ES2908292T3 - Método de impresión tridimensional - Google Patents

Abstract

Uso de glicerina en un fluido de impresión empleado en un método de impresión tridimensional para la fabricación de una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que tiene una matriz porosa impresa tridimensionalmente que comprende 0,05% en peso a 5% en peso de glicerina, en base al peso final de la forma de dosificación, comprendiendo el método de impresión tridimensional: a) proporcionar un fluido de impresión que consiste en 1% en peso a 10% en peso de glicerina, 1% en peso a 25% en peso de al menos un alcohol, 55% en peso a 95% en peso de agua, 1% en peso a 20% en peso de polivinilpirrolidona, 0,1% en peso a 4% en peso de tensioactivo y, opcionalmente, >0 a 5% en peso de edulcorante; b) depositar el fluido de impresión en una cantidad suficiente en al menos una capa de polvo que comprende polvo que contiene fármaco y de 1% en peso a 30% en peso de un disgregante tal que una las partículas de la al menos una capa de polvo; y y c) reducir el contenido de agua y disolvente en la al menos una capa, formando así una matriz porosa impresa tridimensionalmente que comprende de 0,05% en peso a 5% en peso de glicerina.

Description

DESCRIPCIÓN

Método de impresión tridimensional

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un uso de glicerina en un fluido de impresión empleado en un método de impresión tridimensional para la fabricación de una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente. En particular, la forma de dosificación se dispersa dentro de un período de menos de aproximadamente quince segundos cuando se coloca en la boca de un sujeto. La invención también se refiere a un método de impresión tridimensional para una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que tiene una matriz porosa impresa tridimensionalmente.

Antecedentes de la invención

Formas de dosificación orales sólidas que contienen levetiracetam (LEV; (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida; (-)-(S)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida; descrita en el documento de patente de los Estados Unidos 4.943.639) son conocidas (FDA Electronic Orange Book). Los comprimidos sólidos están actualmente disponibles bajo la marca comercial KEPPRA® (Solicitud de fármaco nuevo NDA N021035, UCB, Inc., fecha de aprobación 30 de noviembre de 1999; el prospecto está disponible en http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=9870). Se sabe que estos comprimidos contienen 250, 500, 750 o 1000 mg de levetiracetam y los siguientes excipientes (ingredientes inactivos): dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, polietilenglicol 3350, polietilenglicol 6000, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio y agentes adicionales que se enumeran a continuación: los comprimidos de 250 mg contienen FD&C Blue #2/lago de aluminio carmín índigo; los comprimidos de 500 mg contienen amarillo de óxido de hierro; los comprimidos de 750 mg contienen FD&C amarillo #6/lago de aluminio FCF amarillo atardecer, óxido de hierro rojo. La forma de dosificación de la solución oral KEPPRA® también está disponible.

Levetiracetam es muy soluble en agua (104,0 g/100 ml). Es completamente soluble en cloroformo (65,3 g/100 ml) y en metanol (53,6 g/100 ml), soluble en etanol (16,5 g/100 ml), escasamente soluble en acetonitrilo (5,7 g/100 ml) y prácticamente insoluble en n-hexano.

Se ha encontrado que LEV es químicamente estable en una amplia gama de formulaciones farmacéuticas. Los ingredientes incluidos en los comprimidos comercialmente disponibles de LEV incluyen almidón de maíz, croscarmelosa sódica, povidona, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, dióxido de titanio, óxido de hierro y alcohol polivinílico, entre otros. Sin embargo, en condiciones de estrés acelerado (60° C) (condiciones ácidas, alcalinas, acuosas, oxidativas, térmicas o fotosensibles), se ha demostrado que el LEV sufre una degradación sustancial (Shah, Der Pharmacia Sínica (2012), 3(5), 576-589). Shah informa de que la constante de velocidad para la degradación oxidativa es menor que para la hidrólisis ácida, la hidrólisis básica, la hidrólisis acuosa y la fotólisis por UV. Prohotsky et al. (Am. J. Health Syst. Pharm. (2014), 71 (3), 219-22) divulgan los resultados de un estudio sobre la estabilidad de una solución oral de levetiracetam. Concluyen que la solución es estable durante hasta seis meses.

Ensom et al (Can J. Hosp. Pharm. (2011), 64 (3), 207-211) divulgan los resultados de un estudio sobre la estabilidad de soluciones de levetiracetam formuladas extemporáneamente en ORA-SWEET y ORA-PLUS. Informan de que todas las muestras no cambiaron durante un período de al menos 91 días.

LEV está indicado para el tratamiento de la epilepsia, como tratamiento coadyuvante de las crisis de inicio parcial en adultos y niños de 4 años y mayores con epilepsia, como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes de 12 años y mayores con epilepsia mioclónica juvenil, y como terapia complementaria en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños de 6 años o más con epilepsia idiopática generalizada. También se ha sugerido para mejorar la función cognitiva en sujetos que presentan deterioro cognitivo relacionado con la edad o que están en riesgo de padecerlo, incluyendo sujetos que tienen o están en riesgo de deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo relacionado con la edad (ARCD) o discapacidad de la memoria asociada con la edad (AAMI).

LEV se dosifica a niveles altos, tales como de 250-1000 mg por comprimido, para el tratamiento de la epilepsia y las convulsiones. El tratamiento se inicia con una dosis diaria de 1000 mg/día, administrada dos veces al día (500 mg BID). Se pueden administrar incrementos de dosis adicionales (1000 mg/día adicionales cada 2 semanas) a una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg. Las dosis superiores a 3000 mg/día se han utilizado en estudios abiertos durante períodos de 6 meses o más. Sin embargo, los pacientes jóvenes y ancianos típicamente experimentan dificultad para tragar formas de dosificación oral sólidas que contienen dosis tan altas, especialmente debido a la gran cantidad de excipientes incluidos en las formas de dosificación conocidas. La dificultad para tragar conduce a un cumplimiento pobre del paciente. Los intentos de resolver este problema han llevado al desarrollo de formulaciones líquidas orales e inyectables. Sin embargo, la estabilidad, la contaminación y los problemas de dosificación inexactos están asociados todavía con tales formas de dosificación.

Dadas las altas dosis de LEV requeridas por comprimido, es difícil formular formas de dosificación sólidas orales rápidamente dispersables con suficiente dureza y friabilidad adecuadas para el almacenamiento y la manipulación.

Se han revelado intentos de resolver tales problemas. El documento de patente de los Estados Unidos US 8.187.635 para Karavas et al. divulga comprimidos que contienen fosfato dicálcico y se desintegran en aproximadamente 30 minutos. El documento de patente internacional WO 2007/012439 para UCB Pharma, SA divulga comprimidos que se desintegran en aproximadamente 15-45 minutos. El documento de patente internacional WO 2006/102750 para Genpharm Inc. divulga comprimidos que se preparan por granulación y secado en lecho fluido y se desintegran en aproximadamente de 3 a 8 minutos. Dichos comprimidos no cumplen los requisitos de la FDA para una forma de dosificación bucodispersable.

Las formas de dosificación bucodispersables se dispersan o se desintegran en la boca en una cantidad mínima de saliva o agua. Dichas formas de dosificación proporcionan facilidad de tragar, exactitud de dosificación y acción terapéutica rápida. El documento de patente de los Estados Unidos US 7.749.533 para Fu et al. divulga una forma de dosificación que contiene gránulos que contienen un fármaco, una sustancia plástica porosa, potenciador de la penetración del agua, ligante y fármaco. Los gránulos deben comprimirse para crear la forma de dosificación. El documento de patente de los Estados Unidos US 4.371.516 para Gregory et al. y el documento de patente de los Estados Unidos US 5.738.875 divulgan formas de dosificación liofilizadas. El documento de patente de los Estados Unidos US 5.178.878 para Wehling et al. divulga una forma de dosificación bucodispersable de compresión blanda. Las formas de dosificación efervescentes y los recubrimientos de liberación rápida de micropartículas insolubles se describen en los documentos de patente de los Estados Unidos US 5.578.322 y 5.607.697. Las espumas y líquidos liofilizados se describen en los documentos de patente de los Estados Unidos US 4.642.903 y US 5.631.023. Las formas de dosificación hiladas en masa fundida se describen en los documentos de patente de los Estados Unidos US 4.855.326, 5.380.473 y 5.518.730. El documento de patente de los Estados Unidos US 20070218129 divulga una composición farmacéutica sólida dispersable y bucodispersable de liberación inmediata que tiene la forma de partículas con un tamaño inferior a 710 pm tras la dispersión en agua, en donde la formulación se prepara mediante granulación en húmedo; sin embargo, los tiempos de desintegración varían de 53 a 60 segundos.

Los documentos de patente de los Estados Unidos US 6.471.992, US 2012-0207929 y US 2003-0133975 divulgan formas de dosificación de dispersión rápida impresas tridimensionalmente. Aun así, no se ha sugerido una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que contenga LEV. No es posible predecir a priori si se puede hacer que una forma de dosificación impresa tridimensionalmente que contiene cantidades sustanciales de LEV se disperse en una cantidad mínima de fluido acuoso en 15 segundos o menos 10 segundos o menos o 5 segundos o menos mientras que al mismo tiempo posea suficiente dureza para soportar la manipulación y el almacenamiento.

Ninguno de los anteriores divulga una forma de dosificación oral sólida que se disuelve rápidamente que contiene levetiracetam. El documento de patente internacional WO 2011/136751 para Mahmut divulga un comprimido efervescente comprimido hecho de un granulado que contiene LEV; sin embargo, el comprimido se disuelve en aproximadamente cinco minutos o menos. El documento CN102085194A para Beijing Yiling Bioengineering Co. Ltd. divulga una forma de dosificación liofilizada que se desintegra por vía oral que contiene LEV, PEG 600, maltodextrina y gelatina hidrolizada. Las formas de dosificación liofilizadas, sin embargo, son físicamente muy inestables y exhiben una friabilidad extremadamente alta ya que no son duras.

El documento de patente internacional WO 2006/058247 se refiere a diseños y estrategias de formas de dosificación sólidas que pueden usarse para complicar o hacer fracasar los intentos de falsificación, en particular, formas de dosificación que comprenden al menos un ingrediente activo, al menos un ingrediente inactivo y uno o más marcadores químicos que definen uno o más patrones que pueden usarse para autenticar la forma de dosificación.

El uso de glicerina en la fabricación de un artículo impreso tridimensionalmente se divulga en los documentos de patente de los Estados Unidos US 20080281019, US 20080187711, US 20070168815, US 20040187714, US 20030207959, US 20070146734, US 20050197431, US 20040056378, US 5.902.441, US 6.416.850 y US 6.838.035. No hay una divulgación previa del uso de glicerina en la fabricación de una forma de dosificación rápidamente dispersable impresa tridimensionalmente.

Sería beneficioso proporcionar una forma de dosificación oral sólida bucodispersable que se dispersa rápidamente que contiene levetiracetam que exhibe baja friabilidad y dureza suficiente para resistir el almacenamiento y la manipulación mientras que al mismo tiempo exhibe una tasa de desintegración extremadamente rápida; sin embargo, no se ha descrito en la técnica ninguna forma de dosificación adecuada que contenga LEV.

Compendio de la invención

La presente invención trata de superar algunas o todas las desventajas inherentes en la técnica. La presente invención y sus realizaciones preferidas son evidentes a partir del juego de reivindicaciones anejo.

La forma de dosificación obtenida por el método o uso inventivo es autoconservante, aunque se puede incluir un conservante si se desea. En consecuencia, algunas realizaciones de la invención proporcionan un método de impresión tridimensional para una forma de dosificación de LEV rápidamente bucodispersable, exenta de conservantes, e impresa tridimensionalmente.

Los inventores han descubierto que el levetiracetam experimenta degradación oxidativa durante la formulación mediante impresión tridimensional; sin embargo, no se observaron productos de degradación correspondientes a la hidrólisis catalizada por ácidos o catalizada por bases o degradación fotolítica o termolítica. Estos resultados son sorprendentes porque (Shah, supra) enseña que la degradación oxidativa de LEV se produce a un ritmo mucho más lento que la hidrólisis o la fotólisis en condiciones aceleradas. Los inventores han descubierto que la inclusión de un antioxidante en la forma de dosificación bucodispersable de la invención proporciona protección contra la degradación oxidativa de LEV durante la fabricación y el almacenamiento de la forma de dosificación bucodispersable 3DP. Los inventores han tenido éxito en preparar una forma de dosificación bucodispersable 3DP que comprende LEV, en donde el contenido de cualquier producto de degradación oxidativa individual en la forma de dosificación es menor de 0,1% en peso basado en el peso de LEV en la forma de dosificación, en donde la forma de dosificación comprende LEV, antioxidante y ligante soluble en agua que comprende peróxido como impureza. El contenido de cualquier producto de degradación oxidativa individual permanece en o por debajo del 0,1% en peso incluso después del almacenamiento a 21° C durante seis meses a 75% de HR.

Por consiguiente, algunas realizaciones de la invención proporcionan un método para obtener una matriz sólida porosa, impresa tridimensionalmente, estable y rápidamente bucodispersable, que comprende LEV, antioxidante, disgregante y ligante, en donde la matriz es estable a la degradación oxidativa de LEV cuando se almacena a 21°C durante seis meses al 75% HR. La invención también proporciona un método para obtener una matriz sólida, porosa, impresa tridimensionalmente, estable y rápidamente bucodispersable, que comprende LEV, antioxidante, disgregante y ligante, en donde la matriz comprende 0,1% o menos de un producto de degradación oxidativa de LEV después de almacenarse a 21°C durante seis meses a 75% HR. En algunas realizaciones, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, metionina, vitamina E o combinaciones de los mismos.

En algunos aspectos, la invención proporciona un método para obtener una forma de dosificación rápidamente dispersable, es decir, bucodispersable, y su uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que son terapéuticamente sensibles al levetiracetam. La forma de dosificación sólida rápidamente dispersable comprende una matriz impresa tridimensionalmente que comprende LEV, antioxidante y material a granel. La matriz se forma por deposición de un fluido de impresión a un polvo, por lo que las partículas del polvo se unen mediante LEV y/o ligante. La matriz es porosa con una densidad aparente general, tiempo de disgregación (dispersión) en el fluido acuoso, tiempo de disolución en el fluido acuoso y contenido de humedad definidos. La matriz proporciona un equilibrio de estabilidad química mejorada, dureza suficiente, baja friabilidad y tiempo de dispersión extremadamente rápido en un pequeño volumen de líquido acuoso.

El aumento del contenido de muchos tipos diferentes de excipientes solubles en agua en la forma de dosificación bucodispersable 3DP generalmente da como resultado una dureza incrementada y un tiempo de dispersión incrementado. Por ejemplo, aumentar el contenido de ligante soluble en agua y LEV da como resultado un aumento de la dureza y el tiempo de dispersión. Los inventores han descubierto que aumentar el contenido de glicerina en la forma de dosificación 3DP aumenta la dureza, pero disminuye inesperadamente el tiempo de dispersión.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de glicerina en impresión fluida. La invención también proporciona un sistema de impresión dimensional que comprende un fluido de impresión que contiene glicerina, y proporciona un método de impresión tridimensional de una forma de dosificación bucodispersable que tiene una matriz porosa impresa tridimensionalmente, estando el método expuesto en la reivindicación 4.

Algunas realizacionesrealizaciones de la invención incluyen aquellas en las que: a) el fármaco es un fármaco soluble en agua; b) el polvo y/o el fluido de impresión comprende un ligante soluble en agua; c) el contenido de glicerina en el fluido de impresión varía de >0% a 20% en peso o de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso o de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en peso; y/o d) el contenido de glicerina en la forma de dosificación varía en el intervalo de aproximadamente 0,05%-3%, o aproximadamente 0,1%-2%, o aproximadamente 0,5%-1,0% en peso basado en el peso final de la forma de dosificación.

Algunos aspectos de la invención proporcionan una forma de dosificación sólida bucodispersable obtenida por el método o uso inventivo que comprende una matriz porosa impresa tridimensionalmente que comprende partículas unidas de LEV y material a granel, en donde las partículas están unidas por LEV y/o un ligante. La invención también proporciona un método de impresión tridimensional para una forma de dosificación bucodispersable que comprende una matriz impresa tridimensionalmente que comprende partículas unidas de LEV, disgregante, ligante y antioxidante, en donde las partículas están unidas por LEV y/o el ligante.

En algunas realizaciones, LEV está presente en forma cristalina. Todos sus polimorfos están contemplados. La cristalinidad de LEV o cualquier otro material se puede determinar por calorimetría de barrido diferencial (DSC) para determinar la presencia de material amorfo. En algunas realizaciones, LEV está presente en forma amorfa en el polvo a granel o en la matriz

Las realizaciones de la invención incluyen métodos de impresión tridimensional y usos de glicerina en un método de impresión en donde: a) la forma de dosificación no está comprimida; b) la matriz no está comprimida; c) la dureza de las superficies exteriores de la forma de dosificación es mayor que la dureza de una parte interior (una o más capas impresas incrementales interiores de la misma) de la forma de dosificación, es decir, el exterior de la forma de dosificación es más duro que el interior; d) el tiempo de disolución de LEV es más lento que el tiempo de dispersión de la matriz cuando se coloca en un fluido acuoso; e) la matriz se dispersa en aproximadamente 10 segundos o menos cuando se coloca en un pequeño volumen de fluido acuoso; f) al menos el 75%, al menos aproximadamente el 90, o al menos aproximadamente el 95% del LEV se disuelve en aproximadamente 2 minutos o menos cuando se coloca en un fluido acuoso; g) LEV está presente en una forma seleccionada del grupo que consiste en hidrato, hemihidrato, cristalino, amorfo, anhidrato o una combinación de los mismos; h) la forma de dosificación comprende no más de 10% en peso y no menos de 0,1% de humedad como se determina por pérdida en el secado a 120° C; i) la dureza de la matriz es sustancialmente uniforme; j) la forma de dosificación comprende uno o más medicamentos diferentes; y/o k) una combinación de los mismos.

La invención también proporciona un método de impresión tridimensional para una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que comprende una matriz bucodispersable impresa tridimensionalmente de partículas unidas, comprendiendo la matriz LEV, disgregante, uno o más ligantes, uno o más tensioactivos, uno o más antioxidantes, 0,05% en peso a 5% en peso de glicerina y opcionalmente uno o más de lo siguiente: uno o más deslizantes (aditivo de flujo libre), uno o más aromatizantes, uno o más conservantes; en donde, la matriz comprende partículas unidas por el ligante y LEV; la matriz es porosa y no comprimida; la matriz se dispersa en menos de 15 segundos en un volumen de 10 ml de fluido acuoso; y el contenido de LEV en la matriz varía de 50-80% en peso basado en el peso total de la matriz. La matriz mantiene una estructura tridimensional fija y rígida cuando no se coloca en un fluido acuoso pero se dispersa en un corto período de tiempo (como se define en este documento) cuando se coloca en un pequeño volumen de fluido acuoso (como se define en este documento).

Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde: a) el al menos un tensioactivo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8% y aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5% en peso basado en el peso final de la forma de dosificación; b) el al menos un antioxidante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5,0%, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0% y aproximadamente 0,08 a aproximadamente 0,8% basado en el peso final de la forma de dosificación; c) el al menos un ligante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20%, aproximadamente 5 a aproximadamente 15% y aproximadamente 7 a aproximadamente 13% basado en el peso final de la forma de dosificación; d) el al menos un disgregante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 35%, aproximadamente 10 a aproximadamente 30% y aproximadamente 20 a aproximadamente 26% basado en el peso final de la forma de dosificación; y/o e) el al menos un deslizante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0%, aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,5% y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0% en peso, basado en el peso final de la forma de dosificación.

Las partículas de LEV tienen un tamaño de partícula promedio, de media o mediana en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 gm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 gm, de aproximadamente 60 a aproximadamente 250 gm, de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 gm o de aproximadamente 75 a aproximadamente 250 gm. El tamaño de partícula se puede expresar como VMD. En algunas realizaciones, el intervalo de tamaño de partícula se define como: a) Dv10 es de aproximadamente 20-60 gm, Dv50 es de aproximadamente 50 a 200 gm, y Dv90 es de aproximadamente 100-500 gm; b) Dv10 es de aproximadamente 50-60 gm, Dv50 es de1 aproximadamente 50 a 200 gm, y Dv90 es de aproximadamente 350-510 gm; c) Dv10 es de aproximadamente 20-30 gm, Dv50 es de aproximadamente 50 a 60 gm, y Dv90 es de aproximadamente 100-120 gm; d) Dv10 es de aproximadamente 30-40 gm, Dv50 es de aproximadamente 70-80 gm, y Dv90 es de aproximadamente 160-190 gm; o e) Dv10 es de aproximadamente 40-50 gm, Dv50 es de aproximadamente 125 a 150 gm, y Dv90 es de aproximadamente 300-350 gm. En algunas realizaciones, el VMD varía de aproximadamente 60 a aproximadamente 240 gm, de 50-70 gm, de 80-100 gm, de 150 a 175 gm, de 200 a 250 gm.

Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde la matriz comprende de aproximadamente 250 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg de LEV.

La matriz obtenida mediante el uso o método inventivo se dispersa rápidamente (se disgrega) en una pequeña cantidad de fluido acuoso. Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde la matriz se dispersa en aproximadamente 30 segundos o menos, aproximadamente 20 segundos o menos, aproximadamente 15 segundos o menos, aproximadamente 10 segundos o menos, o aproximadamente 5 segundos o menos cuando se coloca en una pequeña cantidad de fluido acuoso.

Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde: a) la dureza de la matriz varía de aproximadamente 9,81 N/mm2 a aproximadamente 98,1 N/mm2 (aproximadamente 1 a aproximadamente 10 kp), de aproximadamente 19,6 N/mm2 a aproximadamente 58,8 N/mm2 (aproximadamente 2 a aproximadamente 6 kp); o de aproximadamente 29,4 N/mm2 a aproximadamente 88,3 N/mm2 (aproximadamente 3 a aproximadamente 9 kp);; b) la matriz se dispersa en 10 segundos o menos cuando se coloca en 15 ml de agua o saliva; c) el ligante se introduce en la matriz por medio del fluido de impresión utilizado para formar la matriz; d) el ligante se introduce en la matriz por medio del polvo a granel usado para formar la matriz; e) la matriz comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg de LEV; f) la matriz comprende de 15 a 50 o de 25 a 50 capas incrementales impresas; g) el espesor (altura) de una capa incremental varía de 0,2032 a 0,3048 mm (0,008 a 0,012 pulgadas); y/o h) la matriz es porosa y no comprimida.

Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde: a) el proceso comprende además formar una marca o más marcas en la superficie de la forma de dosificación en forma de relieve (elevado) o troquelado (rebajado) durante el proceso de 3DP; b) el proceso comprende además separar la forma de dosificación del polvo a granel que no se ha imprimido; c) se usa un nivel de saturación de fluido de impresión más alto para las capas incrementales superior e inferior de la forma de dosificación que para el resto de la forma de dosificación para proporcionar, en la forma de dosificación final, dureza incrementada para las superficies incrementales superior e inferior y dureza reducida para las capas incrementales entre ellas; d) se usa un nivel de saturación de fluido de impresión más alto para las capas incrementales superior e inferior y para la periferia de las capas incrementales intermedias de la forma de dosificación que para el resto de la forma de dosificación para proporcionar, en la forma de dosificación final, dureza incrementada para sus superficies incrementales superior e inferior y para la periferia de sus capas incrementales intermedias y para proporcionar una dureza reducida para las capas incrementales entre ellas; e) el proceso comprende adicionalmente calentar la forma de dosificación para eliminar y reducir la cantidad de fluido de impresión en la misma; y/o f) el proceso comprende además preparar el polvo a granel mezclando los ingredientes del mismo para formar una mezcla que luego se tamiza.

Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde el nivel de saturación del fluido de impresión utilizado para preparar las capas impresas incrementales varía de 40% a 120%.

No se reivindica, pero se describe, que la forma de dosificación obtenida por el uso o método de la invención se puede usar para tratar una enfermedad o un trastorno que es terapéuticamente sensible a LEV. El uso comprende la administración diaria de una, dos o tres formas de dosificación de la invención a un sujeto que lo necesite durante un período de tratamiento que dura días, semanas o meses, reduciendo o eliminando así uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, una forma de dosificación de 3DP obtenida por el uso o método de la invención que comprende una dosis de aproximadamente 250 a aproximadamente 1000 mg se administra dos veces al día durante un período de tratamiento. La forma de dosificación obtenida por el uso o método inventivo se puede usar para tratar la epilepsia, u otra enfermedad, trastorno o afección que sea terapéuticamente sensible a LEV, lo que comprende: administrar oralmente a un sujeto que lo necesita una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que contiene LEV como se describe en este documento.

También se proporciona un método para preparar una forma de dosificación bucodispersable. El método comprende formar una matriz porosa no comprimida como se describe en este documento formando capas incrementales de polvo y depositando fluido de impresión sobre cada capa incremental para unir el disgregante, ligante, tensioactivo, antioxidante, deslizante y LEV en una matriz porosa no comprimida rápidamente bucodispersable.

En la presente descripción, debe entenderse que las referencias a la forma de dosificación se refieren a la forma de dosificación obtenida por el uso o método inventivo.

Breve descripción de los dibujos

Las siguientes figuras forman parte de la presente descripción y describen realizaciones a modo de ejemplo de la invención reivindicada. El experto en la materia, a la luz de estas figuras y de la presente descripción, podrá poner en práctica la invención sin una experimentación indebida.

FIG.1 representa un alzado frontal en sección de una forma de dosificación bucodispersable hecha a partir de una matriz impresa tridimensionalmente que comprende capas incrementales formadas secuencialmente de material a granel unido.

FIG. 2 representa un alzado frontal en sección de una forma de realización alternativa de una forma de dosificación bucodispersable hecha a partir de una matriz impresa tridimensionalmente.

FIGs. 3A-3E representan diferentes patrones de impresión que se pueden usar para aplicar el fluido de impresión a las capas incrementales de polvo.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en este documento y a menos que se especifique lo contrario, el término levetiracetam (LEV) se refiere al fármaco en forma no derivatizada ((S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida; (-)-(S)-a-etil-2-oxo-1 -pirrolidin acetamida, descrita en el documento de patente de los Estados Unidos US 4.943.639 ) o forma derivatizada. Levetiracetam está disponible de TEVA (Jerusalén, Israel) y Hetero Labs (Hyderabad, India), Esteve (Tarragona, España), Aurobindo (Hyderabad, India), Matrix Labs (Karachi, Pakistán), y Srini (Hyderabad, India). LEV puede estar presente en forma cristalina o amorfa. Se pueden usar todos los polimorfos de LEV cristalino y mezclas de los mismos.

La forma de dosificación de la invención experimenta una desintegración/dispersión inmediata y muy rápida de su matriz sólida, y LEV y los excipientes en la matriz experimentan una rápida dispersión incluso cuando se colocan en un pequeño volumen de fluido acuoso, como agua, saliva, jugo, leche, bebidas, fluidos corporales, soda o una combinación de los mismos. La dispersión (utilizada indistintamente con la desintegración) típicamente, pero no necesariamente, se superpone con la disolución. La matriz comprende una forma tridimensional que se dispersa dentro del período de tiempo deseado tras el contacto de la composición con al menos un pequeño volumen de fluido acuoso.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto, la composición comprende LEV contenido en una matriz sólida no comprimida de rápida dispersión, teniendo la matriz una forma tridimensional fija y comprendiendo un material a granel y un ligante, el material a granel comprende un compuesto farmacéuticamente aceptable en forma de partículas y el ligante comprende un sustancia sustancialmente soluble en agua farmacéuticamente aceptable que tiene la capacidad de adherirse e unirse a las partículas del material a granel, a fin de mantener la forma tridimensional de la matriz, cuando no se coloca en un líquido acuoso, y permite que la composición muestre características de dureza y friabilidad adecuadas para el almacenamiento y la manipulación. En algunas realizaciones, la matriz comprende LEV, ligante, disgregante, glicerina y tensioactivo.

Las formas de dosificación impresas tridimensionalmente (3DP) que comprenden la matriz se prepararon según el Ejemplo 1. Las formas de dosificación de 3DP resultantes se evaluaron (Ejemplo 3) para dureza, tiempo de dispersión y friabilidad para determinar cuál de las partículas que contenían fármaco proporcionaba. formas de dosificación 3DP bucodispersable adecuadas con tiempos de dispersión muy rápidos, dureza adecuada y friabilidad mínima.

Se ha determinado que la inclusión de un tensioactivo en el fluido de impresión, el polvo a granel y las partículas que contienen el fármaco ayuda a asegurar la rápida dispersión de la forma de dosificación 3DP cuando se coloca en una cantidad mínima de agua. El tensioactivo sirve para mejorar la humectación de las partículas. El tensioactivo solo necesita estar presente en una cantidad suficiente para mejorar la dispersión en comparación con otra forma de dosificación de 3DP que excluya el tensioactivo. Sin embargo, si el tensioactivo está presente en una cantidad demasiado alta, impactará negativamente en la sensación bucal, el rendimiento y/o las propiedades físicas de la forma de dosificación. El tensioactivo se puede incluir en el polvo a granel y/o el fluido de impresión. De acuerdo con la invención, la cantidad de tensioactivo presente en el fluido de impresión varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4%, y puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 3% o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5% en peso basado en el peso del fluido de impresión.

La forma de dosificación rápidamente dispersable puede dispersarse (disgregarse) en aproximadamente 20 segundos o menos, en aproximadamente 15 segundos o menos, en aproximadamente 10 segundos o menos, en aproximadamente 5 segundos o menos, en aproximadamente 4 segundos o menos, o en aproximadamente 3,5 segundos o menos cuando se coloca en una pequeño volumen de fluido acuoso, tal como la saliva, fluido gástrico y/o un sorbo de agua. En algunas realizaciones, el tiempo de dispersión (desintegración) se mide en un pequeño volumen de 20 ml o menos, 15 ml o menos, 10 ml o menos, 5 ml o menos, 3 ml o menos y al menos 1 ml de un fluido acuoso. En algunas realizaciones, el tiempo de desintegración se determina según USP <701 >.

El pequeño volumen de fluido acuoso puede ser un sorbo, tal como un volumen inferior a 50 ml, inferior a 40 ml, inferior a 30 ml, inferior a 20 ml, inferior a 10 ml, inferior a 5 ml, inferior a 2,5 ml, o menos de 1 ml. El pequeño volumen puede ser de al menos 0,1 ml, al menos 0,25 ml, al menos 0,5 ml, al menos 0,75 ml, al menos 1 ml, al menos 1,5 ml o al menos 2 ml. Se contemplan todas las combinaciones posibles de estos volúmenes. Los intervalos adecuados para el pequeño volumen incluyen de 0,1 a 50 ml, 0,1 a 40 ml, 0,1 a 30 ml, 0,1 a 20 ml, 0,1 a 10 ml, 0,2 a 10 ml, 0,3 a 10 ml, 0,5 a 10 ml, 1 a 10 ml, 1 a 7,5 ml, 1 a 5 ml, 0,5 a 3 ml u otros intervalos similares. Preferiblemente, un sorbo es de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 ml, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 ml (1 cucharada) o aproximadamente 13 ml de agua (líquido).

En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende no más de 10% en peso, no más de 7,5% en peso, no más de 5% en peso, no más de 4% en peso, no más de 3% en peso, no más de 2,5% en peso, no más de 2% en peso o no más de 1,5% en peso de humedad según se determina mediante pérdida por secado (LOD) a 120° C. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende al menos 0,1% en peso, al menos 0,2% en peso, al menos 0,5% en peso, al menos 0,75% en peso, al menos 1% en peso, al menos 1,5% en peso, al menos 2% en peso, al menos 2,5% en peso, al menos 3% en peso, al menos 4% en peso, o al menos 5% en peso de humedad según se determina por pérdida al secar a 120° C. En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende de 0,1 a 10% en peso, de 0,2 a 7,5% en peso, de 0,5 a 5% en peso, de 0,5 a 4% en peso o de 1 a 3% en peso de humedad.

La forma de dosificación es una forma de dosificación que se dispersa rápidamente que tiene características superiores de dureza y friabilidad. La dureza de la matriz puede ser la misma (uniforme) en toda la matriz, o puede variar. En algunas realizaciones, la dureza de las superficies exteriores de la forma (o matriz) de dosificación es mayor que la dureza de una porción interior de la forma (o matriz) de dosificación, es decir, el exterior de la forma de dosificación es más duro que el interior. La dureza exterior puede ser de al menos 1,05 veces, al menos 1,1 veces, al menos 1,2 veces, al menos 1,3 veces, al menos 1,4 veces, al menos 1,5 veces, al menos 1,75 veces, al menos 2 veces, al menos 2,5 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces, al menos 7 veces, o al menos 10 veces mayor que la dureza interior. En algunas realizaciones, las superficies exteriores superior e inferior tienen una mayor dureza que la parte interior (una o más capas interiores) de la forma de dosificación. Los métodos para lograr una dureza uniforme y dureza variable de la matriz se describen en este documento. En algunas realizaciones, la forma de dosificación tiene una vida útil de al menos seis meses o al menos un año.

En algunas realizaciones, la dureza global (según se determina mediante un ensayo de fuerza de rotura del comprimido según USP <127>) de la matriz varía de 9,81 N/mm2 (1 kp) a aproximadamente 196,1 N/mm2 (20 kp), de aproximadamente 9,81 N/mm2 (1 kp) a aproximadamente 98,1 N/mm2 (10 kp), de aproximadamente 9,81 N/mm2 (1 kp) a aproximadamente 68,7 N/mm2 (7 kp), de aproximadamente 29,4 N/mm2 (3 kp) a aproximadamente 88,3 N/mm2 (9 kp), aproximadamente 9,81 N/mm2 (1 kp) a aproximadamente 29,4 N/mm2 (3 kp), aproximadamente 44,1 N/mm2 (4,5 kp) a aproximadamente 58,8 N/mm2 (6 kp), aproximadamente 24,5 N/mm2 (2,5 kp) a aproximadamente 63,7 N/mm2 (6,5 kp), aproximadamente 29,4 N/mm2 (3) a aproximadamente 58,8 N/mm2 (6 kp), o de aproximadamente 9.81 N/mm2 (1 kp) a aproximadamente 49,0 N/mm2 (5 kp). En algunas realizaciones, la dureza global es de al menos 9.81 N/mm2 (1 kp), al menos 19,6 N/mm2 (2 kp), or al menos 3 kp). En algunas realizaciones, la dureza global es no más de 98,1 N/mm2 (10 kp), no más de 78,5 N/mm2 (8 kp) o no más de 58,8 N/mm2 (6 kp).

El término friabilidad se refiere a la tendencia de la matriz a perder material de sus bordes y superficies exteriores por daño mecánico. La friabilidad se reduce al aumentar la dureza. En algunas realizaciones, la forma de dosificación posee una friabilidad de menos del 25% aproximadamente, preferiblemente menos del 10% aproximadamente como se determina según USP <1216> y como se describe con más detalle a continuación.

En algunas realizaciones, la porosidad de la matriz varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% o de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% del volumen de la forma de dosificación.

En algunas realizaciones, la densidad aparente de la matriz (según se determina por medición y/o cálculo) varía de 150 (mg/ml) a 1300 (mg/ml) o de 400 (mg/ml) a 1000 (mg/ml).

El tiempo de disolución del LEV es más lento que el tiempo de dispersión de la matriz de la forma de dosificación cuando se coloca en un fluido acuoso. Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que no menos de 75% en peso (o en donde al menos el 75% en peso) del LEV presente en la forma de dosificación se disuelve en 20 minutos o menos, 10 minutos o menos, 5 minutos o menos, 4 minutos o menos, 3 minutos o menos, 2 minutos o menos o 1 minuto o menos cuando se coloca en un ambiente acuoso. Otras realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que no menos del 95% en peso (o donde al menos 95% en peso) del LEV presente en la forma de dosificación se disuelve en 20 minutos o menos, 10 minutos o menos, 5 minutos o menos, 4 minutos o menos, 3 minutos o menos, 2 minutos o menos o 1 minuto o menos cuando se coloca en un ambiente acuoso o en agua. En algunas realizaciones, los tiempos de disolución anteriores pueden lograrse en entornos acuosos caracterizados por un pH de 1,2 o 4,5 o 6,8, y probados dentro de un aparato de paleta USP a 50 rpm o 75 rpm o 100 rpm y un volumen de 900 ml o 950 ml o 1000 ml.

La forma de dosificación rápidamente dispersable se prepara mediante el proceso de impresión tridimensional (3DP) inventivo. Los conjuntos de equipos adecuados para la impresión tridimensional de artículos están disponibles comercialmente o ya están en uso: Laboratorio de impresión tridimensional del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Three-Dimensional Printing Laboratory, Massachussetts Institute of Technology) (Cambridge, Massachusetts), Sistemas 3DP y HD3DP™ de Z Corporation (Burlington, Massachusetts), The Ex One Company, LLC (Irwin, Pensilvania), Soligen (Northridge, California), Specific Surface Corporation (Franklin, Masachussets), TDK Corporation (Chiba-ken, Japón), Therics LLC (Akron, Ohio, ahora parte de Integra Lifesciences), Phoenix Analysis & Design Technologies (Tempe, Arizona), sistema Dimension™ system de Stratasys, Inc. (Eden Prairie, Minnessota), Objet Geometries (Billerica, Massachusetts o Rehovot, Israel), Xpress3D (Minneapolis, Minnessota) y Sistema Invision™ de 3D Systems (Valencia, California). Otros sistemas 3DP adecuados se divulgan en los documentos de los Estados Unidos US N220080281019, N220080277823, N220080275181, N220080269940, N2 20080269939, N° 20080259434, N° 20080241404, N° 20080231645, N° 20080229961, N° 20080211132, N° 20080192074, N° 20080180509, N° 20080138515, N° 20080124464, N° 20080121172, N° 20080121130, N° 20080118655, N° 20080110395, N° 20080105144, N° 20080068416, N° 20080062214, N° 20080042321, N° 20070289705, N° 20070259010, N° 20070252871, N2. 20070195150, N° 20070188549, N° 20070187508, N° 20070182799, N° 20070182782, N° 20060268057, N° 20060268044, N° 20060230970, N° 20060141145, N° 20060127153, N° 20060111807, N° 20060110443, N° 20060099287, N° 20060077241, N° 20060035034, N° 20060030964, N° 20050247216, N° 20050204939, N° 20050179721, N° 20050104241, N° 20050069784, N° 20050061241, N° 20050059757, N° 20040265413, N° 20040262797, N° 20040252174, N° 20040243133, N° 20040225398, N° 20040183796, N° 20040145781, N° 20040145628, N° 20040143359, N° 20040141043, N° 20040141030, N° 20040141025, N° 20040141024, N° 20040118309, N° 20040112523, N° 20040012112, N° 20040005360, N° 20040005182, N° 20040004653, N° 20040004303, N° 20040003741, N° 20040003738, N° 20030198677, N° 20030143268, N° 20020125592, N° 20020114652, N° 20020079601, N° 20020064745, N° 20020033548, N° 20020015728, N° 20010028471, y■ N220010017085; documentos de patente de los Estados Unidos N25.490.962, N25.204.055, N25.121.329, N25.127.037, N25.252.264, N25.340.656, N25.387.380, N2 5.490.882, N2 5.518.680, N25.717.599, N25.851.465, N25.869.170, N25.879.489, N25.934.343, N2 5.940.674, N2 6.007.318, N2 6.146.567, N26.165.406, N26.193.923, N26.200.508, N26.213.168, N26.336.480, N2 6.363.606, N2 6.375.874, N2 6.508.971, N26.530.958, N26.547.994, N26.596.224, N26.772.026, N26.850.334, N2 6.905.645, N2 6.945.638, N2 6.989.115, N27.220.380, N27.291.002, N27.365.129, N27.435.368, N27.455.804, N2 7.828.022, N2 8.017.055; Publicaciones de documentos de patente internacional pCt N° WO 00/26026, N° WO 98/043762, N° WO 95/034468, N° WO 95/011007; y documento de patente europea N° 1.631.440, que emplea un sistema cilindrico (radial o polar) basado en coordenadas debido a su construcción.

El proceso 3DP descrito en este documento requiere un sistema de estratificación de polvo que forma una capa de polvo y un sistema de impresión que aplica un fluido de impresión a la capa de polvo según un patrón predeterminado, formando así una capa impresa incremental. El fluido de impresión sirve para formar partículas de polvo unidas, es decir, partículas que se adhieren entre sí mediante uno o más excipientes farmacéuticos y/o uno o más ingredientes activos. Se forman capas impresas incrementales una encima de otra para construir verticalmente la forma de dosificación de la invención, formando así una forma de dosificación que comprende varias capas impresas incrementales. El proceso de esparcir polvo y depositar gotitas se repite hasta que se completa el número deseado de capas para la forma de la dosificación. Las capas se adhieren entre sí debido al sangrado del fluido de impresión de una capa a otra capa adyacente de manera que uno o más excipientes y/o uno o más ingredientes activos se adhieren a ambas capas adyacentes. Una vez completada la estructura tridimensional inicial, el fluido de impresión residual se elimina o se reduce en la forma de dosificación mediante secado. La evaporación del disolvente durante el proceso de secado deja una matriz que tiene una arquitectura tridimensional que comprende las partículas de material a granel unidas por ligante solidificado y/o otros componentes que incluyen uno o más ingredientes activos y/o cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable opcional.

El proceso de impresión tridimensional se realiza normalmente a temperatura ambiente. El proceso puede utilizar una variedad de fluidos de impresión, incluidos disolventes orgánicos y acuosos biológicamente compatibles. El proceso es aditivo, mediante el cual las características microscópicas se incorporan capa por capa, lo que permite construir una amplia gama de arquitecturas posibles con precisión en una escala submilimétrica. Usando la impresión tridimensional para controlar simultáneamente tanto las características microscópicas como la forma macroscópica, se obtienen los sistemas únicos de administración de fármacos de la presente invención.

Un conjunto de impresión particularmente adecuado para la impresión tridimensional de la forma de dosificación instantánea se describe en el documento de la solicitud de patente de los Estados Unidos N° 61/696.839, presentado el 5 de septiembre de 2012. El conjunto incluye módulos de construcción que tienen cada uno una plataforma ajustable en altura incrementalmente dispuesta dentro de una cavidad de los módulos de construcción, un sistema de capas de polvo, un sistema de impresión, un sistema de eliminación de fluidos de impresión y un sistema de manejo de formas de dosificación.

En general, se usan al menos dos componentes en el proceso de impresión tridimensional utilizado para preparar la matriz de las formas de dosificación que se dispersan rápidamente. El primer componente es el material en polvo a granel que comprende polvo que contiene fármaco y de 1% en peso a 30% en peso de un disgregante que se incluirá en las capas de polvo incrementales. El segundo componente es el fluido de impresión (que consiste en los constituyentes especificados en las reivindicaciones que es dispensado por un cabezal de impresión sobre la capa de polvo. En algunas realizaciones, el material en polvo a granel está compuesto por uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, LEV, disgregante, ligante y tensioactivo.

Al menos un componente de la matriz debe servir como un "agente ligante" que una partículas de polvo a granel juntas en la matriz tridimensional completa. El agente ligante produce adhesión entre las partículas del polvo a granel. Es esta adhesión la que permite a la forma de dosificación mantener una forma (geometría) fija y mantener sus características de dureza y friabilidad adecuadas para permitir la manipulación y el almacenamiento. La fuerza y el alcance de la unión de las partículas dependen de la proporción del agente ligante en la capa de polvo o disuelto en el disolvente, y es una función de la cantidad de fluido depositado. El término adhesión significa la unión o unión de partículas del material a granel entre sí o con partículas de otro material presente, tales como partículas de ligante o ingrediente activo. Hay varias maneras en que un agente ligante se puede incluir en la matriz. La invención contempla una combinación de una o dos o más de estas diferentes formas.

De acuerdo con la invención, el ligante está presente en el fluido de impresión. Dicho ligante es polivinilpirrolidona. En algunas realizaciones del método de preparación de la matriz, el agente ligante está presente tanto en el polvo a granelcomo en el fluido de impresión. Un agente ligante en el fluido de impresión puede ser el mismo o diferente que los agentes ligantes en el polvo a granel.

El agente ligante puede ser un ligante, LEV, otro excipiente farmacéutico o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente ligante es: a) al menos LEV; b) al menos un ligante; o c) un ligante y LEV. En algunas realizaciones, dos o más agentes ligantes están presentes en la matriz. Incluir un "ligante" como agente ligante en el fluido de impresión dará como resultado una microestructura interna diferente de las obleas, particularmente el tamaño de poro, que la microestructura interna de una de otra manera igual oblea que excluya el ligante en la solución ligante. Tras la impresión, a medida que el disolvente se evapora, el ligante permanece como un residuo sólido, que ocupa el espacio vacío entre las partículas de polvo, por ejemplo, partículas de disgregante o fármaco. La estructura resultante tendrá una densidad más alta en comparación con los comprimidos fabricados sin ligante en el fluido de impresión.

La invención proporciona un proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida de rápida dispersión que comprende una matriz sólida porosa impresa tridimensionalmente que comprende un polvo a granel, ligante y LEV, siendo el proceso el expuesto en la reivindicación 4, proporcionando de este modo una matriz sólida porosa tridimensionalmente impresa que tiene una composición, contenido de humedad, porosidad, densidad aparente global, dureza, tiempo de dispersión de la matriz, tiempo de disolución del fármaco in vitro, comportamiento de dispersión in vitro, comportamiento farmacocinético in vivo, estructura, grosor de capa incremental, tamaño de partícula de fármaco, tamaño de partícula disgregante, contenido de fármaco, y/o friabilidad dentro de los intervalos especificados en este documento.

La forma de dosificación de la presente invención puede conformarse adicionalmente según se desee para facilitar la colocación de la misma en la cavidad bucal de un sujeto. Una de tales realizaciones puede ser una forma similar a una oblea.

La FIG. 1 representa un alzado frontal en sección de una forma de dosificación bucodispersable (1) hecha a partir de una matriz impresa tridimensionalmente que comprende capas incrementales formadas secuencialmente de material a granel unido (2-3). Las superficies exteriores (3) envuelven una porción media (2). Las superficies exteriores tienen una mayor dureza que la parte interior. Esta forma de dosificación está hecha con varias capas incrementales impresas tridimensionalmente. La capa incremental inferior, que define la superficie inferior, y la capa incremental superior, que define la superficie superior, y las superficies de circunferencia (izquierda y derecha de la parte media) son más duras que la parte interior. La dureza incrementada se logra usando un nivel de saturación más alto, un contenido mayor de ligante o como se describe de otro modo en este documento. La mayor dureza en la periferia de las capas incrementales de la parte media se consigue aumentando el nivel de saturación y/o el contenido del ligante en la periferia, pero no el centro (parte no periférica) de las capas incrementales respectivas.

La FIG. 2 representa un alzado frontal en sección de una forma de realización alternativa de una forma de dosificación bucodispersable (5) hecha a partir de una matriz impresa tridimensionalmente. La capa incremental inferior, que define la superficie inferior (8), y la capa incremental superior, que define la superficie superior (7) son más duras que la porción interior (6) que comprende varias capas incrementales. Las formas de dosificación (1) y (5) difieren principalmente en el proceso utilizado para imprimir las capas incrementales intermedias, las capas de (6) que no tienen una periferia con mayor dureza.

Las FIGs. 3A-3E representan la vista en planta superior de tres patrones de impresión diferentes que se pueden usar para preparar las capas incrementales impresas de una matriz bucodispersable 3DP de la invención. Aunque cada patrón de impresión se representa como circular, se puede utilizar sustancialmente cualquier geometría, por ejemplo, un círculo, óvalo, cuadrado, rectángulo, círculo oblongo. La FIG. 3A representa un primer patrón de impresión sólido en donde se usa sustancialmente el mismo nivel de saturación completo, fuerte o superior a lo largo de toda el área de impresión. La FIG. 3B representa un segundo patrón de impresión sólido en donde se usa sustancialmente el mismo nivel de saturación medio, bajo, ligero o más bajo a lo largo de toda el área de impresión. Este segundo patrón sólido se conoce como un patrón de escala de grises ya que tiene un nivel de saturación reducido. Cuando la impresión sólida se define inicialmente como una saturación del 90 al 120%, la impresión en escala de grises se define como saturación inferior al 90% o saturación de aproximadamente 20 a aproximadamente <90% o de aproximadamente 20 a aproximadamente 85% o de aproximadamente 20 a aproximadamente 80%, aproximadamente 20%, aproximadamente 35%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85% o cualquier incremento fraccionario o entero en estos intervalos.

La FIG. 3C representa un patrón de impresión anular (hueco) en donde se aplica fluido de impresión a la periferia del área de impresión pero no hacia el centro del área de impresión. La FIG. 3D representa un patrón combinado de impresión anular y en escala de grises en donde el fluido de impresión se aplica a la periferia del área de impresión a un nivel de saturación más alto y hacia el centro del área de impresión a un nivel de saturación de escala de grises (reducido). El espesor radial (medido desde el centro del círculo) del anillo periférico en los patrones de impresión en las Figs. 3D y 3D se puede variar según sea necesario. El grosor del anillo puede variar de 0,05 a 10 mm dependiendo del diámetro de la forma de dosificación. Puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7 mm, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 mm, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mm o aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,5 mm.

La FIG. 3E representa un patrón de impresión con marca en donde sustancialmente el mismo nivel de saturación se usa en toda el área de impresión excepto en la región(es) o zona(s) de marca en donde no se aplica fluido de impresión formando así una marca no impresa en la superficie de la forma de dosificación final.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende (consiste esencialmente en o consiste en) los siguientes tipos de capas incrementales impresas: a) varias capas del primer patrón de impresión sólido, y varias capas de patrón combinado de impresión anular y de escala de grises; b) varias capas del primer patrón de impresión sólido, varias capas de patrón de impresión anular, y varias capas de patrón combinado de impresión anular y de escala de grises; c) varias capas de primer patrón de impresión sólido, varias capas de patrón de impresión anular, varias capas de combinación de patrón de impresión anular y escala de grises, y varias capas de patrón de impresión con marca; d) varias capas de primer patrón de impresión sólido, varias capas de patrón de impresión anular, varias capas de combinación de patrón de impresión anular y en escala de grises, varias capas del primer patrón de impresión sólido, y varias capas de patrón de impresión con marca; e) varias capas de primer patrón de impresión sólido, varias capas de patrón de impresión en escala de grises, y varias capas del primer patrón de impresión sólido; f) varias capas de patrón de impresión en escala de grises; g) varias capas de patrón combinado de impresión anular y en escala de grises; h) varias capas del primer patrón de impresión sólido; i) varias capas de primer patrón de impresión sólido y varias capas de patrón de impresión anular; o j) varias capas del primer patrón de impresión sólido, varias capas de patrón de impresión combinada anular y en escala de grises, y varias capas de patrón de impresión con marca.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación comprende (consiste esencialmente en o consiste en) los siguientes tipos de capas incrementales agrupadas en respectivas secciones de la forma de dosificación: a) un primer extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido; una porción intermedia que comprende varias capas de patrón de impresión anular y varias capas de patrón combinado de impresión anular y en escala de grises; y un segundo extremo que comprende varias capas de patrón de impresión con marca; b) un primer extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido; una porción intermedia que comprende varias capas de combinación de patrón anular y de escala de grises; y un segundo extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido y/o varias capas de patrón de impresión con marca; c) un primer extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido; una porción intermedia que comprende varias capas de patrón de impresión anular, varias capas de combinación de patrón anular y de escala de grises; y un segundo extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido y/o varias capas de patrón de impresión con marca; o d) un primer extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido; una porción intermedia que comprende grupos de capas alternantes, en donde un grupo comprende varias capas de patrón de impresión anular, y otro grupo comprende varias capas de patrón de impresión combinado anular y en escala de grises; y un segundo extremo que comprende varias capas del primer patrón de impresión sólido y/o varias capas de patrón de impresión con marca.

Las propiedades físicas de la forma de dosificación pueden controlarse variando el espesor incremental de la capa de polvo, composición del polvo, composición del fluido de impresión, nivel de saturación del fluido de impresión (densidad de impresión) en una capa e identidad y cantidad de los excipientes incluidos en la forma de dosificación, por ejemplo identidad y cantidad del disgregante, ligante, edulcorante, y tensioactivo. Estas variables exhiben diferentes niveles de efecto sobre la dureza de la forma de dosificación, la densidad aparente, el tiempo de desintegración, el tiempo de disolución, la biodisponibilidad, el contenido de humedad, la sensación en la boca y la friabilidad. Se determinó que las variables efectivas resultantes incluyen, al menos, la cantidad de fármaco, la cantidad de disgregante, la cantidad de ligante, la identidad de algunos componentes y la composición de las partículas que contienen el fármaco.

La impresión tridimensional puede tener descriptores espaciales en cada una de tres direcciones diferentes, típicamente ortogonales. En la impresión tridimensional, el fluido puede depositarse en gotas o en unidades de fluido que se asemejan a gotas. Las gotas pueden depositarse en una sucesión que forma una línea correspondiente al movimiento del cabezal de impresión. El espacio entre esas gotas es el espaciado gota a gota. Después de completar una línea, se puede depositar otra línea adyacente a la línea depositada anteriormente y separada de la línea depositada anteriormente por una distancia que es un espaciado de línea a línea. Después de completar la impresión sobre una capa de polvo, puede depositarse otra capa de polvo, teniendo cada capa de polvo un espesor de capa. El espesor de la capa de polvo es el tercer descriptor.

En algunos casos, el espaciado de las gotitas se puede describir en términos de la resolución del sistema de impresión, a menudo expresado como puntos por pulgada (ppp, 1 pulgada = 2,54 cm), que es el recíproco de la separación de las gotitas. Para convertir la resolución en ppp a resolución en gm (micrómetros entre puntos) hay que utilizar la fórmula 25400/R, donde R es la resolución en ppp. Por ejemplo, las resoluciones de 300 y 600 ppp corresponden a espaciamientos de gotitas de aproximadamente 8,7 gm y aproximadamente 42,3 gm, respectivamente. El espaciado de gota a gota (dentro de una línea), o el espaciado de línea (espaciado de gotitas de una línea a la siguiente), o cualquier otro espaciado de gotitas puede describirse en términos de la resolución expresada en ppp. En algunos casos, las instrucciones para hacer las formas de dosificación capa por capa pueden consistir en una serie de imágenes pixeladas caracterizadas por una resolución en puntos por pulgada en cada una de las dos direcciones lineales ortogonales. En algunos casos, estas imágenes pixeladas son imágenes monocromas de 1 bit, denominadas alternativamente imágenes binarias o de dos niveles en las que cada píxel contiene un bit de información (0 o 1) que puede representarse en blanco o negro en la pantalla.

En algunos casos, la cantidad relativa de unión en regiones localizadas de la forma de dosificación se logra por "escala de grises" (es decir, el uso de un patrón de impresión en escala de grises) en el diseño de la forma de dosificación. En el caso de las imágenes monocromas de 1 bit utilizadas para las instrucciones de la máquina, la conversión de grises se logra cambiando el número de píxeles "negros" con respecto a los píxeles "blancos" en una región elegida de una forma de dosificación, o en una capa elegida de una forma de dosificación, o a través de una forma de dosificación. Cualquier otra región pueda ser "sólida" usando todos los píxeles negros. En algunas realizaciones, el diseño de la forma de dosificación incluye un exterior "sólido" y un interior "escalado en grises". En algunas realizaciones, se puede lograr el escalamiento de grises con píxeles negros igualmente espaciados entre los píxeles blancos para alcanzar una proporción global de píxeles negros a blancos en la región de escalamiento de grises. En otras realizaciones, se puede conseguir el escalamiento de grises con píxeles negros colocados aleatoriamente entre píxeles blancos para conseguir una relación global de píxeles negros a blancos en la región de escalamiento de grises. En aún otras realizaciones, se puede lograr el escalamiento de grises con un patrón elegido (por ejemplo, líneas paralelas, patrón de picadillo, patrón de puntos) de píxeles negros entre píxeles blancos para lograr una proporción total de píxeles negros a blancos en la región de escalamiento de grises.

En la impresión tridimensional, un vóxel o unidad de volumen puede definirse por un espaciado gota a gota en la dirección de movimiento del eje rápido, por un espaciado de línea a línea en la dirección de movimiento del eje lento, y por un espesor de una capa en la dirección vertical. Parte de esta unidad de volumen está ocupada por partículas de polvo, y el resto de la unidad de volumen es espacio vacío que colectivamente tiene un volumen que es el volumen de vacío.

El nivel de saturación (densidad de impresión) describe qué cantidad del espacio de vacío en esta unidad de volumen está ocupado por líquido que se dispensa en una gota o unidad de fluido que está dedicada a ese vóxel particular. El nivel de saturación es la relación entre el volumen de fluido dispensado y el volumen de espacio vacío en el vóxel. En general, en la impresión tridimensional, los niveles de saturación se pueden elegir para que sean ligeramente menores que, o en alguna parte aproximadamente iguales a, 1,0, expresados también como 100%. Los niveles de saturación excesivamente bajos tienden a dar como resultado una integridad estructural deficiente. Los niveles de saturación excesivamente altos tienden a provocar un sangrado excesivo del líquido más allá de donde se depositó el líquido. En la presente forma de dosificación, el nivel de saturación durante la etapa de aplicación del fluido de impresión a una capa de polvo varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 110%, aproximadamente 15% a aproximadamente 80%, aproximadamente 20% a aproximadamente 50% o aproximadamente 15% a aproximadamente 35% en agregado a través de la forma de dosificación, o de lo contrario en regiones seleccionadas de la forma de dosificación.

Los dispositivos de impresión adecuados incluyen aquellos que tienen un cabezal de impresión de chorro continuo o aquellos que tienen un cabezal de impresión de caída libre. Un cabezal de impresión de chorro continuo proporciona un chorro continuo (pulverización) de gotitas mientras se deposita fluido de impresión sobre una capa de polvo. Un cabezal de impresión de gota bajo demanda solo deposita gotitas de fluido de impresión en la capa de polvo si recibe una instrucción (demanda, orden de funcionamiento) para hacerlo. Un cabezal de impresión escanea (aplica fluido a) la superficie de la capa de polvo de izquierda a derecha a una velocidad predeterminada, por ejemplo, una velocidad de escaneo, para formar una línea de gotitas. Una velocidad de escaneo alta dará como resultado un nivel de saturación más bajo, y una velocidad de escaneo baja da como resultado un nivel de saturación más alto cuando se compara la deposición del fluido de impresión a un volumen constante por unidad de tiempo. Al considerar la situación en la que el ligante está presente en la solución de aglutinación, un aumento en la velocidad de impresión de 1,0 m/s a 2,0 m/s reduce a la mitad el volumen total de solución de ligante depositada en los comprimidos. A medida que aumenta la velocidad de impresión, la densidad aparente (teórica, calculada a partir del peso y las dimensiones del comprimido) disminuye. También se observa una disminución simultánea en las dimensiones y el peso de los comprimidos. Esta disminución se atribuye al hecho de que una disminución en el volumen total de gotitas de ligante depositadas sobre el polvo da como resultado una disminución en la extensión de la dispersión de la solución de ligante en el polvo. Aumentar la velocidad de impresión también disminuye el tiempo de destello y la dureza, y aumenta la friabilidad de los comprimidos. Este resultado se obtiene porque la proporción de ligante disminuye en los comprimidos a medida que aumenta la velocidad de impresión. Un aumento en la velocidad de impresión también aumenta el volumen de vacío dentro de los comprimidos, como lo ilustra un aumento en el porcentaje de volumen de los comprimidos penetrados por el mercurio a 0,207 MPa (30 psi) (% de intrusión).

Cuando se usa un cabezal de impresión de chorro continuo, el cabezal de impresión explora a una velocidad de aproximadamente 0,5 a 3,0 m/seg, y lo más preferiblemente a aproximadamente 1,75 m/seg. Cuando se usa un cabezal de impresión de chorro a demanda, el cabezal de impresión escanea a una velocidad de 0,1 a 1 m/seg, lo más preferiblemente de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,5 m/seg.

El volumen de las gotitas individuales puede variarse según se desee, por ejemplo, mediante la selección de una máquina de impresión tridimensional diferente, o diferentes componentes del cabezal de impresión en la misma máquina, o diferentes parámetros en el mismo cabezal de impresión y la misma máquina. Al aumentar el volumen de la gotita se aumenta el nivel de saturación y al disminuir el volumen de laa gotita disminuye el nivel de saturación cuando se compara la deposición de fluido de impresión a una tasa de escaneo constante. Cuando se usa un cabezal de impresión de chorro continuo, el tamaño de las gotitas de fluido suministradas por el cabezal de impresión oscila preferiblemente entre de aproximadamente 15 gm a aproximadamente 150 gm de diámetro. Cuando se usa un cabezal de impresión de chorro a demanda, el tamaño de las gotitas de fluido suministradas por el cabezal de impresión oscila de aproximadamente 50 gm a aproximadamente 500 gm de diámetro.

La velocidad de flujo del fluido entregado por el cabezal de impresión puede variarse según se desee. El aumento de la velocidad de flujo aumentará el nivel de saturación y la disminución de la velocidad de flujo disminuirá el nivel de saturación al comparar la deposición del fluido de impresión a una tasa de escaneo constante. Como se analiza en este documento, el cabezal de impresión deposita gotitas de fluido de impresión para formar líneas paralelas del mismo en la capa de polvo. Cuando se usa un cabezal de impresión de chorro continuo, el espaciado de línea varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 gm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gm, o preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 gm. Cuando se utiliza un cabezal de impresión de chorro a demanda, el espaciado de línea varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 gm, de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 gm o de aproximadamente 55 a aproximadamente 75 gm.

El sistema de capas de polvo y la plataforma ajustable en altura cooperan para formar capas increméntales delgadas de polvo en los módulos de construcción. El espesor total (altura) de la forma de dosificación será una función del número y grosor de las capas incrementales. El número de capas incrementales impresas típicamente varía de 5 a 50. En algunas realizaciones, el número de capas incrementales impresas varía de 10 a 50, 15 a 45 o 20 a 40. Una matriz típicamente comprenderá (consistirá esencialmente en o consistirá en) de 20 a 50, 20 a 40, 25 a 40, 30 a 40 o 30 a 35 capas incrementales impresas. La sección "final" de una forma de dosificación comprenderá típicamente de 1 a 10, 1 a 7, 2 a 7, 2 a 5 o 4 a 6 capas incrementales impresas. Una sección final con una marca típicamente comprenderá de 2 a 10, de 2 a 7, de 2 a 5, o de 4 a 7 capas incrementales impresas. El resto de las capas incrementales impresas comprenderá la porción media, con respecto a la altura vertical, de la forma de dosificación. La porción media comprenderá típicamente de 5 a 40, 10 a 30, 10 a 20 o 20 a 30 capas incrementales impresas.

Las obleas (matrices, formas de dosificación) producidas por el proceso 3DP descrito en este documento varían en tamaño según el contenido de LEV y de los excipientes requeridos para proporcionar formas de dosificación que exhiban las propiedades deseadas. Si la matriz comprende una dosis más alta de LEV, entonces se requiere una oblea más grande en comparación con otra forma de dosificación 3DP que tenga el mismo porcentaje pero una dosis más baja de LEV. Si se usa un porcentaje más alto de LEV, el peso de la forma de dosificación se puede disminuir de manera correspondiente y viceversa. Las formas de dosificación en forma de oblea de la invención variaron en diámetro desde aproximadamente 13-14 mm (dosis más baja) hasta aproximadamente 20-25 mm (dosis más alta) y en altura desde aproximadamente 5-6 mm (dosis más baja) hasta aproximadamente 8-10 mm (dosis más alta).

Las capas incrementales tienen una altura predeterminada (espesor vertical), que típicamente varía de 0,0127 a 0,0381 cm (0,005 a 0,015 pulgadas), 0,2032 a 0,3084 cm (0,008 a 0,012 pulgadas), 0,2286 a 0,2794 cm (0,009 a 0,011 pulgadas), aproximadamente 0,0254 cm (0,01 pulgadas), 100-300 gm, 100-500 gm, aproximadamente 200 gm, o aproximadamente 250 gm. A medida que se usan capas incrementales más gruesas, debe depositarse una cantidad creciente de fluido de impresión sobre esa capa para asegurar una unión adecuada tanto dentro del plano de la capa como de capa a capa. Por el contrario, para una capa incremental más delgada, se debe depositar una cantidad menor de fluido de impresión para obtener el mismo grado de unión. Para una cantidad dada de fluido de impresión depositado por capa, el uso de un espesor de capa mayor reducirá (empeorará) la manejabilidad de la forma de dosificación y reducirá (mejorará) el tiempo de dispersión. Si se usa una capa demasiado gruesa para una cantidad dada de fluido, pueden formarse defectos laminares que causen que la forma de dosificación se fracture fácilmente a lo largo del plano de las capas (deslaminación), o la forma de dosificación misma puede no tener la resistencia adecuada para el manejo en absoluto. En algunas realizaciones, el grosor de las capas incrementales varía de 100 a 400 gm, 150-300 gm o 200-250 gm. En una forma de realización preferida, el grosor de la capa es de 200 gm. En otra forma de realización preferida, el grosor de la capa es de 250 gm.

Se determinó la estabilidad de LEV a la degradación oxidativa cuando se incluye en una forma de dosificación 3DP de la invención exponiendo las formas de dosificación terminadas al calor. La formación de productos de degradación se observó y se controló por HPLC/MS como se detalla a continuación. Se determinó que LEV sufre degradación oxidativa para formar oxo-levetiracetam cuando no hay un antioxidante y la formulación contiene un excipiente oxidativo, por ejemplo povidona, que contiene impurezas de peróxido, o sílice que contiene impurezas de peróxido. La povidona y la sílice, sin embargo, son ingredientes funcionales importantes. Por consiguiente, la invención proporciona una forma de dosificación estable rápidamente dispersable que comprende LEV, excipiente oxidativo, antioxidante, ligante y disgregante, en donde la matriz comprende 0,1% en peso o menos de un producto de degradación oxidativa de LEV después del almacenamiento durante seis meses a 21° C y 75% de HR.

Los presentes inventores determinaron que algunos de los excipientes comúnmente usados en formas de dosificación 3DP pueden contener un compuesto oxidante (oxidantes), que pueden originarse del proceso de fabricación o de la inestabilidad inherente del(los) excipiente(s). Se cree que algunos de los oxidantes son peróxidos. Se determinó que el nivel de oxidante en la povidona aumenta durante el almacenamiento después de la exposición del excipiente a una atmósfera que contiene oxígeno. Independientemente de la fuente de oxidante, es sorprendente que el levetiracetam sea tan sensible a la oxidación cuando se incluye en una forma de dosificación 3DP pero no cuando se incluye en otras formas de dosificación, como se observa en la técnica citada anteriormente.

Los estudios de estabilidad se realizaron según el Ejemplo 6. Los presentes inventores han logrado identificar y seleccionar un grupo de antioxidantes preferidos que estabilizan el levetiracetam frente a la oxidación que se produce tras el almacenamiento a temperatura elevada y/o la exposición a temperatura elevada durante el secado en el proceso 3DP utilizado para preparar la forma de dosificación de la invención. Antioxidantes adecuados incluyen el sulfito de sodio, bisulfito de sodio, vitamina E, metionina, BHA y BHT. Antioxidantes preferidos incluyen el bisulfito de sodio, sulfito de sodio, BHA y BHT.

Se pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en el material en polvo a granel. Cada excipiente puede seleccionarse independientemente en cada caso a partir de un excipiente hidrosoluble, fluido acuoso soluble, parcialmente soluble en agua, insoluble en agua o fluido acuoso insoluble como se necesite para proporcionar el enlace partícula a partícula requerido en una matriz impresa.

Pueden emplearse la mayoría de los excipientes farmacéuticamente aceptables, tanto moléculas pequeñas como polímeros, lo que permite que un ingrediente farmacéuticamente activo se envase holgadamente en una estructura porosa (una matriz de partículas unidas) que está sujeta a dispersión rápida en presencia de un fluido acuoso apropiado, por ejemplo, la saliva. Algunos de estos excipientes, adecuados para uso en el proceso de impresión tridimensional de la invención, se enumeran en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Editores A. Wade y PJ Weller, Segunda edición, American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994).

Tipos adecuados de excipientes incluyen ligantes, disgregantes, dispersantes, edulcorantes, deslizantes, aromatizantes, tensioactivos, humectantes, conservantes, antioxidantes y diluyentes.

Se pueden incluir uno o más ligantes en la matriz impresa. El ligante puede estar incluido tanto en el material en polvo como en el fluido de impresión dispensado a través del cabezal de impresión. El ligante se selecciona independientemente cada vez que aparece. PVP está presente en el fluido de impresión como un ligante. El ligante es preferiblemente soluble en agua, soluble en un fluido acuoso, parcialmente soluble en agua o parcialmente soluble en un fluido acuoso. En algunas realizaciones, el fluido de impresión comprende de 1-20% en peso, 5-15% en peso o 8-12% en peso de PVP. En algunas realizaciones, el polvo a granel comprende >0 a 10% en peso, 5 a 15% en peso, 0 a 15% en peso, 8-14% en peso o 9-11% en peso de ligante. En algunas realizaciones, la matriz impresa comprende de 1-20% en peso, 5-14% en peso o 8-12% en peso de ligante. En algunas realizaciones, el ligante está ausente en el material a granel.

Ligantes adecuados incluyen polímeros sintéticos solubles en agua, polivinilpirrolidona (povidona), sorbitol, manitol, xilitol, lactitol, eritritol, almidón pregelatinizado, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa y otros. El ligante preferido es la polivinilpirrolidona, por ejemplo, PVP K30, almidón modificado (por ejemplo, octenilsuccinato sódico de almidón), manitol o una combinación de los mismos. Se puede usar PVP con un valor K diferente de 30, que incluye, entre otros, PVP K25 y PVP K90.

Los siguientes materiales se consideran ligantes, a pesar de que muestran una unión de baja resistencia: la lactosa secada por pulverización, fructosa, sacarosa, dextrosa, sorbitol, manitol o xilitol.

Uno o más disgregantes están incluidos en la matriz impresa en una proporción de 1 a 30% en peso. El disgregante puede estar presente en el polvo a granel. El disgregante se selecciona independientemente en cada aparición. En algunas realizaciones, el polvo a granel comprende del 5 al 30% en peso, 10 al 25% en peso, 15 al 25% en peso, 18 al 24% en peso, 18 al 23,7% en peso, 1 al 30% en peso, 10 al 25% en peso, y 20-25% en peso de disgregante.

Los disgregantes adecuados incluyen celulosa microcristalina (MCC), crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), croscarmelosa, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos. El disgregante preferido es la celulosa microcristalina. Las calidades adecuadas de AVICEL® se resumen en la tabla a continuación. La forma de dosificación puede comprender una o una combinación de los grados especificados. Se contemplan todas las realizaciones que contienen calidades individuales o una combinación de calidades.

Calidades del producto Tamaño de partícula Humedad,% Densidad del polvo a

nominal, pm granel, g/cm

Avicel DG 45 NMT 5,0 0,25 - 0,40

Avicel PH-101 50 3,0 a 5,0 0,26 - 0,31

Avicel PH-102 100 3,0 a 5,0 0,28 - 0,33

Avicel HFE*-102 100 NMT 5,0 0,28 - 0,33

Avicel PH-102 SCG** 150 3,0 a 5,0 0,28 - 0,34

Avicel PH-105 20 NMT 5,0 0,20 - 0,30

Avicel PH-102 SCG 150 3,0 a 5,0 0,28 - 0,34

Avicel PH-200 180 2,0 a 5,0 0,29 - 0,36

Avicel PH-301 50 3,0 a 5,0 0,34 - 0,45

Avicel PH-302 100 3,0 a 5,0 0,35 - 0,46

Avicel PH-103 50 NMT 3 0,26 - 0,31

Avicel PH-113 50 NMT 2 0,27 - 0,34

Avicel PH-112 100 NMT 1,5 0,28 - 0,34

Avicel PH-200 LM 180 NMT 1,5 0,30 - 0,38

Avicel CE-15 75 NMT 8 N/A

NMT significa "no más de".

El ligante y el disgregante son ingredientes clave para controlar la dureza, la friabilidad y el tiempo de dispersión de la matriz. Cuanto mayor es la cantidad de ligante, mayor es la dureza, menor es la friabilidad y más lento es el tiempo de dispersión. Por otro lado, el aumento de la cantidad de disgregante proporciona una menor dureza, una mayor friabilidad y un tiempo de dispersión más rápido. Por consiguiente, la matriz de la invención comprende una cantidad equilibrada de ligante y disgregante.

Uno o más edulcorantes pueden incluirse en la matriz impresa. El edulcorante puede estar presente en el polvo a granel y/o en el fluido de impresión aplicado al polvo a granel. Se observa un mejor enmascaramiento del sabor cuando al menos un edulcorante está presente en al menos el fluido de impresión. El edulcorante se selecciona independientemente en cada aparición. El fluido de impresión y el polvo a granel pueden tener al menos un edulcorante en común, por ejemplo, el fluido de impresión y el polvo a granel comprenden cada uno el mismo edulcorante y el polvo a granel comprende un edulcorante adicional. En algunas realizaciones, el polvo a granel comprende de >0 a 5% en peso, o >0 a 2% en peso, o >0 a 1,5% en peso de edulcorante. De acuerdo con la invención, el fluido de impresión puede comprender de >0 a 5%, o de 0,5 a 4%, o de 1 a 3% en peso de edulcorante.

Edulcorantes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en un derivado del ácido glicirricínico, por ejemplo, magnasweet (glicirricinato de monoamonio), sucralosa, aspartamo, acesulfamo de potasio, neotamo y una combinación de los mismos. El edulcorante preferido en el fluido de impresión es la sucralosa. El edulcorante está presente en al menos el fluido de impresión y también puede estar presente en el polvo a granel.

Uno o más aromatizantes pueden incluirse en la matriz. El aromatizante puede estar presente en el polvo a granel. El aromatizante se selecciona independientemente en cada aparición. El aromatizante es preferiblemente soluble en agua, soluble en fluido acuoso, parcialmente soluble en agua o parcialmente soluble en fluido acuoso. En algunas realizaciones, el aromatizante puede proporcionarse sobre un portador en polvo. Portadores adecuados se pueden elegir entre almidones, celulosas y otros excipientes en los que el aromatizante se podría absorber, adsorber, encapsular o cargar de otro modo. En algunas realizaciones, el polvo a granel comprende de 0,1 a 10% en peso, o de 1 a 9% en peso, de 2 a 8% en peso de portador cargado con aromatizante. En algunas realizaciones, la matriz impresa comprende de 0,1-10% en peso, o 1 -9% en peso o 2-8% en peso de portador cargado con aromatizante. En algunas realizaciones, el aromatizante está ausente.

Aromatizantes adecuados incluyen menta verde, menta piperita, menta, vainilla, naranja, limón, cítricos, lima, uva, cereza, fresa, chocolate, café o una combinación de los mismos.

Uno o más tensioactivos pueden estar incluidos en el fluido de impresión y/o en el polvo a granel. El tensioactivo se selecciona independientemente en cada aparición.

El fluido de impresión comprende de 0,1 a 4% en peso, de 1 a 3% en peso o de 1,5 a 2,5% en peso de tensioactivo.

Tensioactivos adecuados incluyen los polisorbatos (sorbitano PEG-ilado (un derivado de sorbitol) esterificado con ácido graso), poloxámeros o una combinación de los mismos. Polisorbatos adecuados incluyen polisorbato 20 (polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano), polisorbato 40 (polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano), polisorbato 60 (polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano), polisorbato 80 (polioxietileno (20) monooleato de sorbitano), lauril sulfato de sodio, poloxámero (que comprende un poli(óxido de propileno) central) flanqueado por dos cadenas de (poli(óxido de etileno), por ejemplo, LUTROL), polietilenglicol de bajo peso molecular (por ejemplo, PEG 400). Los poloxámeros adecuados pueden incluir los poloxámeros 124, 188, 237, 338 o 407.

Incluso aunque la forma de dosificación pueda estar libre de conservantes, opcionalmente se pueden incluir uno o más conservantes en la mezcla en polvo. Conservantes adecuados incluyen conservantes antimicóticos o antimicrobianos tales como metilparabeno y proprilparabeno.

Se pueden incluir uno o más deslizantes en el polvo a granel. En algunas realizaciones, el polvo a granel comprende de 0,1-2,0%, 0,25-1,5%, o 0,5-1,0% en peso de deslizante. Los deslizantes adecuados incluyen sílice pirogénica (dióxido de silicio coloidal).

La matriz también puede comprender glicerina (glicerol) introducida en ella a través del polvo a granel o además del fluido de impresión. La glicerina puede mostrar características de un humectante, edulcorante, conservante, lubricante, saponificador o disolvente. Los presentes inventores han descubierto que la glicerina se comporta inesperadamente de forma contraria a otros excipientes cuando se incluye en una forma de dosificación impresa tridimensionalmente. Como se indicó anteriormente, el aumento de la cantidad de otros excipientes divulgados generalmente da como resultado una dureza incrementada con un tiempo de disgregación concomitantemente aumentado; sin embargo, aumentar la cantidad de glicerina da como resultado una dureza incrementada pero un tiempo de desintegración inesperadamente reducido. La capacidad de la glicerina para comportarse de esta manera es particularmente ventajosa y no se ha observado con ningún otro material incorporado en una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente. Por lo tanto, es inesperado que se pueda lograr la preparación de una matriz bucodispersible que se dispersa en 10 segundos o menos o 5 segundos o menos en un pequeño volumen de agua.

De acuerdo con la presente invención, se incluye glicerina en el fluido de impresión.

En algunas realizaciones, el fluido de impresión comprende 1-10% en peso, o 2-8% en peso o 3-5% en peso de glicerina. En algunas realizaciones, la matriz comprende 0,05-5% en peso, 0,25-2,0% en peso, 0,5-1,5% en peso o 0,5-1,0% en peso de glicerina.

En algunas realizaciones, el proceso de la invención emplea un fluido de impresión que comprende al menos uno o una combinación de disolvente farmacéuticamente aceptable para al menos un material en el polvo a granel y/o en el propio fluido de impresión. El fluido de impresión puede comprender: a) un disolvente para un material en el polvo a granel; b) un disolvente para un material en el fluido de impresión; o c) una combinación de los mismos.

Las realizaciones del proceso de la invención incluyen aquellas en donde el fluido de impresión comprende un disolvente para: a) LEV; b) un ligante en el polvo a granel; c) un ligante en el fluido de impresión; d) LEV y un ligante; o e) una combinación de los mismos.

El fluido de impresión puede comprender de 55-95% en peso, 60-85% en peso o 65-75% en peso de agua o tampón acuoso.

El fluido de impresión puede comprender de 1-25% en peso, 5-20% en peso o 10-15% en peso de al menos un alcohol. Los alcoholes adecuados incluyen el etanol, metanol, propanol, isopropanol, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el alcohol es etanol. En algunas realizaciones, el disolvente es isopropanol.

Debe entenderse que los compuestos usados en la técnica de los productos farmacéuticos generalmente cumplen una variedad de funciones o propósitos.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un juicio médico sólido, adecuados para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales y sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica o cualquier otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, un "derivado" es: a) una sustancia química que está relacionada estructuralmente con una primera sustancia química y teóricamente es derivable de ella; b) un compuesto que se forma a partir de un primer compuesto similar o un compuesto que se puede imaginar que surge de otro primer compuesto, si un átomo del primer compuesto se reemplaza con otro átomo o grupo de átomos; c) un compuesto derivado u obtenido de un compuesto original y que contiene elementos esenciales del compuesto original; o d) un compuesto químico que se puede producir a partir del primer compuesto de estructura similar en una o más etapas.

La invención también proporciona una forma de dosificación para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones que son terapéuticamente sensibles a LEV (que se mencionaron aquí anteriormente) mediante la administración de LEV a un sujeto que lo necesite. El uso comprende: (a) proporcionar una forma de dosificación matricial no comprimida que se dispersa rápidamente como se describe en este documento, y (b) insertar la forma de dosificación en una cavidad corporal que contiene humedad, tal como la boca, de un sujeto que la necesita, siendo la humedad capaz de disolver el ligante y dispersar la forma de dosificación dentro de un período de tiempo que varía de aproximadamente uno a aproximadamente noventa segundos, dispersando de ese modo la forma de dosificación en la cavidad corporal. En algunas realizaciones, el uso comprende además la etapa de administrar la forma de dosificación al sujeto con un sorbo (pequeño volumen) de fluido después de que la forma de dosificación se coloca en la boca.

Se llevó a cabo un estudio para determinar si el volumen del sorbo impactaba los parámetros farmacocinéticos de LEV después de la administración oral de una forma de dosificación 3DP de la invención. A los sujetos se les dio la opción de sorber 30 ml o menos de fluido acuoso cuando tomaban la forma de dosificación 3DP. No se observó correlación entre el volumen de sorbo y los parámetros farmacocinéticos observados. El volumen del sorbo varió de 2-30 ml con un promedio de alrededor de 13 ml.

Los regímenes de dosificación y administración detallados en los prospectos para productos aprobados por la FDA que contienen LEV, por ejemplo, KEPPRA®, o como se describe en este documento, se pueden seguir para administrar la forma de dosificación instantánea.

Se realizó un estudio según el Ejemplo 7 para determinar la bioabsorción de levetiracetam cuando se administra por vía oral en una forma de dosificación 3DP bucodispersable de la invención. Se encontró que el producto 3DP de la invención es equivalente al producto de referencia KEPPRA® en términos de la biodisponibilidad de LEV en condiciones de ayuno. Además, el producto 3DP solo exhibe un efecto alimenticio sobre Cmax y Tmax, pero no sobre la exposición sistémica global, es decir, no sobre AUC^ü-t o AUC ^inf. En base al etiquetado de KEPPRA®, estos resultados son consistentes con la farmacocinética de los comprimidos de KEPPRA® administrados en estado de alimentación, por lo que el grado de absorción no se ve afectado, pero la Cmax disminuye en aproximadamente un 20% y el Tmax se extiende en 1,5 horas

La eficiencia de la dosis (AUC/dosis) es una medida de cómo de bien se absorbe un fármaco en relación con la dosis de fármaco administrada. La forma de dosificación 3DP de la invención proporciona una bioabsorción eficiente de LEV cuando se administra en estado de alimentación o de ayuno. La forma de dosificación 3DP proporciona los siguientes parámetros farmacocinéticos cuando se administra por vía oral a un sujeto.

La forma de dosificación de la invención proporciona una relación de alimentación/ayuno para Cmax en el intervalo de 0,55 a 0,74 (o aproximadamente 0,6-0,7), para Tmax en el intervalo de 5 a 21 (o aproximadamente 5-13 o 5-10), para AUC^ü-t en el intervalo de 0,89 a 0,98 y para AUC ^inf en el intervalo de 0,89 a 0,99.

La forma de dosificación de la invención es sustancialmente equivalente en velocidad y grado de absorción al comprimido KEPPRA®, ya que este último es como se define en la Solicitud de Fármacos Nuevos (New Drug Application) N° N021035 (véase anteriormente), en particular cuando se administra en condiciones de ayuno. La forma de dosificación proporciona proporcionalidad de la dosis sustancialmente lineal para la Cmax y el AUC, de manera que un ajuste lineal de Cmax o AUC frente a la dosis administrada puede ser caracterizado como que tiene un coeficiente de correlación, R², de 0,95 a 1,0. La Cmax y la AUC para la forma de dosificación bucodispersable están dentro del 80-125% de los valores alcanzados por el producto de comprimido de liberación inmediata KEPPRA® en una base de dosis equivalente.

Teniendo presente la descripción anterior y de los ejemplos siguientes, un experto en la materia será capaz de poner en práctica la invención reivindicada sin experimentación indebida. Lo anterior se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de realizaciones de la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son para propósitos de ilustración. No obstante, los ejemplos no de acuerdo con la invención son útiles para entender la invención.

Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia, no de acuerdo con la redacción literal de las reivindicaciones)

Preparación de una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente

El siguiente proceso se usa para preparar una forma de dosificación bucodispersable imprimida tridimensionalmente que comprende una matriz que comprende LEV. Los ingredientes para el fluido de impresión y el polvo a granel se usan en las cantidades que se indican a continuación:

Fluido de impresión I-A I-B I-C I-D Agua (% en peso) 66,5-71 68,99-70,7 68,47-69,12 66,89-67,95 Glicerina (% en peso) 3,5-4 3,9-4 3,8-3,92 3,79-3,85 Isopropanol (% en peso) 13,01-13,3 12,3-13,04 12,11-12,82 12-13,5 Tween 20 (% en peso) 0,5-2 1,95-2 1,9-1,96 1,89-1,92 Povidona (% en peso) 8,5-10 9,76-10 8,5-9,8 8,51-9,61 Sucralosa (% en peso) 2 2-5 4-6 0-3 Glicirricinato de monoamonio (% en peso) Magnasweet 100 0,2-0,6 0-1 Sabor de menta verde HD45 0,01-0,03 0,01-0,05 0-1 Sabor de menta natural HD29 0-0,38 0-1

Fluido de impresión I-E I-F I-G I-H

Agua (% en peso) 65-72 65-70

Glicerina (% en peso) 3,5-4 3,4-4,2

Isopropanol (% en peso) 12-13,5 11-13

Tween 20 (% en peso) 1-2 1,5-2,5

Povidona (% en peso) 8,5-10 8-10

Sucralosa (% en peso) >0-5 4-6

Glicirricinato de monoamonio (% en peso) Magnasweet 100 0-0,6 0,1-0,8

Sabor de menta verde HD45 0-0,2 >0-0,1

Sabor de menta natural HD29 0-0,5

Polvo a granel: II-A II-B II-C II-D II-E

LEV (% en peso) 75 75 65 65 75-90

Avicel PH101 (% en peso) 17,5 19,8 21,8 23,8 5-20

Manitol (% en peso) 12,5 10,5

Povidona (PVP K29/32) (% en peso) 4,5 4,5 5-10

Sucralosa (% en peso) 2 1-3

Glicirricinato de monoamonio (% en peso) 0,5 0,5

Dióxido de silicio coloidal (% en peso) 0,5 0,7 0,7 0,7 0,5

Polvo a granel: II-F II-G II-H

LEV (% en peso) 65-75

Avicel PH101 (% en peso) 17,5-24

Manitol (% en peso) 10,5- 12,5

Povidona (PVP K29 / 32) (% en peso) 4-6

Sucralosa (% en peso) 1-3

Glicirrizinato de monoamonio (% en peso) 0,1-1

Dióxido de silicio coloidal (% en peso) 0,5-0 ,7

Antioxidante (% en peso) 0,1-7

Una capa incrementa! de polvo a granel de espesor predeterminado se extiende sobre una capa previa de polvo y el fluido de impresión se aplica a la capa incremental como gotitas según un nivel de saturación, separación de línea e índice de flujo de fluido de impresión predeterminados para unir las partículas en el mismo. Este proceso de dos etapas se completa hasta que una matriz comprende la cantidad diana de capas incrementales impresas.

Se puede usar cualquier conjunto de equipo de impresora tridimensional, conocido o mencionado en el presente documento; sin embargo, estas formulaciones ejemplarizantes se pueden hacer con un Instrumento Coriolis (Dimatix/Spectra Technology Integration, modelo: Coriolis RP1). La impresora funciona con un tamaño de gotita de 70 90 picolitros y una resolución de 127 - 63,5 pm (200-400 ppp) o aproximadamente 84,7 pm (300 ppp) por 28.2 - 16.9 pm (900-1500 ppp). Se usan diferentes patrones de impresión en la forma de dosificación. Se utiliza la combinación especificada de formulación de fluido de impresión y formulación de polvo a granel. Se usa un espesor de capa de 0,02032 a 0,02794 mm (0,008 a 0,011 pulgadas) o de aproximadamente 0,25 a aproximadamanete 0,265 mm. Se utiliza una resolución de 84,7 x 21,2 pm (300 x 1200 ppp), 84,7 x 25,4 pm (300 x 1000 ppp), 84,7 x 28,2 pm (300 x 900 ppp), 61,3 x 27,2 pm (400 x 900 ppp), 63,5 x 33,9 pm (400 x 750 ppp), 63,5 x 37,6 pm (400 x 675 ppp ). Se utilizan los fluidos de impresión I-A a I-D. Se usan muchas combinaciones diferentes de fluidos de impresión y formulaciones de polvos a granel. Algunas de las matrices resultantes comprenden los siguientes ingredientes.

III-A

LEV (% en peso) 60-70

Avicel PH101 (% en peso) 20-25

Manitol (% en peso) 9,5-11

Povidona (PVP K29/32) (% en peso) 1-2

Sucralosa (% en peso) 0,5-1,5

Dióxido de silicio coloidal (% en peso) 0,5-1

Humedad (% en peso) 0,3-4

Glicerina (% en peso) 0,1-1

Tween 20 (% en peso) 0,1-0,5

Sabor de menta verde HD45 >0-0,2

Glicirricinato de monoamonio (% en peso) 0,05-0,15

La matriz impresa se separa del polvo no impreso suelto y la matriz impresa se seca por cualquier medio adecuado para reducir la cantidad de disolvente y humedad hasta un nivel deseado, produciendo de este modo la forma de dosificación final 3DP bucodispersable.

Luego se determinan el tiempo de dispersión, la textura superficial (suavidad) y la dureza de la forma de dosificación.

Ejemplo 2

Obleas de dispersión rápida con arquitectura variable en diferentes capas incrementales

Preparación de formas de dosificación bucodispersables tridimensionalmente impresas con sabor enmascarado con arquitectura variable entre las capas incrementales

Se sigue el proceso 3DP descrito anteriormente; sin embargo, se puede llevar a cabo de diferentes maneras para preparar formas de dosificación de diferentes arquitecturas que varían en la dureza y composición de las capas incrementales. Los siguientes procesos proporcionan una oblea que tiene mayor dureza en las superficies superior e inferior en comparación con la dureza de la parte interior de la oblea. Esta táctica ayuda a crear secciones dentro de una oblea con diferentes propiedades mecánicas. Este enfoque se utiliza para diseñar obleas en las que la composición de las capas superior e inferior es diferente de las capas intermedias. Este diseño permite que las obleas tengan capas superiores e inferiores más fuertes, lo que aumenta la dureza y reduce la friabilidad, y una parte media grande con menor dureza, lo que permite que la oblea se disperse rápidamente.

Método A:

En este proceso, se varía la cantidad de ligante depositada en las diferentes capas incrementales o dentro de diferentes regiones predefinidas dentro de las mismas capas incrementales. Se sigue el procedimiento del Ejemplo 3 para preparar estas obleas, excepto que la cantidad de ligante, por medio del fluido de impresión, depositada sobre el polvo se varía entre las capas de polvo incrementales utilizando fluidos de impresión que difieren en la concentración de ligante.

Método B:

Se sigue el proceso del Ejemplo 3 para preparar estas obleas, excepto que la cantidad de fluido de impresión depositada sobre el polvo se varía entre las capas de polvo incrementales. Las capas incrementales superior e inferior reciben una mayor cantidad de fluido de impresión y las capas incrementales de la parte media reciben una cantidad inferior de fluido de impresión.

Método C:

En este proceso, el patrón de impresión, empleado para las capas increméntales superior e inferior de la forma de dosificación, es un patrón sólido (FIG. 3A). El patrón de impresión para la porción media de las capas incrementales es una escala de grises (FIG. 3B). La impresión en escala de grises puede oscilar entre de aproximadamente 20 a aproximadamente 90% o de aproximadamente 20 a aproximadamente 80%.

Método D:

En este proceso, el patrón de impresión, empleado para las capas incrementales superior e inferior de la forma de dosificación, es un patrón sólido (FIG. 3A). El patrón de impresión para la porción media de las capas incrementales es una impresión de saturación alta anular/hueca sin impresión en el área rodeada por el anillo (FIG. 3C).

Método E:

En este proceso, el patrón de impresión, empleado para las capas incrementales superior e inferior de la forma de dosificación, es un patrón sólido (FIG. 3A). El patrón de impresión para la parte media de las capas incrementales es una combinación de impresión de escala de grises interior rodeada por una impresión de alta saturación exterior (FIG. 3D).

Ejemplo 3

Caracterización de las formas de dosificación

Los siguientes procedimientos se usaron para caracterizar las matrices sólidas porosas bucodispersables imprimidas tridimensionalmente.

Friabilidad

Las matrices se analizan para determinar su resistencia a la rotura usando la prueba de friabilidad de comprimidos (protocolo USP <1216>). La prueba emplea un friabilizador VanKel (modelo 45-2000, Varian, Estados Unidos) equipado con un tambor que tiene las dimensiones de 285 mm de diámetro y 39 mm de profundidad, que se gira a 25 rpm durante 100 revoluciones. Un número mínimo de 10 obleas se vuelca en cada revolución mediante una proyección curva que se extiende desde el centro del tambor hasta la pared exterior. Por lo tanto, en cada giro se hace que los comprimidos rueden o se deslicen y caigan aproximadamente 130 mm sobre el tambor o entre sí. Todo el polvo suelto se elimina de los comprimidos y se pesan colectivamente antes y después de las 100 revoluciones.

Textura de la superficie

Las matrices se inspeccionan visualmente con o sin la ayuda de un microscopio. La textura de la superficie se analiza para determinar si es áspera o lisa y si los bordes de las marcas en la superficie superior y los bordes del perímetro de la oblea están limpios y nítidos, o rugosos y dentados.

Las matrices mostraron superficies lisas con bordes limpios y afilados.

Dureza

Las matrices se analizan para determinar la dureza global como se determina por un ensayo de fuerza de rotura de comprimido según USP <127> (31" edición) usando un probador de dureza de comprimido VK 200 (Varian, Estados Unidos). La resistencia o dureza de las obleas se mide mediante una prueba de fractura. Una oblea se centra entre las mandíbulas del probador y se aplica la fuerza hasta que la oblea se fractura. La carga en la fractura se mide en kilopondios (kp). Un kilopondio es una unidad métrica de medición de la fuerza con 1 kp siendo equivalente a 9,807 Newtons por milímetro cuadrado. Se prueba un número mínimo de 6 obleas.

La dureza de las formas de dosificación varía de aproximadamente 6,8 N/mm2 (0,7 kp) a aproximadamente 52,0 N/ mm2 (5,3 kp), de aproximadamente 16,7 N/mm2 (1,7 kp) a aproximadamente 50,0 N/mm2 (5,1 kp), de aproximadamente 20,6 N/mm2 (2,1 kp) a aproximadamente 51,0 N/mm2 (5,2 kp), de aproximadamente 29,4 (3) a aproximadamente 58,8 N/mm2 (6 kp), de aproximadamente 9,81 N/mm2 (1 kp) a aproximadamente 88,3 N/mm2 (9 kp), o de aproximadamente 24,5 N/mm2 (2,5 kp) a aproximadamente 52,0 (5,3 kp).

Tiempo de dispersión

Las matrices se analizan para determinar el tiempo de dispersión en fluido acuoso de la siguiente manera usando un analizador de textura (TA HP, Texture Technologies, Estados Unidos) equipado con una célula de carga de 5 kg y una sonda acrílica de 2,54 cm (1,0 pulgada) de diámetro (Stable Micro Systems). La oblea está unida a la sonda con cinta adhesiva de doble cara. Bajo una fuerza constante de 50 g (Dor et al., en Pharm. Dev. Technol. (2000), 5(4), 575-577 y El-Arini et al., en Pharm. Dev. Technol. (2002), 7(3), 361-371), la oblea se sumerge en 3 ml de agua a temperatura ambiente en un bote de aluminio de fondo plano. La prueba del tiempo de dispersión se realizó utilizando los siguientes parámetros. Se probó un mínimo de 5 obleas.

Modo de prueba Compresión

Velocidad de prueba previa (mm/seg) 5

Velocidad de prueba (mm/seg) 8

Velocidad de prueba posterior (mm/seg) 10

Modo de destino Fuerza

Fuerza (g) 50

Tiempo de espera (seg) 15

Tipo de gatillo Auto (fuerza)

Fuerza del gatillo (g) 5

Volumen de agua (ml) 3

El tiempo de dispersión observado para las formas de dosificación es aproximadamente de 10 segundos o menos o aproximadamente 5 segundos o menos.

Densidad aparente

La densidad aparente de la matriz se determina midiendo el peso de una oblea y dividiendo ese valor por el volumen calculado de la oblea. El volumen de una oblea se calcula midiendo sus dimensiones y usando la fórmula matemática adecuada según la forma de la oblea. Por ejemplo, para una oblea cilíndrica, cuyo volumen se calcula utilizando la forma n ^ H , donde r es el radio de la oblea y H es su altura. Una oblea que pesa 0,5 g, que tiene una altura de 0,6 cm y un diámetro de 1,1 cm, tiene un volumen de aproximadamente 0,57 cm³, y una densidad aparente de alrededor de 0,877 g/cm³, que es equivalente a aproximadamente 877 mg/ml.

Disolución de LEV

Las pruebas de disolución se realizan de acuerdo con la Guía para la industria (Sección 3.3.2; Exención de los estudios de biodisponibilidad in vivo y bioequivalencia para formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica, agosto de 2000. Sección IIIc, página 7). Se siguió el método de USP <711 >. La disolución se realiza usando un aparato USP II (de paleta) a 50 rpm usando 900 ml de los siguientes medios de disolución desaireados: (1) HCl 0,1 N; (2) tampón de acetato de sodio 0,05 M, pH 4,5 y (3) tampón de KH²PO⁴0,05 M, pH 6,8 a 37° C.

Ejemplo 4

Evaluación in vivo de formas de dosificación bucodispersables impresas tridimensionalmente

Este método se usa para establecer la eficacia de la forma de dosificación. Formas de dosificación única que comprenden LEV se administran dos veces al día a un sujeto a intervalos de 12 horas. La administración se realiza colocando la forma de dosificación en la boca del sujeto y, opcionalmente, administrando un sorbo (5-20 ml, o 2-30 ml) de fluido al sujeto. En un corto período de tiempo, la forma de dosificación se dispersa en la boca del sujeto. Alternativamente, la forma de dosificación se dispersa en una cantidad mínima de fluido y luego se administra al sujeto por vía oral. La dosis diaria total de LEV típicamente variará de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg divididos en dos dosis. El perfil farmacocinético del sujeto se determina usando métodos conocidos en la técnica. El nivel de respuesta terapéutica del sujeto a la forma de dosificación se determina usando métodos conocidos en la técnica.

Ejemplo 5

Análisis de LEV por HPLC/MS en formas de dosificación

Los siguientes procedimientos se usaron para analizar matrices sólidas porosas bucodispersables impresas tridimensionalmente y en apoyo de estudios de estabilidad del fármaco.

Se usaron las siguientes soluciones.

Tampón: acetato de amonio 20 mM, pH 5,5

Fase móvil A (MPA): Tampón : acetonitrilo 95:5

Fase móvil B (MPB): Acetonitrilo

Diluyente: Agua : acetonitrilo 95:5

Las condiciones de HPLC fueron las siguientes:

Columna: Alltima C184,6 x 150 mm, 5 gm

Fase móvil A (MPA): Tampón : acetonitrilo 95:5

Fase móvil B (MPB): Acetonitrilo

Detección UV: 205 nm

Temperatura de la columna: 25° C

Volumen de inyección: 10 gl

Velocidad de flujo: 0,9 ml/min

Temperatura del automuestreador: 5° C

Las muestras se prepararon transfiriendo aproximadamente 380 mg de muestra a un matraz volumétrico de 50 ml con 30 ml de diluyente. La muestra se sonicó durante 10 minutos y luego se llenó hasta el volumen con diluyente. Una porción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,22 gm, descartando los primeros 3 - 5 ml.

La espectrofotometría de masas se realizó mediante la infusión directa de una solución de formiato de sodio en el espectrómetro de masas a través del bloqueo de spray a 100 gl/min usando una bomba de jeringa. El pico de formiato de sodio a m/z 158,9646126 se usó para un análisis de masas preciso. Las masas precisas se usaron para el análisis de composición elemental utilizando el software MassLynx.

Un pico de impureza/producto de degradación tuvo un tiempo de retención relativo (RRT) de 0,64 utilizando el método proporcionado por el cliente. El pico tenía una masa observada, protonada, monoisotópica de 185,1 Da. El análisis de masas preciso y el análisis de la composición elemental del pico fueron consistentes con el oxo-levetiracetam.

Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia, no de acuerdo con la redacción literal de las reivindicaciones)

Evaluación de la estabilidad de LEV en formas de dosificación 3DP

Los siguientes procedimientos se usaron para identificar el(los) antioxidante(s) preferido(s) estabilizador(es) adecuado(s) contra la degradación oxidativa.

Se preparó una mezcla en polvo que contenía los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.

Se preparó un fluido de impresión que contenía los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.

Los antioxidantes evaluados se enumeran en la siguiente tabla. La mitad de la cantidad límite diaria (mg) de la IIG (Guía de ingredientes inactivos) indicada en la tabla se utilizó para cada antioxidante, ya que alcanzaría el límite cuando se administrara dos veces al día, que es la frecuencia más común de dosificación inmediata de levetiracetam. Por ejemplo, la cantidad de antioxidante sería el "(límite diario de IIG)/2" para un comprimido de 1000 mg administrado dos veces al día. Debe entenderse que los límites de IIG son cambiados periódicamente por las agencias reguladoras. En consecuencia, los límites especificados a continuación se deben considerar como aproximaciones y no como límites absolutos de la cantidad de antioxidante que se puede incluir en una forma de dosificación.

El antioxidante se mezcló con 6 ml de fluido de impresión. Esa mezcla se mezcló a continuación con 30 g de mezcla de polvo para formar una composición de comprimido bruta, cada una de las cuales se expuso a las siguientes condiciones: Condición 1- almacenar la composición a 70° C en un recipiente de vidrio herméticamente sellado; Condición 2: almacenar la composición a 50° C en un recipiente de vidrio ligeramente tapado; y Condición 3: almacenar la composición a 40° C/ 75% de HR en un frasco de vidrio abierto.

Las muestras se analizaron posteriormente por HPLC MS y se determinó la identidad de dos productos de degradación claves por comparación con los estándares. Los principales productos de degradación fueron el levetiracetam ácido y oxo-levetiracetam. Además, algunas de las composiciones en bruto se volvieron de color (amarillentas) y otras no. Los datos indican que el bisulfito sódico, sulfito sódico, vitamina E, metionina, BHA y BHT proporcionan una estabilidad mejorada frente a la degradación oxidativa y frente a la formación de color. El bisulfito sódico, sulfito sódico, BHA y BHT proporcionaron los mejores resultados en las condiciones de prueba. Otros antioxidantes probados proporcionaron grados de protección menores o ninguna protección contra la degradación oxidativa y la formación de color.

Ejemplo 7

Determinación de los parámetros PK para LEV en formas de dosificación 3DP bucodispersables

Los siguientes procedimientos se usaron para determinar los parámetros PK de la forma de dosificación 3DP bucodispersable de la invención y para compararlos con los del producto comercial KEPPRA, comprimidos recubiertos con película.

Se realizó un estudio en un solo centro, aleatorizado de una dosis, ciego para el laboratorio, de 3 periodos, cruzado de 3 secuencias. Se incluyeron treinta y dos sujetos masculinos y femeninos de 18-50 años de edad y con buena salud. A los sujetos se les administró por vía oral dosis únicas de una forma de dosificación 3DP que contenía 1000 mg de LEV o un comprimido de KEPPRA® que contenía 1000 mg de LEV. La dosis única se administró una vez a la semana durante tres semanas de la siguiente manera, proporcionando así un período de lavado de 7 días entre las dosis:

• Grupo I: dosis única de la forma de dosificación 3DP administrada por la mañana después de un ayuno nocturno de 10 horas

• Grupo II: dosis única de comprimido KEPPA® administrada por la mañana después de un ayuno nocturno de 10 horas

• Grupo III: dosis única de la forma de dosificación 3DP administrada por la mañana después de un ayuno de 10 horas durante la noche y 30 minutos después del comienzo de un desayuno alto en grasa y alto en calorías

La concentración plasmática de LEV se determinó antes y después de la administración de cada dosis. El efecto de los alimentos se determinó comparando la C^max, T^max, AUC^ü-t y AUC ^inf obtenidos para las condiciones de ayuno y alimentación. Los siguientes datos proporcionan un resumen de los datos PK.

Se encontró que el producto 3DP de la invención es equivalente al producto de referencia KEPPRA® en términos de la biodisponibilidad de LEV en condiciones de ayuno. Además, el producto 3DP solo muestra un efecto alimenticio sobre Cmax y Tmax, pero no sobre la exposición sistémica global, es decir, no sobre AUC^m o AUC ^inf. Estos resultados son consistentes con la farmacocinética de los comprimidos KEPPRA® administrados en estado de alimentación (etiqueta de KEPPRA®, Solicitud de fármaco nuevo (New Drug Application) 021035).

Como se usa en el presente documento, los términos "alrededor de" o "aproximadamente" se usan en el sentido de ±10%, ±5%, ±2,5% o ±1% de un valor especificado. Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente" se considera que significa "en gran medida" o "al menos una mayoría de" o "más del 50% de".

Lo anteriormente expuesto aquí es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Todas las realizaciones descritas y reivindicadas aquí pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida a la luz de la presente descripción.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Uso de glicerina en un fluido de impresión empleado en un método de impresión tridimensional para la fabricación de una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que tiene una matriz porosa impresa tridimensionalmente que comprende 0,05% en peso a 5% en peso de glicerina, en base al peso final de la forma de dosificación, comprendiendo el método de impresión tridimensional:

a) proporcionar un fluido de impresión que consiste en 1% en peso a 10% en peso de glicerina, 1% en peso a 25% en peso de al menos un alcohol, 55% en peso a 95% en peso de agua, 1% en peso a 20% en peso de polivinilpirrolidona, 0,1% en peso a 4% en peso de tensioactivo y, opcionalmente, >0 a 5% en peso de edulcorante;

b) depositar el fluido de impresión en una cantidad suficiente en al menos una capa de polvo que comprende polvo que contiene fármaco y de 1% en peso a 30% en peso de un disgregante tal que una las partículas de la al menos una capa de polvo; y y

c) reducir el contenido de agua y disolvente en la al menos una capa, formando así una matriz porosa impresa tridimensionalmente que comprende de 0,05% en peso a 5% en peso de glicerina.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente comprende una pluralidad de capas impresas incrementales apiladas unas sobre otras.

3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el disgregante es celulosa microcristalina.

4. Un método de impresión tridimensional para una forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente que tiene una matriz porosa impresa tridimensionalmente, que comprende las etapas de:

a) proporcionar un fluido de impresión que consiste en 1 % en peso a 10 % en peso de glicerina, 1 % en peso a 25 % en peso de al menos un alcohol, 55 % en peso a 95 % en peso de agua, 1 % en peso a 20 % en peso de polivinilpirrolidona, 0,1 % en peso a 4 % en peso de tensioactivo y, opcionalmente, >0 a 5 % en peso de edulcorante;

b) depositar un fluido de impresión en una cantidad suficiente sobre al menos una capa de polvo que comprende polvo que contiene fármaco y de 1 % en peso a 30 % en peso de un disgregante, para unir las partículas de al menos una capa de polvo; y

c) reducir el contenido de agua y disolvente en al menos una capa, formando así una matriz porosa impresa tridimensionalmente que comprende de 0,05 % en peso a 5 % en peso de glicerina.

5. El método de la reivindicación 4, en el que la forma de dosificación bucodispersable impresa tridimensionalmente comprende una pluralidad de capas impresas incrementales formadas una encima de otra.