ES2262851T3

ES2262851T3 - Un sistema y metodo para compresion unaxial de un articulo, tal como una forma dosificadora estampada tridimensionalmente.

Info

Publication number: ES2262851T3
Application number: ES02776381T
Authority: ES
Inventors: Wendy E. Pryce Lewis; Charles William Rowe; Michael J. Cima; Peter A. Materna
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology; Therics Inc
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology; AFBS Inc
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2022-10-29
Also published as: ATE322972T1; CA2464478C; US8758658B2; US20030143268A1; US7931914B2; DE60210650D1; JP2005507723A; CA2464478A1; US20110187015A1; DE60210650T2; EP1439945A1; JP4845340B2; EP1439945B1; WO2003037607A1; JP2010227590A

Abstract

Método de manufactura de una forma dosificadora, que comprende manufacturar una forma dosificadora utilizando un procedimiento de estampado tridimensional y caracterizado por un compresión uniaxial subsiguiente de la forma dosificadora.

Description

Un sistema y método para compresión uniaxial de un artículo, tal como una forma dosificadora estampada tridimensionalmente.

Principios básicos del invento Ámbito del invento

Este invento se refiere a una compresión uniaxial de un artículo y, más especialmente, a una compresión uniaxial de un objeto estampado tridimensionalmente, tal como una forma dosificadora oral.

Descripción de la técnica correspondiente

Uno de los métodos más comunes de manufacturar una forma dosificadora oral es por compresión de polvo para dar una configuración deseada, utilizando un troquel y una prensa. Este método no es caro y es adecuado para muchos productos farmacéuticos. El polvo, que se comprime, incluye típicamente uno o más Ingredientes Farmacéuticos Activos (API), excipientes farmacéuticos (sustancias comestibles inertes) y sustancias, que contribuyen a mantener unida la tableta después de completarse el prensado. Las formas dosificadoras producidas por este método han sido típicamente de composición homogénea o, si han tenido alguna falta de homogeneidad, ha consistido en tener un revestimiento protector alrededor de las partículas de polvo antes de ser prensadas o un revestimiento protector alrededor de toda la tableta después de haber sido prensada. No ha habido diseño detallado o determinista del interior de una tableta semejante y tal diseño no sería posible con el proceso de manufactura de tabletas prensadas de la técnica anterior.

Una técnica más moderna aplicada a veces a la manufactura de formas dosificadoras farmacéuticas, que permite la creación de una variación detallada prefijada de la composición en una forma dosificadora, es el estampado (3DP) tridimensional. La técnica básica se describe en el documento de la patente de EEUU 5.204.055 y en el preámbulo de la reivindicación 1. En el estampado tridimensional, que se ilustra en el aparato 100 de estampado tridimensional mostrado en la figura 1, se crea una capa de polvo y luego se dispersan gotas de un líquido, llamado líquido aglutinante, sobre el polvo con una técnica parecida a la impresión por chorro de tinta. En los lugares humedecidos por el líquido aglutinante, las partículas de polvo se unen unas con otras y con otras regiones sólidas. Se deposita luego otra capa de polvo y se repite el proceso para capas sucesivas hasta que se crea el objeto tridimensional deseado. Polvo no aglutinado soporta las regiones estampadas hasta que el artículo está suficientemente seco y, entonces, se retira el polvo no aglutinado. Al hacer una forma dosificadora por estampado tridimensional, se incluye un Ingrediente Farmacéutico Activo en el artículo estampado, del modo más común estando contenido en un "líquido aglutinante", que se dispersa sobre el polvo de excipiente farmacéutico. El estampado tridimensional tiene en cuenta la colocación controlada de sustancias dentro de la forma dosificadora, y se ha utilizado para conseguir descargas temporizadas de uno o más API, descarga de API sólo en un ambiente de pH especificado, etc. Las formas dosificadoras estampadas tridimensionalmente, que requieren perfiles de descarga complejos y/o múltiples de API, como se ha descrito en el documento de la patente de EEUU corrientemente asignada, número
6.280.771.

No obstante, se han hechos patentes varios inconvenientes con las formas dosificadoras orales hechas con el 3DP. Una limitación ha sido que la superficie de una pieza estampada con el 3DP ha sido típicamente inaceptablemente áspera, comparada con las tabletas manufacturadas tradicionalmente. La extensión dimensional de la textura superficial corresponde al espesor de las capas de polvo utilizadas en su fabricación. Un espesor mínimo típico de capa de polvo, para el caso de polvo seco esparcido por rodillos, es de 100 a 200 micras (0,004 a 0,008 pulgadas). Esto ha entrado en conflicto con las expectativas de consumidores acostumbrados a formas dosificadoras orales de superficie lisa hechas por prensado de tabletas. Las formas dosificadoras orales de superficies ásperas han sido más difíciles de tragar que las de superficies lisas y, además, las superficies ásperas han sido desmenuzables, es decir, han presentado posibilidades de que las partículas se disgreguen durante el manejo.

Otra limitación fue que, cuando se depositaba el API en la forma dosificadora estando contenido en el líquido aglutinante, hubo limitaciones en términos de cuánto API podía ser suministrado en la forma dosificadora. Habitualmente, el API se suministra estando integrado en el líquido aglutinante y el polvo es un excipiente farmacéutico que no contiene API.

En el 3DP, el polvo se ha esparcido típicamente en una densidad total de compactación de aproximadamente 50% sólido y 50% hueco. Esta densidad de compactación produce una forma dosificadora, que sólo puede incluir, como máximo, un 50% en volumen de API. El API puede repartirse en los intersticios de la forma dosificadora por estampado de una solución, es decir, con el API estando disuelto en el líquido aglutinante, que es distribuido en el polvo. Si el líquido aglutinante rellena exactamente el espacio hueco y si, a modo de ejemplo, el API es soluble en el líquido aglutinante hasta una proporción del 20% en volumen, que es una solubilidad bastante elevada entre sustancias de interés práctico, entonces, rellenando completamente el espacio hueco con líquido aglutinante y permitiendo que se evapore la parte volátil del líquido aglutinante, el 20% del espacio hueco podría ser rellenado con el API, que se había disuelto en el líquido aglutinante.

El resultado es que la distribución volumétrica, después de este primer estampado, se convierte en 50% de excipiente, 10% de API y 40% de huecos. Es posible volver a estampar la misma región. Si se asume de forma optimista que todo el hueco restante es accesible al líquido depositado, el resultado sería rellenar 20% del restante 40% volumen hueco, con el resultado de que, después de la evaporación, el reparto de volumen en la forma dosificadora se convertiría en 50% de excipiente, 18% de API y 32% de huecos. Si aún se realizase otro nuevo estampado, otro 20% de ese volumen hueco restante se podría rellenar, llevando la distribución volumétrica a 50% de excipiente, 24,4% de contenido de API y 25,6% de huecos. Dicho cálculo se ilustra adicionalmente en la figura 3, que muestra de modo más general que, para conseguir una cierta dosificación, se necesitan pares correspondientes de concentración de API y de parámetro de saturación.

En el 3DP, el parámetro de saturación describe cuánto del volumen hueco está relleno de líquido durante una etapa de estampado y típicamente es igual aproximadamente al 100% o menos del 100%. Debido a la necesidad de depositar cantidades significativas de API, la figura 2 extiende la definición de saturación para definir saturación aparente como extendiéndose a valores mayores del 100%, utilizando dicho parámetro para referirse a un estampado de múltiples pasadas en una capa de polvo dada.

La figura 3 se basa en una forma dosificadora supuesta, que tiene dimensiones de 5 mm de diámetro por 5 mm de altura. Si se desea depositar 100 mg de API en un artículo estampado en 3DP de esas dimensiones, utilizando una solución de API con una concentración del 20% en peso de API, entonces, de acuerdo con la figura 2, es necesario estampar a una saturación aparente del 250%. Esto significa que cada área o capa necesitaría ser estampada, en efecto, 2,5 veces aproximadamente, utilizando una saturación del 100% o, en la práctica, 3 veces con una saturación del 83%, con evaporación concomitante de la parte volátil del líquido aglutinante. La figura 3 presenta los mismos resultados calculados que la figura 2, pero con los resultados presentados de una forma normalizada, como masa de API depositada por unidad de volumen de la región, que contiene API.

Un método de eliminación de espacio hueco en un artículo estampado, que contiene API, con 3DP ha sido con estampado isostático en frío. (Formulación de Formas Dosificadoras Orales por Estampado Tridimensional, tesis de M.S. en el Instituto de Tecnología de Massachussets, por Robert Palazzolo, Febrero de 1998). Esto implicaba utilizar presión hidrostática para prensar simultáneamente desde todas las direcciones sobre un artículo, que había sido encerrado en una bolsa o molde temporalmente elastomérico. Se entendía que se requería la compresión tridimensional de la ODF de tres dimensiones para mantener la estructura interior tridimensional y para preservar el perfil de desprendimiento de la forma dosificadora tridimensional. Aunque la presión isostática en frío reducía algo de espacio hueco, no trataba satisfactoriamente los otros asuntos. Adicionalmente, el prensado isostático en frío implicaba un número de etapas inconvenientes de procedimiento, incluyendo la creación de la bolsa o el molde temporalmente elastomérico, que rodea el artículo estampado, la inmersión del molde o bolsa en un líquido encerrado para aplicar la presión, y la retirada del molde o bolsa. De acuerdo con ello, el prensado isostático en frío no resultó muy apropiado para la producción en masa. Además, si bien ha mejorado el acabado superficial comparado con el acabado superficial de la pieza después de completarse el 3DP, resultando un acabado superficial como se muestra en la figura 4, no ha eliminado la aspereza superficial hasta un nivel aceptable.

De acuerdo con ello, todavía hay necesidad de una técnica que elimine sustancialmente espacio hueco o reduzca espacio hueco hasta la extensión deseada; que permita mayor carga de API; que se adapte bien a la producción en masa; que mantenga la arquitectura interna y que diseñe perfiles de desprendimiento; y que proporcione un acabado superficial comercialmente aceptable para formas dosificadoras orales estampadas tridimensionalmente.

Breve descripción de las distintas vistas de los dibujos

Figura 1 muestra esquemáticamente el proceso de estampado tridimensional de acuerdo con la técnica anterior,

Figura 2 es un gráfico, que ilustra cargas de API conseguibles en una forma dosificadora estampada con 3DP no comprimida de dimensiones especificadas, en función de varios parámetros de estampado según la técnica anterior,

Figura 3 es un gráfico, que ilustra los mismos datos de carga de API que en la figura 3, pero en forma normalizada por volumen de contenido de API según la técnica anterior,

Figura 4 ilustra una sección transversal ampliada de una superficie producida por un proceso de prensado isostático en frío de acuerdo con la técnica anterior,

Figura 5 ilustra la estructura estratificada usada durante el estampado con el 3DP para una forma típica de forma dosificadora de acuerdo con los principios del presente invento,

Figuras 6A-6C ilustran una prensa adecuada para realizar la compresión uniaxial del presente invento, un artículo estampado en 3D en forma de tableta antes de la compresión y la forma dosificadora resultante después de la compresión de acuerdo con los principios del presente invento,

Figuras 7A y 7B ilustran una sección transversal de un artículo estampado en 3D antes de la compresión uniaxial y una forma dosificadora correspondiente después de la compresión uniaxial de acuerdo con los principios del presente invento,

Figuras 8A-8C ilustran diseños de formas dosificadoras comprimidas, que comprenden más de una región interior, de acuerdo con los principios del presente invento,

Figura 9 es una gráfica que ilustra concentraciones de carga de API, antes de la operación de compresión uniaxial para dos experimentos específicos trazada en los mismos ejes de la figura 4 de acuerdo con los principios del presente invento, y

Figura 10 es una gráfica, que ilustra concentraciones de carga de API para los dos experimentos específicos, en ambos casos antes y después de la compresión uniaxial, de acuerdo con los principios del presente invento.

Descripción detallada del invento

En el presente invento, un artículo estampado tridimensionalmente con arquitectura interna prefijada se comprime uniaxialmente para proporcionar características superficiales mejoradas y una carga de Ingredientes Farmacéuticos Activos (API) incrementadas, manteniendo la arquitectura interna diseñada. Aspectos del presente invento proporcionan una forma dosificadora oral con 3DP, incluyendo una forma dosificadora oral totalmente densa con arquitectura interna diseñada para proporcionar perfiles de desprendimiento prefijados e incluyendo además una carga de API incrementada en comparación con las formas dosificadoras orales con 3DP existentes.

Forma Dosificadora Oral Estampada Tridimensionalmente

En la figura 1, se ha representado una estampadora tridimensional. Se extienden capas de polvo y se distribuye en determinados lugares un líquido, llamado líquido aglutinante, sobre el polvo por medio de un cabezal de estampado. Con el fin de hacer formas dosificadoras tales como formas dosificadoras orales, el polvo es típicamente un excipiente farmacéutico, es decir, una sustancia inerte comestible. La figura 1 representa además un cabezal 180 de estampado montado de forma móvil en un eje 120 rápido, que está montado, a su vez, en un eje 110 lento. El cabezal 180 de estampado se muestra comprendiendo dos distribuidores 130 y 132, siendo cada uno de ellos capaz de distribuir su propio líquido 140 y 142 aglutinante.

Incluido en el artículo en lugares prefijados, hay un Ingrediente Farmacéutico Activo (API), que se puede distribuir, contenido en, al menos, un líquido aglutinante, tal como disuelto en el líquido aglutinante. Cualquier tipo apropiado de distribuidor puede distribuir el líquido aglutinante, incluyendo microválvulas, goteo a solicitud piezoeléctrico, chorro continuo con deflección, u otros tal como se conocen en la técnica.

El uso de dos o más líquidos aglutinantes distribuidos de modo diferente para ciertos diseños de formas dosificadoras descritos aquí permite múltiples composiciones o regiones diferentes dentro del artículo y la forma dosificadora eventual. Cada líquido aglutinante puede contener ya sea una o ambas de entre una sustancia aglutinante y uno o más API. Líquidos aglutinantes diferentes pueden diferenciarse unos de otros por la presencia o ausencia o concentración de uno o más API, en la composición o concentración de sustancia aglutinante, en el contenido de sustancias inertes, en color, etc. Una sustancia aglutinante es una sustancia, que provoca la aglutinación de las partículas entre sí.

Un modo en el que puede tener lugar el aglutinado es que, cuando la parte volátil del líquido aglutinante se evapora, la sustancia aglutinante se solidifica de modo que forme un sólido que toca o encierra múltiples partículas de polvo. Posibles sustancias aglutinantes, que se pueden disolver en el líquido aglutinante incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit L-100 (un polímero aniónico basado en ácido de metacrílico y metil metacrilato), Eudragit E-100 (una resina acrílica catiónica basada en metacrilato dimetilaminoetil y un éster neutro de ácido metacrílico), Eudragit RSPO (un formador de película basado en un éster de ácido metacrílico neutro con una pequeña proporción de cloruro de metacrilato trimetilaminoetil, con una relación de 1:40 de grupos amonio cuaternarios a grupos éster neutros), y Eudragit RLPO (lo mismo, pero con una relación 1:20) (adquiribles todas ellas en Rohm-Pharma).

Posibles disolventes, que se pueden utilizar como la parte volátil del líquido aglutinante, incluyen agua, etanol, metanol, isopropanol, otros alcoholes, cloroformo y acetona. Posibles excipientes incluyen Eudragit RSPO, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, xilitol, sorbitol, fosfato dicálcico, lactosa, glucosa, dextrosa, fructosa y otros azúcares. Ejemplos adicionales se relacionan en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, tercera edición, de Arthur H. Kibbe (2000). Un rango adecuado de tamaño de partícula de polvo se puede determinar por
cernido.

Una posible geometría externa de una forma dosificadora puede ser cilíndrica con superficies convexas redondeadas en cada una de los extremos de la región cilíndrica. El artículo estampado en 3D puede conseguir su forma programando plantillas apropiadas para el estampado en capas individuales. En la figura 5, se muestra una plantilla construida para esta operación, mostrando un artículo semejante hecho de una pluralidad de capas, en esta realización hay 9 capas para un cabezal 510 curvado, 25 capas para la región 520 cilíndrica, y 9 capas para el otro cabezal 530 curvado.

En la figura 5, el eje de simetría de la forma dosificadora cilíndricamente simétrica y el correspondiente artículo coincide con la dirección construida verticalmente en el proceso de 3DP, aunque esto no sea necesario. En general, una forma dosificadora y el correspondiente artículo, tal como un artículo estampado en 3DP, pueden se cilíndricos con superficies superior e inferior, ya sean planas o redondeadas, o prismáticos rectangulares con superficies bien planas o redondeadas, prismáticos elípticos con superficies bien sea planas o redondeadas, elipsoidales, esféricos, o podría tener cualquier forma general de sección transversal y cualquier forma general de extremo o
cabeza.

Después de que un proceso tal como de 3DP produzca artículos, se puede realizar una operación de recogida (no mostrada) para separar los artículos del lecho estampado entero, algo del cual puede ser todavía polvo suelto. La recogida puede incluir una operación tal como un rascado o separado próxima al fondo del lecho construido, tal como con una cuchilla. Con el fin de facilitarla, se pueden suministrar varias capas de polvo suelto sin estampar en el fondo del lecho construido, de modo que los artículos no se adhieran a las superficies sólidas de debajo, tal como se conoce en la técnica. Luego, se puede realizar un desempolvado.

El desempolvado es una eliminación de partículas de polvo más pormenorizada y a pequeña escala, que pueden ser adherencias sueltas a las superficies de los artículos que se han recogido al final del procedimiento de 3DP. El desempolvado puede incluir tales operaciones como agitación de los artículos en un tambor o exponerlos a un chorro de gas o de gas portador de partículas, como se conoce en la técnica. Una operación de desempolvado puede dar como resultado una mayor lisura y calidad del acabado superficial de la forma dosificadora después de la última etapa del estampado uniaxial.

Después de la recogida, los artículos pueden colocarse individualmente en cavidades de una prensa adecuada para ejercer una fuerza de compresión importante sobre el artículo estampado en una dirección, tal como por medio de un pistón, mientras que básicamente en todas las otras direcciones el artículo prensado es confinado contra superficies rígidas. Para una configuración de la forma dosificadora, que comprenda una porción cilíndrica y posiblemente unas porciones extremas curvadas, todo ello teniendo una simetría cilíndrica, el eje más sencillo a lo largo del cual se pueda llevar a cabo compresión uniaxial sobre el artículo, tal como un artículo estampado en 3DP, es el eje cilíndrico. Incluso si el artículo carece de simetría cilíndrica o incluso totalmente de simetría, se puede comprimir todavía según el presente invento.

El artículo se puede manufacturar con una dimensión, a lo largo del eje de compresión, que sea mayor que la dimensión final deseada de la forma dosificadora por un factor, que se determina por la extensión de la compresión esperada. Las dimensiones del artículo en una sección transversal perpendicular al eje de prensado pueden ser sólo ligeramente menores que las dimensiones interiores del conjunto del troquel, de modo que se permita la fácil inserción del artículo en la cavidad del troquel. El eje de compresión puede coincidir con la dirección construida verticalmente (capa a capa) del procedimiento de estampado del 3DP.

Compresión Uniaxial de la Forma Dosificadora Oral Tridimensionalmente Estampada

De acuerdo con aspectos del presente invento, se describe aquí una forma dosificadora oral mejorada por estampado tridimensional. La ODF totalmente densa mantiene la arquitectura interna prefijada hasta un grado previsible, así, pues, se pueden obtener perfiles de desprendimiento, incluyendo perfiles de desprendimiento multifásicos. Adicionalmente, la compresión uniaxial de la ODF permite concentraciones de API incrementadas, incluso manteniendo la arquitectura interna de la ODF.

De acuerdo con ello, tal como se ilustra en la figura 6, una realización de una prensa uniaxial incluye un troquel 610, que tiene una cavidad 612 receptora, cuyas características inferiores corresponden a la configuración deseada del fondo de la forma dosificadora comprimida. El troquel 610 puede ser de dos piezas de ajuste forzado, es decir, un troquel 620 inferior y un manguito 630. Un diseño en el que el troquel 620 inferior está separado del manguito 630 tiene en cuenta la* eyección de la forma dosificadora después del prensado moviendo el troquel 620 inferior y el manguito 630 uno respecto de otro. En una realización alternativa, una única cavidad de pieza, que tiene un troquel 620 inferior integral y un manguito 630, se usa para comprimir uniaxialmente la forma dosificadora.

El troquel 620 inferior tiene una superficie 622 inferior de troquel enfrentada al artículo 660. Un pistón 640, que tiene una superficie 642 de pistón enfrentada al artículo 660, presiona sobre la superficie del artículo 660 que está separada del troquel 620 inferior. El troquel o cavidad 612 receptora puede tener una perforación de sección transversal constante a lo largo de, por lo menos, una parte de su extensión. El pistón 640 puede estar adaptado a deslizar con ajuste forzado en la perforación del troquel 610. La perforación y el pistón pueden tener una simetría cilíndrica con el eje de la simetría cilíndrica, siendo paralelo al eje del movimiento.

El troquel 620 de fondo, el manguito 630 y el pistón 640 pueden encerrar estrechamente el artículo 660 prensado en todas las direcciones sin agujeros o fugas significativos. El diámetro exterior o configuración del pistón 640 y el diámetro interior o configuración del manguito 630 pueden ser tales como para proporcionar un ajuste deslizante estrecho, y lo mismo puede valer para el diámetro exterior o configuración del troquel 620 inferior y el diámetro interior o configuración del manguito 630, si son piezas mutuamente separadas.

Son posibles secciones transversales no circulares del pistón y del troquel, incluyendo las formas sin simetría. El pistón, el troquel y el manguito pueden ajustar estrechamente entre sí de modo que los únicos lugares enfrentados al artículo estampado, que no son perfectamente sólidos son los pequeños huecos, donde tiene lugar el movimiento deslizante entre piezas estrechamente ajustadas.

Las superficies 622 y 642 definen las superficies superior e inferior de la forma 670 dosificadora eventualmente comprimida y pueden ser configuradas de acuerdo con la desead configuración final de la forma dosificadora. Cualquiera de esas dos superficies o las dos superficies puede estar hechas de forma curva para producir superficies curvadas en la forma dosificadora. Alternativamente, cualquiera de ellas o las dos superficies pueden ser planas.

El troquel 620 inferior, el manguito 630 y el pistón 640 o, al menos, sus superficies 622, 632 y 642 que hacen contacto con el artículo, pueden estar hechos de modo que sean más duros que la dureza del artículo producido por el procedimiento de 3DP. Todas las superficies 622, 632 y 642, que hacen contacto con el artículo estampado durante la compresión, pueden ser lisas con un acabado superficial especificado, de modo que las superficies de después de la compresión de la forma dosificadora sean similarmente lisas con el grado o lisura deseados.

A veces se puede desear una superficie, que no sea lisa, para producir características identificativas o marcas similares, conocidas como uniformes de marca, en algunas superficies de las tabletas por medio de la operación de prensado, como se ha hecho a veces en la fabricación de el tabletas convencional. Para conseguirlo,se pueden incorporar características tales como resaltos o rebajes en la superficie 622 del troquel inferior o en la superficie 642 del pistón o en ambas. El artículo 660 se puede estampar a partir de las instrucciones de estampado 3DP de modo que su configuración y dimensiones correspondan a la configuración y dimensiones de la superficie 622 inferior del troquel y la superficie 642 del pistón, que dará como resultado un reacondicionamiento relativamente pequeño de material estampado, que tiene lugar durante la compresión.

Después de que el artículo 660, tal como un artículo estampado en 3DP, se coloca en la cavidad 612, el pistón 640 puede ser bajado sobre el artículo 660. Una presión adecuada para prensar el artículo, tal como un artículo estampado en 3DP, con el fin de eliminar sensiblemente todo el espacio hueco, es aproximadamente de 15.000 lb/inch^{2} (1.054,6 kg/cm^{2}), que se define como fuerza P de compresión dividida por el área de la sección transversal de la perforación de la cavidad 612 o el área máxima de la sección transversal del artículo 660 estampado en cualquier sección transversal tomada perpendicularmente al eje de prensado.

Para polvos excipientes típicos, sustancias aglutinantes y similares, dicha presión puede compactar la mayor parte del espacio hueco, que queda después del 3DP, y mantener o provocar la mutua adherencia de las partículas y de las sustancias depositadas y dando como resultado una forma dosificadora, que es casi totalmente densa. Se cree que presiones de compresión menores, incluso del orden de aproximadamente 5.000 psi (351,5 kg/cm^{2}) serían todavía adecuadas para suavizar la superficie y eliminar casi todo el hueco, al menos de algunos polvos. Tiempos de compresión del orden segundos son más que adecuados para completar la compactación deseada. Una compresión tal como para eliminar sólo algo del espacio hueco se discute también más tarde. Esta operación de compresión transforma el artículo 660, tal como un artículo prensado en 3DP, en una forma 670 dosificadora.

El invento se ilustra adicionalmente con los siguientes Ejemplos, aunque, de ningún modo, queda limitado por ellos.

Ejemplo 1 Lisura mejorada de la superficie externa de una ODF de 3DP Utilizando la compresión uniaxial

Este Ejemplo ilustra la superficie externa de una forma dosificadora estampada tridimensionalmente, que ha sido comprimida uniaxialmente después de haber sido producida inicialmente por un estampado con 3DP. Se estamparon artículos utilizando un sistema de estampado tridimensional como el que ya se ha descrito. El polvo excipiente farmacéutico, los aglutinantes y la estructura estampada interna y el cabezal de estampado se describen adicionalmente en este documento.

Después de la operación de 3DP, que dejó superficies ásperas con escalones, que correspondían al espesor de las capas de polvo utilizadas en el procedimiento de estampado de 3DP, algunos de los artículos estampados con 3DP fueron prensados uniaxialmente con una presión de 15.000 psi (1.054,5 kg/cm^{2}). Este prensado se llevó a cabo utilizando un troquel de tabletas de acero inoxidable con un diámetro interno de 11 mm y pistones ordinarios con superficies cóncavas para igualar con el contorno pretendido de las cabezas de las tabletas, que tenían un radio de curvatura de 1,32 cm, asemejándose a lo que se ha representado en la figura 6.

La configuración de las superficies superior e inferior del artículo, tal como un artículo estampado en 3DP, correspondía puntualmente a la configuración de los troqueles superior e inferior. La superficie del troquel, que estaba en contacto con el artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, se pulía con abrasivo de 2400 grit* para conseguir una lisura superficial de aproximadamente 1 micropulgada (2,54 ^{10-6}) rms (root-mean-square = raíz de la media de los cuadrados)o más lisa aún. Las superficies 622, 632, 642, que presionaban sobre el artículo estampado, estaban hechas de acero inoxidable, y eran todas sustancialmente más duras que el artículo estampado o cualquier otra sustancia presente en el artículo estampado.

La superficie externa de la forma dosificadora después de la compresión exhibía una lisura enormemente mejorada en comparación con lo que existía después del proceso de 3DP solo. De hecho, el acabado superficial después de la compresión era básicamente equivalente a lo que se obtiene de las alternativas comercialmente adquiribles, tal como tabletas prensadas convencionalmente hechas prensando polvo suelto en una etapa única.

La figura 7A ilustra una sección transversal típica de la superficie de las tabletas antes del prensado, que tiene escalones que eran de la proporción de tamaños del espesor de las capas de polvo usadas durante el procedimiento de 3DP. La figura 7B ilustra una sección transversal de la superficie externa de la ODF, que corresponde a la superficie después de la compresión.

Las dimensiones externas de las muestras no comprimidas y comprimidas fueron medidas con calibres* digitales, y se dan estas mediciones en la Tabla 1. L faja se refiere a la altura, en la dirección axial, de la porción cilíndrica del artículo o la forma dosificadora, excluyendo las cabezas curvadas extremas.

TABLA 1 Dimensiones medias externas del artículo y de la forma dosificadora antes y después de la compresión

		Altura Total	Diámetro Exterior	Altura de Faja
a	Sin Prensar	8,70 mm +/- 0,1	11,22 mm +/- 0,1	5,26 mm +/- 0,1
b	Prensado	4,59 mm +/- 0,01	11,16 mm +/- 0,01	2,58 mm +/- 0,01
	%(b/a)	52,8% +/- 0,8%	-	49,0% +/- 1,2%

La reducción de volumen y la reducción de dimensiones, que tiene lugar durante la compresión uniaxial, fueron aproximadamente del 50% en volumen y en dimensiones tales como la altura total y la altura de la faja, que se miden a lo largo del eje de compresión. Lo que puede atribuirse al descenso del volumen hueco, que estaba presente en el artículo prensado en 3D.

La mejora del acabado superficial se puede atribuir a la recolocación muy localizada de las partículas de polvo durante el prensado. Se cree que la aspereza en rms (raíz de la media de los cuadrados), que corresponde a la superficie de la forma dosificadora comprimida del presente invento, es similar a la aspereza en rms de las superficies 622, 632 y 642, que presionan sobre el artículo durante el procedimiento de compresión. La figura 7B ilustra el acabado superficial de la forma dosificadora del presente invento después de la compresión.

A partir de fotografías reales de ODF comprimidas, la aspereza superficial se puede estimar que es más lisa que aproximadamente 2 micras rms (raíz de la media de los cuadrados), que corresponde a una dimensión de pico a valle de entre 2 y 3 micras. Estas descripciones se cree que son aproximadamente comparables con el acabado superficial de las superficies del troquel y del pistón, que presionan sobre la forma dosificadora. Este acabado superficial de la forma dosificadora del presente invento es significativamente mejor que las condiciones superficiales del artículo estampado antes de la compresión uniaxial, que tenía escalones del espesor de la capa de polvo, aproximadamente de 200 micras.

Este acabado superficial de la forma dosificadora del presente invento se ha mejorado significativamente respecto de la compresión isostática en frío. Adicionalmente, la compresión uniaxial preserva la arquitectura interna de la ODF a la vez que proporciona un acabado superficial superior y una densidad incrementada. En la fotografía de una superficie prensada isostáticamente de la técnica anterior de la figura 4, la variación de altura de un pico local de la superficie al valle vecino más profundo se puede estimar en 83 micras. La variación correspondiente en rms (raíz de la media de los cuadrados) se puede estimar en 60 micras.

La presión isostática en frío falló al producir un acabado superficial aceptable en parte porque la presión isostática en frío incluye una bolsa o molde elastómerico, que coincida con el artículo, presionando sobre la superficie del artículo, siendo la dureza de la bolsa o molde elastómerico menor que la dureza del artículo y las partículas de polvo contenidas en él. En contraste, la técnica del presente invento utiliza superficies lisas de presión de metal duro, que pueden ser más duras que el artículo, tal como un artículo prensado con 3DP y sus partículas de polvo, y, por ello, debería ser más adecuado obligar a las partículas de polvo a una configuración, que diese una superficie extremadamente lisa.

Ejemplo 2 Integridad de la estructura interna de una ODF de 3DP mantenida con vistas a una compresión uniaxial

El estampado tridimensional proporciona la capacidad de crear una estructura interna y una variación de composición en formas dosificadoras. De acuerdo con ello, este ejemplo se pretende que ilustre cómo la estructura interna de una forma dosificadora, estampada en 3D, puede mantenerse mientras una forma dosificadora experimenta una compresión uniaxial. Las tabletas de este Ejemplo fueron las mismas que las del Ejemplo 1. La configuración exterior de estas formas dosificadoras fue cilíndrica circular con cabezas extremas curvadas.

En cuanto a la composición interna, estas formas dosificadoras comprendían una región interior, que contenía API y que, en la sección transversal representada, tenía una sección transversal rectangular y su configuración tridimensional completa era un cilindro circular. Esta región cilíndrica circular, que contenía API, estaba completamente rodeada por una región exterior que no contenía API y que ocupaba el resto de la forma dosificadora no ocupada por la región interior. Los artículos se construyeron con una estructura estratificada, que tenía una simetría de cabeza a base alrededor de un plano central, así como una simetría cilíndrica alrededor del eje central. La figura 5 ilustra una sección transversal de la ODF del Ejemplo. Como se observó previamente, 9 capas formaban la superficie 510 superior curvada, 25 capas medias formaban la faja de la forma 520 y 9 capas formaban la superficie 530 inferior curvada, haciendo un total de 43 capas u 8,6 mm de altura según estampado. Las 25 capas intermedias formaban el diámetro máximo exterior o porción cilíndrica, que tenía un diámetro exterior de aproximadamente 11 mm. En cada una de esas 25 capas intermedias, se estamparon primero anillos de las regiones de la pared exteriores (diámetro exterior = 11 mm; diámetro interior = 7 mm), y luego se estamparon regiones circulares de la región, que contenía el API (diámetro exterior = 7 mm).

El polvo usado en la fabricación de estas muestras fue 50% en peso de celulosa microcristalina (tamaño de partículas entre 38 y 53 micras) mezclada junto con 50% en peso de lactosa (tamaño de partículas entre 53 y 74 micras), teniendo un factor de compactación tal como se extiende de 0,428, y utilizando una altura de capa de 200 micras. Los líquidos se distribuyeron por medio de un cabezal de estampado de chorro continuo, con un orificio de 50 micras de diámetro de orificio, y se cargaron y desviaron opcionalmente gotitas para controlar si las gotas individuales fueron estampadas en el lecho de polvo.

La región exterior o región anular en el centro de espesor de 25 capas fue estampada con una solución de Eudragit L100 de 5% en peso en etanol. Las regiones de las cabezas extremas curvadas también fueron estampadas con este líquido aglutinante. La Eudragit L100 servía de sustancia aglutinante, en este caso una sustancia que, tras la evaporación del disolvente volátil, aglutina las partículas entre sí solidificándose alrededor de partículas adyacentes o solidificándose de modo que se formen cuellos en los puntos de contacto de partículas adyacentes o cerca de ellos. Se consiguió un parámetro de saturación de 1,3 en esta región exterior, dando una fracción de volumen L100 de theta(L100) = 0,024. Así, pues, el espacio hueco o porosidad que quedaba en esta sección era la unidad menos el factor de compactación según se extiende de polvo menos la fracción rellena por la sustancia sólida depositada, o sea, 1 - 0,428 - 0,024 = 0,548, lo que significa que la región exterior era 54,8% porosa.

La región interior, que contiene el API, se estampó con un líquido aglutinante, que contenía el API (en una concentración del 22%) junto con una concentración muy pequeña de una sustancia indicadora. En esta región, que contiene el API, el líquido aglutinante no contenía realmente una sustancia aglutinante, porque era innecesario aglutinar realmente el polvo entre sí, puesto que el exterior del artículo se mantenía sujeto por una sustancia aglutinante, utilizada para estampar la región exterior circundante.

La sustancia indicadora hacía posible una identificación fácil de una frontera entre regiones de diferente composición, tal como podría desearse para el desprendimiento temporizado del API. La sustancia indicadora fue un 0,05% en peso de sal de sodio de fluoresceina (Sigma Chemical Co), que es un tinte fluorescente fácilmente detectable, que emite luz verde cuando se ilumina con luz ultravioleta. Los parámetros de estampado para la región, que contenía el API fueron 25 capas, 200 micras de altura de capa, espaciado entre líneas de 120 micras, región estampada con API de 7 mm de diámetro, saturada hasta un parámetro de saturación de 1,0. El volumen de la fracción de API en esta región fue dado por theta (API) = 0,107. Así, pues, el espacio hueco o porosidad, que quedaba en esta región interior fue de 1 - 0,428 - 0,107 = 0,465, lo que significaba que la región interior era un 46.5% porosa.

Después del estampado, se permitió que las formas dosificadoras se secasen completamente y algunas de las muestras fueron luego prensadas uniaxialmente a la presión de 15.000 psi (1.054,5 kg/cm^{2}) utilizando el troquel de tabletas de acero inoxidable descrito anteriormente con un diámetro de 11 mm, y los pistones acostumbrados, que tenían superficies convexas con un radio de curvatura de 1,32 cm para coincidir con el contorno de las cabezas de la tableta. Todas las muestras se montaron luego en una epoxia de baja viscosidad y se seccionaron transversalmente para observar el detalle interno y el acabado superficial. La fluoresceína de las secciones estampadas con esa sustancia fluoresce bajo luz ultravioleta y, por ello, hace posible distinguir fácilmente entre las dos regiones de la tableta. Las formas dosificadoras seccionadas transversalmente se fotografiaron bajo luz ultravioleta y se midieron las dimensiones de las fronteras entre características fluorescentes y no fluorescentes o dimensiones totales por análisis digital de la intensidad luminosa, a la longitud de onda fluorescente, de píxeles en fotografías de dichas secciones transversales.

Las figuras 7A y 7B ilustran las secciones transversales de los artículos no comprimidos y de las formas dosificadoras comprimidas. Se puede observar en las fotografías reales que, antes del prensado, existía una frontera clara todavía entre la región estampada con un aglutinante y la región estampada con el otro aglutinante, y que después de la compresión aún existía una frontera clara, aunque en una localización ligeramente diferente. Las características internas de los artículos no comprimidos y las formas dosificadoras comprimidas se han caracterizado por sus dimensiones antes y después de la compresión, como se expone en la Tabla 2.

TABLA 2 Mediciones internas de artículos estampados en 3DP no comprimidos y formas dosificadoras comprimidas

		Altura de la Región	Diámetro de la Región	Espesor de Pared
		Fluorescente en mm	Fluorescente en mm	Espesor en mm
a	Sin Prensar	5,00 +/- 0,1	7,1 +/- 0,1	2,06 +/- 0,1
b	Prensado	2,47 +/- 0,12	8,16 +/- 0,16	1,50 +/- 0,08
	%(b/a)	49,4% +/- 2,9%	115% +/- 3,4%	72,8 +/- 7%

El cambio importante en dimensiones de las características internas, que resultó de la compresión, fue una reducción de dimensiones a lo largo del eje de compresión, tal como la altura de la región fluorescente. Este resultado normalizado es muy similar a los cambios normalizados de las dimensiones de la faja externa y las dimensiones de la altura externa total, como se refleja en la Tabla 1. En la otra dirección principal, o sea, la radial, se puede observar que la frontera se ha movido ligeramente hacia fuera en la dirección radial, lo que indica que ha habido una readaptación del material durante la operación de compresión.

En ambos Ejemplos 1 y 2, se preservó la estructura interna a pesar de las enseñanzas deductivas, que manifestaron que no sería así. En la realización mostrada en los Ejemplos 1 y 2, la región central fue estampada con suficiente API depositado, que tenía un contenido de sólidos algo mayor (una fracción de huecos algo menor) que el tenía la región de la envoltura. Resultando que la frontera entre la región de API y la región de excipiente se movió ligeramente en la dirección radial como resultado de la compresión. En la figura 7B en comparación con la figura 7A, la frontera no está en la misma posición radial. No obstante, la frontera aún está casi tan nítida después, que como lo había estado antes. El movimiento de material en el interior de la forma dosificadora, durante este proceso de compresión, fue más que exactamente unidimensional, es decir, hubo, por lo menos, un poco de movimiento radial.

En otra realización, si la configuración de la región de la cabeza extrema es diferente de plana, habrá alguna multidimensionalidad de movimiento local de partículas de polvo durante el proceso de compresión uniaxial. Esto sería verdad fuese o no fuese la configuración estampada en 3DP de la cabeza extrema la misma que la configuración del troquel que se encontrará. Por ello, aunque dentro de la región extrema de cabeza había, casi con certeza, algo de movimiento bidimensional local de partículas durante el proceso de compresión uniaxial, en la parte principal de la forma dosificadora (que está más cerca de una geometría unidimensional ideal en lo que se refiere a lo que se puede esperar que ocurra durante el proceso de compresión), no había perturbación significativa alguna de la frontera entre región y región, es decir, la frontera se mantuvo bien.

Como se muestra en la Tabla 2, el material se ha movido de una región de alta densidad y baja fracción de huecos a regiones de baja densidad y más elevada fracción de huecos. En la región con mayor porosidad inicial, se ha de hundir por compresión más espacio hueco, lo que induce al material a moverse a esa región desde la región de densidad más elevada. Antes de prensar, la región central tenía una densidad más elevada que la región exterior, porque sus espacios huecos estuvieron parcialmente rellenos de un líquido aglutinante, que contenía un concentración sustancial combinada de varias sustancias principalmente API, y la fracción hueca era de 46,5%. En las regiones exteriores, los espacios huecos estaban menos rellenos porque esa región fue estampada con líquido aglutinante, que sólo contenía una concentración relativamente pequeña de sustancia aglutinante, y la fracción hueca era de 54,8%.

Así, pues, la readaptación de material en direcciones distintas de las del eje de compresión uniaxial era mucho más pequeña que los cambios de dimensionales a lo largo del eje de compresión, pero se produce efectivamente. Se puede explicarlo basándose en un entendimiento de las respectivas fracciones huecas de regiones individuales. También es posible que, en la región de las cabezas extremas curvadas, que tenían una geometría algo más complicada y multidimensional, pueda haber habido alguna readaptación de material, porque en esta geometría la compresión en una dirección habría de estar asociada con algún movimiento de material en otras direcciones, debido a la geometría más multidimensional. Se observó que, por lo menos, en la región cilíndrica algo unidimensional, aunque en direcciones distintas de la dirección principal de compresión, había una readaptación menor de material y un movimiento de la ubicación de la frontera, el propio límite permaneció básicamente tan nítido como lo estaba antes de la compresión.

La fracción hueca se puede definir como la fracción de volumen que no está ocupada por sólidos. Una pieza, tal como un artículo estampado de 3DP, tiene una densidad igual a su peso dividido por su volumen. También es posible determinar cuál sería su densidad sólida, o sea, su densidad si fuese totalmente sólida y no contuviese huecos. Para sustancias puras, la densidad sólida es generalmente conocida y, para mezclas o combinaciones de sustancias, la densidad sólida se puede calcular a partir de las densidades sólidas de los componentes individuales y sus respectivas fracciones de composición, como se conoce en la técnica.

Por ejemplo, en un artículo, tal como un artículo estampado en 3DP que puede comprender un polvo, alguna sustancia aglutinante y algo de API, cada uno de los cuales tiene su propia densidad sólida, es necesario utilizar una media ponderada para combinarlos y para calcular la densidad sólida teórica. Cualquiera que sea la diferencia, entre la densidad observada y la densidad sólida teórica, representa espacio hueco. La fracción de hueco se expresa habitualmente de forma no dimensional, es decir, qué fracción del volumen total de la forma dosificadora es espacio hueco. En las formas dosificadoras de este Ejemplo, después de la compresión descrita, la fracción de huecos era menor del 5%.

Aunque en este Ejemplo, la región exterior no contenía API, la región exterior podría ser, en general, de cualquier composición que sea diferente de la de la región interior, es decir, podría no contener API o una concentración diferente del mismo API o un API diferente.

Ejemplo 3 Fracción inicial de huecos uniforme para minimizar el impacto de la compresión uniaxial sobre la arquitectura interna

En el ejemplo precedente, hubo durante la compresión algún movimiento de la interfaz o frontera entre las dos regiones en una dirección perpendicular al eje de compresión, en este caso, un movimiento radial. Tal movimiento se puede calcular durante la fase de diseño de una forma dosificadora, y la forma dosificadora se puede diseñar de modo que compense tal movimiento esperado de la interfaz o frontera durante la compresión. En el ejemplo previo, el movimiento radialmente hacia fuera de la interfaz con API/sin API tuvo lugar porque la región, que contenía API según se estampaba, tenía relativamente menos hueco y la región exterior según se estampaba tenía relativamente más hueco, aunque ambas acabasen siendo básicamente densas del todo después de la compresión. Por ello, tenía que resultar más eliminación de volumen hueco en la región exterior que en la región interior, y de ese modo el material se comprimía y movía hacia fuera desde la región más densa a la región menos densa. Sin embargo, podía desearse que no hubiese tal movimiento de la frontera y no hubiese necesidad de compensación dimensional en el diseño de la forma dosificadora. Se cree que si en el artículo, tal como un artículo estampado por 3DP, ambas regiones hubiesen tenido la misma fracción hueca inicial, entonces la interfaz o frontera no habría cambiado sensiblemente su posición durante la compresión en una dirección perpendicular al eje de compresión, tal como la dirección radial.

Por ello, este ejemplo es un caso en el que ambas regiones son estampadas para ser de igual fracción hueca según se estampan. La región interior comprende API estampado en el polvo, y la región exterior comprende una sustancia inerte estampada o una sustancia aglutinante estampada en el polvo con el propósito de rellenar huecos en la misma proporción que en la región de API, aunque simplemente con propósito de aglutinar podría no ser necesario tener tanta sustancia sólida depositada en esta región. Esta igualdad o coincidencia de fracciones huecas se esperaba que provocase que la interfaz o frontera entre regiones quedase, después de una compresión uniaxial, esencialmente en la misma posición radial o posición en un plano transversal al eje de compresión como ocupaba antes de la estampación, porque la igualdad de fracciones huecas significa que durante la compresión no debería haber necesidad de readaptación o movimiento de material en cualquier dirección, que no sea a lo largo de la dirección de compresión uniaxial, por lo menos, para geometrías que no sean extremadamente complicadas.

En una forma dosificadora vista después de la compresión, no habría modo directo de saber dónde estaba la interfaz entre regiones o la frontera cuando el artículo se estampó con 3DP, o si, durante la compresión, la interfaz o frontera se movió en una dirección perpendicular al eje de compresión, tal como la dirección radial. Después de la compresión, esencialmente todo el espacio hueco habría desaparecido de todas las regiones, y no sería inmediatamente evidente cuáles habían sido las fracciones huecas de las regiones individuales antes de la compresión. No obstante, aún es posible deducir si se utilizó la técnica de este Ejemplo y si las fracciones huecas de las regiones individuales había sido iguales entre sí, a saber, por medición de la composición de las respectivas regiones de la forma dosificadora comprimida.

Después de la compresión, cada región tiene una fracción de su contenido que es polvo original y tiene también una fracción de su contenido que es otras sustancias sólidas, que fueron suministradas al polvo por uno o más líquidos aglutinantes. En la etapa más temprana del artículo, después de la conclusión del 3DP antes de la compresión, cada región contenía una combinación de polvo original, sustancias sólidas suministradas y huecos. En un lecho de polvo esparcido, la fracción de polvo es esencialmente constante en todo lugar a causa de las propiedades del esparcimiento y la sedimentación de los polvos, en general, o del polvo específico que se utiliza. Por ello, puesto que las tres fracciones deben completar una unidad, la fracción hueca y la fracción de sustancia sólida suministrada tenían que estar directamente relacionadas entre sí.

En la última situación, cuando la compresión ha eliminado todos los huecos, si las fracciones de sustancias sólidas suministradas en las distintas regiones son iguales entre sí, esto indicaría que, antes de la compresión, las fracciones huecas en las distintas regiones también eran iguales entre sí. Esto significa, a su vez, que la compresión del artículo para configurar la forma dosificadora ha tenido lugar básicamente sin movimiento alguno de las interfaces o fronteras entre regiones, en direcciones perpendiculares al eje de compresión. Esto habría proporcionado la conveniencia especial de diseño, que proviene de conocer que, durante el proceso de compresión, la interfaz permanecería esencialmente inmóvil en direcciones perpendiculares al eje de compresión. En el caso de regiones, que no contengan API, las sustancias sólidas suministradas pueden ser sustancias aglutinantes u otras sustancias inertes. La capacidad de determinar dicha coincidencia de fracciones huecas se utiliza en un artículo observando si es cierta la coincidencia de fracciones de componentes en la forma dosificadora comprimida sin importar cuántas regiones o compartimentos se han diseñado en el artículo.

Ejemplo 4 Formas dosificadoras orales de 3DP con geometría interna compleja

Este ejemplo ilustra geometrías más complicadas, que también podrían manufacturarse por 3DP y comprimirse por compresión uniaxial. Uno de tales ejemplos es una combinación de regiones, cada una de las cuales está incluida dentro de otras de forma encajada. Todas las regiones encajadas pueden ser, por ejemplo, concéntricas. Se muestra una de ellas en las figuras 8A y 8B.

La figura 8A muestra una forma dosificadora oral configurada cúbicamente o en forma de paralelepípedo rectangular en una vista despiezada de la capa 820 superior. La capa 820 superior puede contener varios estratos estampados o puede ser un estrato simple de polvo de espesor. Las paredes 830 de la ODS se ha hecho también por estratos de polvo y líquido aglutinante y puede tener, por ello, cualquier configuración prefijada, puede contener API o no, puede contener diferente API que el componente encajado más próximo, o alguna variación de los mismos.

Otra posible geometría posible de múltiples regiones comprende compartimentos múltiples, en este caso dos compartimentos, que no están encajados uno en el otro. Cada uno de ellos puede contener diferente composición o cantidad de API. La figura 8B muestra dicha forma 815 dosificadora de compartimentos múltiples con dos compartimentos 860 y 870 no encajados, que pueden ser de una configuración de paralelepípedo recto rectangular. Estos compartimentos se muestran estando rodeados además por una región 836 circundante. También son posibles otros diseños geométricos, tales como incluyendo disposiciones de regiones encajadas y no encajadas en una forma dosificadora. La figura 8C ilustra una vista en sección transversal a lo largo de las líneas 8C-8C de la figura 8B. Se muestran las regiones 860, 870 adyacentes de composición diferente, así como la región 830 encapsulante. En todos los casos, después de la manufactura de un artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, el artículo se puede comprimir tal como mediante una compresión uniaxial, manteniendo la geometría interna compleja.

Ejemplo 5 Formas dosificadoras orales de 3DP con gradientes internos de composición

Los ejemplos han descrito hasta ahora el interior del artículo estampado o forma dosificadora comprendiendo regiones discretas dentro de cada una de ellas, donde la composición era esencialmente homogénea. Otras variaciones de composición posibles, que podrían ser manufacturadas por 3DP, incluyen gradientes de una o más sustancias en cualquier dirección.

Los términos de composición uniforme y composición no uniforme y gradiente, cuando se utilizan con un procedimiento de manufactura de concentración de polvos, tal como el 3DP, tienen significados en una escala de tamaño mayor que el tamaño de las partículas individuales de polvo. Al describir un artículo como teniendo composición uniforme cuando se manufactura por estampado (3DP) tridimensional partiendo de partículas de polvo, se quiere decir que el artículo tiene composición uniforme cuando la composición se promedia a una escala de tamaños, que sea algo mayor que el tamaño de las partículas individuales de polvo de las que está hecho el artículo. Esta convención es necesaria, porque las partículas individuales de polvo en 3DP pueden retener su identidad, aunque la sustancia aglutinante depositada entre partículas individuales de polvo, tal como por evaporación de la sustancia líquida volátil, también puede mantener su propia identidad.

Así, pues, a una escala de tamaños comparable con el tamaño de las partículas, un artículo estampado con 3DP puede exhibir falta de uniformidad según se mueve uno de una partícula de polvo a una sustancia aglutinante y luego a otra partícula de polvo, pero, a una escala de tamaños algo mayor, puede decirse del artículo que es de composición uniforme si se ha manufacturado de modo similar en todas partes. También es posible tener diferentes regiones identificables de modo que la forma dosificadora tenga una composición, que no sea uniforme a una escala de tamaños mayor que una partícula de polvo. La falta de uniformidad se determina por la concentración o composición de las sustancias depositadas a una escala de tamaños mayor que el tamaño de partícula, como una función de posición dentro de la forma dosificadora. Se puede conseguir esto mediante una programación apropiada de la deposición del líquido aglutinante en el procedimiento de estampación tridimensional descrito posteriormente, y se puede producir repetidamente cada vez que la forma dosificadora del presente invento sea manufacturada según una serie especial de instrucciones.

En cuanto a lo que se refiere al diseño de una forma disificadora, que tenga un gradiente de composición de una o más sustancias, el gradiente puede existir en términos de cómo varía la composición o concentración local de la sustancia aglutinante del API o, en general, de cómo varía la sustancia sólida depositada como función de la posición, entendiéndose la composición local como promediada a una escala de tamaños, que sea algo mayor que el tamaño de las partículas individuales de polvo.

Cualquier forma dosificadora tendría un centro geométrico, y la concentración de uno o más componentes podría ser una función de la distancia al centro geométrico de la forma dosificadora, ya sea por el empleo de una forma dosificadora de simetría esférica o por el empleo de una forma dosificadora, que carezca de simetría esférica pero que tenga una configuración razonablemente sencilla, tal como de un cilindro circular o de un paralelepípedo recto rectangular con una relación de dimensiones no demasiado extrema. La concentración es afectada por cuál de los varios posibles líquidos aglutinantes es dispersado en una posición dada, etc. La dimensión del espacio, en el que se podría crear una desigualdad de composición, se relacionaría con las dimensiones del volumen ocupado por una gota dispersada o una unidad similar de líquido aglutinante dispersado.

Se podría conseguir un gradiente de composición por una programación adecuada de las instrucciones para fabricar el artículo estampado con 3DP. Esto podría incluir distribuir fluidos especificados por distribuidores especificados. Podría incluir el uso de volumen dispersión de fluidos de goteo variable, si el distribuidor o cabezal de estampado es capaz de ello. Por ejemplo, algunos distribuidores piezoeléctricos de demanda de gota a gota son capaces de dispersar un volumen variable en función de la forma de la onda eléctrica suministrada para impulsar el distribuidor.

Un artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, que contenga gradientes de API, podría ser comprimido luego uniaxialmente utilizando las técnicas del presente invento y conservaría su distribución espacial de composición dependiendo de la reducción ya experimentada a lo largo del eje de compresión y posiblemente dependiendo de la readaptación menor ya experimentada del material en direcciones perpendiculares al eje de compresión.

Si no se desease experimentar la readaptación menor de material en direcciones perpendiculares al eje de compresión, sería posible hacer coincidir fracciones huecas de varias regiones o hacer coincidir fracciones huecas en una base bastante continua por todo al artículo de forma similar a lo que se hizo en el Ejemplo 3. Esto se haría programando las instrucciones del 3DP, de modo que dondequiera que la concentración de API depositada fuese relativamente grande, la concentración de otros sólidos depositados fuese relativamente pequeña, y según la concentración de API depositada se hiciese menor en ciertos lugares, la concentración de otros sólidos depositados se estableciese para que fuese relativamente mayor en los mismos lugares, de modo que la concentración total de sólidos depositados fuese aproximadamente constante en todos los sitios. Logrando una situación, en la que la concentración de sólidos totales depositados fuese aproximadamente constante en cualquier sitio de todo el artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, o en regiones significativas del artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, significa que, durante la compresión, el artículo sólo se reduciría básicamente a lo largo del eje de compresión, y una readaptación localizada de material en direcciones perpendiculares al eje de compresión debería estar próxima a cero.

Ejemplo 6 Incrementar la concentración de API a partir de una compresión uniaxial de una forma dosificadora oral de 3DP

El ejemplo 6 se centra en la cantidad de un Ingrediente Farmacéutico Activo, que se puede meter en una forma dosificadora. Se puede expresar dicho contenido un un sentido normalizado, como mg de API por cc (cm^{3}) de región de la forma dosificadora (mg/cc), que contiene API. El Ejemplo 6 se realizó utilizando un API, que era altamente soluble en el líquido aglutinante. El API era diclofenac sódico (Sigma Chemical Co.), que es altamente soluble en metanol que fue utilizado como parte solvente del líquido aglutinante. En los experimentos de este ejemplo, todo el artículo tal como un artículo estampado con 3DP contenía API, como contraste a la construcción más complicada de dos regiones del Ejemplo 2. La forma dosificadora fue también de una configuración más sencilla que en los anteriores Ejemplos, a saber, cilindros circulares con extremos planos.

El lecho de polvo consistió en un 70% en peso de lactosa y un 30% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)(Methocel K\text{dollar}M, Dow Chemical Co.) con un factor de compactación de 0,412. La solución de API estampada en esas tabletas era de 18% en peso de diclofenac disuelto en metanol, junto con 1% en peso de polivinilpirrolidona (PVP), que servía de sustancia aglutinante. Este líquido aglutinante, que contenía API, se estampó por todas partes en esos artículos estampados. Los artículos fueron estampados en una configuración cilíndrica terminada de forma plana de 10,42 mm de diámetro, utilizando 16 capas para dar una altura total de 4,8 mm.

Los parámetros de estampado para estampar la solución de diclofenac sódico fueron un espaciado lineal de 120 micras, una altura de capa de 300 micras, un caudal de 0,97 g/min, un diámetro de orificio de tobera de 50,4 micras, una velocidad de barrido de 150 cm/seg y una frecuencia de modulación de 42,0 kHz para el elemento piezoeléctrico, que estimula la ruptura de las gotitas en el cabezal de estampado de Chorro Continuo con Deflección. El parámetro de saturación se refiere a un volumen unidad, definido por un espaciado de gota a gota en la dirección axial rápida, por un espaciado línea a línea en la dirección del eje lento, y por un espesor de capa en la dirección vertical. El parámetro de saturación describe qué porción de espacio hueco de este volumen unidad está ocupado por líquido dispersado. Los parámetros de estampado anteriores se combinan para conseguir un parámetro de saturación de 0,57. Cada pasada de estampado llevó aproximadamente 2 minutos.

Se fabricaron cuatro series de artículos o formas dosificadoras, que contenían la sustancia de API de diclofenac sódico.

Serie 1: Se utilizó una pasada de estampado. La dosificación estampada en cada tableta se calculó basada en parámetros de estampado, para ser 22,08 mg de diclofenac.

Serie 2: Se estamparon luego algunas tabletas de la primera serie de tabletas a compresión axial de 15.000 lb/inch^{2} (psi) (1.054,5 kg/cm2) en un troquel de tableta cilíndrica de 11 mm de diámetro interior con troqueles de extremos planos. Las tabletas prensadas resultantes tuvieron 11,17 mm de diámetro y 1,78 mm de altura.

Serie 3: Se utilizaron luego las mismas condiciones de estampado para fabricar una tercera serie de tabletas, estampando una solución de API cuatro veces en cada capa, en lugar de una vez como en la primera serie. Después de cada pasada de estampado, se dejó que se secase el lecho durante aproximadamente 3 minutos entre pasada de estampados. Un parámetro llamado saturación aparente se define como el número de pasadas de estampado por capa por la saturación estampada durante cada pasada individual de estampado. Aquí tiene el valor de 4 x 0,566 o sea 2,26. La dosificación estampada en cada tableta se calculó basada en parámetros de estampado, para ser 88,16 mg de diclofenac.

Serie 4: Algo de la tercera serie de tabletas se comprimió a compresión uniaxial de 15.000 psi (1.054,5 kg/cm2) tal como se acaba de describir. Las tabletas resultantes fuero de 11,17 mm de diámetro y 2,33 mm de altura.

Con el fin de medir el contenido de API, se dejó que cada tableta se disolviese completamente en 900 ml de solución amortiguadora de fosfato con un pH de 7,4 a 37ºC. La absorbancia se midió utilizando un espectrofotómetro (Beckman DU 640), utilizando la longitud de onda de aborbancia punta para diclofenac sódico, que fue 275 nm. Un experimento de calibración de absorbancia/concentración llevado a cabo para absorbancia de diclofenac sódico en solución amortiguadora de fosfato mostró una dependencia lineal de absorbancia en concentración de API para una amplia gama de concentración, incluyendo la gama de interés ordinario.

Por este método, las series primera y segunda de tabletas de diclofenac, estampadas con una saturación de 0,57 se midieron para contener 21,89 mg \pm 0,28 mg de API en cada tableta. Combinando esta cantidad de API medida con las dimensiones externas medidas de tabletas comprimidas o no comprimidas, se da una concentración de API o densidad "delta" de contenido de API en cada uno de los artículos no comprimidos, tales como un artículo estampado con 3DP, en la forma dosificadora comprimida. Las tabletas de pasada simple no comprimidas contenían una concentración de API, \delta = 53,74 mg/cc, y las tabletas de pasada simple comprimidas contenían una concentración de API, \delta = 115,08 mg/cc.

La concentración de API fue más que doblada por compresión, porque antes de la compresión la fracción hueca fue ligeramente menor que la mitad. Las series tercera y cuarta de tabletas de diclofenac, estampado con una saturación aparente de 2,26 como resultado de un estampado de cuatro pasadas, fueron se fijaron de forma similar para contener 87,98 mg \pm 0,28 mg en cada tableta. Tal como se esperaría, puesto que estas tabletas se estamparon en cuatro pasadas más bien que en una, esta magnitud de contenido de API fue casi exactamente cuatro veces la de las tabletas estampadas en simple pasada. En cuanto a la concentración de API, las tableas no comprimidas contenían una concentración de API de 350,2 mg/cc.

En este experimento, la mejora de la concentración de API, como resultado de la compresión, no fue completamente el doble, probablemente porque, en este caso, el espacio hueco estaba ya algo relleno por el estampado depasadaa múltiples y así la fracción hueca real antes de la compresión era de menos de la mitad. Comparando las formas dosificadoras comprimidas estampadas en cuatro pasadas con las formas dosificadoras comprimidas estampadas en una simple pasada, la concentración de API para las formas dosificadoras comprimidas estampadas en cuatro pasadas fue aproximadamente triple que para las formas dosificadoras comprimidas estampadas en una simple pasada. Así, pues, hay una ventaja en el estampado de solución de pasadas múltiples, ya que permite rellenar más del volumen hueco inicial con API antes de que ese volumen se haya eliminado por compresión o, en otras palabras, se deposita más API con respecto a una cantidad dada de polvo excipiente.

La Tabla 3 resume los resultados de la fabricación de formas dosificadoras, utilizando una solución de diclofenac.

TABLA 3 Valores \delta (MG/CC) para artículos estampados en 3DP o formas dosificadoras con estampados en pasada simple y en cuatro pasadas antes y después de la compresión

	Solución (18% en peso de diclofenac)
	1 Pasada de Estampado S = 0,566	4 Pasadas Estampado S_{app} = 2,26
Sin Prensado	53,74	215,11
Prensadas	115,08	350,52

La figura 9 muestra los resultados para una dosificación medida experimentalmente por unidad de volumen, \delta, para tabletas no-comprimidas en los experimentos de este Ejemplo, sumados a las misma forma de trazado con contornos \delta calculados, tal como se expuso en la figura 3. La figura 9 muestra los valores de \delta conseguidos en ambos casos antes y después de la compresión para los experimentos descritos en este Ejemplo. El prensado amplía la concentración de API, reduciendo el volumen para la misma dosificación. Las flechas de la figura 10 indican cómo cambia el valor de \delta en cada experimento cuando se prensan las tabletas.

Se puede observar que el prensado uniaxial de los artículos, hecho originalmente con 3DP, ha aumentado enormemente los valores (delta) de concentración de API del polvo y disminuido el volumen de la tableta para una dosificación fija. El valor más elevado de "delta" obtenido para una forma dosificadora estampada con una solución fue de 351 mg/cc para formas dosificadoras, que estuviesen a la vez estampadas cuatro veces y comprimidas uniaxialmente. El límite teórico para una concentración de API alcanzable, para las condiciones usadas en este experimento, tales como la fracción hueca inicial del polvo y las propiedades físicas de la sustancia de API, fue de 580 mg/cc. Este límite teórico representa lo que podría ocurrir si todo el espacio hueco entre las partículas de polvo, tal como se esparcieron originalmente, estuviese relleno de API, lo que haría entonces innecesaria la compresión porque no habría espacio hueco que rellenar. En la forma dosificadora comprimida tampoco había básicamente hueco, pero hay un porcentaje menor de API depositado debido al relleno incompleto y de aquí que hubiese un porcentaje mayor de polvo y que en el caso límite teórico. Así, pues, este caso de la "delta" más elevada conseguida representa conseguir una concentración de API, que es aproximadamente del 60% del límite teórico.

Ejemplo 7 Mejorar de la consistencia del perfil de desprendimiento de la ODF

Una forma dosificadora del presente invento, que puede ser de interés, puede comprender una región interior, que contenga API, que esté rodeada por una envolvente tal como se ilustra en la figura 5 y en la figura 10. La envolvente puede influir en el perfil de desprendimiento del API contenido en la región interior. Dadas las limitaciones de las dimensiones totales de una dosificación, que pueda ser tragada cómodamente por un paciente, la envolvente puede tener una limitación de su espesor, tal como aproximadamente 1 mm o quizá 2 mm máximo de espesor.

En una ODF de 3DP no comprimida, el número de gotas o voxeles (elemento de imagen volumétrica), que corresponde a este espesor de envolvente puede estar en algún punto del margen de 2 a 10 gotas o voxeles. En una ODF de 3DP no comprimida, especialmente si el número de gotas o voxeles está en el extremo inferior de este margen, hay posibilidades de fugas por picaduras a través de la envolvente, ya se en el momento de la manufactura o después de una cierta cantidad de permanencia en el tracto gastrointestinal. Pérdidas por picaduras están básicamente asociadas a los espacios huecos, que forman un camino a través del espesor de la envolvente de un lado a otro de la envolvente. Incluso una pérdida por picadura o un pequeño número de las mismas en cualquier sitio de la cápsula podría provocar que el perfil de desprendimiento de API de esta forma dosificadora en particular fuese diferente del que se pretendía. Es probable que la compresión de un artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, utilizando una presión elevada, tal como una presión suficiente para compactar el artículo hasta una fracción hueca final de menos del 5%, compactase la región de la envolvente suficientemente para compactar y eliminar básicamente todas las fugas por picaduras o fugas potenciales por picaduras, que pudieran presentarse.

Así, pues, se cree que la compresión, tal como la compresión uniaxial, después de un detallado procedimiento de manufactura, tal como el 3DP, puede mejorar la consistencia del perfil de desprendimiento de droga de una forma dosificadora. La compresión también puede dar por resultado una proporción de desprendimiento general más lento que el correspondiente a la situación no comprimida, debido al reducido acceso de fluidos corporales al API. La envolvente puede comprender una sustancia, que se disuelva o se degrade en los fluidos digestivos a una proporción deseada, o una sustancia, que sólo se disuelva o se degrade en fluidos de cierto pH.

Ejemplo 8 Efecto de la compresión parcial de una forma dosificadora oral de 3DP

Los ejemplos han descrito hasta ahora que después de la producción de un artículo, tal como un artículo estampado con 3DP, se puede comprimir el artículo utilizando una fuerza de compresión suficientemente grande como para eliminar básicamente todo el espacio hueco y dar como resultado una forma dosificadora, que sea sensiblemente densa totalmente, como ya se ha descrito. No obstante, éste no es el único modo posible de utilizar la compresión después de un procedimiento de fabricación, tal como el 3DP. En general, la proporción de desprendimiento de API de cualquier tipo de forma dosificadora está influenciada significativamente por la porosidad de la forma dosificadora o, en particular, por la porosidad de la envolvente si la forma dosificadora incluye una envolvente. Los poros proporcionan rutas a los fluidos corporales para acceder y disolver porciones de la forma dosificadora.

El procedimiento de compresión uniaxial proporciona un parámetro ajustable, con el cual se puede ajustar la porosidad de un artículo o forma dosificadora de modo que tenga cualquier valor deseado dentro de un amplio margen. La porosidad final tendría que tener una porosidad que sea, como máximo, la porosidad del artículo tal como un artículo estampado con 3DP. El menor valor posible de la porosidad, después de la compresión, sería básicamente porosidad cero. Es posible que, para ciertos fines, pueda ser deseable un valor intermedio de porosidad más que una compactación total. El valor intermedio se podría elegir de modo que se obtengan algunos de los beneficios de la compresión y el perfil de desprendimiento resultante de la forma dosificadora sea un perfil de desprendimiento deseado. El perfil de desprendimiento de una forma dosificadora parcialmente compactada se puede esperar que sea más rápido que el que tiene lugar con una compactación total. Incluso si la compresión sólo se ha realizado a menos que la densidad total, aún habrá probablemente una mejora significativa del acabado final.

Discusión final

La forma dosificadora manufacturada por el presente invento puede ser una forma dosificadora oral. Podría ser también, en general, cualquier tipo de forma dosificadora incluyendo, pero no limitándose a ello, un dispositivo implantable. A las formas dosificadoras hechas con el presente invento también se les podría añadir etapas posteriores al procedimiento, tales como revestimiento, marcado, envasado en cápsulas gelatinosas, etc., como para proporcionarles una superficie, que se convierta en deslizante cuando esté húmeda para un fácil tragado.

El API que se puede emplear en formas dosificadoras del presente invento incluye esencialmente cualquier tipo de API adecuado para administrarlo con las formas dosificadoras existentes. Específicamente, el API puede incluir API mitigador del dolor de varios tipos, incluyendo mitigadores de dolor para el cáncer, mitigadores de dolor para la artritis y mitigadores de dolor para otras enfermedades; hormonas; API para tratar la hipertensión, la enfermedad de Parkinson, el desorden de falta de atención, el asma y otras enfermedades, todas las cuales pueden beneficiarse del control detallado de los perfiles de desprendimiento de API. Es posible incorporar más de un Ingrediente Farmacéutico Activo en una única forma dosificadora. Es posible disolver en un líquido aglutinante más de un API.

En vez de distribuir el Ingrediente Farmacéutico Activo con el líquido aglutinante distribuido, sería posible mezclar el Ingrediente Farmacéutico Activo con el polvo según se esparce, y ser ligado luego por el líquido aglutinante. Seguiría luego la etapa de compresión uniaxial. Esto sería adecuado principalmente en situaciones donde no hay necesidad de variar de composición en el interior de la forma dosificadora y el ingrediente farmacéutico no es excesivamente caro.

En cualquier estampado de pasadas múltiples, sería deseable, no obstante, haber terminado el secado del líquido distribuido antes de la siguiente distribución de líquido dentro de la misma capa; sería más eficaz en tiempo atender a un secado casi completo que completar el secado antes esparcir la capa siguiente y, de hecho, podría incluso ser mejor al promover una mejor adherencia de capa con capa. La elección adecuada del parámetro de saturación para estampados subsiguientes podría hacerse junto con la adecuada temporización.

En general, se puede emplear cualquier tipo de cabezal de estampado en relación con el presente invento. Esto incluye microválvula, sistema piezoelétrico de demanda de gota a gota, chorro continuo con deflección y también cabezales de estampado de ebullición (chorro de burbujas), si las sustancias implicadas no se dañan por el calor. Al distribuir el líquido aglutinante, se puede pensar, con frecuencia, como si se estuviese distribuyendo gotas discretas, lo que no es realmente necesario. La distribución se puede realizar con corrientes de fluido que sean gotas discretas o gotas relacionadas, o corrientes continuas, o, en general, una corriente fluida de cualquier apariencia.

Esta técnica de compresión uniaxial proporciona la posibilidad de conseguir mayores valores de concentración de API en las formas dosificadoras estampadas 3D que lo que era posible anteriormente, y de aquí que haga más atractivo el 3DP con este fin de lo que era anteriormente. Las limitaciones de carga de API se han considerado mucho tiempo como una restricción al uso del 3DP para hacer formas dosificadoras orales. Los API varían ampliamente en su potencia o en la cantidad de API, que se debe incluirse en una forma dosificadora, pero para algunos API la mejora en carga o concentración de API, conseguible con este invento, podría hacer la diferencia entre el 3DP ser práctica o poco práctica para ese API. Más aún, el presente invento puede resolver completamente el problema del pobre acabado superficial a la vez que conservar todas las ventajas del 3DP en cuanto a la colocación de variaciones de composición en una forma dosificadora. El proceso de compresión uniaxial del presente invento es también rápido y bien adecuado para una producción en masa.

Todas las referencias citadas aquí se han incorporado por el presente documento como referencia en su totalidad.

De lo anterior, se apreciará esto; aunque se hayan descrito aquí realizaciones específicas del invento con fines de ejemplificación, se pueden hacer varias modificaciones y combinaciones de las mismas sin desviarse del objeto del invento. De acuerdo con ello, el invento no se limita más que por las reivindicaciones anexas.

Claims

1. Método de manufactura de una forma dosificadora, que comprende manufacturar una forma dosificadora utilizando un procedimiento de estampado tridimensional y caracterizado por un compresión uniaxial subsiguiente de la forma dosificadora.

2. Método de la reivindicación 1, en el que la compresión uniaxial comprende la colocación de la forma dosificadora en un conjunto de troquel, que tiene superficies delimitadoras, que rodean sensiblemente la forma dosificadora en todas las direcciones excepto en una, y que tiene orificio en esa dirección, que define un eje de compresión.

3. Método de la reivindicación 2, donde la manufactura, que utiliza el estampado tridimensional, comprende el movimiento de un pistón a lo largo del eje de compresión hasta el orificio para comprimir uniaxialmente la forma dosificadora,

4. Método de la reivindicación 1, que comprende además la disolución de, al menos, un Ingrediente Farmacéutico Activo (API) en un líquido aglutinante utilizado en el procedimiento de estampado tridimensional.

5. Método de la reivindicación 1, que comprende la distribución de diferentes concentraciones o diferentes cantidades de API o de otras sustancias en diferentes lugares de la forma dosificadora durante el procedimiento de estampación tridimensional, de modo que se cree una composición espacialmente heterogénea.

6. Método de la reivindicación 5, donde la dispersión comprende el estampado con volumen variable de goteo.

7. Método de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente la creación de una región interior en la forma dosificadora durante el procedimiento de estampado tridimensional, presentando la región interior una composición interior rodeada por una envolvente, que tiene una composición de envolvente.

8. Método de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente la dispersión de un líquido aglutinante durante el procedimiento de estampado tridimensional, donde la envolvente tiene una fracción hueca de envolvente y el interior tiene una fracción hueca de interior, y la fracción hueca de la envolvente y la fracción hueca del interior son aproximadamente iguales entre sí.

9. Método de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente la dispersión de líquido aglutinante para crear una pluralidad de regiones, que cada una tenga una composición individual dentro de la forma dosificadora.

10. Método de la reivindicación 9, donde la dispersión de líquido aglutinante comprende además la creación de una pluralidad de regiones, que están encajadas unas en otras en la forma dosificadora.

11. Método de la reivindicación 9, donde cada región de la forma dosificadora tiene una fracción hueca y todas esas fracciones huecas son aproximadamente iguales entre sí.

12. Método de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente la distribución de líquido aglutinante para crear un gradiente de concentración de una o más sustancias en la forma dosificadora.

13. Método de la reivindicación 12, donde la forma dosificadora tiene un centro geométrico, y donde el líquido aglutinante se distribuye de modo que la concentración de una o más sustancias varíe según una función de la distancia al centro geométrico de la forma dosificadora.

14. Método de la reivindicación 12, donde los líquidos aglutinantes se distribuyen de modo que la fracción hueca de la forma dosificadora sea aproximadamente la misma en todos los lugares.

15. Método de la reivindicación 1, donde la manufactura de la forma dosificadora por estampado tridimensional incluye la dispersión de uno o más líquidos aglutinantes en capas de polvo.

16. Método de la reivindicación 15, donde, al menos, un líquido aglutinante se dispersa, en una capa de polvo, más de una vez antes de que se esparza la siguiente capa de polvo, conteniendo el líquido aglutinante un componente volátil al que se le deja evaporar sensiblemente antes de que el líquido aglutinante vuelva ser dispersado en la capa.

17. Método de la reivindicación 1, que comprende además la aplicación de un revestimiento a la forma dosificadora o encerrar la forma dosificadora en una envolvente.

18. Método de la reivindicación 1, donde la forma dosificadora es una forma dosificadora implantable.

19. Método de la reivindicación 1, donde la forma dosificadora es una forma dosificadora oral.

20. Forma dosificadora, que presenta una composición interna heterogénea espacialmente prefijada y que tiene una fracción hueca menor del 5% producida por el método de la reivindicación 1.

21. Forma dosificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora presenta un acabado superficial, que tiene una dimensión de pico a valle en la que la dimensión de pico a valle es menor que 3 micras o aproximadamente igual a 3 micras.

22. Forma dosificadora de la reivindicación 20, que comprende además un marcado deprimido o elevado en una o más de sus superficies.

23. Forma dosificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora presenta una configuración seleccionada dentro del grupo que consiste en: cilíndrica con extremos planos, cilíndrica con extremos curvados, prismática rectangular con extremos planos, prismática rectangular con extremos curvados, prismática elíptica con extremos planos, prismática elíptica con extremos curvados, elipsoidal y esférica.

24. Forma disificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora comprende partículas de polvo ligadas mutuamente por una sustancia aglutinante.

25. Forma dosificadora de la reivindicación 24, donde el polvo comprende una o más sustancias seleccionadas del grupo consistente en un copolímero ácido metacrílico, celulosa microcristalina, hidroxilpropilmetilcelulosa, manitol, xilitol, sorbitol, fosfato dicálcico, lactosa, glucosa, dextrosa, fructosa y otros azúcares.

26. Forma dosificadora de la reivindicación 24, donde la sustancia aglutinante es una o más sustancias seleccionadas en el grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit L-100, Eudragit E-100, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO y polivinilpirrolidona.

27. Forma dosificadora de la reivindicación 20, que comprende un API, que se ha seleccionado del grupo consistente en mitigadores de dolores para el cáncer; mitigadores de dolores para la artritis; mitigadores de dolores para otras enfermedades; hormonas; API para combatir la hipertensión; API para combatir la enfermedad de Parkinson; API para combatir los desórdenes de falta de atención; API para combatir otras enfermedades.

28. Forma dosificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora comprende una heterogeneidad de composición prefijada a una escala de tamaños mayor que el tamaño de las partículas de polvo.

29. Forma dosificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora comprende una región interior, que tiene una composición interior rodeada de una envolvente, que tiene una composición de envolvente.

30. Forma dosificadora de la reivindicación 29, donde la envolvente comprende una sustancia seleccionada para influir en las características de desprendimiento de API.

31. Forma dosificadora de la reivindicación 29, donde la envolvente presenta una fracción no pulverulenta de la envolvente y el interior tiene una fracción no pulverulenta del interior, y la fracción no pulverulenta de la envolvente y la fracción no pulverulenta del interior son aproximadamente iguales entre sí.

32. Forma dosificadora de la reivindicación 28, que comprende una pluralidad de regiones teniendo cada una su propia composición.

33. Forma dosificadora de la reivindicación 32, donde las regiones están encajadas unas dentro de otras.

34. Forma dosificadora de la reivindicación 31, donde cada región de la forma dosificadora presenta una fracción no pulverulenta correspondiente, y todas esas fracciones no pulverulentas son aproximadamente iguales entre sí.

35. Forma dosificadora de la reivindicación 29, donde la forma dosificadora comprende un gradiente en la composición de uno o más ingredientes, a una escala mayor que el tamaño de la partícula de polvo.

36. Forma dosificadora de la reivindicación 35, donde la forma dosificadora presenta un centro geométrico, y donde la concentración de una o más sustancias varía según una función de la distancia al centro geométrico de la forma dosificadora.

37. Forma dosificadora de la reivindicación 35, donde cada lugar local de la forma dosificadora presenta una fracción no pulverulenta correspondiente, y todas esas fracciones no pulverulentas son aproximadamente iguales entre sí.

38. Forma dosificadora de la reivindicación 20, que comprende además un revestimiento que recubre la forma dosificadora o una envolvente, que envuelve la forma dosificadora.

39. Forma dosificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora es un dispositivo implantable de suministro de API.

40. Forma dosificadora de la reivindicación 20, donde la forma dosificadora es una forma dosificadora oral.

41. Forma dosificadora comprimida uniaxialmente manufacturada por estampación tridimensional.

42. Forma dosificadora de la reivindicación 41, donde la forma dosificadora presenta una fracción hueca elegida para producir una característica de desprendimientos deseada de un API.

43. Método de la reivindicación 1, donde la forma dosificadora es comprimida uniaxialmente por un conjunto de troquel, que comprende un troquel inferior que tiene una geometría exterior de troquel inferior, y un manguito que tiene una geometría interior de manguito, y donde un pistón que tiene una geometría exterior de pistón, y donde la geometría exterior de troquel inferior y la geometría exterior de troquel ajustan las dos estrechamente con respecto a la geometría interior del manguito.

44. Método de la reivindicación 1, donde la geometría exterior del pistón, la geometría exterior del troquel inferior y la geometría interior del manguito son todas cilíndricas.

45. Método de la reivindicación 1, donde el troquel inferior tiene una superficie de troquel inferior, que se enfrenta a la forma dosificadora, y el pistón tiene una superficie de pistón, que se enfrenta a la forma dosificadora, y la superficie del troquel inferior o la superficie del pistón son ambas generalmente curvadas.

46. Método de la reivindicación 1, donde el troquel inferior presenta una superficie de troquel inferior enfrentada a la forma dosificadora y el pistón presenta una superficie de pistón enfrentada a la forma dosificadora, y la superficie de troquel inferior y la superficie del pistón son ambas generalmente planas.

47. Método de la reivindicación 1, donde la superficie del troquel inferior y la superficie interior del manguito y el pistón tienen acabados superficiales, que son más lisos que 2 micras rms o aproximadamente iguales a 2 micras rms.

48. Método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente marcas deprimidas y elevadas en la superficie del troquel inferior o en la superficie del pistón o en las dos.

49. Método de la reivindicación 1, donde la forma dosificadora tiene una configuración seleccionada en el grupo consistente en: cilíndrica con extremos planos; cilíndrica con extremos curvados; prismática rectangular con extremos planos; prismática rectangular con extremos curvados, prismática elíptica con extremos planos, prismática elíptica con extremos curvados, elipsoidal, esférica.

50. Método de la reivindicación 1, donde el troquel y el pistón y el manguito presentan todos una dureza respectiva, y la forma dosificadora tiene una dureza, y las durezas del troquel, el pistón y el manguito son todas mayores que la dureza de la forma dosificadora.

51. Método de la reivindicación 1, donde el troquel inferior presenta una superficie de troquel inferior y el pistón presenta una superficie de pistón, y la forma dosificadora presenta una superficie superior de forma dosificadora y una superficie inferior de forma dosificadora, y la superficie del troquel inferior coincide aproximadamente con la superficie inferior de la forma dosificadora, y la superficie del pistón coincide aproximadamente con la superficie superior de la forma dosificadora.

52. Método de la reivindicación 1, donde el troquel inferior y el manguito son componentes integrales.