CN109908355B - 包含左乙拉西坦的快速分散剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种高剂量快速分散三维打印剂型，其包含多孔基质中的高剂量左乙拉西坦，所述基质在水中于小于约10秒的时间段内分散。本发明还公开制备所述剂型的方法以及治疗对左乙拉西坦治疗上应答的疾病、疾病状况或病症的方法。本发明还提供制备所述剂型的方法。

Description

包含左乙拉西坦的快速分散剂型
本申请是2014年3月14日提交的发明名称为“包含左乙拉西坦的快速分散剂型”的第201480014761.0号中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种左乙拉西坦(levetiracetam)的快速分散(口分散)剂型。特别地，当置于个体的口中时，所述剂型在小于约15秒的时间段内分散。本发明还涉及所述剂型用于治疗对左乙拉西坦治疗上应答的疾病、病症或疾病状况的使用方法。本发明还提供一种用于制备所述剂型的方法。
背景技术
包含左乙拉西坦(LEV；(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺；(-)-(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；描述于U.S.4,943,639)的固体口服剂型是已知的(FDA ElectronicOrange Book)。固体片剂目前可以商品名
Figure BDA0001924842270000011
获得(NDA N021035,UCB,Inc.,批准日期1999年11月30日；包装内说明书见http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ drugInfo.cfm？id＝9870)。这些片剂已知为包含250、500、750或1000mg的左乙拉西坦和以下赋形剂(无活性成分)：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、滑石、二氧化钛，以及下列的额外物质：250mg片剂包含FD&C Blue#2/靛蓝铝色淀；500mg片剂包含氧化铁黄；750mg片剂包含FD&C黄#6/日落黄FCF铝色淀、氧化铁红。
Figure BDA0001924842270000012
口服溶液剂型也是可用的。
左乙拉西坦极易溶于水(104.0g/100mL)。其易溶于氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)，可溶于乙醇(16.5g/100mL)，微溶于乙腈(5.7g/100mL)，并且几乎不溶于正己烷。
据发现，LEV在大范围的药物制剂中是化学上稳定的。LEV可商购的片剂中包含的成分包括玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁和聚乙烯醇等。然而，在压力(酸、碱、水、氧化、热或光照)的加速(60℃)条件下，据证实LEV发生明显降解(Shah,Der Pharmacia Sinica(2012),3(5),576-589)。Shah报道了氧化降解的速率常数小于酸性水解、碱性水解、水水解和UV光解。Prohotsky et al.(Am.J.Health Syst.Pharm.(2014),71(3),219-22)公开了左乙拉西坦的口服溶液的稳定性的研究结果。他们认为，溶液对于高达6个月的时间是稳定的。
Ensom et al.(Can.J.Hosp.Pharm.(2011),64(3),207-211)公开了ORA-SWEET和ORA-PLUS中的左乙拉西坦的临时混合溶液的稳定性的研究结果。他们报道了所有的样品在至少91天的时间段内没有发生变化。
LEV用于治疗癫痫，作为患有癫痫的成人和4岁及以上儿童的癫痫部分发作的辅助治疗，作为患有青少年肌阵挛性癫痫的成人和12岁及以上少年的肌阵挛发作治疗的辅助疗法，以及作为患有特发性全面性癫痫的成人和6岁及以上儿童的原发性全身性强直阵挛发作治疗的辅助疗法。已经提议用于改善表现出年龄相关的认知障碍或有这样风险的个体的认知功能，包括患有轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退(ARCD)或年龄相关的记忆障碍(AAMI)或者有轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退(ARCD)或年龄相关的记忆障碍(AAMI)风险的个体。
对于治疗癫痫和惊厥，LEV的高水平剂量为每片250-1000mg。治疗以1000mg/天的每日剂量开始，作为每天两次剂量给药(500mg BID)。可以给予额外的剂量增加(额外的1000mg/天，每两周)至3000mg的最大推荐每日剂量。在开放标记研究中已经使用大于3000mg/天的剂量达6个月及以上的时间。然而，年幼和年长患者通常难以吞咽包含如此之高剂量的固体口服剂型，特别是由于已知剂型中包含的大量赋形剂。吞咽困难导致较差的患者依从性。解决这一问题的尝试使得开发口服液体和可注射剂型。然而，这样的剂型仍然存在稳定性、污染和不精确的剂量给药问题。
考虑到每片要求的高剂量的LEV，难以配制具有适合于存储和操作的足够硬度和脆性的快速分散固体口服剂型。公开了解决这样的问题的尝试。Karavas et al.的U.S.8,187,635公开的片剂包含磷酸二钙并且在约30分钟内崩解。UCB Pharma,S.A.的WO 2007/012439公开的片剂在约15-45分钟内崩解。Genpharm Inc.的WO 2006/102750公开的片剂通过制粒和流化床干燥制备，并且在约3-8分钟内崩解。这样的片剂并不满足口分散剂型的U.S.F.D.A.要求。
口分散剂型在口中的最少量唾液或水中分散或崩解。这样的剂型容易吞咽，能够精确地剂量给药并且治疗作用起效快。Fu et al.的U.S.7,749,533公开的剂型包含颗粒，其含有药物、多孔塑性物质、水渗透增强剂、粘合剂和药物。颗粒必须进行压制以产生剂型。Gregory et al.的U.S.4,371,516和U.S.5,738,875公开了冷冻干燥剂型。Wehling et al.的U.S.5,178,878公开了软压制口分散剂型。不溶性微粒的泡腾剂型和快速释放包衣描述于U.S.5,578,322和5,607,697。冷冻干燥泡沫和液体描述于U.S.4,642,903和U.S.5,631,023。熔纺剂型描述于U.S.4,855,326、5,380,473和5,518,730。U.S.20070218129公开了速释可分散和口分散固体药物组合物，其具有分散入水时大小小于710μm的颗粒的形式，其中所述制剂通过湿法制粒来制备，但是崩解时间为53-60秒。
U.S.6,471,992、U.S.2012-0207929和U.S.2003-0133975公开了三维打印的快速分散剂型。即使如此，也没有提及包含LEV的口分散三维打印剂型。无法推理预测含有大量LEV的三维打印剂型可以制备为在最小量的含水流体中于15秒或更短、10秒或更短或者5秒或更短的时间内分散，同时保留足够的硬度以保证处理和存储。
以上内容都没有公开包含左乙拉西坦的快速溶解固体口服剂型。Mahmut的WO2011/136751公开了从包含LEV的颗粒制备的压制泡腾片剂，然而所述片剂在约5分钟或更短的时间内溶解。Beijing Yiling Bioengineering Co.Ltd.的CN102085194A公开了包含LEV、PEG 600、麦芽糖糊精和水解明胶的口服崩解冷冻干燥剂型。然而，冷冻干燥剂型在物理上非常不稳定，并且表现出非常高的脆性，因为它们并非坚硬的。
在三维打印物品的制备中使用甘油公开于U.S.20080281019、U.S.20080187711、U.S.20070168815、U.S.20040187714、U.S.20030207959、U.S.20070146734、U.S.20050197431、U.S.20040056378、U.S.5,902,441、U.S.6,416,850和U.S.6,838,035。现有技术中并没有公开在三维打印的快速分散剂型的制备中使用甘油。
应当有利地提供包含左乙拉西坦的快速分散口分散固体口服剂型，其表现出低脆性和足够的硬度以经受存储和处理，同时表现出非常快的崩解速率；然而现有技术中并没有公开这样的包含LEV的合适剂型。
发明内容
本发明意图克服现有技术中存在的一些或所有不足。如文本所述，本发明提供一种口分散固体剂型，其包含左乙拉西坦作为主要或唯一活性成分，其中所述剂型包含结合基质，所述基质在约10ml或更少体积的水或唾液中，于约15秒(sec)或更短的时间内分散。所述基质在给药的个体的口中分散，从而促进吞咽和给药。提供本文所述的口分散固体剂型对于现有技术是明显改进，所述剂型包含左乙拉西坦作为主要或唯一活性成分，其中所述剂型包含结合基质，所述基质在5ml或更少体积的水或唾液中于20秒或更短的时间内分散。所述基质在给药的个体的口中快速分散，从而促进吞咽和给药。
所述剂型是自身防腐(self-preserved)的，并且不要求加入防腐剂，但是如果需要可以包含防腐剂。因此，本发明的一些实施方案提供一种不含防腐剂的LEV的快速口分散剂型。
本发明人发现，左乙拉西坦在通过三维打印进行配制期间发生氧化降解，但是没有观察到对应于酸催化或碱催化的水解或光解或热降解的降解产物。这些结果是出人意料的，因为(Shah，上文)教导了在加速条件下，LEV的氧化降解速率比水解或光解慢得多。本发明人发现，在本发明的口分散剂型中包含抗氧化剂提供针对3DP口分散剂型的制备和存储期间LEV的氧化降解的保护。本发明人已经成功地制备包含LEV的3DP口分散剂型，其中基于所述剂型中LEV的重量，所述剂型中任何单独的氧化降解物的含量小于0.1重量％，其中所述剂型包含LEV、抗氧化剂和水溶性粘合剂，所述粘合剂包含过氧化物作为杂质。即使在75％RH和21℃下存储6个月后，任何单独的氧化降解物的含量保持为0.1重量％或低于0.1重量％。
因此，本发明的一些实施方案提供一种稳定的快速口分散三维打印的固体多孔基质，所述基质包含LEV、抗氧化剂、崩解剂和粘合剂，其中所述基质在75％RH和21℃下存储6个月时对LEV的氧化降解是稳定的。本发明还提供一种稳定的快速口分散三维打印的固体多孔基质，所述基质包含LEV、抗氧化剂、崩解剂和粘合剂，其中在75％RH和21℃下存储6个月后，所述基质包含0.1％或更少的LEV的氧化降解物。在一些实施方案中，抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲硫氨酸、维生素E或其组合。
在一些方面，本发明提供一种快速分散(即口分散)剂型及其给药，用于治疗对左乙拉西坦治疗上应答的疾病、疾病状况或病症。所述快速分散固体剂型包含三维打印的基质，所述基质包含LEV、抗氧化剂和松散材料(bulk material)。所述基质通过将打印流体沉积在粉末上形成，其中所述粉末的颗粒由LEV和/或粘合剂结合。所述基质是多孔的，具有限定的整体体密度、含水流体中的崩解(分散)时间、含水流体中的溶解时间以及水分含量。所述基质提供改善的化学稳定性、足够的硬度、低脆性以及小体积的含水液体中的非常快速的分散时间的平衡。
增加3DP口分散剂型中许多不同类型的水溶性赋形剂的含量通常导致增加的硬度和增加的分散时间。例如，增加水溶性粘合剂和LEV的含量导致增加的硬度和分散时间。本发明人发现，增加3DP剂型中的甘油含量增加硬度，但是出人意料地减少分散时间。
因此，本发明的另一方面提供包含甘油和至少一种药学可接受的溶剂的打印流体在制备快速分散剂型中的用途。本发明还提供一种三维打印系统，其包括含甘油的打印流体；并且提供一种三维打印口分散剂型的方法，所述方法包括：a)将包含药物的粉末的增量层沉积在表面上；b)将足量的打印流体沉积在所述增量层上以结合所述粉末中的颗粒，其中所述打印流体包含甘油和至少一种药学可接受的溶剂；以及c)重复a)和b)，由此形成快速口分散剂型。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中a)所述药物是水溶性药物；b)所述粉末和/或打印流体包含水溶性粘合剂；c)所述打印流体中的甘油含量为>0重量％-20重量％或者约0.05重量％-约10重量％或者约0.05重量％-约5重量％；和/或d)基于所述剂型的最终重量，所述剂型中的甘油含量为约0.05重量％-3重量％或者约0.1％-2重量％或0.5重量％-1.0重量％。
本发明的一些方面提供一种口分散固体剂型，所述剂型包含三维打印的多孔基质，所述基质包含LEV和松散材料的结合颗粒，其中所述颗粒由LEV和/或粘合剂结合。本发明还提供一种口分散剂型，所述剂型包含三维打印基质，所述基质包含LEV、崩解剂、粘合剂和抗氧化剂的结合颗粒，其中所述颗粒由LEV和/或粘合剂结合。
在一些实施方案中，LEV以晶体形式存在。涵盖其所有的多晶型物。LEV或任何其他材料的结晶性可以通过差示扫描量热(DSC)确定来确定无定形材料的存在。在一些实施方案中，LEV以松散粉末(bulk powder)或基质中的无定形形式存在。
本发明的实施方案包括这样的实施方案，其中a)所述剂型未被压制；b)所述基质未被压制；c)所述剂型的外表面的硬度大于所述剂型内部部分(其一个或多个内部增量打印层)的硬度，即所述剂型的外部比内部更硬；d)当置于含水流体中时，LEV的溶解时间慢于基质的分散时间；e)当置于小体积的含水流体中时，所述基质在约10秒或更短的时间内分散；f)当置于含水流体中时，至少75％、至少约90％或至少约95％的LEV在约2分钟或更短的时间内溶解；g)LEV以选自以下的形式存在：水合物、半水合物、晶体、无定形、无水物或其组合；h)如通过120℃下的干燥失重确定的，所述剂型包含不大于10重量％并且不小于0.1重量％的水分；i)所述基质的硬度是基本上均匀的；j)所述剂型包含一种或多种其他药物；和/或k)以上的组合。
本发明还提供一种三维打印的口分散剂型，所述剂型包含结合颗粒的三维打印的口分散基质，所述基质包含LEV、崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种抗氧化剂、甘油以及任选存在的一种或多种以下成分：一种或多种助流剂(自由流动的添加剂)、一种或多种调味剂、一种或多种防腐剂；其中所述基质包含由粘合剂和LEV结合的颗粒；所述基质是多孔的并且未被压制；所述基质在10ml体积的含水流体中于小于15秒的时间内分散；并且基于所述基质的总重量，所述基质中的LEV含量为50-80重量％。当未置于含水流体中时，所述基质保持固定和刚性的三维结构，但是当置于小体积的含水流体(如本文所定义)中时，其在短时间段内(如本文所定义)分散。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中a)基于所述剂型的最终重量，至少一种表面活性剂以约0.05-约1重量％、约0.1-约0.8重量％以及约0.2-约0.5重量％的量存在；b)基于所述剂型的最终重量，至少一种抗氧化剂以约0.005-约5.0重量％、约0.01-约1.0重量％以及约0.08-约0.8重量％的量存在；c)基于所述剂型的最终重量，至少一种粘合剂以约0.5-约20重量％、约5-约15重量％以及约7-约13重量％的量存在；d)基于所述剂型的最终重量，至少一种崩解剂以约3-约35重量％、约10-约30重量％以及约20-约26重量％的量存在；和/或e)基于所述剂型的最终重量，至少一种助流剂以约0.1-约2.0重量％、约0.25-约1.5重量％以及约0.5-约1.0重量％的量存在。
LEV颗粒的平均、中间或中值粒径为约50-约400微米、约50-约300微米、约50-约250微米、约60-约250微米、约60-约100微米或约75-约250微米。粒径可以表示为VMD。在一些实施方案中，粒径范围定义为：a)Dv10为约20-60微米，Dv50为约50-200微米并且Dv90为约100-500微米；b)Dv10为约50-60微米，Dv50为约150-200微米并且Dv90为约350-510微米；c)Dv10为约20-30微米，Dv50为约50-60微米并且Dv90为约100-120微米；d)Dv10为约30-40微米，Dv50为约70-80微米并且Dv90为约160-190微米；或者e)Dv10为约40-50微米，Dv50为约125-150微米并且Dv90为约300-350微米。在一些实施方案中，VMD为约60-约240微米、50-70微米、80-100微米、150-175微米、200-250微米。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中所述基质包含约250-约1000mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg的LEV。
所述基质在少量的含水流体中快速分散(崩解)。本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中当置于少量的含水流体中时，所述基质在约30秒或更短、约20秒或更短、约15秒或更短、约10秒或更短或者约5秒或更短的时间内分散。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中a)所述基质的硬度为约1-约10kp、约2-约6kp或者约3-约9kp；b)当置于15ml水或唾液中时，所述基质在10秒或更短的时间内分散；c)通过用于形成所述基质的打印流体将粘合剂引入所述基质；d)通过用于形成所述基质的松散粉末将粘合剂引入所述基质；e)所述基质包含约250mg-约1000mg的LEV；f)所述基质包含15-50或25-50个打印的增量层；g)增量层的厚度(高度)为0.008-0.012英寸；和/或h)所述基质是多孔的并且未被压制。
本发明还提供一种制备包含LEV的三维打印的口分散剂型的方法。所述方法包括：a)提供松散粉末的增量层，其包含LEV、崩解剂、粘合剂、抗氧化剂、任选存在的调味剂、任选存在的甜味剂以及任选存在的助流剂；b)根据预定的饱和水平，将打印流体施用于松散粉末的层以形成增量打印层，其中所述流体包含水、醇、粘合剂、抗氧化剂、甘油、表面活性剂(乳化剂)、任选存在的甜味剂、任选存在的防腐剂；以及c)重复a)和b)至少两次，从而形成三维打印的口分散剂型，其包含至少三个堆积的增量打印层。抗氧化剂可以包含在粘合流体、粉末或者这两者中。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中：a)所述方法还包括在3DP方法中，在所述剂型的表面上形成一个或多个凸起(突出)或凹入(嵌入)形式的标记(indicum)；b)所述方法还包括从所述剂型除去水和醇以将其水分减少至本文所述的范围内；c)所述方法还包括分离所述剂型与未在其上打印的松散粉末；d)所述剂型的上方和下方增量层的打印流体饱和水平高于所述剂型的其他部分，以在完成的剂型中为上方和下方的增量表面提供增加的硬度，并且为其之间的增量层提供降低的硬度；e)所述剂型的上方和下方增量层和中间增量层外围的打印流体饱和水平高于所述剂型的其他部分，以在完成的剂型中为其上方和下方增量表面以及中间增量层的外围提供增加的硬度，并且为其之间的增量层提供降低的硬度；f)所述方法还包括加热所述剂型以除去和降低其中的打印流体的量；和/或g)所述方法还包括通过混合其成分来制备松散粉末以形成随后进行筛分的混合物。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中用于制备增量的打印层的打印流体饱和水平为40％-120％。
本发明提供一种治疗对LEV治疗上应答的疾病或病症的方法。所述方法包括在治疗持续的数天、数周或数月内向有此需要的个体每日给药一种、两种或三种本发明的剂型，从而减少或消除所述疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，本文所述的3DP剂型包含约250-约1000mg的剂量，在治疗时间段内每天给药两次。本发明还提供一种治疗癫痫或对LEV治疗上应答的其他疾病、病症或疾病状况的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药如本文所述的包含LEV的三维打印的口分散剂型。
本发明还提供一种制备口分散剂型的方法。所述方法包括通过形成粉末的增量层和在每个增量层上沉积打印流体以将崩解剂、粘合剂、表面活性剂、抗氧化剂、助流剂和LEV结合入快速口分散的未被压制的多孔基质来形成如本文所述的未被压制的多孔基质。
本发明包括本文公开的本发明的方面、实施方案和子实施方案的所有组合。
附图说明
以下附图构成说明书的一部分并且描述本发明的示例性实施方案。本领域技术人员参考这些附图和说明书能够实施本发明而无需过度实验。
图1示出由三维打印的基质制成的口分散剂型的剖面正视图，所述基质包含结合松散材料的顺序形成的增量层。
图2示出由三维打印基质制成的口分散剂型的替代实施方案的剖面正视图。
图3A-3E示出各种不同的打印模式，其可以用于将打印流体施用于粉末的增量层。
具体实施方式
如本文所用并且除非另外指明，术语左乙拉西坦(LEV)指药物((S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺；(-)-(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，描述于U.S.4,943,639)的未衍生形式或衍生形式。左乙拉西坦可从TEVA(Jerusalem,Israel)和Hetero Labs(Hyderabad,India)、Esteve(Tarragona,Spain)、Aurobindo(Hyderabad,India)、MatrixLabs(Karachi,Pakistan)、Srini(Hyderabad,India)获得。LEV可以晶体或无定形形式存在。可以使用晶体LEV的所有多晶型物及其混合物。
即使当置于小体积的含水流体如水、唾液、果汁、奶、饮料、体液、苏打或其组合中时，本发明的剂型发生其固体基质的立即且非常快速的崩解/分散，并且所述基质中的LEV和赋形剂发生快速的分散。分散(与崩解互换使用)通常但不是必需与溶解重叠。基质包含三维形状，其在组合物与至少小体积的含水流体接触时于期望的时间段内分散。
本发明提供一种适合于向个体给药的药物组合物，所述组合物包含快速分散、未被压制的固体基质中包含的LEV，所述基质具有固定的三维形状并且包含松散材料和粘合剂，所述松散材料包含特定形式的药学可接受的化合物，并且所述粘合剂包含药学可接受的、基本上水溶性的物质，其具有粘附并与松散材料的颗粒结合在一起的能力，从而在未置于含水流体中时维持所述基质的三维形状，并且使得所述组合物表现出适合于存储和处理的硬度和脆性特征。在一些实施方案中，所述基质包含LEV、粘合剂、崩解剂、甘油和表面活性剂。
包含所述基质的三维打印(3DP)剂型根据实施例1制备。评价所得的3DP剂型(实施例3)的硬度、分散时间和脆性以确定提供合适的3DP口分散剂型的含药物颗粒哪些具有非常快速的分散时间、适当的硬度和最小的脆性。
已经确定，当置于最少量的水中时，打印流体、松散粉末和含药物颗粒中包含表面活性剂有助于3DP剂型的快速分散。表面活性剂用于增强颗粒的润湿。与不含表面活性剂的其他3DP剂型相比，表面活性剂仅需要以足以增强分散的量存在。然而，如果表面活性剂以过高的量存在，其会不利地影响剂型的口感、性能和/或物理性质。表面活性剂可以包含在松散粉末和/或打印流体中。在一些实施方案中，基于打印流体的重量，打印流体中存在的表面活性剂的量为约0.1-约4重量％、约1-约3重量％或约1.5-约2.5重量％。
当置于小体积的含水流体如唾液、胃液和/或一口水中时，快速分散剂型可以在约20秒或更短、约15秒或更短、约10秒或更短、约5秒或更短、约4秒或更短或者约3.5秒或更短的时间内分散(崩解)。在一些实施方案中，分散(崩解)时间在20ml或更少、15ml或更少、10ml或更少、5ml或更少、3ml或更少以及至少1ml的小体积的含水流体中测量。在一些实施方案中，崩解时间根据USP<701>确定。
小体积的含水流体可以是一口，例如小于50ml、小于40ml、小于30ml、小于20ml、小于10ml、小于5ml、小于2.5ml或小于1ml的体积。小体积可以是至少0.1ml、至少0.25ml、至少0.5ml、至少0.75ml、至少1ml、至少1.5ml或至少2ml。涵盖这些体积的所有可能组合。小体积的合适范围包括0.1-50ml、0.1-40ml、0.1-30ml、0.1-20ml、0.1-10ml、0.2-10ml、0.3-10ml、0.5-10ml、1-10ml、1-7.5ml、1-5ml、0.5-3ml或者其他这样的范围。优选地，一口为约2-约30ml、约10-约15ml(1汤匙)或者约13ml水(流体)。
在一些实施方案中，如通过120℃下的干燥失重(LOD)所确定的，所述剂型包含不多于10重量％、不多于7.5重量％、不多于5重量％、不多于4重量％、不多于3重量％、不多于2.5重量％、不多于2重量％或不多于1.5重量％的水分。在一些实施方案中，如通过120℃下的干燥失重所确定的，所述剂型包含至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.5重量％、至少0.75重量％、至少1重量％、至少1.5重量％、至少2重量％、至少2.5重量％、至少3重量％、至少4重量％或至少5重量％的水分。在一些实施方案中，所述剂型包含0.1-10重量％、0.2-7.5重量％、0.5-5重量％、0.5-4重量％或1-3重量％的水分。这些不同限制的所有组合都在本发明的范围内。
所述剂型是具有优异的整体硬度和脆性特征的快速分散剂型。基质的硬度可以在基质中是相同的(均匀)或者可以变化。在一些实施方案中，所述剂型(或基质)的外表面的硬度大于剂型(或基质)的内部的硬度，即剂型的外部比内部更硬。外部硬度可以是内部硬度的至少1.05倍、至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.75倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少5倍、至少7倍或至少10倍。在一些实施方案中，上表面和下表面的硬度大于剂型内部部分(一个或多个内部层)。实现基质的均匀硬度和变化硬度的方法在本文中讨论。在一些实施方案中，所述剂型的保质期为至少6个月或至少1年。
在一些实施方案中，所述基质的整体硬度(如根据USP<127>的片剂破碎力测定所确定的)为1kp-约20kp、约1kp-约10kp、约1kp-约7kp、约3-约9kp、约1-约3kp、约4.5-约6kp、约2.5-约6.5kp、约3-约6kp或约1kp-约5kp。在一些实施方案中，整体硬度为至少1kp、至少2kp或至少3kp。在一些实施方案中，整体硬度不大于10kp、不大于8kp或不大于6kp。
术语脆性指经受机械损伤时基质从其外边缘和表面丧失物质的趋势。脆性通过增加硬度而降低。在一些实施方案中，如通过USP<1216>所确定和下文进一步描述的，所述剂型的脆性小于约25％，优选小于约10％。
在一些实施方案中，所述基质的孔隙率为剂型体积的约10％-约90％或约30％-约70％
在一些实施方案中，所述基质的体密度(如通过测量和/或计算确定的)为150(mg/mL)-约1300(mg/mL)或者约400(mg/mL)-约1000(mg/mL)。
当置于含水流体中时，LEV的溶解时间慢于所述剂型的基质的分散时间。本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中当置于含水环境中时，所述剂型中存在的LEV的不少于75重量％(或者其中至少75重量％)在20分钟(min)或更短、10分钟或更短、5分钟或更短、4分钟或更短、3分钟或更短、2分钟或更短或者1分钟或更短的时间内溶解。本发明的其他实施方案包括这样的实施方案，其中当置于含水环境或水中时，所述剂型中存在的LEV的不少于95重量％(或者其中至少95重量％)在20分钟或更短、10分钟或更短、5分钟或更短、4分钟或更短、3分钟或更短、2分钟或更短或者1分钟或更短的时间内溶解。在一些实施方案中，以上溶解时间可以在特征在于1.2或4.5或6.8的pH含水环境中实现，并且可以在50RPM或75RPM或100RPM的USP桨装置中以及900mL或950mL或1000mL的体积下测试。
本发明的快速分散剂型通过三维打印(3DP)方法来制备。用于物品的三维打印的合适设备组件可以商购或者已经在使用：Massachusetts Institute of TechnologyThree-Dimensional Printing Laboratory(Cambridge,MA)、Z Corporation’s 3DP和HD3DPTM系统(Burlington,MA)、The Ex One Company,L.L.C.(Irwin,PA)、Soligen(Northridge,CA)、Specific Surface Corporation(Franklin,MA)、TDK Corporation(Chiba-ken,Japan)、Therics L.L.C.(Akron,OH,现在是Integra Lifesciences的一部分)、Phoenix Analysis&Design Technologies(Tempe,AZ)、Stratasys,Inc.’sDimensionTM系统(Eden Prairie,MN)、Objet Geometries(Billerica,MA或Rehovot,Israel)、Xpress3D(Minneapolis,MN)和3D Systems’InvisionTM系统(Valencia,CA)。其他合适的3DP系统公开于U.S.No.20080281019、No.20080277823、No.20080275181、No.20080269940、No.20080269939、No.20080259434、No.20080241404、No.20080231645、No.20080229961、No.20080211132、No.20080192074、No.20080180509、No.20080138515、No.20080124464、No.20080121172、No.20080121130、No.20080118655、No.20080110395、No.20080105144、No.20080068416、No.20080062214、No.20080042321、No.20070289705、No.20070259010、No.20070252871、No.20070195150、No.20070188549、No.20070187508、No.20070182799、No.20070182782、No.20060268057、No.20060268044、No.20060230970、No.20060141145、No.20060127153、No.20060111807、No.20060110443、No.20060099287、No.20060077241、No.20060035034、No.20060030964、No.20050247216、No.20050204939、No.20050179721、No.20050104241、No.20050069784、No.20050061241、No.20050059757、No.20040265413、No.20040262797、No.20040252174、No.20040243133、No.20040225398、No.20040183796、No.20040145781、No.20040145628、No.20040143359、No.20040141043、No.20040141030、No.20040141025、No.20040141024、No.20040118309、No.20040112523、No.20040012112、No.20040005360、No.20040005182、No.20040004653、No.20040004303、No.20040003741、No.20040003738、No.20030198677、No.20030143268、No.20020125592、No.20020114652、No.20020079601、No.20020064745、No.20020033548、No.20020015728、No.20010028471和No.20010017085；美国专利No.5,490,962、No.5,204,055、No.5,121,329、No.5,127,037、No.5,252,264、No.5,340,656、No.5,387,380、No.5,490,882、No.5,518,680、No.5,717,599、No.5,851,465、No.5,869,170、No.5,879,489、No.5,934,343、No.5,940,674、No.6,007,318、No.6,146,567、No.6,165,406、No.6,193,923、No.6,200,508、No.6,213,168、No.6,336,480、No.6,363,606、No.6,375,874、No.6,508,971、No.6,530,958、No.6,547,994、No.6,596,224、No.6,772,026、No.6,850,334、No.6,905,645、No.6,945,638、No.6,989,115、No.7,220,380、No.7,291,002No.7,365,129、No.7,435,368、No.7,455,804、No.7,828,022、No.8,017,055；PCT国际公开No.WO 00/26026、No.WO98/043762、No.WO 95/034468、No.WO 95/011007；以及欧洲专利No.1,631,440，其由于结构而使用圆柱(放射或极性)基于坐标的系统。每个这些参考文献的整体公开援引加入本文。
本文所述的3DP方法要求粉末分层系统，其形成粉末的层；以及打印系统，其根据预定的模式将打印流体施用于所述粉末的层，从而形成增量打印层。打印流体用于形成粉末的结合颗粒，即通过一种或多种药学赋形剂和/或一种或多种活性成分互相粘附的颗粒。在另一增量打印层的顶上形成增量打印层以垂直地构建本发明的剂型，从而形成包含多个增量打印层的剂型。重复铺展粉末和沉积小滴的过程直至剂型的期望数目的层完成。层由于打印流体从一层渗至相邻的另一层而互相粘附，从而一种或多种赋形剂和/或一种或多种活性成分粘附至相邻的两层。完成初始的三维结构后，通过干燥从所述剂型除去残留的打印流体或减少所述剂型中残留的打印流体。干燥过程期间溶剂的蒸发留下具有三维结构的基质，其包含由固化的粘合剂和/或其他组分结合的松散材料的颗粒，所述其他组分包括一种或多种活性成分和/或任何任选存在的药学可接受的赋形剂。
三维打印过程通常在环境温度下进行。所述过程可以使用各种打印流体，包括生物相容的有机和含水溶剂。所述过程是加成的，由此逐层(layer by layer)加入微观特征，使得能在亚毫米尺度上精确地构建大范围的可能结构。利用三维打印来同时控制微观特征和宏观形状，获得本发明的独特药物递送系统。
特别合适用于本发明的剂型的三维打印的打印组件描述于2012年9月5日提交的美国申请No.61/696,839，其公开整体援引加入本文。所述组件包括构建模块，其具有分布于所述构建模块的空腔中的增量高度的可调节平台；粉末分层系统；打印系统；打印流体除去系统；以及剂型处理系统。
通常，在用于制备快速分散剂型的基质的三维打印方法中使用至少两种组分。第一组分是包含在增量粉末层中的松散粉末材料。第二组分是打印流体(在一些情况下，流体还可以包含粘合剂)，其通过打印头分配至粉末层上。在一些实施方案中，松散粉末包含一种或多种药学可接受的赋形剂、LEV、崩解剂、粘合剂和表面活性剂。
所述基质的至少一种组分必须充当“粘合物质(binding agent)”，其将完成的三维基质中的松散粉末的颗粒结合在一起。粘合物质产生松散粉末的颗粒之间的粘附。就是这种粘附使得剂型维持固定的形状(几何)并维持其适合允许处理和存储的硬度和脆性的特征。颗粒结合的强度和程度取决于粉末层中或溶于溶剂中的粘合物质的比例，并且是沉积的流体的量的函数。术语粘附表示松散材料的颗粒互相之间的键合或结合，或者与存在的其他材料如粘合剂或活性成分的颗粒的键合或结合。有若干种使得粘合物质包含于基质中的方式。本发明涵盖一种或两种或更多种这些不同方式的组合。
在制备基质的方法的一些实施方案中，粘合物质存在于松散粉末、打印流体或者这两者中。打印流体中的粘合物质可以与松散粉末中的粘合物质相同或不同。
粘合物质可以是粘合剂、LEV、另一药物赋形剂或其组合。在一些实施方案中，粘合物质为a)至少LEV；b)至少粘合剂；或c)粘合剂和LEV。在一些实施方案中，基质中存在两种或更多种粘合物质。在打印流体中包含“粘合剂”作为粘合物质会导致薄片(wafer)与相同但在粘合溶液中不含粘合剂的薄片的内部微观结构相比不同的内部微观结构，特别是孔径。在打印时，随着溶剂蒸发，粘合剂作为固体残留物保留，其占据诸如崩解剂或药物颗粒的粉末颗粒之间的空隙空间。所得的结构与在打印流体中不含粘合剂而制备的片剂相比具有更高的密度。
本发明提供一种用于制备快速分散固体剂型的方法，所述剂型包含三维打印的固体多孔基质，所述基质包含松散粉末、粘合剂和LEV，所述方法包括：(a)提供一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和LEV以及任何任选存在的药学可接受的赋形剂的粉状混合物；(b)形成所述粉状混合物的增量层；(c)根据预定的模式，向所述增量层施用打印流体的小滴以形成打印的增量层；(d)重复(b)和(c)预定的次数，从而提供三维打印的湿润基质；以及(e)从所述湿润基质除去打印流体，从而提供三维打印的固体多孔基质，其具有本文所指定范围内的组成、水分含量、孔隙率、整体体密度、硬度、基质分散时间、体外药物溶解时间、体外分散行为、体内药物动力学行为、结构、增量层厚度、药物粒径、崩解剂粒径、药物含量和/或脆性。
若需要，还可以将本发明的剂型进一步成形以促进其在个体口腔中的放置。一个这样的实施方案可以是薄片样的形状。
图1示出由三维打印的基质制成的口分散剂型(1)的剖面正视图，所述基质包含结合的松散材料顺序形成的增量层(2-3)。外表面(3)包括中间部分(2)。外表面的硬度大于内部部分。这种剂型由三维打印的多个增量层制成。限定下表面的底部增量层和限定上表面的上部增量层以及环绕表面(中间部分的左和右)的硬度大于内部部分。通过利用更高的饱和水平、更高含量的粘合剂或者本文所述的其他方式来实现增加的硬度。中间部分的增量层外围增加的硬度通过增加外围的粘合剂的饱和水平和/或含量来实现，但是并不是各自的增量层的中间(非外围部分)。
图2示出由三维打印基质制成的口分散剂型(5)的替代实施方案的剖面正视图。限定下表面的底部增量层(8)和限定上表面的上部增量层(7)的硬度高于包含多个增量层的内部部分(6)。剂型(1)和(5)的不同主要在于用于打印中间增量层的方法，(6)的层不具有硬度增加的外围。
图3A-3E示出可以用于制备本发明的3DP口分散基质的打印的增量层的三种不同打印模式的俯视图。虽然每个打印模式表示为圆形的，但是基本上可以使用任何几何形式，例如圆形、椭圆形、方形、矩形、拉长圆形(oblong circle)等。图3A示出第一实心(solid)打印模式，其中在整个打印区域使用基本上相同的完全、重或较高的饱和水平。图3B示出第二实心打印模式，其中在整个打印区域使用基本上相同的中等、低、轻或较低的饱和水平。这个第二实心模式称为灰度模式，因为其具有降低的饱和水平。当实心打印初始定义为90-120％的饱和时，灰度打印定义为小于90％的饱和，或者约20-<90％或约20-约85％或约20-约80％、约20％、约35％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％的饱和，或者这些范围内的任何分数或整数增量。
图3C示出环形(中空)打印模式，其中将打印流体施用于打印区域的外围，但不施用至打印区域的中心。图3D示出组合环形和灰度打印模式，其中将打印流体以较高的饱和水平施用于打印区域的外围，并且以灰度(降低)的饱和水平施用于打印区域的中心。图3C和3D中打印模式中外围环的径向厚度(从圆心测量)可以按需要变化。取决于剂型的直径，环厚度可以为约0.05-10mm。其可以为约0.1-约7mm、约0.5-约7mm、约1-约5mm或约1.5-约3.5mm。
图3E示出标记打印模式，其中在整个打印区域使用基本上相同的饱和水平，除了标记区域，其中未施用打印流体，从而在最终剂型的表面上形成凹陷的标记。
在一些实施方案中，所述剂型包含(基本上由…组成或由…组成)以下类型的打印增量层：a)第一实心打印模式的多层以及组合环形和灰度打印模式的多层；b)第一实心打印模式的多层、环形打印模式的多层以及组合环形和灰度打印模式的多层；c)第一实心打印模式的多层、环形打印模式的多层、组合环形和灰度打印模式的多层以及标记打印模式的多层；d)第一打印模式的多层、环形打印模式的多层、组合环形和灰度打印模式的多层、第一实心打印模式的多层以及标记打印模式的多层；e)第一实心打印模式的多层、灰度打印模式的多层以及第一实心打印模式的多层；f)灰度打印模式的多层；g)组合环形和灰度打印模式的多层；h)第一实心打印模式的多层；i)第一实心打印模式的多层以及环形打印模式的多层；或者j)第一实心打印模式的多层、组合环形和灰度打印模式的多层以及标记打印模式的多层。
在一些实施方案中，所述剂型包含(基本上由…组成或由…组成)分类入剂型各自部分的以下类型的增量层：a)第一末端，其包含第一实心打印模式的多层；中间部分，其包含环形打印模式的多层以及组合环形和灰度打印模式的多层；以及第二末端，其包含标记打印模式的多层；b)第一末端，其包含第一实心打印模式的多层；中间部分，其包含组合环形和灰度打印模式的多层；以及第二末端，其包含第一实心打印模式的多层和/或标记打印模式的多层；c)第一末端，其包含第一实心打印模式的多层；中间部分，其包含环形打印模式的多层、组合环形和灰度打印模式的多层；以及第二末端，其包含第一实心打印模式的多层和/或标记打印模式的多层；或者d)第一末端，其包含第一实心打印模式的多层；中间部分，其包含层的交替组，其中一组包含环形打印模式的多层，并且另一组包含组合环形和灰度打印模式的多层；以及第二末端，其包含第一实心打印模式的多层和/或标记打印模式的多层。
所述剂型的物理性质可以通过改变以下来控制：增量粉末层厚度、粉末组成、打印流体组成、层上的打印流体饱和水平(打印密度)以及剂型中包含的赋形剂的性质和量，例如崩解剂、粘合剂、甜味剂、表面活性剂的性质和量。这些变量表现出对剂型硬度、体密度、崩解时间、溶解时间、生物利用度、水分含量、口感和脆性的不同影响水平。可以确定，最终(result)有效的变量至少包括药物的量、崩解剂的量、粘合剂的量、一些组分的性质以及含药物颗粒的组成。
三维打印可以在三个不同的、通常是正交的方向的每一个上具有空间描述符。在三维打印中，流体可以以滴或类似滴的流体单元沉积。滴可以连续沉积，其形成对应于打印头的运动的线。这些滴之间的间隔为滴间(drop-to-drop)间隔。完成一排之后，另一排可以邻近较早沉积的排沉积，并且通过排间(line-to-line)间隔的距离与较早沉积的排分隔。完成在粉末的层上打印之后，可以沉积另一粉末层，并且每个粉末层具有层厚度。粉末层厚度是第三描述符。
在一些情况下，小滴的间隔可以描述为打印系统的分辨率，通常表示为点每英寸(dpi)，这是小滴间隔的倒数。例如，300和600dpi的分辨率分别对应于约84.7微米和约42.3微米的小滴间隔。滴间间隔(一排内)或排间隔(一排与后一排的小滴的间隔)或者任何其他的小滴间隔可以描述为分辨率，表示为dpi。在一些情况下，用于制备剂型的叠层(layer-by-layer)指令可以由一系列的像素图像组成，该图像的特征在于两个正交线性方向的每一个的分辨率，其表示为点每英寸。在一些情况下，这些像素图像为1-比特(bit)单色图像，又称为二元或bi-水平图像，其中每个像素包含1个比特的信息(0或1)，其可以在荧幕上表示为黑或白。
在一些情况下，剂型中局部区域中结合的相对量通过剂型设计中的“灰度”(即，使用灰度打印模式)来实现。在用于机器指令的1-比特单色图像的情况下，灰度通过改变剂型的所选区域，或者剂型的所选层，或者整个剂型中“黑”像素相对于“白”像素的数目来实现。通过利用全黑像素，任何其他区域可以是“实心”的。在一些实施方案中，剂型设计包括“实心”外部和“灰度”内部。在一些实施方案中，灰度可以通过等同地置于白像素中的黑像素来实现，以获得灰度区域中黑比白像素的整体比率。在其他实施方案中，灰度可以通过随机置于白像素中的黑像素来实现，以获得灰度区域中黑比白像素的整体比例。在其他的实施方案中，灰度可以白像素中的黑像素的所选模式(例如，平行线、散列模式、点模式)来实现，以获得灰度区域中黑比白像素的整体比例。
在三维打印中，体素或单位体积可以通过以下来限定：快轴向运动方向中的一个滴间间隔，慢轴向运动方向中的一个排间间隔，以及垂直方向中的一个层厚度。这些单位体积中的一些被粉末颗粒占据，并且剩余的单位体积是空的空间，其整体上具有的体积为空隙体积。
饱和水平(打印密度)描述这个单位体积中多少空隙体积被液体占据，所述液体分配于滴或流体单位中，其专用于该特定的体素。饱和水平是体素中分配的流体体积与空的空间体积的比率。通常，在三维打印中，饱和水平可以加以选择，以略微小于或大约等于1.0，其又表示为100％。过低的饱和水平会趋向于导致不好的结构完整性。过高的饱和水平会趋向于导致液体从沉积该液体的地方过量渗出。在本发明的剂型中，在穿过剂型的聚集体中，或者在剂型的所选区域中，向粉末层施用打印流体的步骤中的饱和水平为约10％-约110％、约15％-约80％、约20％-约50％或约15％-约35％。
合适的打印装置包括具有连续喷射打印头的装置，或者具有按需喷射(drop-on-demand)打印头的装置。连续喷射打印头提供小滴的连续喷射(喷施)，同时将打印流体沉积在粉末层上。按需喷射打印头仅将打印流体的小滴沉积在粉末层上，如果其接收到这样进行的指令(命令、操作命令)。打印头从左至右以预定的速率如扫描速率扫描(将流体施用于)粉末层的表面，以形成小滴的排。当比较恒定的体积/单位时间的打印流体沉积时，高扫描速率会导致较低的饱和水平，而低扫描速率会导致较高的饱和水平。当考虑粘合剂存在于粘合溶液中的情况时，打印速度从1.0m/s增加至2.0m/s将片剂中沉积的粘合剂溶液的总体积减少一半。随着打印速度增加，体密度(从片剂的重量和大小理论计算)降低。还观察到片剂的大小和重量的同时降低。这种降低归因于沉积在粉末上的粘合剂小滴的总体积的降低引起粉末中粘合剂溶液铺展程度的降低。增加打印速度还降低闪断时间(flash time)和硬度并增加片剂的脆性。由于片剂中粘合剂的比例随打印速度增加而降低，而导致了这样的结果。如通过30psi下汞穿透的片剂的百分比体积(％侵入)增加所示例的，打印速度的增加还增加片剂中的空隙体积。
当使用连续喷射打印头时，打印头扫描速率为约0.5-3.0m/秒，并且最优选为约1.75m/秒。当使用按需喷射打印头时，打印头扫描速率为0.1-1m/秒，最优选为约0.15-约0.5m/秒。
单个小滴的体积可以按需要变化，例如通过选择不同的三维打印机，或者相同机器上的不同打印头组件，或者相同打印头和相同机器上的不同参数。当比较恒定扫描速率的打印流体沉积时，增加小滴体积会增加饱和水平，而降低小滴体积则会降低饱和水平。当使用连续喷射打印头时，优选地，通过打印头递送的流体小滴的大小的直径为约15μm-约150μm。当使用按需喷射打印头时，优选地，通过打印头递送的流体小滴的大小的直径为约50μm-约500μm。
通过打印头递送的流体的流速可以按需要变化。当比较恒定扫描速率的打印流体沉积时，增加流速会增加饱和水平，而降低流速会降低饱和水平。如本文所讨论的，打印头沉积打印流体的小滴以形成粉末层中其平行的排。当使用连续喷射打印头时，排间隔为约20-约1000μm、约50-约500μm或者优选约100-200μm。当使用按需喷射打印头时，排间隔为约20-约300μm、约40-约100μm或约55-75μm。
粉末分层系统和高度可调节的平台合作以在构建模块中形成粉末的薄增量层。剂型的总厚度(高度)是增量层的数目和厚度的函数。打印的增量层的数目通常为5-50。在一些实施方案中，打印的增量层的数目为10-50、15-45或20-40。基质通常包含(基本上由…组成或由…组成)20-50、20-40、25-40、30-40或30-35个打印的增量层。剂型的“末端”部分通常包含1-10、1-7、2-7、2-5或4-6个打印的增量层。具有标记的末端部分通常包含2-10、2-7、2-5或4-7个打印的增量层。打印的增量层的平衡会包括剂型的相对于垂直高度的中间部分。中间部分通常包括5-40、10-30、10-20或20-30个打印的增量层。
通过本文所述的3DP方法制备的薄片(基质，剂型)的大小随提供表现出期望性质的剂型所需的LEV和赋形剂的含量而变化。如果基质包含较高剂量的LEV，则与具有相同百分比但较低剂量的LEV的其他3DP剂型相比，需要较大的薄片。如果使用较高百分比的LEV，则可以相应地降低剂型重量，反之亦然。本发明的薄片形剂型的直径为13-14mm(最低剂量)至约20-25mm(最高剂量)，并且高度为约5-6mm(最低剂量)至约8-10mm(最高剂量)。
增量层具有预定的高度(垂直厚度)，其通常为0.005-0.015英寸、0.008-0.012英寸、0.009-0.011英寸、约0.01英寸、100-300μm、100-500μm、约200μm或约250μm。如果使用较厚的增量层，则必须在该层上沉积增加量的打印流体以确保所述层的平面和层与层的平面中的充分结合。相反地，对于较薄的增量层，必须沉积较少量打印流体以获得相同程度的结合。对于给定量的每层沉积的打印流体，使用较大的层厚度会降低(恶化)剂型的可操作性并降低(改进)分散时间。如果对于给定量的流体使用过厚的层，则可能形成片层缺陷，其使得剂型容易沿层的平面破裂(剥离)，或者剂型自身可能完全不具有充分的操作强度。在一些实施方案中，增量层的厚度为100-400微米、150-300微米或200-250微米。在一优选实施方案中，层厚度为200微米。在另一优选实施方案中，层厚度为250微米。
当包含于本发明的3DP剂型中时，LEV对氧化降解的稳定性通过将完成的剂型暴露于热来确定。如下文所详细描述的，通过HPLC/MS来观察和监测降解物的形成。每当不存在抗氧化剂且制剂包含氧化赋形剂如含过氧化物杂质的聚维酮或者含过氧化物杂质的二氧化硅时，能够确定LEV发生氧化降解以形成氧代左乙拉西坦。然而，聚维酮和二氧化硅是重要的功能成分。因此，本发明提供一种稳定的快速分散剂型，其包含LEV、氧化赋形剂、抗氧化剂、粘合剂和崩解剂，其中在21℃和75％RH下存储6个月后，基质包含0.1重量％或更少的LEV的氧化降解物。
本发明人确定，3DP剂型中常用的一些赋形剂可以包含氧化化合物(氧化剂)，其可以得自制备过程或者赋形剂固有的不稳定性。认为一些氧化剂是过氧化物。可以确定，在存储期间赋形剂暴露于含氧气氛后，聚维酮中氧化剂的水平增加。无论氧化剂的来源，令人惊讶的是，如上文所引的现有技术中指出的，当包含于3DP剂型中而不是包含于其他剂型中时，左乙拉西坦对氧化剂是如此敏感。
我们根据实施例6进行了稳定性研究。本发明人成功地鉴定和选择了一组优选的抗氧化剂，其使得左乙拉西坦对氧化稳定，所述氧化发生在升高温度下的存储和/或在制备本发明的剂型的3DP方法的干燥步骤期间暴露于升高温度下。合适的抗氧化剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E、甲硫氨酸、BHA和BHT。优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、BHA和BHT。
一种或多种药学可接受的赋形剂可以包含于松散粉末材料和/或打印流体中。按需要，在每次出现时，每种赋形剂可以独立地选自水溶性、含水流体可溶性、部分水溶性、部分含水流体可溶性、水不溶性或含水流体不溶性赋形剂以提供打印基质中所需的颗粒与颗粒结合。
可以使用大部分药学可接受的赋形剂，小分子和聚合物，其使得药学活性成分松散地包含于多孔结构(结合颗粒的基质)中，其在合适的含水流体如唾液的存在下发生快速分散。适合用于本发明的三维打印方法的这些赋形剂中的一些列于Handbook ofPharmaceutical Excipients(Eds.A.Wade and P.J.Weller,Second edition,AmericanPharmaceutical Association,The Pharmaceutical Press,London,1994)。
合适类型的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、分散剂、甜味剂、助流剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂和稀释剂。虽然可以使用常规药学赋形剂，但是它们可能无法以传统药学加工相同的方式精确地发挥功能。
一种或多种粘合剂可以包含于打印基质中。粘合剂可以包含于粉末材料或通过打印头分配的打印流体中。在每次出现时，粘合剂独立地加以选择。颗粒对粘合剂的粘附和/或由粘合剂粘附发生在当粘合剂通过打印头与打印流体接触时，或者当其存在于打印流体中时(即，可溶)。粘合剂优选是水溶性、含水流体可溶性、部分水溶性或部分含水流体可溶性。在一些实施方案中，打印流体包含1-20重量％、5-15重量％或8-12重量％的粘合剂。在一些实施方案中，松散粉末包含>0-10重量％、5-15重量％、0-15重量％、8-14重量％或9-11重量％的粘合剂。在一些实施方案中，打印基质包含1-20重量％、5-14重量％或8-12重量％的粘合剂。在一些实施方案中，打印流体中不存在粘合剂或者松散材料中不存在粘合剂。
合适的粘合剂包括水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、山梨醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓醇、预胶凝淀粉、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素和其他粘合剂。优选的粘合剂有聚乙烯吡咯烷酮如PVP K30、改性淀粉(如辛烯基琥珀酸淀粉钠)、甘露醇或其组合。可以使用K值不同于30的PVP，包括但不限于PVP K25和PVP K90。
以下材料视为粘合剂，虽然它们表现出低强度结合：喷雾干燥乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇或木糖醇。
一种或多种崩解剂可以包含于打印基质中。崩解剂可以存在于松散粉末中。在每次出现时，崩解剂独立地加以选择。在一些实施方案中，松散粉末包含5-30重量％、10-25重量％、15-25重量％、18-24重量％、18-23.7重量％、1-30重量％、10-25重量％、20-25重量％的崩解剂。
合适的崩解剂包括微晶纤维素(MCC)、交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、交联羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠或其组合。优选的崩解剂有微晶纤维素。合适等级的
Figure BDA0001924842270000232
总结于下表。所述剂型可以包含一种指定等级或者指定等级的组合。涵盖包含单个等级或等级的组合的所有这些实施方案。
Figure BDA0001924842270000231
NMT表示“不多于”。
粘合剂和崩解剂是用于控制基质的硬度、脆性和分散时间的关键成分。粘合剂的量越大，硬度越高，脆性越低，并且分散时间越慢。在另一方面，增加崩解剂的量提供较低的硬度、增加的脆性和较快的分散时间。因此，本发明的基质包含平衡量的粘合剂和崩解剂。
一种或多种甜味剂可以包含于打印基质中。甜味剂可以存在于松散粉末和/或施用于松散粉末的打印流体中。当至少一种甜味剂存在于至少打印流体中时，观察到更好的掩味。在每次出现时，甜味剂独立地加以选择。打印流体和松散粉末可以具有至少一种共有的甜味剂，例如打印流体和松散粉末各自包含相同的甜味剂，并且松散粉末包含额外的甜味剂。在一些实施方案中，松散粉末包含>0-5重量％或>0-2重量％或>0-1.5重量％的甜味剂。在一些实施方案中，打印流体包含>0-5重量％或0.5-4重量％或1-3重量％的甜味剂。
合适的甜味剂选自甘草酸衍生物如甘草甜(magnasweet)(甘草酸单铵)、三氯蔗糖、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、纽甜(neotame)及其组合。打印流体中优选的甜味剂有三氯蔗糖。甜味剂存在于至少打印流体中，并且也可以存在于松散粉末中。
一种或多种调味剂可以包含于基质中。调味剂可以存在于松散粉末和/或打印流体中。在每次出现时，调味剂独立地加以选择。调味剂优选为水溶性、含水流体可溶性、部分水溶性或部分含水流体可溶性的。在一些实施方案中，打印流体包含0.01-5重量％、0.1-1重量％或0.2-0.5重量％的调味剂。在一些实施方案中，调味剂可以提供于粉状载体上。合适的载体可以选自淀粉、纤维素以及可以吸附、附着、封装或以其他方式装载调味剂的其他赋形剂。在一些实施方案中，松散粉末包含0.1-10重量％或1-9重量％或2-8重量％的装载调味剂的载体。在一些实施方案中，打印基质(printed matrix)包含0.1-10重量％或1-9重量％或2-8重量％的装载调味剂的载体。在一些实施方案中，打印流体不含调味剂或者松散材料不含调味剂。
合适的调味剂包括留兰香、胡椒薄荷、薄荷、香草、橙子、柠檬、柑橘、酸橙、葡萄、樱桃、草莓、巧克力、咖啡或其组合。
一种或多种表面活性剂可以包含于打印流体和/或松散粉末中。在每次出现时，表面活性剂独立地加以选择。在一些实施方案中，打印流体包含0.1-4重量％、1-3重量％或1.5-2.5重量％的表面活性剂。
合适的表面活性剂包括聚山梨酯(用脂肪酸酯化的PEG-化脱水山梨醇(山梨醇的衍生物))、泊洛沙姆或其组合。合适的聚山梨酯包括聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆(包括具有两条(聚(氧化乙烯)侧链的中心(聚(氧化乙烯)，如LUTROL)、低分子量聚乙二醇(如PEG 400)。合适的泊洛沙姆可以包括泊洛沙姆124、188、237、338或407。
虽然所述剂型可以不含防腐剂，但是一种或多种防腐剂可以任选地包含在打印流体或粉末混合物(blend)中。合适的防腐剂包括抗真菌或抗微生物防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)和对羟基苯甲酸丙酯(proprylparaben)。在一些实施方案中，打印流体包含0.001-0.2％的防腐剂。
一种或多种助流剂可以包含于松散粉末中。在一些实施方案中，松散粉末包含0.1-2.0重量％、0.25-1.5重量％或0.5-1.0重量％的助流剂。合适的助流剂包括气相二氧化硅(胶体二氧化硅)。
基质还可以包含通过松散粉末或打印流体引入其中的甘油(丙三醇)。甘油可以表现出湿润剂、甜味剂、防腐剂、润滑剂、皂化剂或溶剂的特征。本发明人发现，当包含于三维打印的剂型中时，甘油的行为与其他赋形剂出人意料地相反。如上文所述，增加所公开的其他赋形剂的量通常导致增加的硬度，并且伴有增加的崩解时间；然而，增加甘油的量导致增加的硬度，但是出人意料地导致减少的崩解时间。甘油这种方式的行为能力是特别有有利的，并且对于掺入三维打印的口分散剂型中的任何其他材料都没有观察到。因此，出人意料的是，可以实现口分散基质的制备，所述基质在小体积的水中于10秒或更短或者5秒或更短的时间内分散。
在一些实施方案中，甘油包含于打印流体中。因此，本发明提供一种用于三维打印的打印流体，其中所述打印流体包含甘油、水和至少一种有机溶剂。本发明还提供一种三维打印方法，所述方法包括：a)将包含甘油、水和至少一种有机溶剂的打印流体沉积于至少一个粉末的层上；和b)降低所述至少一个层中的水和溶剂的含量，从而形成三维打印的多孔基质。本发明还提供一种三维打印系统，其包括：a)层形成系统，其形成粉末的层；和b)打印流体沉积系统，其将打印流体沉积于粉末的层上，其中所述打印流体包含甘油、水和至少一种有机溶剂。
在一些实施方案中，打印流体包含1-10重量％或2-8重量％或3-5重量％的甘油。在一些实施方案中，基质包含0.05-5重量％、0.25-2.0重量％、0.5-1.5重量％或0.5-1.0重量％的甘油。
在一些实施方案中，本发明的方法使用的打印流体包含松散粉末和/或打印流体自身中的至少一种材料的至少一种药学可接受的溶剂或者药学可接受的溶剂的组合。打印流体可以包含a)松散粉末中的材料的溶剂；b)打印流体中的材料的溶剂；或c)它们的组合。
本发明的方法的实施方案包括这样的实施方案，其中打印流体包含以下的溶剂：a)LEV；b)松散粉末中的粘合剂；c)打印流体中的粘合剂；d)LEV和粘合剂；或者e)它们的组合。
打印流体可以包含55-95重量％、60-85重量％或65-75重量％的水或含水缓冲液。
打印流体可以包含1-25重量％、5-20重量％或10-15重量％的至少一种有机溶剂。合适的有机溶剂有醇。合适的醇包括乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或其组合。在一些实施方案中，醇为乙醇。在一些实施方案中，溶剂为异丙醇。
应当理解，药学领域中所用的化合物通常用于各种功能或目的。因此，如果本文所指的化合物在本文中仅提及一次或者用于限定多于一个术语，则其目的或功能不应当理解为仅限于所指的目的或功能。
本文所用的短语“药学可接受”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医疗判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，并且没有过度的毒性、刺激、过敏反应或者任何其他问题或并发症，具有合理的益处/风险比。
本文所用的“衍生物”是：a)化学物质，其结构上与第一化学物质相关并且理论上从其衍生；b)化合物，其从类似的第一化合物形成，或者化合物，其可以设想为来自另外的第一化合物，如果第一化合物中的一个原子由另一原子或原子的集合代替；c)化合物，其衍生或获得自母体化合物，并且包含该母体化合物的重要元素；或者d)化合物，其可以从具有类似结构的第一化合物在一个或多个步骤中制备。
本发明还提供一种向有此需要的个体给药LEV的方法。所述方法包括：(a)提供本文所述的快速分散、未被压制的基质剂型，和(b)将所述剂型插入有此需要的个体的含水分的体腔如口中，所述水分能够在约1-约90秒的时间段内溶解粘合剂并分散所述剂型，从而在所述体腔中分散所述剂型。在一些实施方案中，所述方还法包括以下步骤：在将剂型置于口中后，向个体给药所述剂型与一口(小体积)流体。
进行研究以确定口服给药本发明的3DP剂型后，小口体积是否会影响LEV的药物动力学参数。使个体在服用3DP剂型时啜饮30ml或更少的含水流体。没有观察到啜饮体积与药物动力学参数之间的相关性。啜饮体积为2-30ml，并且平均为约13ml。
本发明还提供一种治疗对LEV治疗上应答的疾病、病症或疾病状况的方法，所述方法包括：a)向有此需要的个体给药本文所述的三维打印的口分散基质或者通过本文所述的方法制备的三维打印的口分散基质。所述基质包含LEV、松散粉末、崩解剂和粘合剂，并且所述基质可分散于小体积流体中。FDA批准的含LEV的产品如
Figure BDA0001924842270000271
的包装插页中详述的或本文所述的剂量和给药方案可以用于给药本发明的剂型。
根据实施例7进行研究以确定在本发明的口分散3DP剂型口服给药时的左乙拉西坦的生物吸收。据发现，在禁食条件下，本发明的3DP产品对于LEV的生物利用度而言与
Figure BDA0001924842270000272
参考产品是等同的。而且，3DP产品仅对Cmax和Tmax表现出食物效应，但是对整体全身暴露则没有，即对AUC0-t或AUCinf没有表现出这种效应。基于
Figure BDA0001924842270000273
标签，这些结果与进食状态中给药的
Figure BDA0001924842270000274
片剂的药物动力学是一致的，由此吸收程度未受影响，但是Cmax降低约20％并且Tmax延长约1.5小时。
剂量效率(AUC/剂量)是吸收的药物相对于给药的药物剂量的程度的量度。无论在进食还是禁食状态给药，本发明的3DP剂型均提供LEV的有效生物吸收。当向个体口服给药时，3DP剂型提供以下药物动力学参数。
Figure BDA0001924842270000281
本发明的剂型提供的Cmax的进食/禁食比为0.55-0.74(或约0.6-0.7)，Tmax的进食/禁食比为5-21(或约5-13或5-10)，AUC0-t的进食/禁食比为0.89-0.98，并且AUCinf的进食/禁食比为0.89-0.99。
本发明的剂型对吸收速率和程度而言与
Figure BDA0001924842270000282
片剂基本上等同，特别在禁食状态下给药时，后者是新药申请No.N021035所规定的(见上文)。所述剂型对Cmax和AUC提供基本上线性的剂量比例，从而Cmax或AUC比给药剂量的线性拟合的特征可以在于相关系数R2为0.95-1.0。在等同剂量基础上，口分散剂型的Cmax和AUC在
Figure BDA0001924842270000292
速释片剂产品实现的值的80-125％内。
根据上述说明书和以下实施例，本领域技术人员能够实施所要求保护的发明而无需过度实验。参照详细描述本发明的实施方案的具体实施方法的以下实施例会更好地理解上文的内容。对这些实施例的所有参照用于示例目的。以下实施例不应理解为穷举的，而仅仅是示例本发明涵盖的许多实施方案中的一些。
实施例
实施例1制备三维打印的口分散剂型
以下方法用于制备三维打印的口分散剂型，所述剂型包含基质，所述基质包含LEV。打印流体和松散粉末的成分和所用的量如下：
Figure BDA0001924842270000291
Figure BDA0001924842270000301
将预定厚度的松散粉末的增量层铺展于之前的粉末层上，并且将打印流体以小滴形式根据预定的饱和水平、排间隔和打印流体流速施用于增量层以结合其中的颗粒。完成这两个步骤过程直至获得包含目标量的打印的增量层的基质。
可以使用已知或本文描述的任何三维打印机设备组件，但是这些示例性制剂可以用Coriolis Instrument(Dimatix/Spectra Technology Integration,型号:CoriolisRP1)来制备。打印机操作的小滴大小为70-90皮升(picoliter)，并且分辨率为200-400dpi或约300dpi乘以(by)900-1500dpi。所述剂型中使用各种不同的打印模式。使用打印流体配方和松散粉末配方的给定组合。使用的层厚度为0.008-0.011英寸或约0.25-约0.265mm。使用的分辨率为300x 1200dpi、300x 1000dpi、300x 900dpi、400x 900dpi、400x 750dpi、400x 675dpi。使用打印流体I-A至I-D。使用打印流体和松散粉末配方的许多不同组合。一些所得的基质包含以下成分。
Figure BDA0001924842270000311
从松散的未打印粉末分离打印的基质并且通过任何合适的方式干燥打印的基质以将溶剂和水分的量降低至期望水平，由此制备最终的3DP口分散剂型。
然后，确定剂型的分散时间、表面材质(光滑度)和硬度。
实施例2不同的增量层中具有改变结构的快速分散薄片
制备在增量层中具有改变结构的掩味的三维打印的口分散剂型
根据上文所述的3DP方法，但是其可以以若干不同的方式进行以制备在硬度和增量层组成上改变的不同结构的剂型。以下方法提供的薄片的上表面和下表面的硬度与薄片的内部部分的硬度相比更大。这个策略有助于在具有不同机械性质的薄片中产生部分。这个方法用于设计这样的薄片，其中顶部和底部层的组成与中间层不同。这种设计使得薄片具有更强的顶部和底部层，从而增加硬度和降低脆性，并且具有硬度较低的大中间部分，这使得薄片快速地分散。
方法A:
在这个方法中，沉积于不同增量层或相同增量层中不同预定区域内的粘合剂的量发生变化。根据实施例3的方法制备这些薄片，除了通过打印流体沉积在粉末上的粘合剂的量在通过粘合剂浓度变化的打印流体产生的增量粉末层中变化。
方法B:
根据实施例3的方法制备这些薄片，除了沉积在粉末上的打印流体的量在增量粉末层中变化。上部和下部增量层接受较高量的打印流体，并且中间部分的增量层接受较低量的打印流体。
方法C:
在这个方法中，用于剂型的上部和下部增量层的打印模式为实心模式(图3A)。增量层的中间部分的打印模式为灰度(图3B)。灰度打印可以为约20-约90％或约20-约80％。
方法D:
在这个方法中，用于剂型的上部和下部增量层的打印模式为实心模式(图3A)。增量层的中间部分的打印模式为环形/中空高饱和打印，被环形围绕的区域中没有打印(图3C)。
方法E:
在这个方法中，用于剂型的上部和下部增量层的打印模式为实心模式(图3A)。增量层的中间部分的打印模式为外部高饱和打印围绕的内部灰度打印的组合(图3D)。
实施例3剂型的表征
以下方法用于表征三维打印的固体多孔口分散基质。
脆性
利用片剂脆性测试(USP方法<1216>)分析基质对破裂的抗性。测试使用VanKel脆性测试器(型号45-2000,Varian,USA)，其装有直径285mm深39mm的大小的鼓，以25rpm旋转100圈。通过从鼓的中间延伸至外壁的弧形突起物在每圈落下最少10个薄片。因此，在每个翻转，使片剂滚动或滑动约130mm至鼓上或互相的片剂上。从片剂除去所有松散的粉末，并且在100圈之前和之后称重片剂。
表面材质
借助或不借助显微镜视觉检查基质。分析表面材质以确定其是粗糙或光华的，并且确定薄片的上表面上的标记边缘和周长边缘是清晰和锐利的或者粗糙和不整齐的。
基质表现出光滑的表面，其具有清晰和锐利的边缘。
硬度
通过USP<127>(31st版)的片剂破碎力测定所确定的，利用VK 200片剂硬度测试仪(Varian,US)分析基质的整体硬度。通过断裂测试测量薄片的强度或硬度。将薄片放置在测试仪的钳中间，并施加力直至薄片断裂。断裂的负载返回为千克力(kp)。千克力是力的测量的公制单位，1kp等于9.807牛顿。测试最少6个薄片。
剂型的硬度为约0.7-约5.3kp、约1.7-约5.1kp、约2.1-约5.2kp、约3-约6kp、约1-约9kp或约2.5-约5.3kp。
分散时间
如下利用质构仪(Texture Analyzer,TA HP,Texture Technologies,US)分析基质在含水流体中的分散时间，所述质构仪装有5Kg进样小室和1.0英寸直径的丙烯酸探针(Stable Micro Systems)。使薄片通过双面胶带连接至探针。在室温下，在恒定的50g力下(Dor et al.Pharm.Dev.Technol.(2000),5(4),575-577和El-Arini etal.Pharm.Dev.Technol.(2002),7(3),361-371)，在平底铝称量盘中，将薄片浸入3ml水中。利用以下参数进行分散时间测试。测试最少5个薄片。
Figure BDA0001924842270000331
Figure BDA0001924842270000341
对剂型观察到的分散时间为约10秒或更短或者约5秒或更短。
体密度
基质的体密度通过测量薄片的重量并将该值除以薄片计算的体积来确定。薄片的体积通过测量其尺寸并根据薄片的形状利用合适的数学公式来计算。例如，对于圆柱形薄片，其体积利用公式π*r2*H来计算，其中r是薄片的半径并且H是其高度。重量为0.5g，高度为0.6cm并且直径为1.1cm的薄片的体积为约0.57cm3，并且体密度为约0.877g/cm3，这等于约877mg/ml。
LEV的溶解
溶解测试根据工业指南(Guidance for Industry，3.3.2章；Waiver of In VivoBioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid OralDosage Forms Based on a Biopharmaceutics ClassificationSystem.August2000.IIIc章,第7页)进行。使用USP<711>的方法。溶解利用USP装置II(桨)在50rpm下进行，其使用900mL以下脱气溶解介质：(1)0.1N HCl；(2)0.05M乙酸钠，pH 4.5缓冲液和(3)0.05M KH2PO4，pH 6.8缓冲液，37℃。
实施例4三维打印的口分散剂型的体内评价
这个方法用于确立剂型的效力。以12小时的间隔，向个体每天两次给药包含LEV的单剂型。给药通过将剂型置于个体的口中来完成，并且任选地向个体给药一小口(5-20ml或2-30ml)流体。在短时间段内，剂型在个体的口中分散。或者，将剂型在最小量的流体中分散，然后向个体口服给药。LEV的总每日剂量通常为约500-约2000mg，分成两个剂量。个体的药物动力学特征谱利用本领域中已知的方法确定。对剂型的治疗应答的个体水平利用本领域已知的方法确定。
实施例5剂型中LEV的HPLC/MS分析
以下方法用于分析三维打印的固体多孔口分散基质并用于支持药物稳定性研究。
使用以下溶液：
Figure BDA0001924842270000351
HPLC条件如下：
柱：Alltima C18 4.6x 150mm,5μm
流动相A(MPA)：95:5缓冲液：乙腈
流动相B(MPB)：乙腈
UV检测：205nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
流速：0.9mL/分钟
自动取样温度：5℃
样品通过将约380mg样品转入包含30mL稀释剂的50-mL容量瓶来制备。将样品超声处理10分钟，然后装入具有稀释剂的容器(volume)中。通过0.22μm尼龙滤器过滤一部分样品，并弃去前面的3-5mL。
通过100μL/分钟的锁定喷雾(lock spray)，利用注射泵，质谱分析通过直接将甲酸钠溶液注入质谱仪来进行。m/z 158.9646126的甲酸钠峰用于精确的质量分析。利用MassLynx软件，精确质量用于元素组成分析。
利用客户提供的方法，杂质/降解物峰的相对保留时间(RRT)为0.64。该峰观察到的质子化单一同位素质量为185.1Da。峰的精确质量分析和元素组成分析与氧代-左乙拉西坦一致。
实施例6 3DP剂型中LEV稳定性的评价
以下方法用于鉴定适合于稳定LEV避免氧化降解的优选抗氧化剂。
制备包含以下指定量的成分的粉末混合物。
成分 ％(w/w)
左乙拉西坦,USP 65.0
胶体二氧化硅,NF 0.70
微晶纤维素,NF 23.8
甘露醇50C,USP 10.5
制备包含以下指定量的成分的打印流体。
成分 ％(w/w) 功能
聚维酮K29/32,USP 8.51 粘合剂，粘度调节剂
三氯蔗糖,NF 5.0 甜味剂
N&A留兰香香料HD45 0.03 调味剂
甘油,USP 3.8 湿润剂
聚山梨酯20,NF 1.9 表面活性剂
异丙醇,USP 12.3 溶剂
净化水,USP 68.5 溶剂
评价的抗氧化剂如下表所列。将表中所列的IIG(Inactive Ingredient Guide)每日限制(mg)的一半的量用于每种抗氧化剂，因为当每日给药两次时这会达到限制，每日给药两次是速释左乙拉西坦的剂量给药最常用的频率。例如，对于每日两次给药的1000mg片剂，抗氧化剂的量是“(IIG每日限制)/2”。应当理解，IIG限制是定期由管理机构改变的。因此，下文所指的限制应当理解为近似，不是可以包含在剂型中的抗氧化剂的量的绝对限制。
抗氧化剂 IIG每日限制(mg)
抗坏血酸 28.44
丁基羟基茴香醚(BHA) 1
丁羟甲苯(BHT) 0.36
没食子酸正丙酯 2
L-半胱氨酸HCl 16.2
亚硫酸钠 0.65
亚硫酸氢钠 0.65
α-生育酚(Vit E) 1.34
EDTA 100
焦亚硫酸钠 8
甲硫氨酸 5
将抗氧化剂与6mL打印流体混合。然后将该混合物与30g粉末混合物混合以形成原始片剂组合物，将每一个组合物暴露于以下条件：条件1-将组合物在70C下存储于严格密封的玻璃罐中；条件2-将组合物在50C下存储于宽松覆盖的玻璃罐中；以及条件3-将组合物在40C/75％RH下存储于敞口玻璃罐中。
随后通过HPLC/MS分析样品，并通过与标准品比较来确定两种关键降解物的性质。关键的降解物是左乙拉西坦酸和氧代-左乙拉西坦。而且，一些原始组合物变为有色(发黄)，而其他没有。数据表明，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素E、甲硫氨酸、BHA和BHT提供改善的稳定性以避免氧化降解和颜色形成。在测试条件下，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、BHA和BHT提供最好的结果。测试的其他抗氧化剂提供针对氧化降解和颜色形成较差程度的保护或没有提供保护。
实施例7口分散3DP剂型中LEV的PK参数的确定
以下方法用于确定本发明的口分散3DP剂型的PK参数并与商业产品KEPPRA膜包衣片剂进行比较。
进行单中心、随机、单剂量、实验室盲、3周期、3顺序交叉研究。包括18-50岁的32名健康状况良好的男性和女性个体。向个体口服给药单剂量的包含1000mg的LEV的3DP剂型或者包含1000mg的LEV的
Figure BDA0001924842270000382
片剂。如下每周一次给药单剂量，进行3周，剂量之间提供7天的清理期。
·组I：10小时过夜禁食后，在早晨给药单剂量的3DP剂型
·组II：10小时过夜禁食后，在早晨给药单剂量的
Figure BDA0001924842270000383
片剂
·组III：10小时过夜禁食后，并且在开始高脂肪、高热量早餐后30分钟，在早晨给药单剂量的3DP剂型
在每个剂量给药之前和之后确定LEV的血浆浓度。食物效应通过对于禁食和进食条件比较获得的Cmax、Tmax、AUC0-t和AUCinf来确定。以下数据提供PK数据的总结。
Figure BDA0001924842270000381
据发现，在禁食条件下，本发明的3DP产品对于LEV的生物利用度而言等同于
Figure BDA0001924842270000384
参考产品。而且，3DP产品仅对Cmax和Tmax表现出食物效应，但是对整体全身暴露则没有，即对AUC0-t或AUCinf没有表现出这种效应。这些结果与进食状态中给药的
Figure BDA0001924842270000385
片剂的药物动力学(
Figure BDA0001924842270000386
标签，NDA 021035)是一致的。
本文所用的术语“约”或“大约”应当理解为指定值的±10％、±5％、±2.5％或±1％。本文所用的术语“基本上”应当理解为表示“大程度”或“至少多数”或“大于50％”。
上文是本发明的特定实施方案的详细描述。应当理解，虽然本文为了示例目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以进行各种修饰而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明仅受所附的权利要求的限制。根据本文的公开，可以进行所有公开且要求保护的实施方案而无需过度实验。

Claims (10)

1.甘油在用于三维打印方法中的打印流体中的用途，所述三维打印方法用于制备三维打印的快速分散剂型，所述剂型具有三维打印的多孔基质，基于所述剂型的最终重量，所述基质包含0.05-5重量％的甘油，其中，
所述打印流体包含1-10重量％的甘油、1-20重量％的粘合剂、0.1-4重量％的表面活性剂、水和至少一种有机溶剂，并且
所述三维打印方法包括：
a)将包含甘油、水和至少一种有机溶剂的打印流体沉积于至少一个粉末的层上，所述粉末包含1-30重量％的崩解剂，所述粉末包含药物；和
b)降低至少一个层中的水和溶剂的含量，从而形成包含0.05-5重量％的甘油的三维打印的多孔基质；
其中当置于10ml体积或更少的含水流体中时，所述基质在10秒或更短的时间内分散。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述打印流体包含1-25重量％的有机溶剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述有机溶剂为醇。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述打印流体还包含55-95重量％的水或含水缓冲液。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述粘合剂选自水溶性粘合剂、含水流体可溶性粘合剂、部分水溶性粘合剂和部分含水流体可溶性粘合剂。
6.根据权利要求1所述的用途，其中将足量的所述打印流体沉积以结合所述至少一个粉末的层中的颗粒。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一个粉末的层包含多个粉末层。
8.一种用于三维打印快速分散剂型的三维打印方法，所述剂型具有三维打印的多孔基质，所述方法包括：
a)将包含1-10重量％的甘油、1-20重量％的粘合剂、0.1-4重量％的表面活性剂、水和至少一种有机溶剂的打印流体沉积于至少一个粉末的层上，所述粉末包含1-30重量％的崩解剂，所述粉末包含药物；和
b)降低所述至少一个层中的水和溶剂的含量，从而形成三维打印的多孔基质，所述基质包含0.05-5重量％的甘油；
其中当置于10ml体积或更少的含水流体中时，所述基质在10秒或更短的时间内分散。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一个粉末的层包含多个粉末层。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述沉积包括足量的所述打印流体以结合所述至少一个粉末的层中的颗粒。
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