dos segmentos superiores y un segmento de barrera inactivo interpuesto entre los dos segmentos superiores y los dos segmentos inferiores. En una modalidad preferida, el segmento A comprende un NSAID tal como la aspirina y un segmento B que comprende un fármaco tal como niacina. El segmento medio inactivo preferentemente comprende una composición que puede partirse de un lado a otro y forma una capa de barrera para evitar o retardar la salida del fármaco a través del mismo a partir de un segmento activo B contiguo. Se muestra en la Figura 9 una modalidad de la tableta de cinco segmentos de la Figura 8, que tiene - - una ranura en el segmento activo medio. La Figura 10 muestra una variación de siete segmentos de la tableta de cinco segmentos de la Figura 8 en donde los dos segmentos activos superiores A y B se separan entre si mediante un segmento inactivo Ii adicional interpuesto y los dos segmentos activos inferiores se separan mediante un segmento inactivo I2 adicional interpuesto. Los segmentos inactivos Ii e I2 pueden comprender cualquiera de los ingredientes farmacéuticamente aceptables y comprenden preferentemente una composición de liberación inmediata sustancialmente libre de fármaco. La Figura 11 muestra una sección transversal de una tableta bi-capa de la invención en cuestión que comprende los segmentos activos A y B. Una ranura profunda o completa se forma preferentemente de manera completa a través o sustancialmente completamente a través del segmento activo A y hacia un segundo segmento activo B. El segmento activo B puede servir como una capa base o segmento para la tableta. En una modalidad preferida, el segmento A comprende un fármaco tal como niacina y el segmento B comprende un fármaco tal como NSAID/ e.g. , aspirina. La Figura 12 muestra una variación de la tableta bi-capa de la Figura 11 en donde un tercer segmento inactivo o de .barrera I se encuentra interpuesto entre los segmentos activos primero y segundo A y B. El segmento medio inactivo - - comprende preferentemente una composición que forma una capa de barrera para evitar o retardar la salida del fármaco a través del mismo desde. un segmento activo A contiguo. DESCRIPCIÓN DE LA ELABORACIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los sistemas de matriz hidrofilicos se encuentran entre los medios más ampliamente utilizados para el suministro controlado del fármaco en una forma de dosificación sólida oral. La formulación y producción de los sistemas de matriz son convencionales en la materia para la elaboración de la tableta farmacéutica. Las tabletas pueden elaborarse con equipo comercialmente disponible y métodos de procesamiento convencionales. A continuación se encuentran las fórmulas activas que pueden utilizarse para construir las tabletas de matriz de liberación controlada que contienen formulaciones activas y pueden contener formulaciones de la composición inactiva de acuerdo con la invención en cuestión. Ejemplo 1 a. Composición activa de succinato de metoprolol (Activo #1) Ingrediente Peso (mg) Methocel K4MP 25.000 Tartrato de metoprolol 6.250 Lactosa 93.125 Estearato de magnesio 0.625 - - b. Composición inactiva Ingredientes para el segmento medio Mg Fosfato de calcio dibasico anhídrido 158.59 Estearato de magnesio 2.79 PVPK-30 2.62 164.00 La composición puede prepararse utilizando, por ejemplo, los siguientes procedimientos de mezclado: i. Mezclado de polvos (mezcladora de doble revestimiento) : El fármaco, excipiente/carga y polímero se cargan en la mezcladora de doble revestimiento y se mezclan durante 10 minutos. Se agrega estearato de magnesio y se mezcla durante dos minutos; o ii. Mezclado del polvo (mezcladora de alto cizallamiento) : El fármaco y el polímero se cargan en la mezcladora de alto cizallamiento y se mezclan durante 1 minuto a 200 rpm de velocidad de la cuchilla principal y 1000 rpm de velocidad de troceado para ayudar a asegurar la homogeneidad. Después de esta etapa de pre-mezclado, se agrega estearato de magnesio y se mezcla a las mismas tasas durante dos minutos, c. Preparación de la tableta: - - Las mezclas se entabletan utilizando una prensa para tabletas giratoria de tres capas Stokes de 27 estaciones equipada con troqueles para tabletas cóncavas, ovales de 0.131 pulgadas por 0.3222 pulgadas. El segmento inferior se introduce primero en la matriz. El peso de la tableta se ajusta entre 300 mg hasta 450 mg dependiendo de la Fórmula seleccionada. Las tabletas asi hechas son de aproximadamente 10 mm de alto; el segmento medio inactivo varia de 5-8 mra de altura y un ancho de 4 mm. La fuerza de compresión aplicada es de aproximadamente 6000 libras (26.6 kN) . d. Instrucciones para entabletado 1. Colocar en la tolva #1 la mezcla de polvo de Matriz para el Fármaco Activo (Activo #1). 2. Colocar en la tolva #2 el polvo de la composición Inactiva para el segundo segmento (capa #2). 3. Colocar en la tolva #3 la mezcla de polvo de Matriz para el Fármaco Activo (Activo #1) para la capa #3. 4. Comprimir los segmentos al peso deseado (tabletas para el Activo #1 deben formar un compacto suave) .

. Comprimir las tabletas del Activo #1 y la capa Inactiva #2 al peso combinado deseado del peso del Activo #1 y la capa #2 (las tabletas deben formar un compacto- suave) . 6. Comprimir la tableta de tres capas al peso total de la tableta deseada (peso del Activo #1 + peso de la - - capa #2 + peso del Activo #1 (capa #3) ) . La tableta debe comprimirse a la dureza deseada. Ejemplo 2 Puede prepararse una formulación de una composición activa de alprazolam de acuerdo con la siguiente fórmula: Composición activa de Alprazolam La formulación activa de alprazolam puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1, con las modificaciones apropiadas hechas para los pesos y cantidades de ingredientes como se entendería por una persona de experiencia ordinaria en la materia. Las instrucciones para entabletado de acuerdo con las proporcionadas en el Ejemplo 1 pueden utilizarse para la preparación de un producto de alprazolam. Ejemplo 3 - - Puede prepararse una formulación de una composición activa de prometazina de acuerdo con la siguiente fórmula: La formulación activa de prometazina puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1, con las modificaciones apropiadas hechas como se entenderla por una persona de experiencia ordinaria en la materia. Las instrucciones de entabletado de acuerdo con las proporcionadas en el Ejemplo 1 pueden utilizarse para la preparación de un producto de prometazina. Ejemplo 4 Puede elaborarse una tableta la cual tiene tres segmentos: (1) un segmento activo de arriba o superior que comprende niacina en una formulación de matriz, y (2) un segmento activo inferior o de abajo que comprende niacina en una formulación de matriz, estando separados los segmentos superior e inferior por (3) un segmento medio que comprende aspirina en una formulación de liberación inmediata - - convencional. Puede utilizarse una prensa para tabletas giratoria de tres capas Stokes de 27 estaciones para estratificar los segmentos de la tableta. Todas las formulaciones comprenden composiciones directamente comprimibles y se elaboran utilizando técnicas y procesos convencionales, como son muy conocidos en la técnica de elaboración farmacéutica. Por ejemplo, las formulaciones de mezclado en polvo pueden llevarse a cabo en una mezcladora Patterson-Kelly "V". Los recubrimientos pueden aplicarse por cualquier medio comúnmente conocido en la industria, sin embargo, si el agente anti-adherente se espolvorea sobre los núcleos durante el proceso de recubrimiento, se prefiere utilizar un granulador giratorio o recipiente de revestimiento para el proceso de recubrimiento. Si se aplica el agente anti-adherente al suspenderlo en la solución de recubrimiento, se prefiere utilizar un recubridor de lecho fluidizado o granulador giratorio para el proceso de recubrimiento . Las tabletas se comprimen utilizando, por ejemplo troqueles para tabletas cóncavas, ovales de 0.131 pulgadas por 0.3222 pulgadas a una dureza de 35 kilopondios . El segmento inferior se introduce primero en la matriz. El peso de la tableta es de 300 mg. ' Las tabletas asi hechas son de aproximadamente 11 mm de alto; el segmento medio inactivo varia de aproximadamente 5-8 mm de alto y un ancho de - - aproximadamente 4-6 mm. Ejemplos de las formulaciones de la tableta de niacina/goma xantano y su método de preparación son como sigue : Granulación Base de Niacina: Niacina (Ácido Nicotinico) Roche 97.0%, Maltodextrina M-100 3.0%. La niacina se cargó en un aglomerador de lecho fluido y se roció la maltodextrina como una solución acuosa al 15% para efectuar la aglomeración y la compresibilidad con características de buen flujo concomitantes. La granulación final se dimensionó a 20 mallas, tamaño de criba de E.U. 61.9% de Granulación Base de Niacina, 37.4% de Goma Xantano (Keltrol SF) , 0.7% de Ácido Esteárico. Los componentes se mezclaron bien y se comprimieron sobre troqueles comprimidos oblongos a un peso de 840 mg/tableta a una dureza de 12 kp. Cada Tableta de 840 mg rinde: 504.4 mg de Niacina 314.2 mg de Goma Xantano 5.9 mg de Ácido Esteárico 15.5 mg de Maltodextrina Las composiciones que incorporan goma xantano exhiben liberación sostenida satisfactoria de los ingredientes activos en la misma hacia el tracto gastro-intestinal.

- - Instrucciones de entabletado 1. Colocar el polvo para la. capa activa de niacina en la tolva #1. 2. Colocar el polvo para la capa activa de aspirina en la tolva #2. 3. Colocar el polvo para la 'capa activa de niacina en la tolva #3 4. Comprimir las tabletas de la capa #1 al peso deseado (las tabletas para la capa #1 deben formar un compacto suave) . 5. Comprimir las tabletas de la capa #1 y la capa #2 al peso combinado deseado del peso de la capa #1 y la capa #2 (las tabletas deben formar un compacto suave) . 6. Comprimir la tableta de tres capas al peso de tableta total deseado (peso de la capa #1 + peso de la capa #2 + peso de la capa #3) . La tableta debe estar a la. dureza deseada . Ejemplo 5 Las formulaciones que comprenden cantidades terapéuticas de fenitoina pueden prepararse utilizando las técnicas y procedimientos de cualquiera de los Ejemplos 1-5 anteriores, con la modificación apropiada como seria aparente para una persona con experiencia ordinaria en la materia para la formulación farmacéutica y la producción de la tableta. Ejemplo 6 - - Las formulaciones que comprenden cantidades terapéuticas de venlafaxina pueden prepararse utilizando las técnicas y procedimientos de cualquiera de los Ejemplos 1-5 anteriores, con la modificación apropiada como seria aparente para una persona de experiencia ordinaria en la materia para la formulación farmacéutica y la producción de la tableta. Se observará asi que los objetivos establecidos anteriormente, entre los aparentes a partir de la descripción precedente, se logran eficientemente y, ya que pueden hacerse ciertos cambios en las construcciones anteriores sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, se propone que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitante. Aunque esta invención se ha ilustrado y descrito en lo que se consideran ser las modalidades más prácticas y preferidas, se reconocerá que son posibles muchas variaciones y caen dentro del alcance de la misma, entando por lo tanto las reivindicaciones anexas, facultadas para un rango total de equivalentes.

Claims (39)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificación que comprende una pluralidad de segmentos, comprendiendo dicha forma de dosificación un primer segmento que comprende un fármaco en una composición de liberación controlada y un segundo segmento que comprende una composición que evita o retarda la liberación de dicho fármaco a partir de dicho primer segmento, en donde dicho segundo segmento es rompible de tal manera que el primer segmento proporciona una dosis dividida de manera exacta después del rompimiento de dicho segundo segmento .
2. 2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosificación es una tableta.
3. 3. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha composición de dicho segundo segmento evita o retarda la liberación de dicho fármaco a partir de dicho primer segmento tanto en la tableta no partida como cuando se rompe la tableta a través de dicho segundo segmento.
4. 4. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha composición de liberación controlada es una seleccionada del grupo que consiste de una composición en microesferas o pellets y una composición de matriz comprimidas .
5. 5. La forma de dosificación como en la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosificación comprende una marca de separación seleccionada de una marca impresa, una banda de gelatina, un diseño a color y una ranura.
6. 6. La tableta de la reivindicación 2, consistiendo dicha tableta esencialmente de dos segmentos.
7. 7. La tableta de la reivindicación 2, consistiendo dicha tableta esencialmente de tres segmentos.
8. 8. La tableta de la reivindicación 2, consistiendo dicha tableta esencialmente de cinco segmentos.
9. 9. La forma de dosificación como en la reivindicación 5, en donde dicha ranura se extiende al menos 70% a través del primer segmento.
10. 10. La forma de dosificación de la reivindicación 5, en donde dicha ranura se extiende más del 95% a través de dicho primer segmento.
11. 11. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho segundo segmento evita sustancialmente que todo el fármaco presente en el primer segmento abandone dicho primer segmento a través de dicho segundo segmento después de la ingestión por un usuario.
12. 12. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la cual dicho segundo segmento evita que al menos 75% del fármaco presente en el primer segmento abandone el primer segmento a través de dicho segundo segmento después de la ingestión por un usuario.
13. 13. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde un perfil farmacocinético o de liberación de fármaco de un fármaco presente dentro de dicho primer segmento en una tableta completa es sustancialmente idéntico a un perfil farmacocinético o de liberación de fármaco de dicho fármaco después del rompimiento de dicha tableta completa a través de dicho segundo segmento.
14. 14. La tableta de la reivindicación 7, que comprende composiciones de liberación controlada en cada segmento que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco.
15. 15. La tableta de la reivindicación 14, en donde la tableta comprende dos segmentos de liberación controlada que son prácticamente idénticos desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo.
16. 16. La tableta de la reivindicación 14, en la cual dicho primer segmento se encuentra arriba y dicho tercer segmento se encuentra abajo de dicho segundo segmento a medida que se coloca en una matriz para tableta durante la elaboración.
17. 17. La tableta de la reivindicación 14, en donde dicho segundo segmento se encuentra contiguo con al menos uno de dichos primero y tercer segmentos.
18. 18. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde al menos un segmento de dicha forma de dosificación se encuentra recubierto.
19. 19. La forma de dosificación de la reivindicación 18, en donde dicho recubrimiento no afecta sustancialmente la cinética de liberación de un fármaco presente dentro de dicho primer segmento.
20. 20. La forma de dosificación de la reivindicación 5, en donde dicha ranura se crea después de que se forma dicha forma de dosificación.
21. 21. La forma de dosificación como en la reivindicación 1, comprendiendo además dicha forma de dosificación un tercer segmento interpuesto entre dicho segundo segmento y dicho primer segmento, y dicho segmento interpuesto es sustancialmente insoluble en solución acuosa.
22. 22. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste de alprazolam, aspirina piroxicam, celocoxib, ibuprofeno, indometacina didanosina, carbonato de litio, metoprolol, ácido nicotinico o niacina, fenitoina, cloruro de potasio, teofilina y venlafaxina o una sal, hidrato polimorfo, derivado o prodroga del mismo.
23. 23. Un método para utilizar la forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosificación se proporciona como una tableta completa, comprendiendo dicho método: a) Partir dicha tableta completa a través del segundo segmento para proporcionar una porción de tableta que comprende el primer segmento que contiene sustancialmente la misma dosis que en dicho primer segmento antes del rompimiento del segundo segmento, y b) Administrar a un paciente la porción de tableta que comprende el primer segmento.
24. 24. El método de la reivindicación 23, en donde dicha dosis en dicho primer segmento después del rompimiento es de más del 90% de la dosis antes del rompimiento.
25. 25. El método de la reivindicación 23, en donde dicha dosis en dicho primer segmento después del rompimiento es de más del 95% de la dosis antes del rompimiento.
26. 26. El método de la reivindicación 23, en donde dicha dosis en dicho primer segmento después del rompimiento es de más del 99% de la dosis antes del rompimiento.
27. 27. El método de la reivindicación 23, en donde dicha dosis en dicho primer segmento después del rompimiento es de más del 99.5% de la dosis antes del rompimiento.
28. 28. El método de la reivindicación 23, en donde dicha dosis en dicho primer segmento después del rompimiento •es de más del 99.9% de la dosis antes del rompimiento.
29. 29. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho segundo segmento proporciona una barrera para la salida del fármaco del primer segmento en una interfaz en donde el segundo segmento se une directa o ndirectamente a dicho primer segmento, en donde dicha barrera para la salida del fármaco evita que el 50% o más de dicho fármaco salga de dicho primer segmento en dicha interfaz .
30. 30. La forma de dosificación de la reivindicación 29, en donde dicha salida del fármaco se evita en más del 75%.
31. 31. La forma de dosificación de la reivindicación 29, en donde dicha salida del fármaco se evita en más del 90%.
32. 32. La forma de dosificación de la reivindicación 29, en donde dicha salida del fármaco se evita en más del 95%.
33. 33. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende además un cuarto segmento interpuesto entre dichos segmentos primero y segundo, y un quinto segmento interpuesto entre dichos segmentos segundo y tercero.
34. 34. La forma de dosificación de la reivindicación 33, en donde dichos segmentos cuarto y quinto comprenden composiciones inactivas o sustancialmente libres de fármaco.
35. 35. La forma de dosificación de la reivindicación 34, en donde dichos segmentos cuarto y quinto comprenden una capa de barrera que evita o retarda que el fármaco deje o salga de un segmento activo contiguo con el mismo.
36. 36. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dichos segmentos primero y tercero comprenden la misma composición activa, dicho segundo segmento comprende una composición inactiva, dicha forma de dosificación comprende además un cuarto segmento contiguo con dicho primer segmento y un quinto segmento contiguo con dicho tercer segmento .
37. 37. La forma de dosificación de la reivindicación 36, en donde dicha composición inactiva de dicho segundo segmento es una composición de barrera que evita o retarda que el fármaco deje o salga de un segmento activo contiguo con el mismo.
38. 38. La forma de dosificación de la reivindicación 36, que comprende además un sexto segmento interpuesto entre dichos segmentos primero y cuarto y un séptimo segmento interpuesto entre dichos segmentos segundo y quinto.
39. 39. La forma de dosificación de la reivindicación 38, en donde dichos segmentos sexto y séptimo comprenden una composición inactiva.