ES2316791T3 - Forma de dosificacion controlada por difusion y metodo de fabricacion inclusive impresion tridimensional. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación que tiene al menos una unidad de liberación controlada por difusión, impresa tridimensionalmente, que comprende: un núcleo impreso, que comprende al menos un Ingrediente Farmacéutico Activo; y una envoltura externa impresa que rodea el núcleo, envoltura que comprende un polímero de bloqueo de liberación, en este caso poli (vinil acetato), y un polímero de regulación de liberación que se hidrata al exponerlo al agua, de modo que puede atravesarlo por difusión una solución acuosa.
Description
Forma de dosificación controlada por difusión y
método de fabricación inclusive impresión tridimensional.
La presente invención se refiere en general a
una forma de dosificación controlada por difusión y más
particularmente a un polímero impreso tridimensionalmente que
contiene una forma de dosificación de envoltura exterior que
permite la liberación controlada por difusión de un Ingrediente
Farmacéutico Activo.
Existen por lo menos dos mecanismos físicos que
pueden ser importantes en la administración de fármacos por
liberación controlada, que son la erosión y la difusión. La erosión
implica la eliminación física tanto del Ingrediente Farmacéutico
Activo (API) como del excipiente de una forma de dosificación, como
por disolución en fluidos corporales o degradación por fluidos
corporales. En una forma de dosificación dominada por la erosión, al
término de la liberación, la forma de dosificación ya no existe
básicamente como unidad sólida intacta.
El otro mecanismo físico que se utiliza algunas
veces en la administración de fármacos por liberación controlada
es la difusión. La difusión supone el paso de API, que sale de la
forma de dosificación, mientras que el material
no-API de la forma de dosificación permanece
básicamente en la forma de dosificación. La difusión se rige por
gradientes de concentración y difusividades. Al final de la
liberación de API de una forma de dosificación controlada por
difusión, la forma de dosificación tiene aproximadamente las mismas
dimensiones globales que tenía en el momento de la administración
al paciente, pero el API ha salido de la forma de dosificación por
difusión. Una forma de dosificación de este tipo puede pasar
completamente por el tracto digestivo del paciente, manteniendo
aproximadamente sus dimensiones originales. Como ejemplo de formas
de dosificación controladas por difusión, se han fabricado formas de
dosificación oral con un interior que contiene API y una capa que
ha sido una barrera para la liberación. La barrera para la
liberación ha sido permeable al agua y a los fluidos digestivos, y
no es soluble en estos líquidos. La ingestión de la forma de
dosificación por el paciente ha dado como resultado que pase agua
por dosificación a través de la barrera de liberación y comience a
disolver el API que se encuentra dentro de la forma de
dosificación. El API disuelto se difunde luego hacia el exterior a
través de la barrera de liberación entrando en el sistema digestivo
del paciente. La barrera de liberación ha sido por lo general una
sola sustancia que ha tenido una permeabilidad deseada al agua o a
soluciones acuosas, de interés, con, por lo general, un grosor de
menos de 50 micras aprox. La liberación controlada por difusión
requería por lo general que la barrera de liberación carezca
prácticamente de defectos macroscópicos. Se ha creado una variación
al respecto, que es una barrera de liberación que tiene
microporosidad, depositando sobre la superficie de un comprimido
prefabricado, una capa que contiene una sustancia insoluble así
como azúcar micronizado. El azúcar finalmente se disolvió dejando
una membrana microporosa que controla la difusión del contenido del
interior de la forma de dosificación.
También ha habido formas de dosificación que
comprenden una barrera a la difusión que cubre parte aunque no la
totalidad de las superficies de la forma de dosificación. En una
forma de dosificación de este tipo, la barrera no tiene una
difusión totalmente controlada.
Otra forma de difusión de liberación controlada
en la que interviene la difusión ha sido un dispositivo conocido
como bomba osmótica. Estos dispositivos se han construido a partir
de un núcleo que contiene el API, una capa selectivamente
impermeable con un orificio de salida definido, y una sal
higroscópica u otro material que se ha hinchado al humedecerse y ha
expulsado el API a través del orificio.
Hasta ahora, la fabricación de formas de
dosificación controladas por difusión suponía muchos procesos de
fabricación, un proceso para fabricar el interior, y otro proceso
para aplicar una capa o barrera de liberación que controla la
liberación. Por ejemplo, la aplicación de la barrera de liberación
se ha realizado creando una capa líquida alrededor del exterior de
una forma de dosificación ya formada, y dejando que se seque el
líquido o utilizando métodos de lecho fluidizado o revestimiento en
cubetas (pan coating). Esto suponía una secuencia de fabricación de
varias etapas que comprendía dos tipos muy diferentes de proceso
de fabricación y la utilización de materias primas diferentes para
cada uno de los procesos de fabricación. En el caso de la bomba
osmótica, además del proceso de fabricación de varias etapas ya
descrito y la necesidad de que la lámina carezca de defectos,
aparte del orificio de Salida definido, este tipo de formas de
dosificación ha padecido la necesidad de un orificio de tamaño
exactos.
Las Figuras 1A y 1B ilustran el proceso de
impresión tridimensional. La impresión tridimensional (3DP) se ha
utilizado algunas veces para hacer formas de dosificación. El hecho
de que 3DP pueda depositar cantidades y composiciones específicas de
material en lugares específicos ha permitido diseñar y fabricar
formas de dosificación, de forma detallada, que era imposible
lograr con otras técnicas de fabricación de formas de dosificación.
La impresión tridimensional se ha utilizado por ejemplo para
fabricar una forma de dosificación con una geometría de
núcleo-y-envoltura exterior según se
describe en la solicitud US 09/861.480, titulada "Método y forma
de un dispositivo de administración de fármaco para revestir un
núcleo peligroso con una sustancia farmacológicamente inerte en una
forma de dosificación oral". También se han descrito formas de
dosificación de núcleo-y-envoltura
externa en "Aplicación de Polímeros en el Procesamiento CAD/CAM
de Productos Farmacéuticos", AAPS, Octubre de 2000. Estas
descripciones no resuelven los problemas de la presente invención.
Por ejemplo, la descripción AAPS utiliza una envoltura externa para
controlar la difusión, aunque la envoltura exterior no estaba libre
de perforaciones y no estaba en condiciones de controlar de forma
cercana y repetible el perfil de la liberación. Katstra et
al. (J. Contr. Rel., 66 (2000), págs. 1-9)
describen una forma dosificación de impresión tridimensional que
comprende un núcleo con un agente activo y una envoltura exterior
que comprende el polímero que bloquea la liberación Endracit®
RLPO.
La porosidad ha existido en muchas piezas
impresas en 3DP en la mayoría de las industrias, aunque la
existencia de porosidad ha sido frecuentemente considerada como una
desventaja, porque las piezas sólidas han sido realmente lo que se
deseaba que fueran para muchos propósitos. Para las formas de
dosificación, la porosidad puede resultar útil. No obstante, para
formas de dosificación controladas por difusión, la porosidad sólo
sería útil si se pudiera controlar de cerca. Para poder utilizar 3DP
para fabricar una forma de dosificación controlada por difusión,
una de las opciones tendría que ser que la envoltura exterior se
fabricara con una porosidad controlada con el objeto de lograr una
difusividad deseada, algo que ha resultado difícil de lograr. La
otra opción sería que la envoltura exterior se realizara
prácticamente sin defectos macroscópicos y porosidad, teniendo que
introducirse o crear entonces una cantidad controlada de porosidad
o de difusividad. Tampoco se ha conseguido fabricar la envoltura
exterior sin defectos por medio de 3DP. Hasta la presente invención,
no ha sido sencillamente posible fabricar una envoltura exterior de
forma de dosificación por medio de impresión tridimensional que sea
lo suficientemente continua (sólida) para formar parte del control
preciso de la liberación por difusión desde una forma de
dosificación. Más particularmente, ha resultado difícil fabricar
una envoltura exterior suficientemente sólida, dejando que otras
partes del artículo fueran porosas. Por consiguiente, hasta la
fecha, no ha existido la posibilidad de recurrir, para la
fabricación de formas de dosificación controlada por difusión, a
una fabricación de un solo proceso y a la realización de un diseño
preciso de una forma de dosificación, ambas cosas que se podrían
conseguir por 3DP.
Para una forma de dosificación regida por
difusión, el perfil de liberación natural es que la cantidad
acumulada de API liberado es proporcional a la raíz cuadrada del
tiempo transcurrido desde el comienzo de la liberación, es
decir
Q = k * t^{0,5}. La velocidad de liberación de la forma de dosificación de este tipo es la derivada de esta función, es decir: r = k' * t^{-0,5}, que es una velocidad de liberación que disminuye con el tiempo. Sin embargo, para muchos API, un perfil de dosificación deseable sería liberar API a una velocidad de liberación prácticamente constante, lo cual es una liberación de orden cero. En la mayoría de los casos, las formas de dosificación controlada por difusión no han ofrecido perfiles de liberación suficientemente cercanos a un perfil de liberación de orden cero.
Q = k * t^{0,5}. La velocidad de liberación de la forma de dosificación de este tipo es la derivada de esta función, es decir: r = k' * t^{-0,5}, que es una velocidad de liberación que disminuye con el tiempo. Sin embargo, para muchos API, un perfil de dosificación deseable sería liberar API a una velocidad de liberación prácticamente constante, lo cual es una liberación de orden cero. En la mayoría de los casos, las formas de dosificación controlada por difusión no han ofrecido perfiles de liberación suficientemente cercanos a un perfil de liberación de orden cero.
Por tanto, sería deseable poder realizar formas
de dosificación controladas por difusión siguiendo un programa de
fabricación de un solo proceso, es decir producir tanto el núcleo
como la envoltura exterior de forma casi simultánea en un solo
proceso. Sería deseable ofrecer un proceso de fabricación basado en
polvo que utilice solamente un solo polvo y que pueda conseguir unas
propiedades de la envoltura exterior, diferentes de las del núcleo.
Sería deseable producir una forma de dosificación impresa en tres
dimensiones que comprenda una envoltura exterior no porosa,
prácticamente sólida, incluso si otras partes de la forma de
dosificación presentan porosidad. Sería deseable ofrecer una forma
de dosificación de impresión tridimensional que contenga una
envoltura exterior que pueda controlar de forma precisa la
liberación de API por difusión a través de la envoltura exterior.
Sería deseable un proceso de fabricación que permitiera ajustar la
escala de tiempo del perfil de liberación de una forma de
dosificación, regulando simplemente la composición del polvo que se
utiliza en el proceso de fabricación. Sería también deseable obtener
un perfil de liberación casi de orden cero de una forma de
dosificación controlada por difusión. Las formas de dosificación
controladas por difusión del tipo descrito resultarían
especialmente útiles para API muy solubles en agua, cuya liberación
controlada resultaba difícil. Sería deseable obtener unos procesos
de fabricación adecuados para conseguir todo lo anterior.
La invención comprende una unidad de
núcleo-y-envoltura exterior o forma
de dosificación fabricada por impresión tridimensional donde el
núcleo contiene API y la envoltura exterior regula prácticamente la
liberación, controlando p. ej. la difusión de API a través de la
envoltura exterior. La envoltura exterior puede comprender un
polímero que bloquea la liberación, que puede ser poli (vinil
acetato) junto con un polímero de regulación de la liberación que
se hidrata al estar expuesto al agua de tal forma que una solución
acuosa puede atravesarlo por difusión, dispersado dentro del
polímero que bloquea la liberación. La envoltura exterior puede
comprender también un plastificante mezclado con el polímero de
bloqueo de la liberación. La envoltura exterior puede ser
prácticamente continua y carecer de líneas de fuga cuando está seca
aunque puede tener una difusividad conocida cuando está humedecida
con líquidos acuosos. El núcleo puede comprender una región tampón,
libre de API, entre la envoltura exterior y la parte central del
núcleo que contiene API. Si se desea, la forma de dosificación puede
comprender múltiples mitades que pueden estar unidas entre sí o
separadas la una de la otra, en condiciones específicas. La forma de
dosificación de la invención puede ofrecer un perfil de liberación
cercano al orden cero. La invención permite ajustar la escala de
tiempo del perfil de liberación regulando las proporciones de ambos
tipos de polímeros.
Las Figs. 1A y 1B ilustran el proceso de
impresión tridimensional según el estado de la técnica.
La Fig. 2 ilustra una vista isométrica de la
geometría del núcleo y de la envoltura exterior de una unidad o de
una forma de dosificación que comprende solo una unidad, de forma
aprox. cúbica, según los principios de la invención.
La Fig. 3(a) es una sección transversal
de la Fig. 2, que ilustra una realización de la presente invención
en la que la envoltura exterior comprende un polímero que regula
la liberación y existe en forma de partículas identificables según
ciertos principios de la invención.
La Fig. 3(b) ilustra el polímero de
regulación de la liberación en la forma de una red interconectada
según los principios de la invención.
La Fig. 4 ilustra una sección transversal de la
forma de dosificación de la presente invención que comprende además
una región tampón entre el núcleo y la envoltura exterior según los
principios de la invención.
La Fig. 5 ilustra una realización de
accionamiento que comprende ocho unidades unidas entre sí en una
disposición aprox. cúbica según los principios de la invención.
La Fig. 6 ilustra combinaciones de espaciado
gota a gota y espaciado línea a línea que ofrecen diversas
cualidades de unión e integridad estructural en un test de cinta
según los principios de la invención.
La Fig. 7 ilustra un dispositivo utilizado para
comprobar la difusión a través de láminas producidas por 3DP según
principios de la invención.
La Fig. 8 es un diagrama que ilustra la
liberación de API con el tiempo desde unas formas de dosificación
de la invención que tienen cuatro escalas de tiempo de liberación
diferentes según los principios de la invención.
Las Figs. 9A y 9B son diagramas que ilustran la
liberación de API de formas de dosificación de la presente
invención, comparando la presencia o la ausencia de una región
tampón, que ilustran la existencia de un tiempo de demora cuando la
forma de dosificación contiene una región tampón según principios
de la invención.
La Fig. 10 es un diagrama que ilustra los
resultados obtenidos de pruebas in vivo, en forma de
concentración de API con el tiempo en el plasma sanguíneo de seres
humanos a los que se administraron las formas de dosificación según
los principios de la invención.
Las Figs. 11A-11D ilustran
comparaciones entre liberación in vivo e in vitro
según los principios de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende una construcción
de núcleo-y-envoltura exterior
fabricada mediante un proceso de impresión tridimensional de una
forma de dosificación oral controlada por difusión. El núcleo
impreso contiene un Ingrediente Farmacéutico Activo (API) y la
envoltura exterior impresa regula sustancialmente la liberación de
API. La envoltura exterior impresa puede contener un polímero que
bloquea la liberación, poli (vinil acetato), combinado cono un
polímero que regula la liberación que se hidrata al estar expuesto
al agua de tal forma que puede difundirse a través del mismo una
solución acuosa. La envoltura exterior puede contener además un
plastificante mezclado con el polímero que bloquea la liberación. El
núcleo puede comprender además una región tampón entre la envoltura
exterior y un núcleo que contiene API. Según otra realización de la
invención, la forma de dosificación puede comprender múltiples
unidades individuales que pueden estar unidas entre o separadas la
una de la otra, bajo condiciones específicas. Otra realización de
la invención es una forma de dosificación que tiene un perfil de
liberación de orden
cero.
cero.
Como se muestra en la Figura 2, la presente
invención comprende una forma de dosificación que tiene por lo
menos una unidad 100. La unidad 100 puede comprender un núcleo 110
y una envoltura exterior 120, en la cual la envoltura exterior 120
rodea completamente el núcleo 110. La forma de dosificación del
ejemplo, ilustrada en la Figura 2, es aprox. cúbica. La Figura 3 es
una sección transversal de la forma de dosificación mostrada en la
Figura 2.
El núcleo 110 puede contener partículas de polvo
y también Ingredientes Farmacéuticos Activos (API). La cantidad de
API contenida en el núcleo se puede elegir según la dosis deseada
de API seleccionada con vistas a la eficacia terapéutica de un API
particular. Esta cantidad puede variar mucho según la naturaleza del
API.
Las partículas de polvo pueden comprender al
menos dos tipos diferentes de partículas, que tienen cada una de
ellas su propia composición, partículas que están mezcladas entre
sí, según se describe aquí. Las partículas de polvo en el núcleo
pueden comprender partículas 230 de un polímero que bloquea la
liberación, poli (vinil acetato) y partículas 240 de un polímero que
regula la liberación y se hidrata al exponerlo a la acción del agua
de modo que puede difundirse a través del mismo una solución
acuosa. Es posible que algunas de las partículas 230, 240 o todas,
del núcleo 110 no se puedan unir entre sí ni con otra partícula.
Alternativamente es posible que al menos algunas
de las partículas 230 y 240 en el núcleo 110 estén unidas entre sí
al menos hasta cierto punto. La unión puede adoptar la forma de
sustancias depositadas entre las partículas 230, 240 que, según se
muestra en la Figura 3, pueden ocupar, al menos parcialmente, el
espacio entre las partículas y formar lenguas 260 que conectan cada
tipo de partícula de polvo 230, 240 con una o más partículas
adyacentes 230, 240. La sustancia puede ser un aglutinante de
núcleo que une partículas entre sí rodeándolas o adhiriéndolas a
partículas y que ocupan parcialmente espacio entre partículas,
aunque esto es opcional. La sustancia puede ser API. La sustancia
puede ser un aglutinante de núcleo o un API.
El núcleo puede tener poros distribuidos o puede
ser prácticamente sólido con muy poca porosidad, p. ej. menos del
5%. Es posible que algunas de las partículas de polvo, como las
partículas del polímero que regula la liberación, incluyan API
absorbido en su interior. Es posible que el API absorbido dentro de
partículas de polímero que regulan la liberación sea la forma
principal en que aparece API dentro del núcleo. El API y
opcionalmente el aglutinante de núcleo puede estar contenido en
prácticamente la totalidad del núcleo 110, o en menos de la
totalidad del núcleo 110, según se describe aquí, en relación con
la posible existencia de una región tampón.
El API puede ser soluble en agua, lo cual
significa que sería soluble en fluidos corporales como los fluidos
digestivos. Por ejemplo, un API altamente soluble en agua puede
tener una solubilidad superior a 500 mg/cc a temperatura ambiente.
No obstante, no es necesario que el API sea tan soluble. Es posible
una amplia gama de solubilidad acuosa del API. En una región como
el núcleo o la parte del núcleo que contiene API, hay un volumen
total de espacio no ocupado por partículas de polvo, y este volumen
total puede ser calificado de volumen vacío. Para este volumen
vacío del núcleo, utilizando datos conocidos de solubilidad del
API en agua, hay una cantidad de API que se podría disolver en un
volumen de agua igual al volumen total del núcleo a una temperatura
especificada como la temperatura ambiente o la temperatura
corporal. En la presente forma de dosificación, la cantidad de API
contenida en el núcleo podría ser inferior o igual a la cantidad de
API que se puede disolver en el volumen total de agua.
La cantidad de API contenida en el núcleo podría
ser también superior a dicha cifra. Según se describe aquí, esta
opción puede influir en el perfil de liberación del API desde la
forma de dosificación y en ciertos detalles del método de
fabricación utilizado para producir la forma de dosificación. La
cantidad de API en la forma de dosificación se puede determinar por
la dosis terapéutica para un API particular, que puede variar
dentro de amplios límites. La forma de dosificación descrita en los
ejemplos utiliza un API de dosificación relativamente elevada,
aunque otro API podría tener cantidades inferiores por unidad de
volumen del núcleo.
La envoltura exterior 120, que se muestra en
detalle en la presión 3(a) y la Figura 3(b) puede
rodear el núcleo 110 en todas las direcciones. La envoltura
exterior 120 puede estar construida de forma que regula el paso de
sustancias, inclusive API, a través de la envoltura por difusión.
Por consiguiente, la envoltura exterior 120 puede ser prácticamente
continua y carecer de agujeros o defectos macroscópicos (del orden
de 2 ó 3 micras), al menos en el momento de la administración de la
forma de dosificación a un paciente. La envoltura exterior 120
puede comprender una composición que le confiere propiedades de
difusión deseadas cuando se humedece con agua o con soluciones
acuosas. La envoltura exterior 120 puede no contener API o
prácticamente nada, puede contener más API que el núcleo o cualquier
otra cantidad de API dentro de estos límites.
La envoltura exterior puede comprender un
polímero que bloquea la liberación, poli (vinil acetato) y un
polímero que regula la liberación y se hidrata al exponerse al agua
de forma que una solución acuosa puede difundirse a través de él.
Una posible configuración de estas sustancias para formar una
envoltura exterior se muestra en la Figura 3(a). El polímero
que regula la liberación puede existir en la envoltura exterior 120
como partículas identificables que son partículas de polímero que
regulan la liberación 250, que, pueden formar, al tacto, recorridos
tales como 280a.
Alternativamente, según se muestra en la Figura
3(b), el polímero que regula la liberación puede existir en
la envoltura exterior 120 en forma de recorridos tortuosos 280b
que pueden tener partes más estrechas y partes más anchas. El
polímero que regula la liberación podría existir como red
interconectada tridimensionalmente, cuya sección transversal se
muestra también en la Figura 3(b). El polímero que bloquea la
liberación puede existir como fase prácticamente continua 290 del
polímero que bloquea la liberación, que incorpora total o
parcialmente las partículas de polímero que regulan la liberación
250 u otra forma de polímero de regulación de la liberación. El
polímero de bloqueo de la liberación puede rodear, adherirse o
estar en contacto sustancial con las partículas de polímero de
regulación de liberación 250 u otra forma de polímero de regulación
de la liberación, incorporando de este modo el polímero que regula
la liberación para formar una estructura continua que es la
envoltura exterior 120.
Si el polímero que regula la liberación existe
en la envoltura exterior en forma de partículas identificables,
las partículas de polímero que regulan la liberación 250 en la
envoltura exterior pueden tener dimensiones globales algo inferiores
al grosor de la envoltura exterior 120, lo cual contribuye a la
capacidad de la envoltura exterior 120 para incorporar parcial o
totalmente las partículas de polímero que regulan la liberación 250.
La máxima dimensión exterior de las partículas de polímero que
regulan la liberación 250 puede ser p. ej. inferior a un tercio del
grosor de la envoltura exterior 120. Al menos en algunos casos,
las partículas de polímero que regulan la liberación 250 pueden
estar en contacto o muy cercanas entre sí de tal forma que, al
menos para algunas series de partículas 250, existe un recorrido en
cierto modo continuo 280a de un lado de la envoltura exterior 120
al otro lado, pasando a través de diversas partículas de polímero
que regulan la liberación 250. Este recorrido 280a se muestra en la
Figura 3a.
Alternativamente, como se ilustra e la Figura
3(b) el polímero que regula la liberación puede existir en
forma de recorrido tortuoso 280b, que puede comprender unas partes
más estrechas y otras más anchas. Es posible que los recorridos 280
puedan formar una red interconectada tridimensionalmente. Algunas de
estas posibles geometrías de recorrido o todas ellas podrían existir
juntas y de forma simultánea en una envoltura exterior 120.
El polímero que regula la liberación puede ser
de tal naturaleza que al exponerlo al agua, el recorrido 280
alcanza un estado tal que puede difundirse a lo largo de este
recorrido, a través de la envoltura exterior 120, agua y una
solución acuosa de API. El polímero que regula la liberación puede
hidratarse al estar expuesto a la acción del agua. Por ejemplo el
polímero que regula la liberación puede ser de tal índole que al
exponerlo al agua o a fluidos corporales, forma un gel que permite
la difusión a través del mismo del agua y de soluciones acuosas. El
polímero que regula la liberación puede ser de tal índole que su
absorción de agua es aproximadamente independiente del pH del agua
o de la solución acuosa a la que está expuesto. El polímero que
regula la liberación puede ser hidrófilo.
El otro polímero presente en la envoltura
exterior 120 es el polímero que bloquea la liberación, es decir
poli(vinil acetato). El polímero que bloquea la liberación
puede encontrarse presente en la envoltura exterior en forma de
fase continua 290. El polímero de bloqueo de la liberación puede ser
prácticamente impermeable al agua y a soluciones acuosas y
prácticamente insoluble en agua. No obstante, el polímero que
bloquea la liberación puede ser soluble en otros disolventes. El
polímero que bloquea la liberación puede ser soluble en disolventes
tales como etanol y otros alcoholes hasta el punto de permitir
ciertos procesos de fabricación como los aquí descritos. El polímero
que bloquea la liberación puede ser hidrófobo.
El polímero de bloqueo de la liberación puede
tener de por sí una temperatura de transición al vidrio inferior a
50ºC. El hecho de tener una temperatura de transición como ésta
puede resultar útil para obtener una envoltura exterior libre de
defectos macroscópicos. El polímero de bloqueo de la liberación se
puede elegir de forma que sea suficientemente flexible, por sí mismo
o en presencia de un plastificante, para poder soportar una
deformación en forma de una posible operación de compresión, si
sufrir grietas.
La proporción de polímero de bloqueo de
liberación y de regulación de la liberación en la envoltura
exterior se puede elegir de tal forma que se logre una escala de
tiempo deseada del perfil de liberación de la unidad o forma de
dosificación. Por ejemplo un mayor contenido de polímeros de
regulación de la liberación daría por lo general como resultado una
escala de tiempo global del perfil de liberación más rápida. Por lo
general, el polímero de bloqueo de liberación puede comprender al
menos 40% en volumen de la envoltura exterior, aunque esto es sólo
aproximado.
La proporción de polímero de bloqueo de
liberación respecto del polímero de regulación de la liberación en
la envoltura exterior puede ser prácticamente la misma que la
proporción del polímero de bloqueo de liberación respecto del
polímero de regulación de liberación en el núcleo o puede incluir
cualquier proporción diseñada para obtener un perfil de liberación
determinado.
La envoltura exterior 120 puede comprender
también un plastificante. Más específicamente, el polímero de
bloqueo de liberación en la envoltura exterior puede comprender un
plastificante. Un plastificante es un compuesto que se puede añadir
a un polímero para conferirle blandura y flexibilidad haciendo que
las cadenas de polímeros se relajen. Se puede incorporar un
plastificante a un polímero para aumentar la posibilidad de
elaboración, la flexibilidad o la dilatación de un polímero
aumentando el volumen libre entre las moléculas del polímero. El
aumento de volumen libre incrementa la libertad de movimiento de las
moléculas del polímero de bloque de liberación y proporciona por lo
tanto una mejor fusión entre partículas del polímero de bloqueo de
liberación, para formar una fase continua 290 que comprende polímero
de bloqueo de liberación.
Un plastificante puede ser un material polímero
y puede ser un líquido de peso molecular bajo o moderado, u,
ocasionalmente, un sólido de punto de fusión bajo. Un plastificante
puede hacer que la temperatura de transición al vidrio de un
polímero sea inferior a lo que sería en su ausencia. El
plastificante puede estar presente en la envoltura exterior en
cualquier forma. El plastificante no se muestra específicamente en
la Figura 3 ya que puede no existir en sus propias regiones
distintas e incluso si existiera, podría estar en una escala de
tamaño muy inferior a la ilustrada. El plastificante puede estar p.
ej. presente en forma de micelas o gotitas entremezcladas en el
polímero de bloqueo de liberación. El plastificante puede ser
soluble en disolventes como etanol u otros alcoholes.
La presencia de un compuesto plastificante en el
polímero de bloqueo de liberación puede resultar útil para obtener
una envoltura exterior libre de grietas, porosidad macroscópica,
defectos macroscópicos, etc., ya que un material que comprende
plastificante no será quebradizo y por lo tanto se reducirá la
posibilidad de formación de grietas en la envoltura exterior debido
a su carácter quebradizo. La necesidad de plastificante puede
depender de la flexibilidad del polímero de bloqueo de liberación en
ausencia de plastificante. Un polímero de bloqueo de liberación con
una temperatura de transición al vidrio elevada en ausencia de
plastificante puede necesitar un plastificante aunque se podría
utilizar éste aunque no se considerara necesario. Un polímero de
bloque de liberación con una temperatura de transición al vidrio
baja puede no necesitar plastificante.
El polímero de bloqueo de liberación y el
plastificante así como la concentración del mismo (cuando exista) se
puede elegir de forma que la combinación de polímero de bloqueo de
liberación y de plastificante tenga una temperatura de transición al
vidrio deseada. Se pueden elegir de forma que se obtenga una
temperatura de transición al vidrio inferior a la temperatura máxima
permitida a la que se puede exponer sin daños, el Ingrediente
Farmacéutico Activo (API). La temperatura de transición al vidrio
de la combinación del polímero de bloqueo de liberación y del
plastificante en la envoltura exterior puede ser inferior a la
temperatura de transición al vidrio del polímero de bloqueo de
liberación en el núcleo. El polímero de bloqueo de liberación, el
plastificante y una concentración adecuada de plastificante se
pueden elegir de forma que el polímero de bloqueo de liberación más
plastificante sea suficientemente flexible para experimentar
deformación en forma de una operación de posible compresión, sin
presentar
grietas.
grietas.
La región de la envoltura exterior puede tener
un grosor de pared prácticamente uniforme (perpendicular a su
superficie local) en cualquier parte dentro de una unidad.
Alternativamente, la envoltura exterior se puede
diseñar de modo que el grosor de pared de dicha envoltura no sea
uniforme en todas partes dentro de una unidad. Por ejemplo, en una
unidad que tiene una forma prismática rectangular, puede haber
grosores de pared de envoltura exterior individuales en cada una de
las tres direcciones ortogonales diferentes. Dentro de una pared
determinada, el grosor de pared puede ser uniforme o se puede
diseñar para que no sea constante. En cualquier caso, es posible
llevar a la práctica la presente invención. Pueden existir
limitaciones en cuanto a los grosores de pared de envoltura exterior
que se pueden obtener, como p. ej. grosores aprox. iguales a un
entero pequeño múltiplo de una distancia característica (espaciado
gota a gota, espaciado línea a línea, o grosor de capa) con vistas
a la fabricación, según se describe aquí. Para diversas paredes, el
pequeño múltiplo entero puede ser el mismo o diferente. El número
entero puede ser 2 o incluso 1. Por lo general, el grosor de la
envoltura externa en la presente invención puede ser de 100 micras
o más pequeño, o de 1000 micras o mayor.
En cuanto a la durabilidad del polímero, existen
al menos dos opciones relativas a los materiales y a la
construcción de la envoltura exterior. Una de las opciones es que
los materiales de la envoltura exterior se pueden elegir y la
envoltura exterior se puede fabricar de forma que carezca
prácticamente de defectos en el momento de la administración de la
forma de dosificación a un paciente y, aunque el polímero de
regulación de liberación puede convertirse en un gel al exponerlo a
líquidos acuosos, la envoltura externa puede permanecer
prácticamente intacta a lo largo de la liberación. Otra de las
opciones es que los materiales de la envoltura exterior se pueden
elegir y la envoltura exterior se puede fabricar de modo que carezca
prácticamente de defectos en el momento de la administración de la
forma de dosificación, aunque al menos un componente de la envoltura
exterior puede degradarse en cierta medida al exponerlo a fluidos
corporales durante el período de tiempo que interesa para la
liberación controlada. Por ejemplo, el polímero de regulación de
liberación puede ser objeto de degradación al exponerlo a fluidos
corporales. La elección puede depender de los detalles del perfil
de liberación deseado.
Según se ha indicado, la parte del núcleo que
contiene API puede ser inferior a la totalidad del núcleo. Esto se
muestra en la Figura 4, que es una sección transversal de la unidad
o forma de dosificación. Por ejemplo, el API puede estar contenido
solamente en una parte central 310 del núcleo 110. La invención
puede incluir además, dentro de núcleo, una región tampón 320,
situada en el interior de la envoltura exterior 120 y que separa la
parte que contiene API 310 del núcleo de la envoltura exterior 120
en todas las direcciones o al menos en algunas. La región tampón
320 puede rodear completamente la región que contiene API 310. La
región tampón 320 puede contener partículas de polvo pero puede no
tener API ni, opcionalmente ninguna otra sustancia aglutinante. Las
partículas de polvo en la región tampón pueden no estar conectadas
entre sí o pueden por lo menos estar conectadas entre sí de algún
modo, como p. ej. por una sustancia que no contiene API. Las
partículas de polvo en la región tampón pueden tener prácticamente
la misma proporción de polímero que regula la liberación respecto
de polímero que bloquea la liberación que el resto del núcleo. La
región tampón puede tener dimensiones que se eligen de forma que
ayuden a producir un tiempo de demora deseado entre el momento de
la administración del API un paciente y el momento en que empieza a
liberarse de la forma de dosificación una cantidad sustancial de
API. También es posible que la región tampón tenga dimensiones
elegidas en base a consideraciones relativas a hemorragia como se
describe en otra parte del texto.
Es posible que la región tampón o todo el núcleo
o una parte del núcleo tenga un espacio vacío entre por lo menos
algunas de las partículas de polvo. La región tampón o todo el
núcleo o parte del núcleo puede tener también partículas de polvo y
otras sustancias en el núcleo empaquetadas juntas para lograr una
densidad con menos del 5% de vacío.
La forma de dosificación puede estar constituida
solo por una unidad 100 que tiene unos diseños de núcleo 110 y de
envoltura exterior 120 que ya han sido descritos. Alternativamente,
como ilustra la Figura 5, la forma de dosificación puede comprender
más de una unidad 100 que puede estar unida a una o más unidades por
medio de regiones de unión entre unidades 440 para constituir una
forma de dosificación 400. La región de unión entre unidades 440
puede comprender partículas de polvo y una sustancia de unión
entre unidades. Las partículas de polvo en la región de unión entre
unidades pueden tener prácticamente la misma proporción de polímero
de regulación de liberación/polímero de bloqueo de liberación que
el núcleo o la envoltura exterior. La sustancia de unión entre
unidades puede ser una sustancia que hace que las unidades
individuales 100 se separen entre sí al exponerlas a la acción de
un líquido acuoso, o que haga que las unidades se separen entre sí
al exponerlas a la acción de un líquido de pH específico, como el
pH del fluido gástrico o el pH del fluido intestinal.
Si la forma de dosificación comprende más de una
unidad 100, las unidades individuales pueden ser idénticas entre sí
o diferentes. Si las unidades son diferentes entre sí, las
diferencias entre unidades pueden residir en una o más
características de las unidades como tamaño, forma, composición del
API contenido dentro de las unidades, cantidad de API contenida
dentro de las unidades, características de liberación del API desde
las unidades, etc. Es posible que no todas las unidades tengan la
estructura de núcleo-y-envoltura
exterior que se ha descrito; sería p. ej. posible que algunas
unidades tuvieran una estructura que no tiene envoltura exterior,
lo cual permitiría una liberación más inmediata de API. Es posible
que por lo menos una unidad tenga una región tampón en su núcleo
mientras que al menos otra unidad no tiene ninguna región tampón.
Es también posible, por supuesto que unidades diferentes contengan
API diferente. La Figura 5 ilustra un forma de dosificación 400 que
comprende ocho unidades dispuestas en forma de dos unidades por dos
unidades por dos unidades en cada una de las direcciones mutuamente
ortogonales, teniendo cada unidad al menos aprox. un tamaño y forma
idénticos.
La forma de dosificación como un todo o la
unidad o las unidades individuales pueden tener una forma
prismática rectangular, que puede ser cúbica. Otras formas posibles
son la cilíndrica y otras. Las dimensiones globales y la
configuración de la forma de dosificación, ya sea unidad simple o
unidades múltiples, se puede elegir de forma que el paciente pueda
tragarlas mejor.
Es posible que la unidad simple o las unidades
múltiples no conectadas o la forma de dosificación 400 que comprende
unidades múltiples que encierran dentro de una cápsula como una
cápsula de gelatina. La cápsula puede estar colocada p. ej. sin
apretar, alrededor de las unidades o de la forma de accionamiento.
Una cápsula de gelatina puede mejorar p. ej. la acción de tragar.
Es posible que una pluralidad de unidades estén simplemente
envasadas juntas, sin estar unidas entre sí, envueltas dentro de
una cápsula.
Las partículas de polvo que regulan la
liberación pueden ser o comprender hidroxi propil metil celulosa. La
hidroxi propil metil celulosa (HPMC) es un excipiente farmacéutico
que forma un gel cuando entra en contacto con agua pero que se
degrada muy lentamente. La API es hidrófila. Otros ejemplos de
posibles polímeros que regulan la liberación son: hidroxi propil
celulosas (HPCs); metil celulosas o carboxi metil celulosas;
hidrogeles naturales como goma de xantamo, goma de grano de
algarroba, derivados del ácido algínico, goma gelan, goma guar,
tragacanto; copolímeros de vinil pirrolidona/vinil acetato, y
polivinil pirrolidonas.
El polímero de bloqueo de liberación, poli
(vinil acetato) puede ser o comprender Kollidon. El Kollidon (BASF
Corportion, Shreveport, LA) es un polímero que resulta útil en
formas de dosificación, que comprende 80% de polivinil acetato y 19%
de polivinil pirrolidona (siendo el resto, surfactante,
estabilizador u otras sustancias). Es soluble en etanol. Si se
utiliza esta sustancia como polímero de bloqueo de liberación,
puede no ser necesaria la utilización de un plastificante, aunque sí
que se puede utilizar. Otros ejemplos de polímeros de bloqueo de
liberación posibles son el polivinil acetato.
Como ejemplo de plastificante que se puede
utilizar con Kollidon se puede mencionar el trietil citrato. Otros
ejemplos de plastificantes adecuados son: triacetina, dietil
ftalato, acetil trietil citrato y acetil tributil citrato. Otros
ejemplos más de posibles plastificantes son, sin que esto suponga
limitación: los ésteres del ácido carboxílico y del ácido fosfórico.
El plastificante se puede elegir de modo que sea suficientemente
soluble en un disolvente determinado como etanol u otro alcohol,
para permitir el depósito de una cantidad suficiente de
plastificante con el fin de lograr la flexibilidad deseada o
depresión de la temperatura de transición a vidrio del polímero de
bloqueo de liberación.
El API puede ser por lo menos en cierta medida
soluble en agua, lo cual puede resultar útil para que el API pueda
difundirse a través del borde de difusión una vez que el agua ha
permeado a través del borde de difusión. El API puede tener, como
solubilidad acuosa mínima, una solubilidad en función de la dosis
deseada de fluidos de la unidad. Como ejemplo de API altamente
soluble en agua, el API se puede elegir de modo que tenga una
solubilidad acuosa a temperatura ambiente superior a 500 mg/cc, lo
cual es la solubilidad aproximada de hidrocloruro de seudoefedrina,
que es un API altamente soluble en agua. Sin embargo, no se
necesita esta solubilidad. Otro API de interés posible puede ser:
metroprolol, maleato de d-cloro feniramina, maleato
de cloro feniramina, hidrocloruro de difenhidramina, cafeína,
maleato de d-bromo feniramina, maleato de bromo
feniramina, aminofilina y citrato de orfenadrina.
Una sustancia que se puede utilizar como
modificador de sustancia para los líquidos es la polivinil
pirrolidona (ISP Technologies, New Milford, CT).
Un método de fabricación de la forma de
dosificación descrita es la impresión tridimensional (3DP). 3DP
permite determinar de forma precisa las características geométricas
locales y la composición de un artículo manufacturado, hasta un
punto que no permiten la mayoría de los demás métodos de
fabricación.
La impresión tridimensional, ilustrada en la
Figura 1, comprende toda una serie de etapas que se pueden repetir
las veces que sea necesario para fabricar un artículo. Al comienzo
de la serie de etapas, se puede depositar polvo en forma de capa.
El polvo se puede depositar extendiendo con rodillo o de cualquier
otra forma como p. ej. depósito de lodo. Luego se pueden depositar
algunas gotas de un líquido sobre la capa de polvo para unir las
partículas de polvo entre sí y con otras partículas de polvo
aglutinadas. En cada capa de polvo, se puede coordinar la
sincronización del depósito de gotas desde una cabeza impresora, p.
ej. por software, con el movimiento de la cabeza impresora en dos
ejes, para producir un patrón deseado de gotitas depositadas.
Para aplicaciones como la presente, se pueden
dispensar también siguiendo pautas adecuadas, sobre la misma capa
de polvo, un segundo líquido e incluso si se desea un tercer
líquido. En esta situación, el registro o la coordinación se puede
realizar para determinar de forma precisa la ubicación relativa de
los diversos líquidos. El término "gotas" se puede entender no
solamente como gotas esféricas sino como cualquiera de las formas o
estructuras fluidas posibles dispensadas conocidas en el estado de
la técnica. Una vez que se ha finalizado este proceso dispensador
de líquido sobre una capa, se puede extender otra capa de polvo y
repetirse la aportación de líquido y así sucesivamente hasta formar
un objeto tridimensional completo.
Los modelos de impresión en cada capa impresa
pueden ser diferentes en general de los modelos de impresión en
otras capas, eligiéndose cada modelo de impresión adecuadamente con
el fin de formar una parte apropiada de un objeto deseado. El
líquido se puede dispensar utilizando un dispositivo dispensador
para pequeñas cantidades de gotas de líquido, como p. ej. una cabeza
de impresora de chorro de tinta. Por ejemplo, el dispositivo
dispensador puede ser o una microválvula o una cabeza de impresora
piezoeléctrica de drop-on-demand o
una cabeza de impresora de chorro continuo o cualquier otra cabeza
de impresora conocida en el estado de la técnica.
Durante la impresión, el polvo no aglutinado
soporta la forma aglutinada y las capas de polvo depositadas
ulteriormente. Al final del proceso de impresión, el polvo no
aglutinado ni fijado se puede eliminar, dejando únicamente la forma
que se ha aglutinado. Si se desea, para algún fin específico, se
puede calentar antes o después de haber eliminado el polvo no
aglutinado. En general, los líquidos que se dispensan sobre el
material suelto pueden ser un líquido puro, o pueden incluir
partículas sólidas en forma de una suspensión o pueden ser un
líquido que contiene Ingrediente Farmacéutico Activo (API) activo
solubilizado. Uno de los propósitos posibles del líquido dispensado
puede ser llevar el API a la forma de dosificación que se está
fabricando, y dicho líquido puede recibir el nombre de líquido que
contiene API. Otro propósito posible del líquido dispensado puede
ser hacer que las partículas de polvo se aglutinen entre sí.
Cualquiera de los líquidos dispensados puede cumplir una de estas
funciones o ambas o parte de las mismas.
El aglutinado de las partículas puede producirse
mediante varios mecanismos. Uno de los mecanismos consiste en que
el líquido dispensado puede ser un disolvente de al menos parte del
polvo, en cuyo caso el líquido dispensado disuelve realmente
partículas de polvo o partes de las mismas. Al evaporarse el
disolvente en el líquido dispensado, las partículas se vuelven a
solidificar y se juntan. En este mecanismo de aglutinado, no es
necesario que las partículas de polvo se disuelvan completamente;
sólo hace falta que se produzca una disolución suficiente de modo
que al evaporarse sustancialmente el disolvente, el material
disuelto junto con el material no disuelto forma una masa
prácticamente sólida.
Otro mecanismo consiste en que el líquido
dispensado puede solidificarse simplemente en torno a partículas
sólidas, aglutinándolas. Otro mecanismo consiste en que el líquido
dispensado puede contener una sustancia adhesiva disuelta que se
deja detrás cuando la parte volátil del líquido dispensado se
evapora, aglutinando de este modo las partículas entre sí. La
sustancia disuelta puede ser o incluir una sustancia aglutinante. La
sustancia disuelta puede ser un API. La sustancia disuelta puede ser
un polímero o incluirlo. La sustancia disuelta puede ser un
plastificante o incluirlo.
El método de fabricación puede comprender la
dispensación en la región del núcleo prevista de la unidad o forma
de dosificación de un líquido que contiene API. El líquido que
contiene API puede servir simplemente para colocar el API dentro de
la forma de dosificación, o puede funcionar también como agente
aglutinante. El líquido que contiene API puede ser absorbido en el
interior de por lo menos algunas de las partículas de polvo, al
interactuar con estas partículas.
El método de fabricación puede comprender la
dispensación en el interior de la región de la envoltura exterior
prevista de la unidad o forma de dosificación de un líquido
aglutinante de envoltura exterior. El líquido aglutinante de
envoltura exterior puede carecer del API que se dispensa en el
interior del núcleo. Tal como se ha descrito en otro lugar, el
líquido aglutinante de envoltura externa puede comprender un
plastificante y puede ser un disolvente del polímero de bloqueo de
liberación.
Si se está fabricando una forma de dosificación
de varias unidades, el método de fabricación puede comprender la
dispensación dentro de la región aglutinante dentro de unidades
prevista de la unidad o forma de dosificación, de un líquido
aglutinante entre las unidades, que puede contener una sustancia
aglutinante entre las unidades.
La Figura 1 ilustra un dispositivo típico 3DP.
El dispositivo comprende una impresora que presenta un primer eje
de movimiento, un segundo eje que puede ser perpendicular al primer
eje de movimiento, y un dispositivo dispensador de líquido. El
dispositivo dispensador se puede mover con respecto a un lecho de
polvo y puede dispensar gotas de un líquido, o múltiples líquidos,
sobre un lecho de polvo.
La impresión tridimensional puede tener
descriptores espaciales en cada una de las tres direcciones
ortogonales diferentes. En la impresión tridimensional, se puede
depositar fluido en gotas o en gotas que se parecen a unidades de
fluido. Las gotas se pueden depositar en una sucesión que forma una
línea correspondiente al movimiento de la cabeza de la impresora. El
espaciado entre las líneas es el espaciado de
gota-a-gota. Una vez finalizada una
línea, se puede depositar otra, adyacente a la línea depositada
antes y separada de la línea anterior por una distancia que
constituye un espaciado de
línea-a-línea. Una vez finalizada la
impresión sobre una capa de polvo, se puede depositar otra capa de
polvo, que tiene cada una de ellas un grosor de capa. El grosor de
la capa de polvo es el tercer descriptor.
En la impresión tridimensional, se puede definir
un voxel o volumen unitario mediante un espaciado
gota-a-gota en la dirección de
movimiento del eje rápido, mediante un espaciado
línea-a-línea en la dirección de
movimiento del eje lento, y mediante un grosor de capa en la
dirección vertical. Parte de este volumen unitario es ocupada por
partículas de polvo, y el resto del volumen unitario es un espacio
vacío que tiene colectivamente un volumen que se denomina volumen
vacío.
El parámetro de saturación describe la cantidad
de espacio vacío en este volumen unitario ocupada por el líquido
dispensado en una unidad de fluido o de gota destinada a este voxel
particular. El parámetro de saturación es la relación entre el
volumen de fluido dispensado y el volumen de espacio vacío en el
voxel. Por lo general, en la impresión tridimensional, los
parámetros de saturación se pueden elegir ligeramente inferiores o
aproximadamente iguales a 1,0. Unos parámetros de saturación
excesivamente pequeños tienden a dar como resultado una pobre
integridad estructural de la pieza manufacturada. Los parámetros de
saturación excesivamente grandes tienden a dar como resultado una
sangría excesiva de líquido más allá del lugar en que se depositó
el líquido. En esta aplicación, el parámetro de saturación se puede
elegir, en el caso de la envoltura externa, tomando los resultados
obtenidos en una envoltura exterior sin defectos, y puede ser
superior a 1,0 si es preciso.
En la presente invención, el polvo que se
deposita para formar una capa que se utiliza en 3DP puede incluir
partículas del polímero de bloqueo de liberación, es decir poli
(vinil acetato) así como partículas del polímero que regula la
liberación. El polvo puede ser prácticamente idéntico en cualquier
parte dentro de una capa depositada. En cualquier parte dentro de
una capa de polvo el polvo depositado puede tener prácticamente, p.
ej. la misma proporción de ambos tipos de polímeros (de bloqueo de
liberación y de regulación de liberación). Esto significa que la
composición del polvo extendido puede ser la misma para regiones
locales que se convierten finalmente en parte de la envoltura
exterior como ocurre con regiones locales que se convierten
finalmente en parte del núcleo y regiones locales que se convierten
finalmente en parte de la región aglutinante entre unidades (si se
encuentra presente una región aglutinante entre unidades).
La proporción entre las partículas de bloqueo de
liberación y las partículas de regulación de liberación se puede
elegir de modo que determine la escala de tiempo global del perfil
de liberación de API desde la forma de dosificación. Una mayor
proporción de polímero de regulación de liberación dará como
resultado una escala de tiempo global del perfil de liberación más
rápida.
En las patentes US 5,934,343; 6,213,168 y
6,336,480 se describen tipos más detallados de extensión de polvo
que pueden incluir el depósito de composiciones diferentes de
polvo en lugares diferentes.
Según se ha descrito, la envoltura exterior de
la forma de dosificación de la invención puede formarse dispensando
un líquido aglutinante de envoltura exterior sobre la capa de
polvo. El líquido aglutinante de envoltura exterior se puede elegir
de modo que el polímero de bloqueo de liberación sea
suficientemente soluble en el líquido aglutinante de envoltura
exterior de modo que se pueda formar la envoltura exterior por
disolución por lo menos parcial del polímero de bloqueo de
liberación, seguido de resolidificación. Un disolvente que se suele
utilizar en el líquido aglutinante de envoltura exterior puede ser
el etanol u otros alcoholes o una mezcla que comprende una fracción
sustancial de etanol.
Según se ha explicado, la utilización de algunos
materiales polímeros puede suponer la utilización de un
plastificante. El plastificante puede estar contenido en el líquido
aglutinante de envoltura exterior que se dispensa sobre el polvo en
los lugares previstos de la envoltura. El plastificante y el
disolvente en el líquido aglutinante de envoltura exterior se puede
elegir de modo que el disolvente en el líquido aglutinante de
envoltura exterior sea un disolvente del plastificante, de modo que
el plastificante se pueda suministrar a unos puntos especificados
en la forma de dosificación que se está fabricando. El plastificante
y el disolvente en el líquido aglutinante de envoltura exterior se
pueden elegir de modo que el plastificante sea suficientemente
soluble en el disolvente que se encuentra dentro del líquido
aglutinante de envoltura exterior de forma que se pueda suministrar
suficiente plastificante al polímero de bloqueo de liberación para
lograr la flexibilidad deseada de polímero de bloqueo de liberación
en los lugares en los que se deposita el líquido aglutinante de
envoltura exterior. Durante el proceso de impresión tridimensional,
el líquido aglutinante de envoltura exterior puede disolver al
menos partes de partículas del polímero de bloqueo de liberación y
luego, cuando se evapora el disolvente en el líquido aglutinante de
envoltura exterior, el polímero de bloqueo de liberación y el
plastificante pueden salir de la solución y dejarse juntos cuando
se evapora el disolvente.
El líquido aglutinante de la envoltura exterior
puede comprender también un agente que modifica la viscosidad, que
puede producir una viscosidad deseada del líquido aglutinante de
envoltura exterior debido al agente que se disuelve en el líquido
aglutinante de envoltura exterior. Como agentes espesantes
adecuados se puede citar la polivinil pirrolidona.
Una formulación típica de aglutinante de
envoltura externa puede ser 15% en peso de trietilcitrato (que es un
plastificante) disuelto en 85% en peso de un disolvente, que
comprende a su vez agua-etanol en una proporción de
25: 75 (en peso). Se sabe que el etanol y otros disolventes
orgánicos tienen una tensión superficial relativamente baja, aprox.
25 dina/cm o menos, o cual significa que pueden resultar más
difíciles de dispensar de forma precisa y controlada que los
líquidos que tienen una tensión superficial más elevada. En la
práctica de la invención, el dispensador puede ser una
microválvula, una cabeza de impresora piezoeléctrica
drop-on-demand, una cabeza de
impresora de jetwith-deflection continua o cualquier
otro tipo de dispensador o de cabeza de impresora conocido en el
estado de la técnica. Se ha visto que, incluso si un líquido tiene
una tensión superficial reducida, se puede dispensar de forma
precisa utilizando una microválvula con un orificio de fondo plano,
siempre que se piense que puede existir un charco (puddle) en la
superficie extrema del orificio sobre una base más o menos continua
y siempre que la dispensación se realice sin largas interrupciones.
Se describen técnicas para realizar este depósito en la solicitud
de patente US 10/189,799, denominada "Dispositivos, sistemas y
métodos que se utilizan en la impresión tridimensional".
Otro líquido que se puede dispensar sobre la
capa de polvo durante la 3DP es un líquido que contiene API que se
desea depositar en el núcleo 110 de la forma de dosificación 100. El
líquido que contiene fluidos puede contener el API que se quiere
que tenga el núcleo de la unidad. El líquido que contiene API puede
contener además una sustancia aglutinante, aunque esto es opcional.
El líquido que contiene API puede comprender además un modificador
de viscosidad y/o un surfactante, aunque éstos son opcionales. Un
posible líquido que contiene API para su depósito en el núcleo es:
50% en peso de hidrocloruro de seudoefedrina como API, 5% de
polivinil pirrolidona, 0,01% Tween 20 como surfactante y el resto
agua. El fluidos API, hidrocloruro de seudoefedrina es altamente
soluble en agua. Se describen en otras partes otros posibles API,
inclusive otros API altamente solubles en agua.
En algunos casos, puede ser deseable dispensar
en el interior de la región del núcleo una cantidad de API que puede
estar contenida en la cantidad de líquido que contiene API, que se
puede depositar en la región de núcleo en una pasada de impresión.
En tal caso, la impresión puede comprender una sola pasada seguida
del esparcido de la capa siguiente de polvo. En otros casos, puede
ser deseable depositar dentro del núcleo una cantidad de API
superior a la cantidad que se puede depositar en una pasada de
impresión.
En este caso, es posible imprimir en varias
pasadas la región del núcleo, es decir dispensar líquido que
contiene API en una sola pasada sobre la región adecuada del lecho
de polvo, dejar que esta región se seque al menos parcialmente,
volver a dispensar líquido que contiene API en la misma región y
así sucesivamente, tantas veces como se desee, seguido de esparcido
de la siguiente capa de polvo. Esto permite depositar cantidades de
API superiores a las que se obtienen con una sola pasada.
Otro líquido que se puede dispensar sobre la
capa de polvo es un líquido aglutinante entre unidades. El líquido
aglutinante entre unidades puede contener la sustancia aglutinante
entre unidades. El líquido aglutinante entre unidades puede no tener
API.
La elección de los grosores de la pared de la
envoltura externa (ya sea para todas las paredes de la envoltura o
para paredes de la envoltura en lugares individuales dentro de la
forma de dosificación) puede estar relacionada con parámetros que
pertenecen específicamente a la impresión tridimensional. Las
características primitivas que se pueden imprimir mediante la
impresión tridimensional pueden incluir una capa (que puede
corresponder a una capa de polvo depositada), una línea (como una
pasada a lo largo del sentido de impresión del eje rápido), y una
gota.
La envoltura externa se puede imprimir de modo
que su grosor en una dirección esté formado por dispensación de
líquido aglutinante de envoltura externa en un número entero pequeño
de gotas adyacentes, y su grosor en otra dirección está formado por
dispensación de líquido aglutinante de rotura externa en un pequeño
número entero de líneas adyacentes, y su grosor en otra dirección
está formado mediante la conexión de un número entero pequeño de
capas adyacentes. Los enteros pequeños pueden ser en general
diferentes entre sí. Es posible que el grosor de la capa de polvo,
el espaciado línea-a-línea y el
espaciado gota-a-gota no sean todos
exactamente iguales entre sí, lo cual significa que los tres
grosores de envoltura externa diferentes tampoco serán exactamente
iguales entre sí.
En otro caso, se puede elegir el grosor de la
capa de polvo, el espaciado
línea-a-línea y el espaciado
gota-a-gota de forma que sean
prácticamente iguales entre sí. En general, el número entero
pequeño puede diferir de un lugar a otro dentro de la unidad. El
entero que describe el espaciado en una dirección particular como
múltiplo de una dimensión de característica primitiva puede ser p.
ej. un 2. Un valor mínimo absoluto del entero sería un 1 y en
ciertas circunstancias un valor de 1 podría ser suficiente para
producir una barrera de liberación libre de defectos y de agujeros.
No obstante, ofrece más confianza un valor de 2. Unos enteros
todavía mayores ofrecerían incluso más confianza pero tendrían un
impacto en la utilización del espacio en el interior de la forma de
dosificación, ya que el espacio que se utiliza para la envoltura
externa puede no encontrarse disponible para colocar el API.
Se puede observar que el proceso descrito puede
producir, mediante impresión tridimensional, una envoltura externa
prácticamente sólida y continua y libre de agujeros, aunque otras
partes de la forma de dosificación, como el núcleo, puedan
presentar porosidad. La producción de una envoltura externa,
prácticamente sólida y continua y libre de agujeros significa que
la difusión a través de la envoltura externa, y por consiguiente la
liberación de API desde la forma de dosificación, se puede
determinar por el comportamiento y la cantidad de partículas de
polímero de regulación de liberación en la envoltura externa.
En la 3DP ordinaria, el producto obtenido al
finalizar la 3DP suele contener porosidad, pero en la forma de
dosificación de la invención, en algunos lugares determinados (p.
ej. en la envoltura externa) puede no haber prácticamente porosidad
incluso si otras partes de la forma de dosificación (p. ej. el
núcleo) son porosas. La envoltura externa prácticamente continua se
puede conseguir en parte debido a la utilización de un líquido
dispensado, disolvente del polímero de bloqueo de liberación, por lo
que se produce un proceso de disolución al menos parcial de las
partículas del polímero de bloqueo de liberación, seguido de
resolidificación.
El parámetro de saturación es igual al líquido
aglutinante de envoltura externa dispensado asignado a un voxel,
dividido por la cantidad total de volumen vacío (espacio vacío)
entre partículas de polvo en el voxel. Otro factor que puede
contribuir a obtener la envoltura externa prácticamente continua es
la dispensación del líquido aglutinante de envoltura externa con un
parámetro de saturación bastante grande de aproximadamente 1 o
ligeramente
superior.
superior.
Un parámetro similar que describe la cantidad de
líquido aglutinante de envoltura externa dispensado es el volumen de
líquido aglutinante de envoltura externa en una gota comparado con
el volumen global de un voxel al que se lleva la gota. Este
parámetro está relacionado más directamente con las condiciones de
trabajo de la impresora tridimensional ya que no precisa conocer el
índice de aglutinadura real de las partículas (una situación típica
para los polvos es un índice de aglutinadura de aprox. 50%, lo cual
significa que la fracción vacía es 100%-50% ó 50%, y por lo tanto,
si el líquido aglutinante de envoltura externa se deposita a razón
de un volumen de 0,50 ml de líquido aglutinante de envoltura externa
por mililitros de volumen global de voxel, para un índice de
aglutinadura del polvo del 50%, el parámetro de saturación sería
igual a 1. Suponiendo un índice de aglutinadura de polvo igual, un
depósito de algo más de 0,50 mililitros de líquido aglutinante de
envoltura externa por mililitro de volumen global de voxel daría un
parámetro de saturación algo superior a 1).
Otro factor más que puede ayudar a obtener la
envoltura externa prácticamente continua es la dispensación del
líquido aglutinante de envoltura externa según un modelo tal que la
envoltura externa tiene en todas las direcciones un grosor por lo
menos igual a dos unidades de voxel, es decir al menos dos
espaciados gota-a-gota o dos
espaciados línea-a-línea o dos
capas de polvo. Para envolturas externas de un grosor de un solo
voxel, la producción de envolturas externas fiables, libres de
defectos, puede requerir un parámetro de saturación superior al que
se necesita para envolturas externas de un grosor de dos voxel.
Aunque esto es opcional, otro factor que
contribuye a lograr la envoltura externa prácticamente continua
puede ser la utilización de un plastificante en el líquido
aglutinante de envoltura externa, de modo que cuando se evapora el
disolvente en el líquido aglutinante de envoltura externa, el
polímero de bloqueo de liberación y el plastificante se solidifican
y se mezclan estrechamente entre sí. El plastificante hace que el
polímero sea menos quebradizo y tenga mayor tendencia a evitar los
defectos.
Es posible además calentar después la unidad
impresa a una temperatura y durante un período de tiempo adecuado
favorecer la solidificación del polímero de bloqueo de liberación y
del plastificante. Se puede calentar a una temperatura que permite
solidificar el polímero de bloqueo de liberación más el
plastificante, p. ej. a una temperatura superior a la temperatura
de transición al vidrio de dicha combinación de sustancias, aunque
(si se desea) a una temperatura inferior a la que el API sufre daños
térmicos y por debajo de la temperatura de transición al vidrio del
polímero de bloqueo de liberación que no contiene
plastificante.
Todas estas técnicas se pueden utilizar
conjuntamente para obtener una envoltura externa prácticamente
continua o algunas de estas técnicas en combinación.
Es posible imprimir la forma de dosificación de
modo que exista una región tampón que se puede formar no
dispensando en ciertos espacios el líquido que contiene API o el
líquido aglutinante de envoltura externa. Esta región tampón se
puede diseñar dentro de la forma de dosificación de modo que
incluso si se produce alguna fuga de un líquido individual
depositado, el líquido que contiene API depositado dentro del núcleo
no entrará en contacto con el líquido aglutinante de envoltura
externa, incluso si se produce un escape de los líquidos
depositados.
La región tampón también se puede diseñar para
obtener una característica de demora deseada en el perfil de
liberación de API de la forma de dosificación. La región tampón se
puede formar no dispensando líquido que contiene API o líquido
aglutinante de envoltura externa en un número entero pequeño de
espaciados gota-a-gota y espaciados
línea-a-línea y grosores de capa de
polvo siguiendo un modelo adecuado para rodear la región central del
núcleo en todas las direcciones, que queda de este modo a su vez
rodeada en todas las direcciones por la envoltura externa.
Otra posibilidad de la presente invención puede
darse si se desea que la forma de dosificación comprenda unidades
múltiples aglutinadas entre sí en el momento de la administración de
la forma de dosificación pero separadas entre sí una vez
administrada la forma de dosificación. La fabricación de estas
formas de dosificación comprende todas las acciones descritas
anteriormente y puede suponer también el tener que dispensar un
tercer líquido sobre el lecho de polvo en lugares adecuados. Este
tercer líquido puede recibir el nombre de líquido aglutinante entre
unidades. La dispensación de este líquido se puede coordinar y
registrar adecuadamente con la dispensación de líquido aglutinante
de la envoltura exterior y el líquido que contiene API como se
describe aquí, la sustancia aglutinante entre unidades puede
ser soluble en agua o puede ser soluble solamente en soluciones acuosas dentro de una gama especificada de pH.
ser soluble en agua o puede ser soluble solamente en soluciones acuosas dentro de una gama especificada de pH.
Una de las últimas etapas en la fabricación por
impresión tridimensional puede ser calentar los artículos que se
están fabricando. Esta operación se puede realizar para acelerar la
evaporación de sustancias volátiles como disolventes. La calefacción
se puede realizar para ayudar a que la envoltura externa tenga
todavía menos defectos, al calentar dicha envoltura externa a una
temperatura en la que está blanda, lo cual puede conducir a que se
eliminen posibles defectos en la envoltura externa mediante un
proceso de solidificación. En particular, esto se puede realizar si
el polímero de bloqueo de liberación, es decir poli (vinil
acetato) (junto con el plastificante, si hay) tiene una temperatura
de transición al vidrio inferior a una temperatura máxima permitida
a la cual el Ingrediente Farmacéutico Activo puede exponerse sin
daño alguno, de tal modo que la forma de dosificación se puede
calentar a una temperatura superior a la temperatura de transición
al vidrio del polímero de bloqueo de liberación, es decir poli
(vinil acetato) (junto con plastificante, si hay), pero por debajo
de la temperatura en la que se dañe el Ingrediente Farmacéutico
Activo.
Si el plastificante se encuentra presente, es
posible que el calentar se realiza a una temperatura por encima de
la temperatura de transición al vidrio del polímero de bloqueo de
liberación que contiene plastificante, es decir la combinación
presente en la envoltura externa, aunque por debajo de la
temperatura de transición al vidrio de polímero de bloqueo de
liberación no plastificado es decir poli (vinil acetato), que
existe en otra parte de la dosificación como p. ej. en el núcleo. De
este modo, la solidificación del polímero y la eliminación de los
posibles defectos se puede producir en la envoltura externa,
mientras que no se produce en el núcleo. Es posible que la etapa de
calefacción se pueda utilizar con el objeto de secar o de eliminar
defectos o para ambos fines simultáneamente. La calefacción se puede
realizar antes o después de la recogida y el despolvoreado de las
unidades, o antes y después de la recogida y el despolvoreado.
Otra opción más consiste en que la fabricación
de las formas de dosificación de la invención puede incluir la
compresión de la forma de dosificación una vez finalizada la
impresión tridimensional. La compresión puede eliminar la mayoría
del espacio vacío entre partículas y puede tener como resultado una
mayor cantidad de API depositado incluida dentro de las dimensiones
finales de una forma de dosificación que se puede elegir por ejemplo
teniendo en cuenta una constricción como p. ej. facilidad de
tragar. Por ejemplo, la compresión se puede realizar colocando una
unidad impresa tridimensionalmente o forma de dosificación en un
troquel y comprimiéndolo con un visón tal como se describe en la
solicitud de patente US 10/284,430.
Por ejemplo, la compresión se puede realizar de
forma que se obtenga una fracción vacía de menos de 5% en cualquier
parte de la unidad o forma de dosificación. La elección adecuada de
polímero o polímero más plastificante puede permitir que la barrera
de liberación sea suficientemente flexible para superar las
deformaciones considerables que se producen durante el proceso de
compresión sin que se produzcan nuevas grietas, agujeros o
defectos.
\vskip1.000000\baselineskip
Si la forma de dosificación comprende múltiples
unidades unidas entre sí, después de su administración a un
paciente, la forma de dosificación puede dividirse en unidades
individuales después de la administración o más tarde. Por ejemplo,
la forma de dosificación puede romperse al exponerse a cualquier
líquido, o específicamente al fluido gástrico, específicamente al
fluido intestinal o a cualquier otro tipo de fluido lo cual queda
determinado p. ej. por el pH del fluido.
Una vez expuesto al agua o a los fluidos
corporales, el polímero de bloqueo de liberación en la envoltura
externa puede absorber agua o fluidos corporales. La absorción de
agua o de fluidos corporales en la envoltura externa, que puede no
tener API, puede requerir cierto período de tiempo. Esto puede
contribuir a que la unidad o forma de dosificación no realice
ninguna liberación instantánea de API, fenómeno no deseable que se
sabe ocurre algunas veces con otros tipos de forma de dosificación.
El polímero de regulación de liberación puede convertirse p. ej. en
gel al absorber agua o fluidos corporales. Como resultado de ello,
se pueden formar senderos por la envoltura externa que permiten la
difusión de líquidos a través de la misma en cualquier dirección o
en ambas direcciones. Los fluidos corporales, como los fluidos
digestivos o componentes de dichos fluidos digestivos pueden pasar
a través de la envoltura externa hasta el interior de la unidad.
Si la unidad comprende una región tampón, este
fluido puede tener también que pasar a través de la región tampón
una vez que ha pasado a través de la envoltura externa, antes de
encontrarse con API. La región tampón puede ser diseñada y
dimensionada de forma que contribuya a retardar la liberación
inicial de API desde la forma de dosificación. Según se describe en
otro lugar, otro factor que se puede utilizar para dimensionar la
región tampón puede ser la magnitud del escape que se produce en
condiciones de impresión específicas. Según se describe en otra
parte, se puede conseguir un retardo de varias horas, si se desea.
La existencia de un tiempo de retardo puede ser deseable para un
API particular. Además, según se describe en relación con la
utilización de unidades múltiples en una forma de dosificación, la
existencia de un tiempo de retardo puede resultar útil para obtener
un perfil de liberación global deseado para la totalidad de una
forma de dosificación, como combinación de varios perfiles de
liberación de formas de dosificación individuales.
Cuando el fluido que se infiltra en el núcleo se
encuentra con API, puede disolver dicho API para formar una
solución acuosa que contiene API en la región del núcleo de la
forma de dosificación. La solución acuosa que contiene API puede
difundirse entonces hacia el exterior a través de la envoltura
externa y liberarse de este modo dentro del sistema digestivo del
paciente.
Según se ha descrito en otra parte, en una
región como el núcleo o la parte del núcleo que contiene API, hay
un volumen global de espacio no ocupado por partículas de polvo,
que puede recibir el nombre de volumen vacío. Para este volumen
vacío, junto con los datos de solubilidad conocidos para un API
particular, hay una cantidad de API que se podría disolver en un
volumen de agua igual al volumen vacío a una temperatura
especificada como la temperatura ambiente o la temperatura
corporal. En la presente forma de dosificación, la cantidad de API
contenida en el núcleo puede ser inferior o igual a la cantidad de
API que se puede disolver en el volumen vacío de agua. En este
caso, la concentración de API en el líquido en el interior del
núcleo puede comenzar a su valor máximo al principio, una vez que el
fluido se ha difundido en el interior del núcleo, y reducirse
posteriormente, al pasar el tiempo y al difundirse API hacia el
exterior del núcleo.
Alternativamente, es posible que la cantidad de
API en el núcleo sea superior a la que puede disolverse con la
cantidad de agua que puede ocupar los espacios vacíos en el núcleo.
En este caso, es posible que cuando entra agua o fluido corporal en
el núcleo, el agua o fluido crea en el interior de la envoltura
externa una solución acuosa de API que tiene la concentración de
saturación del API, y permanece en el núcleo algo de API sólido.
Seguidamente, al producirse la difusión de API hacia el exterior del
núcleo, parte del API no disuelto se puede seguir disolviendo y
puede seguir habiendo una solución acuosa saturada de API en la
región del núcleo durante algún tiempo hasta que se ha disuelto la
totalidad del API sólido restante, de modo que para una parte del
perfil de liberación, esta solución acuosa puede tener una
concentración de API prácticamente constante que contribuye a la
difusión. Esta última situación puede contribuir a alcanzar un
perfil de liberación prácticamente de orden cero, al menos mientras
siga habiendo API sólido no disuelto en el núcleo.
Como se describe en otra parte, es posible que
al pasar el tiempo, se produzcan cambios, disolución o degradación
del polímero de regulación de liberación en la envoltura externa, lo
cual se traduce en un aumento de la difusividad a través de la
envoltura externa. Este mecanismo y diseño contribuiría a acelerar
la liberación de API durante la última parte del perfil de
liberación, cuando la liberación por difusión está comenzando a
disminuir debido a una posible reducción de la concentración del
API o a un aumento de la longitud del recorrido de difusión. Esto
puede contribuir a mantener el perfil de liberación más cerca del
orden cero de lo que se obtendría de otra forma. Es posible que
este aumento de difusividad intensifique la velocidad de liberación
durante la última parte de la misma cuando la concentración de API
que regula la difusión ya se ha reducido oponiéndose de este modo a
la tendencia natural de la liberación a dispersarse.
Una vez administradas a un paciente, las
unidades pueden pasar íntegramente por el sistema digestivo del
paciente manteniendo aproximadamente sus dimensiones originales, ya
que se puede diseñar una forma de dosificación controlada por
difusión de modo que únicamente el API abandone la forma de
dosificación.
Es posible, según lo indicado, que una forma de
dosificación comprenda múltiples unidades no idénticas entre sí.
Por ejemplo varias unidades pueden tener el mismo API pero perfiles
de liberación diferentes como resultado, p. ej. de grosores de
pared diferentes, o pueden tener una liberación rápida por el hecho
de no tener pared, o algunas unidades pueden tener tiempos de
retardo. En este caso, el perfil de liberación global de la forma
de dosificación total se puede calcular como la suma o superposición
de los perfiles de liberación de unidades individuales. Por ejemplo
el perfil de liberación total podría ser algo distinto del orden
cero. El perfil de liberación total puede elegirse p. ej. de modo
que proporcione una evolución deseada en función del tiempo de la
concentración de API en la sangre.
Los ejemplos describen varias etapas de
evaluación de materiales, construcción de formas de dosificación,
comprobación in vitro e in vivo de formas de
dosificación.
Para explorar rápidamente los materiales
candidatos, se utilizó una prueba de goteo con el fin de entender
mejor las interacciones entre los líquidos aglutinantes y polvos
potenciales. Esta prueba consistía en dejar caer una gota de un
líquido aglutinante potencial sobre un lecho de polvo potencial, y
observar visualmente la interacción. En este tipo de pruebas, la
observación principal era una observación cualitativa de la
infiltración del aglutinante dentro del polvo, como por ejemplo la
velocidad de infiltración. Las gotas se dejaron caer a mano y la
gota que se dejó caer era sustancialmente mayor que una gota
dispensada por una cabeza de impresora actual en la impresión
tridimensional, pese a lo cual las observaciones resultaron útiles
desde el punto de vista cualitativo. Para la construcción de una
estructura de núcleo-envoltura externa, los
aglutinantes del núcleo y de la envoltura externa tienen que ser
absorbidos en el interior del polvo antes de la pasada siguiente de
esparcido del polvo. Una infiltración lenta se traduce en un
tiempo insuficiente para que se produzca la interacción. También
presenta alguna desventaja una infiltración excesivamente rápida ya
que produce un escape no deseable hacia las regiones locales que no
tienen que recibir líquido.
Las pruebas de goteo se realizaron sobre varias
calidades diferentes de etilcelulosa (EC), Eudragit RSPO (ambas
calidades no son polímeros de bloqueo de liberación según la
invención) y Kollidon SR. Las pruebas de goteo mostraron que la
interacción de la solución acuosa de hidrocloruro de seudoefedrina
(PEH) (el líquido que contiene API) con los polímeros de bloqueo de
liberación, a Excelción del Kollidon SR, era demasiado lenta para
que el líquido fuera absorbido dentro del lecho de polvo durante la
impresión. Esto puede ser debido al hecho de que estos polímeros son
en cierta medida hidrófobos, lo cual impide la interacción con el
aglutinante acuoso. Para Fs y Eudragit RSPO en particular, no se
observó ninguna infiltración de líquido PEH acuoso dentro del polvo
ni siquiera durante un período de varias horas. En el caso de la
prueba de goteo de Fs y HPMCs, la distinción en cuanto a tiempo de
infiltración entre polímeros de calidades diferentes dentro de la
misma categoría no resultó clara. La influencia del tamaño de
partícula era más importante que la influencia del peso molecular
del polímero. Las partículas grandes dieron como resultado un
tiempo de infiltración más corto que las partículas pequeñas.
También se observó que la infiltración mejoró notablemente
añadiendo 30% y 50% de celulosa microcristalina (Avicel pH 301) o
fosfato dicálcico (secado por pulverización (Fujicalin S) al lecho
de polvo. Por otra parte, la tercera de estas tres categorías de
sustancias, Kollidon SR, mostró en las pruebas de goteo un tiempo
de infiltración relativamente corto (bueno) (del orden de unos
minutos). Se eligió por lo tanto el Kollidon como material para el
polímero de bloqueo de liberación en la mezcla de polvo de dos
polímeros.
También se realizaron pruebas de goteo con
líquidos etanólicos similares al líquido aglutinante de envoltura
externa final. Se observó que la infiltración de aglutinantes
etanólicos con elevados contenidos de etanol dentro de los
polímeros que se sometían a prueba era mucho más rápida que la
infiltración en el líquido que contenía PEH y presentaba sin duda
alguna una velocidad de infiltración adecuada para su utilización en
la impresión tridimensional. La absorción de estos fluidos
etanólicos podía ser tan rápida que se produjera un escape excesivo
del líquido a través del polvo, aunque se pueden variar algo los
parámetros como saturación para controlar el escape. En lo que
concierne el líquido aglutinante de la envoltura externa, las
pruebas de goteo permitieron elegir un líquido aglutinante de
envoltura externa disolvente de por lo menos algunas partículas de
polímero.
Después de explorar algunos materiales mediante
la prueba de goteo, se realizó también una caracterización de
materiales de proceso imprimiendo formas primitivas como líneas
sencillas y cintas sobre un lecho de polvo utilizando diversas
combinaciones de materiales, velocidades de flujo y espaciado
gota-a-gota y
línea-a-línea. Además de ilustrar
interacciones entre el polvo y el líquido, más allá de lo que se
observó en las pruebas de goteo, las pruebas que incluían la
impresión de formas primitivas también sirvieron para identificar
las soluciones de aglutinante que causan menos deformación
geométrica (hinchazón o deformación) y para identificar el espaciado
gota-a-gota y
línea-a-línea y grosor de capa más
adecuados para líquidos específicos con el fin de conferir
integridad estructural adecuada. El polvo sobre el que se
realizaron estas pruebas de línea y cinta era Kollidon SR aunque el
polvo no era exactamente el que se utilizaba últimamente para
fabricar formas de dosificación, los resultados generales obtenidos
se siguen considerando aplicables al polvo que se utilizó
finalmente para producir las formas de dosificación. Se utilizó una
tobera con un orificio de < 0,075 pulgadas (190 micras). Se
utilizaron tres líquidos diferentes.
En el mapa de parámetros que se ofrece en la
Figura 1 se pueden ver los resultados de varias combinaciones de
espaciados línea-a-línea y
gota-a-gota. Para los datos
ofrecidos en Figura 5, el líquido aglutinante de envoltura exterior
dispensado sobre el polvo fue un disolvente
etanol-agua que contenía TEC disuelto sin
potenciador de viscosidad. El polvo sobre el que se imprimió fue
Kollidon SR. Los criterios cualitativos para juzgar la calidad de
las cintas incluían el número de defectos, la resistencia de la
cinta y la facilidad de recogida de la cinta impresa del lecho de
polvo. La gama de las combinaciones adecuadas de espaciados
línea-a-línea y
gota-a-gota fue similar para los
tres líquidos diferentes sometidos a prueba. Como resultado de esta
prueba, se decidió utilizar un espaciado
gota-a-gota de 400 micras y también
un espaciado línea-a-línea de 400
micras. El grosor de la capa elegido fue de 400 micras.
Este experimento se realizó para caracterizar el
comportamiento de difusión de una lámina o membrana de una
composición candidato, y especialmente para caracterizar la
presencia o ausencia de agujeros y defectos similares que pudieran
afectar la difusión de API desde una forma de dosificación. La
observación visual puede permitir apreciar en cierto modo la
presencia o ausencia de agujeros visibles, aunque una prueba para
comprobar la existencia de agujeros, más directa y que corresponde
mejor a la aplicación final incluiría la exposición de una lámina al
líquido y la medición del paso de sustancias a través de la lámina.
Por consiguiente, para esta prueba, se imprimieron por 3DP láminas
planas, igual que las cintas descritas anteriormente, utilizando
materiales seleccionados, una velocidad de flujo determinada del
líquido aglutinante de envoltura externa y una o dos capas de polvo.
El material utilizado como polvo fue un solo material, es decir,
únicamente el polímero de bloqueo de liberación, y no la
combinación de dos tipos diferentes de polímeros que se describe en
otra parte para la fabricación de formas de dosificación. Después
de imprimir y recoger, se procedió a la prueba de la lámina que se
había sujetado por todo su perímetro de modo que fuera resistente a
las fugas y se expuso una cara de la lámina a un líquido que
contenía API y la otra cara de la lámina a fluido gástrico
simulado. El dispositivo se muestra en la Figura 7. El dispositivo
que sujetaba el material de la prueba y lo exponía a un líquido que
contenía API se sumergió en el líquido (medio de disolución) en una
celda de disolución, en una posición tal que la lámina se
encontraba en la parte inferior del dispositivo, para garantizar
que no saldrían de la lámina burbujas contenidas en el interior del
dispositivo. En esta disposición experimental, el único trayecto
para la liberación de API desde el dispositivo al líquido exterior
(medio de disolución) fue la difusión o escape a través de la misma
lámina. Se puede señalar que el líquido sobre la
cara-fuente de la lámina era una simple solución
líquida, sin la presencia de ningún soluto sólido en el líquido, es
decir que la solución de líquido no estaba saturada.
En este experimento se determinó que una lámina
de una sola capa de polvo impresa con una velocidad de flujo
relativamente pequeña presentaba fugas y por el contrario las
láminas que tenían dos capas de polvo o una sola capa de polvo
impresa con una velocidad de flujo más grande mantenían su
integridad. Para la construcción de formas de dosificación reales se
decidió construir la envoltura externa utilizando una lámina del
grosor de dos capas con el fin de garantizar la ausencia de
defectos.
En cuanto a la utilización de Kollidon SR como
polvo, en la región de la envoltura externa el componente
polimérico principal del Kollidon SR, es decir PVAc, se condensa
por la acción del líquido aglutinante etanólico de la envoltura
externa debido a la elevada solubilidad de PVAc en etanol. El
proceso de secado subsiguiente a 50ºC durante 12 horas solidificó
efectivamente el PVAc que tiene una temperatura de transición al
vidrio baja (35ºC) incluso en su estado no plastificado, para
formar una barrera impermeable que bloquea completamente la
liberación, que no sea a través de HPMC hidratado, si se incluye
HPMC en el polvo. En cuanto al Kollidon SR, se puede pensar si la
presencia, en el Kollidon SR de un componente menor soluble en
agua, es decir PVP K30 (polivinil pirrolidona, peso molecular
30.000 Daltons) que se encuentra presente en una proporción de
19a, puede tener algún comportamiento difusivo o regulador de
liberación. Por tanto, a modo de experimento afín, se fabricaron
algunas unidades utilizando solamente polvo de Kollidon SR, que no
contenía ninguna fracción de polímero de regulación de liberación
como HPMC. En estas formas de dosificación, no se observó
liberación alguna de la forma de dosificación a lo largo de 24
horas. Esto sugiere que el PVP K30 no interviene en modo alguno
para facilitar la liberación de API en la forma de dosificación de
la invención. La conclusión fue que en las formas de dosificación
de la invención que incluyen Kollidon y HPMC, el API se libera
únicamente a través de los senderos o la red de HPMC.
Se realizaron pruebas fabricando formas de
dosificación o unidades y disolviéndolas en un medio de disolución
líquido para obtener datos de disolución in vitro, que
simulaban lo más estrechamente posible condiciones in vivo.
Debido a que no es posible predecir condiciones exactas en el
tracto digestivo de un paciente, las formulaciones se sometieron a
prueba bajo toda una variedad de condiciones de disolución, incluso
variando el pH del medio de disolución, la velocidad de agitación
con álabes en la celda de disolución y la presencia/ausencia de un
sumergidor que (si se utiliza) sirve para mantener las formas de
dosificación sumergidas durante la prueba de disolución. El número
de unidades probadas en cualquier otro momento se modificó al
igual que el tamaño de la cámara de disolución.
Se realizaron pruebas de disolución en un
dispositivo de prueba por disolución de 8 estaciones (VK 7000,
VanKel Industries, Inc., Cary, NC) usando un método USP Apparatus
II y agua o soluciones acuosas como medio de disolución.
El medio de disolución utilizado comprendía una
solución de HC1 0,1 N que tenía un pH de 1,2, y unas soluciones
tampón de fosfato que tenían pH de 6,0 y 7,4, para evaluar la
sensibilidad al pH de las formas de dosificación. La temperatura
del medio de disolución se controló a 37 \pm 0,5ºC. La velocidad
del álabe fue de 50 revoluciones por minuto, salvo cuando se cambió
a 150 rpm para comprobar la influencia de dicha variable. Se
utilizaron unidades individuales para estudios de disolución, con la
salvedad de que algunas pruebas se realizaron con vistas a la
correlación in vivo-in vitro, utilizando cuatro
unidades encapsuladas de 8 unidades cada una en cada una de dos
cápsulas de gelatina #00 (Gelcaps). Se utilizaron recipientes de
disolución de 200 mL y 900 mL para estudios con unidades
individuales y 8 unidades, respectivamente. En la mayoría de las
pruebas, las formas de dosificación se colocaron en una jaula de
acero inoxidable en los recipientes de disolución para evitar la
flotación, mientras que en otras pruebas se permitió que flotaran
las formas de dosificación.
No había gran diferencia en las velocidades de
disolución para alguna de estas variables. En cuanto a la
insensibilidad de disolución al pH dentro de la gama de pH de 1,0 a
7, 4, la insensibilidad al pH fue el resultado de la insensibilidad
al pH del activo y de los materiales utilizados para las
formulaciones. Las insensibilidades de estas formulaciones a varias
condiciones de disolución sugiere que el perfil de liberación de
las formas de dosificación de la invención no deberá ser sensible a
la presencia/ausencia de alimentos en el estómago de un
paciente.
Se cree que la insensibilidad del perfil de
liberación a la velocidad de rotación del álabe refuerza la
explicación de que la liberación de API de las formas de
dosificación fabricadas estaba dominada por la difusión. No se
produjo prácticamente ningún cambio en el perfil de liberación al
aumentar la velocidad del álabe de 50 revoluciones por minuto a 150
rpm, para la formulación nominal de 8 horas. Se cree que la
insensibilidad del perfil de liberación a la velocidad de rotación
del álabe sugiere para las condiciones actuales que no hay erosión
de HPMC, o ésta es minima, durante la liberación de API.
La fabricación de formas de dosificación del
ejemplo se realizó en una máquina 3DP. El polvo utilizado fue una
mezcla, en proporciones especificadas, de Kollidon R (BASF Corp.
Shreveport, LA) e hidroxilpropilmetil celulosa, tipo de sustitución
2910 (Pharmacoat 603, Shin-Etsu Chemical). Kollidon
SR es una mezcla de 80% de polivinil acetato (PVAc) con un peso
molecular de 450.000 Daltons, 19% de polivinil pirrolidona con un
peso molecular de 30.000 Daltons, y pequeñas cantidades de lauril
sulfato sódico como surfactante y sílice como estabilizador. El
Kollidon fue el polímero de bloqueo de liberación y la
hidroxilpropilmetil celulosa fue el polímero de regulación de la
liberación. Estos dos materiales se mezclaron utilizando un
mezclador de doble envoltura durante 15 minutos antes de la
fabricación. Se utilizaron tres proporciones diferentes (en peso),
es decir proporciones de Kollidon SR-HPMC de 80:20,
70:30 y 60:40. Se formuló la proporción 80:20 para obtener la
liberación más lenta, y la proporción 60:40 para obtener la
liberación más rápida. También se tomaron algunos datos con una
proporción de 40:60.
La impresión tridimensional se realizó
utilizando dimensiones primitivas, como un grosor de capa de 400
micras, un espaciado gota-a-gota de
400 micras y un espaciado
línea-a-línea de 400 micras. Se
dispensaron gotas a internalos de 1/800 seg. y la cabeza de
impresora se movió a una velocidad de 400 micras por cada 1/800
seg. ó 0,32 m/s.
La velocidad de flujo del líquido aglutinante de
envoltura exterior que proporcionó de modo fiable envolturas
exteriores sin defectos era al menos de 1,8 g/minuto cuando el
líquido aglutinante se dispensaba en cada intervalo de dispensación
consecutivo de gota o cada ubicación posible de bota a una
frecuencia de dispensación de gotita de 800 Hz. La densidad del
líquido aglutinante de la envoltura exterior era de 1,07
g/mililitro, lo cual significa que el volumen de una gota
individual era de 3,5E-11 m^{3}. El volumen total
de un voxel era de 6,40E-11 m^{3}. La relación
entre estas dos cantidades es de 0,55 mililitros de líquido
aglutinante de envoltura externa por mililitro de volumen total de
voxel. La densidad de empaquetamiento del polvo no se conocía
exactamente pero si la densidad de empaquetamiento fuera un valor
típico de 50%, entonces el parámetro de saturación sería
ligeramente superior a 1 (es decir, aprox. 1,1).
El líquido aglutinante de envoltura externa era
de aprox. 15% en peso de trietil acetato (Spectrum Chemicals),
junto con aprox. 84% en peso de una mezcla de
etanol-agua, mezcla que comprende aproximadamente
75% en peso de etanol y 25% en peso de agua. El trietil citrato se
encontraba presente como plastificante.
La región de la envoltura externa se fabricó con
una velocidad de flujo de aglutinante de envoltura externa de 1,8
g/min. El líquido aglutinante de envoltura externa se dispensó a
través de una microválvula y por consiguiente a través de una
tobera que tenía un diámetro interno de 0,003 pulgadas (76 micras)
ó 0,004 pulgadas (102 micras). Aunque se probaron otras velocidades
de flujo de líquido aglutinante de envoltura externa, se comprobó
que 1,8 g/min. Proporcionaba suficiente saturación para formar una
envoltura externa continua libre de agujeros.
El líquido que contiene API dispensado en el
interior del núcleo era aprox. 50% en peso de hidrocloruro de
seudoefedrina, aproximadamente 5% en peso de polivinil pirrolidona
(peso molecular 17.000 Daltons, BASF Corp.), aprox. 0,1% en peso de
un surfactante, que era Tween 20 (Spectrum Chemicals), siendo el
resto de la composición agua. El líquido que contiene API se
dispensó a través de una microválvula y por consiguiente a través de
una tobera que tenía un diámetro interno de 0,0075 pulgadas (190
micras). La velocidad de flujo de líquido que contiene API se
controló a 2,1 g/min. cuando se estaba dispensando una gota en cada
voxel en las condiciones especificadas. La unidad, dimensionada
según lo indicado anteriormente e impresa en el núcleo con este
líquido, podía contener 7,5 mg de hidrocloruro de seudoefedrina, lo
cual significa que un conjunto de ocho unidades puede contener 60
mg. Este API es un API con una dosis relativamente elevada. Las
unidades impresas eran aproximadamente cúbicas con una longitud
lateral externa total de 4,6 mm. Tenían una estructura
núcleo-envoltura externa con un grosor de envoltura
externa de 0,8 mm. El núcleo tenía una longitud lateral de 2,8 mm.
La colocación de 7,5 mg de API en un volumen de núcleo de 2,8 mm en
cada lado de un cubo, dio como resultado un contenido volumétrico de
API de 0,34 mg API por mm^{3} de región de núcleo.
Las formas de dosificación fabricadas se secaron
en horno a 50ºC durante 12 horas y se desempolvaron a mano
utilizando un tamiz para eliminar el exceso de partículas de polvo
no aglutinadas.
Se realizó una prueba de estabilidad en la
formulación de 12 horas para determinar la influencia de la
temperatura elevada y la humedad en las propiedades de disolución.
Las formas de dosificación se almacenaron a 25ºC, con un 60% de
humedad relativa y a 40ºC con un 75% de humedad relativa, en
contenedores abiertos y cerrados. Se realizaron estudios de
disolución en las muestras, las semanas 1, 2 y 4. No se observó
ningún cambio significativo en las características de liberación
tras un período de almacenamiento de 4 semanas, para cada una de las
muestras en las condiciones de un contenedor abierto. La excelente
estabilidad física de la formulación puede ser debida a las
condiciones de secado a las que se expusieron las formas de
dosificación durante la fabricación. La etapa de secado, que
formaba parte del proceso de fabricación, que fue de 12 horas de
exposición a 50ºC, solidificó eficazmente el componente polimérico
principal del Kollidon SR, es decir el polivinil acetato, que tiene
una temperatura de transición al vidrio baja
(42-45ºC) incluso si se encuentra en estado no
plastificado. La cantidad residual de etanol en la formulación
nominal de 12 horas (después de la etapa de secado) también se
evaluó utilizando un método de Cromatografía Gaseosa, resultando ser
inferior a 1,2%.
Se fabricaron unidades en la forma descrita en
otra parte y se probaron utilizando los procedimientos de prueba
de disolución in vitro descritos en otra parte. Se utilizaron
tres proporciones diferentes de componentes del polvo. La
proporción Kollidon: HPMC de 60:40 estaba prevista para obtener un
perfil de liberación que liberara, en modo aproximado de orden cero,
durante un período de tiempo nominal de 8 horas. La proporción de
70:30 pretendía obtener un perfil de liberación nominal de 12
horas. La proporción de 80:20 pretendía obtener un perfil de
liberación nominal de 16 horas. Se logró un perfil de liberación
incluso más rápido, de aprox. 4 horas, con una proporción de
Kollidon: HPMC de 40:60. La Figura 8 muestra que se lograron estos
marcos de tiempo deseados. Aunque no se muestra en la figura, era
buena la repetibilidad entre las formas de dosificación fabricadas
en momentos diferentes.
Los perfiles de liberación in vitro de
las diversas formulaciones se muestran en la Figura 8. Las
velocidades de liberación global in vitro de las tres
formulaciones fueron muy similares a las correspondientes
velocidades de liberación previstas. La estadística F2, utilizado
para comparar los perfiles de liberación observados con los
perfiles previstos, era superior al 50% para las tres formulaciones,
lo cual muestra la semejanza entre los perfiles de liberación de
orden cero observados y previstos. Además, cada punto de
información en los perfiles de disolución de las tres formulaciones
se desvió de la liberación correspondiente prevista en menos del
10%, salvo para el punto de información de 16 horas para la
formulación nominal de 16 horas. Salvo parar la formulación nominal
de 16 horas, las otras dos formulaciones pudieron liberar fármaco
hasta casi el 100% dentro del período de tiempo previsto. Para la
formulación nominal de 16 horas, se sabe que el fármaco se liberó
siguiendo la cinética de orden cero hasta aprox. un 75% en la hora
12. La velocidad de liberación entre 12 horas y 16 horas no se
conoce ya que no se tomó ninguna muestra durante este período de
tiempo.
Como experimento separado que proporcionó los
datos que se acaban de indicar, se fabricaron algunas formas de
dosificación que contenían solamente un núcleo con API,
prácticamente idéntico al núcleo de las unidades o formas de
dosificación descritas, sin envoltura externa alrededor del núcleo.
El propósito de este experimento era confirmar que el mismo núcleo
era de liberación rápida, y que cualquiera que fuese realmente el
control del perfil de liberación obtenido ello era debido totalmente
o casi totalmente a las propiedades y comportamiento de la
envoltura exterior. Según lo esperado, las formas de dosificación
con núcleo solamente liberaron su API de forma muy rápida. Por
consiguiente la envoltura externa es el factor dominante que
determina el perfil de liberación.
Hay que señalar también que las formas de
dosificación cuyos perfiles de liberación se muestran en la Figura
8 no mostraron una liberación inicial instantánea, lo cual es a
veces una característica no deseable que suele producirse con otros
diseños de formas de dosificación. Se cree, si bien no es ésta la
única explicación, que el hecho de que la envoltura externa pueda
no tener API, junto con el hecho de que requiere cierta cantidad de
tiempo para que el HPMC se hidrate en la envoltura externa y forme
recorridos que pueden soportar la difusión, ayudar a evitar la
característica de liberación inicial instantánea que suele
producirse con otros diseños de forma de liberación. Las formas de
dosificación cuyos perfiles de liberación se muestran en la Figura 8
no contenían una región tampón (en el próximo ejemplo se dan
resultados correspondientes a formas de dosificación que incluyen
una región tampón), e incluso sin una región tampón no muestran
ninguna liberación inicial instantánea. La envoltura externa para
las formas de dosificación en este estudio tenía un espesor de
aprox. 0,8 mm, mucho más gruesa de lo que se suele obtener en el
proceso tradicional de revestimiento de lámina. Como resultado de
ello, el HPMC en la envoltura externa tardó algún tiempo en
finalizar el proceso de hidratación hacia la transición del estado
vítreo al estado gomoso de forma que el API pudiera salir de las
formas de dosificación por difusión. Se cree, si bien no es la
única explicación, que este proceso de hidratación en la envoltura
externa, que depende del tiempo, resultaba útil para eliminar la
liberación inicial instantánea que se suele observar con formas de
dosificación de liberación controlada tradicionales de tipo
depósito.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron unidades, como las que se
describen en otra parte, con y sin región tampón. Cuando se incluyó
una región tampón en la forma de dosificación, tenía un grosor en
todas las direcciones de dos unidades de voxel (dos espaciamientos
gota-a-gota, dos espaciamientos
línea-a-línea, grosores de dos
capas de polvo) o aprox. 800 micras, lo mismo que la envoltura
externa. Los perfiles de liberación de unidades con y sin región
tampón se midieron en el dispositivo de disolución y se muestran en
la Figura 9. Se puede ver que la utilización de una región tampón
de un grosor de 800 micras tiene como resultado un atraso de varias
horas en el comienzo de la liberación, comparado con la liberación
desde una unidad que no tenía región tampón. Parte de la explicación
de por qué la región tampón produce un retraso puede ser el tiempo
que se necesita parar que se hidrate la región tampón. Estos datos
se tomaron con la formulación que tiene una proporción de Kollidon
SR: HPMC de 60:40. La liberación de fármaco de esta forma de
dosificación quedó completamente bloqueada durante al menos 3 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron a pacientes humanos las formas
de dosificación fabricadas según lo descrito anteriormente, que
contenían hidrocloruro de seudoefedrina. La concentración de API en
la sangre de los pacientes se midió en ciertos momentos
determinados tras la administración de las formas de
dosificación.
El estudio in vivo era un estudio de una
sola dosis, aleatorizado, de etiqueta abierta, de cruce de cuatro
vías (four-way crossover study). Se incorporaron a
este estudio, tras un examen médico sistemático diez pacientes
adultos normales (varones) de edades comprendidas entre 21 y 28
años y ± 15% dentro de su peso corporal ideal según la Tabla
Metropolitana de Pesos y Alturas de 1983. Los pacientes ingresaron
en el centro clínico para cada fase al menos 12 h antes de la
dosificación y salieron después de haber tomado muestras de sangre
26 horas después de la dosificación.
Para los pacientes que recibieron la forma de
dosificación de la invención, se insertaron manualmente cuatro
unidades de la formulación en una cápsula de gelatina #00, y se
administraron dos cápsulas a cada sujeto. Como formulación de
referencia se administró también a los sujetos Comprimidos de
Liberación Inmediata Sudafed (GlaxoWellcome, South Africa) que
contenían 60 mg del mismo Ingrediente Farmacéutico Activo. Las
formas de dosificación que se usaron como control liberaron todo su
API dentro de un corto período de tiempo de haberse suministrado a
un paciente.
El programa de dosificación de las cuatro
formulariones se determinó utilizando una tabla de números
aleatorios. Se asignó aleatoriamente cada sujeto a una de las
cuatro secuencias para que recibiera una sola dosis de 60 mg de PEH
después de ayunar durante 10 h. Los sujetos siguieron en ayunas
hasta cuatro horas después de la dosificación, y luego se les sirvió
un almuerzo estándar. Durante cada fase del estudio, se recogieron
7 mm de muestra de sangre venosa de cada uno de los sujetos
inmediatamente antes de la administración del fármaco (0 h) y 0,25,
0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10, 12, 16, 20, 24, 30 y 36
horas de la administración. Las muestras se transfirieron
inmediatamente a unos tubos de prueba que contenían LiHeparina
preenfriada. Después de centrifugar a 2000 rpm durante 15 minutos,
se recogieron muestras de plasma y se almacenaron a -80ºC hasta el
análisis. Las concentraciones de plasma de seudoefedrina se
analizaron utilizando un método validado LC/MS/MS con un LOQ de
1,55 ng/mL.
\newpage
CUADRO
1
Parámetros Farmacocinéticos de
Tres Formulaciones de Prueba y Media de la Formulación de
Referencia (%
RSD)
Las curvas de
tiempo-concentración del plasma para las tres
formulaciones de prueba y la formulación de referencia se muestran
en la Figura 10. Según los perfiles de disolución in vitro,
los perfiles del plasma mostraron una clara distinción entre las
formulaciones. La reducida variación de los datos de nivel de
plasma dentro de la misma formulación sugieren el rendimiento
reproducible in vivo de las formas de dosificación. Los
parámetros farmacocinéticos, calculados a partir de las curvas de
tiempo-concentración de plasma, se muestran en el
Cuadro 1. Los valores de C_{máx.} de las formulaciones probadas
disminuyeron al aumentar la duración de liberación de fármaco,
según lo esperado. Los valores de C_{máx.} de las formulaciones
diferentes fueron también muy diferentes entre sí. Los valores de
T_{máx.} para las formulaciones de 12 horas y de 16 horas no se
podían distinguir muy bien; no obstante, ambos fueron mucho más
largos que la formulación de 8 horas y el producto de referencia de
liberación inmediata. La biodisponibilidad relativa disminuyó
ligeramente al prolongarse la duración de liberación de la
liberación nominal de 8 horas a la liberación nominal de 12 horas y
hasta la liberación nominal de 16 horas.
Las concentraciones de seudoefedrina en plasma
por encima de LOQ se utilizaron para el análisis farmacocinético.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizaron el
Programa de Estadísticas Sistema SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC,
EE.UU.) con el TPD (Directorio de Productos Terapéuticos de Canadá)
macro PKVARM SAS. Se calcularon entre todas las formulaciones
intervalos de confianza del 90% para la comparación ANOVA de
C_{máx.}, el área por debajo de la curva de
tiempo-concentración de plasma desde el tiempo 0 al
tiempo t, AUC_{(0-t)} y desde el tiempo 0 al
infinito, AUC_{(0-\infty)}, utilizando SAS con el TDP (Directorio
de Productos Terapéuticos de Canadá) macro ANOVSM.SAS. El
AUC_{(0-t)} se calculó utilizando el método
trapezoidal. AUC_{(0-\infty)} se obtuvo extrapolando
AUC_{(0-t)} hasta un tiempo infinito utilizando la
siguiente ecuación:
Donde C_{(t)} es la concentración de plasma de
HCl de seudoefedrina en el tiempo t, y K_{e} es la constante de
la velocidad de eliminación, calculada como valor negativo de la
pendiente por regresión lineal de la fase terminal de los perfiles
de tiempo-concentración de fármaco en plasma
semilog. Las biodisponibilidades relativas F_{rel} de las
formulaciones de prueba fueron las relaciones entre sus valores
AUC_{(0-\infty)} y el AUC_{(0-\infty)} de la formulación de
referencia. Los valores F_{rel} se derivaron para cada sujeto y
la media aritmética de diez sujetos se utilizó para representar el
F_{rel} de cada formulación de prueba. Los perfiles de absorción
para cada sujeto individual deconvolucionaron utilizando el método
Wagner-Nelson (Wagner-Nelson,
1964):
Las correlaciones in vivo-in vitro
se establecieron utilizando la dosis media absorbida y la media
acumulada de los datos correspondientes a fármaco disuelto. La
regresión lineal se utilizó para examinar la amplitud de la
correlación. Tras el análisis de regresión, se determinó la
diferencia entre los valores intercept y cero y la diferencia entre
la pendiente y la unidad se determinaron utilizando pruebas t.
Los perfiles de liberación in vitro
acumulados de tres formulaciones mostraron una buena concordancia
con sus perfiles de absorción in vivo correspondientes,
obtenidos utilizando el método Wagner-Nelson, como
se muestra en la Figura 11. Los trazados de absorción in vivo
y liberación in vitro eran prácticamente superponibles para
las tres formulaciones de prueba, lo cual indica que la absorción
del activo depende principalmente de las velocidades de liberación
de las formas de dosificación. El análisis de regresión lineal de
los datos in vivo e in vitro sugiere también una
notable correlación lineal in vivo-in vitro. Las
pendientes de las tres formulaciones de prueba eran todas ellas
cercanas a la unidad, lo cual sugiere que las Velocidades de
liberación in vivo e in vitro eran similares.
Alternativamente la liberación de activo de la formulación de
referencia fue tan rápida como para superar la velocidad de
absorción, como indica el valor inferior de la pendiente.
Además, las interceptaciones de las tres
formulaciones de prueba se encontraban todas ellas cercanas al
origen, lo cual indica la absorción inmediata del activo tras la
administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de dosificación controladas por
difusión han sido desarrolladas con éxito utilizando una geometría
núcleo-y-envoltura externa que se
puede producir por impresión tridimensional. Las formas de
dosificación pueden tener aproximadamente un perfil de liberación de
orden cero. La escala de tiempo del perfil de liberación se puede
modificar fácilmente ajustando la proporción entre los dos tipos de
polvo de polímero utilizados en la fabricación del polvo global. Se
han mostrado formulaciones que tienen duraciones de liberación
nominal de 8,12 y 16 horas, y también de 4 horas. Las velocidades de
liberación de las formulaciones se incrementaron al aumentar la
fracción de HPMC en la mezcla de polvo polímero, debido al aumento
de recorridos de difusión para la liberación del fármaco. Se han
fabricado envolturas externas sin defectos, si bien otras partes de
la forma de dosificación son porosas. Los métodos de fabricación
descritos han producido formas de dosificación consistentes y
repetibles que dieron perfiles de liberación según lo esperado en
las pruebas in vitro e in vivo. Los métodos de
fabricación descritos producen toda la forma de dosificación en un
solo proceso utilizando únicamente una materia prima en polvo, en
lugar de producir una parte de la forma de dosificación en una
operación y otra parte en otra.
Si se desea, sería también posible realizar la
impresión tridimensional sobre un lecho de polvo que contiene
partículas de polímero de bloqueo de liberación, es decir poli
(vinil acetato) y partículas de una sustancia soluble en agua. Por
ejemplo se podría utilizar lactosa o mannitol. Esto daría una
membrana microporosa (que se parece a la descrita en Kim, Diseño de
Forma de Dosificación de Liberación Controlada), pero con un método
diferente que sería una técnica de fabricación de un solo proceso.
Dicha membrana podría ser también sustancialmente más gruesa que la
membrana de Kim, que se realizó utilizando una técnica de
recubrimiento.
La descripción anterior de las realizaciones
ilustradas de la invención no pretende ser exhaustiva ni limitar la
invención a la forma precisa que aquí se describe. Las
realizaciones específicas y ejemplos de la invención se dan aquí
únicamente con fines ilustrativos, siendo posible realizar diversas
modificaciones equivalentes dentro del ámbito de la invención, como
podrán apreciar los expertos en la materia. Se pueden modificar
ciertos aspectos de la invención, si es preciso, relativos a la
utilización del proceso, dispositivos y conceptos de las diversas
patentes y aplicaciones descritas anteriormente obteniendo sin
embargo otras realizaciones adicionales de la invención. Éstos y
otros cambios se pueden realizar en la invención a la vista de la
descripción anterior. En general, en las reivindicaciones
siguientes, los términos utilizados no deberán interpretarse en el
sentido de que limitan la invención a las realizaciones específicas
descritas en la especificación y en las reivindicaciones sino que se
tienen que interpretar como que incluyen todas las formas de
dosificación que funcionan según las reivindicaciones. Por
consiguiente, la invención no se limita a la descripción sino que
el ámbito de la invención queda determinado en su integridad por las
siguientes reivindicaciones.
A la vista de lo anterior, se podrá apreciar
que, si bien se han descrito aquí relaciones específicas de la
invención con fines ilustrativos, se pueden aportar diversas
modificaciones sin apartarse del ámbito de la invención. Por
consiguiente, la invención sólo queda limitada por las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto
mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al
respecto.
- \bullet US 861480 A (0007]
- \bullet US 6336480 A [0064]
- \bullet US 5934343 A [0064]
- \bullet US 10189799 B (0068]
- \bullet US 6213168 A [0064]
- \bullet US 284430 A [0088]
\bulletKATSTRA et al. J. Contr.
Rel. 2000, vol. 66, 1-9 [0007]
Claims (103)
1. Forma de dosificación que tiene al menos una
unidad de liberación controlada por difusión, impresa
tridimensionalmente, que comprende:
- un núcleo impreso, que comprende al menos un Ingrediente Farmacéutico Activo; y
- una envoltura externa impresa que rodea el núcleo, envoltura que comprende un polímero de bloqueo de liberación, en este caso poli (vinil acetato), y un polímero de regulación de liberación que se hidrata al exponerlo al agua, de modo que puede atravesarlo por difusión una solución acuosa.
2. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos algo del polímero de
regulación de la liberación en la envoltura externa existe en forma
de partículas individuales, que pueden estar en contacto con otras
partículas.
3. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos algo del polímero de
regulación de liberación en la envoltura externa existe en forma de
recorridos continuos tortuosos, que pueden comprender partes más
anchas y partes más estrechas.
4. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos algo del polímero de
regulación de la liberación en la envoltura externa existe en forma
de una red interconectada tridimensionalmente.
5. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la envoltura externa carece
prácticamente de agujeros o defectos macroscópicos.
6. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la envoltura externa tiene un grosor de
al menos
100 \mu.
100 \mu.
7. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la envoltura externa tiene un grosor de
aprox. 800 \mu.
8. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos algo del polímero de
regulación de la liberación en la envoltura externa existe en forma
de partículas individuales que tienen una dimensión media del
tamaño de las partículas, y la envoltura externa tiene un grosor de
al menos 3 veces la dimensión media del tamaño de las
partículas.
9. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
y el de regulación de la liberación se encuentran presentes en la
envoltura externa en una proporción determinada por una escala de
tiempo deseada de un perfil de liberación del Ingrediente
Farmacéutico Activo desde la forma de dosificación.
10. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de regulación de la
liberación en la envoltura externa es del orden de 20% a 60% en
volumen del total combinado de polímero de regulación de la
liberación y polímero de bloqueo de la liberación en la envoltura
externa.
11. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de liberación no
se ve prácticamente afectado por los fluidos corporales.
12. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
es prácticamente impermeable al agua.
13. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
es hidrófobo.
14. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
tiene al menos un componente soluble en al menos un disolvente no
acuoso.
15. La forma de dosificación de la
reivindicación 14, en el que el polímero de bloqueo de la
liberación tiene al menos un componente soluble en etanol.
16. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
consiste en una mezcla de aprox. 80% de polivinil acetato, aprox.
19% de polivinil pirrolidona y menos de aprox. 1% de lauril sulfato
sódico y sílice, u otros acetatos polivinílicos, etil celulosas y
cloruro de poli (etil acrilato, metil metacrilato), trimetil amonio,
etil metacrilato.
17. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
tiene al menos un componente con una temperatura de transición al
vidrio en estado no plastificado inferior a la temperatura en que
el Ingrediente Farmacéutico Activo sufre daños por calor.
\newpage
18. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de bloqueo de la liberación
tiene al menos un componente que tiene una temperatura de
transición al vidrio, en estado plastificado, inferior a la
temperatura en la que el Ingrediente Farmacéutico Activo sufre daños
por calor.
19. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de regulación de la
liberación puede formar un gel al exponerlo a la acción del
agua.
20. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de regulación de la
liberación absorbe agua de una forma que no se ve afectada por el
pH del agua.
21. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de regulación de la
liberación es hidrófilo.
22. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de regulación de la
liberación se degrada o disuelve por lo menos ligeramente al
exponerlo a la acción de fluidos corporales.
23. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el polímero de regulación de la
liberación se elige dentro del grupo formado por: hidroxi propil
metil celulosa, hidroxi propil celulosa, metil celulosa, carboxi
metil celulosa, polivinil alcohol, polivinil pirrolidona,
copolímeros de acrilato-metacrilato, polietilen
glicoles, goma de xantano, goma de gellano, goma de algarrobilla,
goma guar, tragacanto y alginato sódico.
24. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la envoltura externa tiene un grosor de
pared uniforme.
25. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la envoltura externa tiene un grosor de
pared variable.
26. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la forma de dosificación se obtiene por
impresión tridimensional, la forma de dosificación impresa
tridimensionalmente tiene incrementos dimensionales de un espaciado
gota-a-gota y
línea-a-línea y un grosor de capa de
polvo, y donde la envoltura externa tiene un grosor de al menos un
espaciado gota-a-gota o un espaciado
línea-a-línea o un grosor de capa
de polvo.
27. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que ésta se produce por impresión
tridimensional, la forma de dosificación impresa
tridimensionalmente tiene increpentos dimensionales de un espaciado
gota-a-gota y un espaciado
línea-a-línea y un grosor de capa de
polvo, y donde la envoltura externa tiene un grosor de al menos dos
espaciados de gota-a-gota y dos
espaciados de línea-a-línea o dos
grosores de capa de polvo.
28. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la envoltura externa comprende además
un plastificante.
29. La forma de dosificación de la
reivindicación 28, donde el plastificante y el polímero de bloqueo
de la liberación son solubles en el mismo disolvente.
30. La forma de dosificación de la
reivindicación 28, en la que el plastificante es soluble en
etanol.
31. La forma de dosificación de la
reivindicación 28, donde el plastificante se elige dentro de un
grupo formado por: trietil citrato, triacetina, dietil ftalato,
acetil trietil citrato, acetil tributil citrato, ésteres del ácido
carboxílico y ésteres del ácido fosfórico.
32. La forma de dosificación de la
reivindicación 28, en la que el plastificante está presente en la
envoltura externa en forma de miceles dispersadas en el polímero de
bloqueo de la liberación.
33. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende el polímero de
bloqueo de la liberación y el polímero de regulación de la
liberación contenidos en la envoltura externa.
34. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende el polímero de
bloqueo de la liberación y el polímero de regulación de la
liberación contenidos en la envoltura externa, y donde la relación
entre polímero de bloqueo de la liberación y polímero de regulación
de la liberación en el núcleo y la relación entre el polímero de
bloqueo de la liberación y el polímero de regulación de la
liberación en la envoltura externa son prácticamente iguales.
35. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende partículas de polvo
no aglutinado.
36. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende partículas de polvo
aglutinadas entre sí por el Ingrediente Farmacéutico Activo.
37. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos una parte del núcleo comprende
además una sustancia aglutinante del núcleo.
\newpage
38. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que, en el núcleo, unas partículas del
polímero de bloqueo de la liberación contienen API absorbido en su
interior.
39. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo contiene más Ingrediente
Farmacéutico Activo que el que puede estar contenido en solución a
la temperatura corporal en un volumen de agua igual al volumen en
vacío en el núcleo.
40. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo contiene una cantidad menor o
igual a la de Ingrediente Farmacéutico Activo que puede estar
contenida en solución a la temperatura del cuerpo en un volumen de
agua igual al volumen vacío en el núcleo.
41. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo contiene una cantidad menor o
aprox. igual a 0,34 miligramos de Ingrediente Farmacéutico Activo
por milímetro cúbico de región de núcleo.
42. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el Ingrediente Farmacéutico Activo es
soluble en agua.
43. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el Ingrediente Farmacéutico Activo
comprende al menos una sustancia del grupo formado por:
hidrocloruro de seudoefedrina, metoprolol, maleato de
d-cloro feniramina, maleato de cloro feniramina,
hidrocloruro de difen hidramina, cafeína, maleato de
d-bromo feniramina, maleato de bromo feniramina,
aminofilina y citrato de orfenadrina.
44. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende una región tampón de
la envoltura externa y un núcleo de Ingrediente Farmacéutico
Activo.
45. La forma de dosificación de la
reivindicación 44, en la que la región tampón está dimensionada de
modo que proporciona un tiempo de retardo deseado en la liberación
del Ingrediente Farmacéutico Activo de la forma de
dosificación.
46. La forma de dosificación de la
reivindicación 44, en la que la región tampón está dimensionada de
modo que se evite una liberación inicial instantánea de Ingrediente
Farmacéutico Activo.
47. La forma de dosificación de la
reivindicación 44, en la que la región tampón tiene un grosor de al
menos
200 \mu.
200 \mu.
48. La forma de dosificación de la
reivindicación 44, en la que la región tampón comprende el mismo
polímero de bloqueo de la liberación y el mismo polímero de
regulación de la liberación que los contenidos en la envoltura
externa, y donde la relación existente entre el polímero de bloqueo
de la liberación y el polímero de regulación de la liberación en
la región tampón y la relación existente entre el polímero de
bloqueo de la liberación y el polímero de regulación de la
liberación en la envoltura externa son prácticamente iguales.
49. La forma de dosificación de la
reivindicación 44, en la que la forma de dosificación se realiza
por impresión tridimensional, la forma de dosificación impresa
tridimensionalmente tiene incrementos dimensionales de un espaciado
gota-a-gota y un espaciado
línea-a-línea y un grosor de capa de
polvo, y donde la región tampón tiene un grosor de al menos un
espaciado gota-a-gota y un espaciado
línea-a-línea o un grosor de capa
de polvo.
50. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la unidad tiene una forma prismática
rectangular.
51. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la unidad tiene forma cilíndrica.
52. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, que comprende además una unidad adicional.
53. La forma de dosificación de la
reivindicación 52, en la que la o las unidades adicionales se unen
a la unidad mediante una estructura de unión que comprende una
sustancia aglutinante entre unidades.
54. La forma de dosificación de la
reivindicación 53, en la que la sustancia aglutinante entre
unidades es soluble en agua.
55. La forma de dosificación de la
reivindicación 153 en la que la sustancia aglutinante entre
unidades es soluble en soluciones acuosas de un pH específico.
56. La forma de dosificación de la
reivindicación 52, en la que la o las unidades adicionales son
prácticamente idénticas a la primera unidad.
57. La forma de dosificación de la
reivindicación 52, en la que por lo menos una unidad adicional
difiere de la primera unidad.
\newpage
58. La forma de dosificación de la
reivindicación 52, en la que al menos una unidad adicional no
comprende una envoltura externa.
59. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, que comprende además una cápsula que encierra la
o las unidades.
60. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el núcleo tiene una fracción vacía
superior al 20%.
61. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la unidad o la forma de dosificación
tiene una fracción vacía inferior al 5%.
62. Método de fabricación de la forma de
dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 que
comprende:
depositar una capa de polvo que contiene
partículas de polímero de bloqueo de la liberación, que es poli
(vinil acetato), y partículas de un polímero de regulación de la
liberación, que se hidrata al exponerlo al agua de modo que puede
atravesarlo por difusión una solución acuosa;
depositar sobre el polvo en lugares
seleccionados un patrón de un líquido aglutinante de envoltura
externa que comprende un disolvente para el polímero de bloqueo de
la liberación;
depositar sobre el polvo en lugares elegidos un
patrón de líquido que contiene API;
repetir las etapas anteriores las veces que sea
suficiente para fabricar la forma de dosificación según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 61, con una forma deseada, donde el
líquido aglutinante de la envoltura externa y el líquido que
contiene API son diferentes de una capa a otra;
dejar que se seque la forma de dosificación
y
separar el polvo no aglutinado de la forma de
dosificación.
63. El método de la reivindicación 62, en el que
los patrones de lugares seleccionados en varias capas son de tal
índole que existe una región que recibió liquido que contiene API, y
dicha región está completamente rodeada por una región que recibió
líquido aglutinante de la envoltura externa.
64. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido aglutinante de la envoltura externa es un disolvente en
el que el polímero de bloqueo de la liberación es soluble.
65. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido aglutinante de la envoltura externa es un disolvente en
el que son solubles el polímero de bloqueo de la liberación y un
plastificante.
66. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido aglutinante de la envoltura externa es etanol.
67. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido aglutinante de la envoltura externa comprende además un
plastificante.
68. El método de la reivindicación 67, en el que
el plastificante se elige dentro del grupo formado por: trietil
citrato, triacetina, dietil ftalato, acetil trietil citrato, acetil
tributil citrato, ésteres del ácido carboxílico y ésteres del ácido
fosfórico.
69. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido aglutinante de la envoltura externa comprende aprox. 15%
en peso de trietil citrato, junto con aprox. 85% en peso de una
mezcla de etanol-agua, donde la mezcla
etanol-agua comprende aprox. 25% en peso de agua y
aprox. 75% en peso de etanol.
70. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido aglutinante de la envoltura externa comprende además un
agente espesante, adecuado para aumentar la viscosidad del líquido
aglutinante de la envoltura externa hasta un valor deseado.
71. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza a un volumen de gota por volumen de voxel de por lo menos
0,5 mililitros de líquido aglutinante de la envoltura externa por
mililitro de volumen global de un voxel que recibe líquido
aglutinante de la envoltura externa.
72. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza a un volumen de gota por volumen de voxel de aprox. 0,55
mililitros de líquido aglutinante de la envoltura externa por
mililitro de volumen global de un voxel que recibe líquido
aglutinante de la envoltura externa.
73. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza de modo que al menos parte de la envoltura externa
comprende por lo menos dos gotas adyacentes.
\newpage
74. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza de modo que al menos parte de la envoltura externa
comprende al menos dos líneas adyacentes.
75. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza de modo que al menos parte de la envoltura externa
comprende por lo menos dos capas de polvo adyacentes.
76. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza de modo que la envoltura externa comprende por lo menos dos
gotas adyacentes o dos líneas adyacentes o dos capas de polvo
adyacentes.
77. El método de la reivindicación 62, en el que
el polímero de bloqueo de la liberación en la envoltura externa
tiene una temperatura de transición al vidrio, y comprende además
el calentar la forma de dosificación hasta una temperatura superior
a la de la temperatura de transición al vidrio.
78. El método de la reivindicación 62, en el que
el polímero de bloqueo de la liberación con plastificante en la
envoltura externa tiene una temperatura de transición al vidrio, y
comprende además el calentar la forma de dosificación hasta una
temperatura superior a la temperatura de transición al vidrio.
79. El método de la reivindicación 62, en el que
el depósito del líquido aglutinante de la envoltura externa se
realiza a un volumen de gota por volumen de voxel de por lo menos
0,5 mililitros de líquido aglutinante de la envoltura externa por
mililitro de volumen global de un voxel que recibe líquido
aglutinante de la envoltura externa, y donde la dispensación del
líquido aglutinante de la envoltura externa se realiza de modo que
la envoltura externa comprende al menos dos gotas adyacentes o al
menos dos líneas adyacentes o por lo menos dos capas de polvo
adyacentes.
80. El método de la reivindicación 79, que
comprende además calentar la forma de dosificación hasta una
temperatura superior a la temperatura de transición al vidrio del
polímero de bloqueo de la liberación en la envoltura externa.
81. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido que contiene API comprende una sustancia aglutinante
capaz de adherir las partículas entre sí.
82. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido que contiene API no comprende ninguna sustancia
aglutinante.
83. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido que contiene API es hidrocloruro de seudoefedrina y
agua.
84. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido que contiene API es aprox. el 50% en peso de hidrocloruro
de seudoefedrina, aprox. 5% en peso de polivinil pirrolidona, aprox.
0,01% en peso de surfactante y el resto agua.
85. El método de la reivindicación 62, en el que
el líquido que contiene API comprende al menos una sustancia del
grupo formado por: hidrocloruro de seudoefedrina, metoprolol,
maleato de d-cloro feniramina, maleato de cloro
feniramina, hidrocloruro de difen hidramina, cafeína, maleato de
d-bromo feniramina, maleato de bromo feniramina,
aminofilina y citrato de orfenadrina.
86. El método de la reivindicación 62, que
incluye además el permitir que el líquido que contiene API se seque
por lo menos parcialmente, y depositar nuevamente líquido que
contiene API sobre el polvo antes de depositar otra capa de
polvo.
87. El método de la reivindicación 62, en el que
el polímero de regulación de liberación se elige dentro del grupo
formado por: hidroxi propil metil celulosa, hidroxi propil
celulosa, metil celulosa, carboxi metil celulosa, polivinil
alcohol, copolímeros de acrilato-metacrilato,
polietilen glicoles, goma xantano, goma gellano, goma de
algarrobilla, goma guar, tragacanto y alginato sodio.
88. El método de la reivindicación 62, en el que
el polímero de bloqueo de la liberación consiste en una mezcla de
aprox. 80% de polivinil acetato, aprox. 19% de polivinil
pirrolidona y menos de aprox. 1% de lauril sulfato sódico y sílice,
otros polivinil acetatos, etil celulosas y cloruro de
poli(etil acrilato, metil metacrilato), trimetil amonio etil
metacrilato.
89. El método de la reivindicación 62, en el que
polímero de bloqueo de la liberación es una mezcla de aprox. 80% de
polivinil acetato con aprox. 19% de polivinil pirrolidona y menos
de aprox. 1% de lauril sulfato sódico y sílice, y el polímero
regulador de la liberación es hidroxi propil metil celulosa.
90. El método de la reivindicación 62, en el que
polvo comprende una relación volumétrica entre el polímero de
bloqueo de la liberación y el polímero de regulación de la
liberación del orden de aprox. 80:20 a aprox. 40:60.
\newpage
91. El método de la reivindicación 62, que
comprende además dejar algo de polvo entre el núcleo y la envoltura
externa que no recibe líquido que contiene API ni liquido
aglutinante de la envoltura externa.
92. El método de la reivindicación 62, que
comprende además la compresión de la forma de dosificación.
93. El método de la reivindicación 62, que
comprende además encerrar una o más unidades en una cápsula.
94. El método de la reivindicación 1, en la que
la forma de dosificación se fabrica mediante métodos que incluyen
la impresión tridimensional.
95. El método de la reivindicación 1, en el que
la envoltura externa comprende además un agente modificador de la
viscosidad.
96. El método de la reivindicación 95, en la que
el agente modificador de la viscosidad es poli (vinil
pirrolidona)
97. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que ésta ofrece un perfil de liberación
in vitro o in vivo de aprox. orden cero o de orden
cero.
98. La forma de dosificación de la
reivindicación 97, en la que el polímero que regula la liberación
es hidroxi propil metil celulosa (HPMC), la relación entre el
polímero de bloqueo de la liberación y HPMC es 60:40 y la
liberación de orden cero se produce sobre un período de tiempo
nominal de 8 horas.
99. La forma de dosificación de la
reivindicación 97, en la que el polímero que regula la liberación
es hidroxi propil metil celulosa (HPMC), la relación entre el
polímero que bloquea la liberación y HPMC es 70:30 y la liberación
de orden cero se produce sobre un período de tiempo nominal de 12
horas.
100. La forma de dosificación de la
reivindicación 97, en la que el polímero que regula la liberación
es hidroxi propil metil celulosa (HPMC), la relación entre el
polímero que bloquea la liberación y HPMC es 80:20, y la liberación
de orden cero se produce sobre un período de tiempo nominal de 16
horas.
101. La forma de dosificación de la
reivindicación 5, en la que la envoltura externa es prácticamente
sólida y continua, y no porosa.
102. La forma de dosificación de la
reivindicación 101, en la que el núcleo es poroso.
103. La forma de dosificación de la
reivindicación 101, en la que el núcleo es prácticamente sólido con
una porosidad de menos de 5%.
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