CN113599362A - 一种3d打印制剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3D打印制剂及其制备方法和其应用。本发明提供一种3D打印制剂，所述制剂由活性药物成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、保湿剂、调味剂中的任一种或其组合。另外，本发明还提供了3D打印制剂的中间产品半固体材料及其制备方法。本发明制剂可以根据患者需要灵活调整剂量，且造型丰富增加儿童患者用药依从性，解决了儿童制剂短缺问题。本发明载药的半固体材料，产品安全可靠，使用便利，防止配制出错，保障了用药的安全性。

Description

一种3D打印制剂及其制备方法和其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种3D打印制剂及其制备方法和其应用。
背景技术
儿童制剂具有临床使用规格多、批量小、成本高等特点。《2019-2025年中国儿童用药市场全景调查及发展前景预测报告》显示，我国3500多种化学药品制剂中，儿童专用药品不足60种，90％药品无适用于儿童用药的剂型，儿科制剂严重不足。临床儿童用药多采用成人制剂分剂量或者由药剂师制成悬浮液的方式解决，由此导致破坏制剂结构、调配时交叉污染、稳定性差、分布均一性差、溶媒与药物间的相互作用、生物利用度不稳定、用药剂量不准确、不良用药事件等缺陷。
高血压为常见的动脉收缩压或舒张压持续升高的慢性心脑血管疾病，常见于中老年人。近些年，高血压的发病窗逐渐前移，国内外儿童高血压发病率逐渐升高。降压药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、钙离子阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂等。
苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate，3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，结构如式Ⅰ所示)为二氢吡啶类钙拮抗剂(亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，用于治疗高血压、冠心病、慢性稳定性心绞痛和变异型心绞痛，被列入WTO基本药物且被欧洲药品监管部门列入儿科治疗需求的BCSI类药物。
Figure BDA0003026660860000021
FDA批准的络活喜(NORVASC)片剂规格包括2.5mg、5mg和10mg。国内将5mg络活喜刻痕异型片掰开使用并将其替代2.5mg规格。美国儿科学会《儿童青少年高血压筛查和管理的临床实践指南》(2017年)推荐高血压患儿门诊降压治疗的苯磺酸氨氯地平日剂量为0.06-0.30mg/kg。由此可见，5mg络活喜刻痕异型片仍不能满足儿童临床用药需求，且掰开的刻痕异型片存在用药剂量不准确而影响用药的有效性和安全性，且难于满足儿童患者、老年患者、重病患者等吞咽困难、用药依从性差患者的临床用药需求。
受儿童口腔容积可接受性(5岁以下的儿童最好≤5mL)限制，氨氯地平上市制剂(包括片剂、胶囊剂、膜剂、分散片、滴丸等)均无儿童专用制剂。FDA批准的口服混悬液(商品名：Katerzia)用于治疗六岁以上儿童高血压，但需全程冷链运输，且存在稳定差、分散不均匀、易出现剂量错误、成本高等缺陷。
儿童(尤其是婴幼儿)的肝肾功能、中枢神经系统和内分泌系统发育不健全，且在生理、病理、免疫等方面均与成人有较大差别，其药代动力学和药效动力学与成人存在显著差异，且呈现药物耐受性差、药物不良反应发生率高等特点。儿童的身高、体重、血压等因素与降压药物剂量直接相关，且需长期用药，由此儿童降压药的用药剂量精准性至关重要。
3D打印技术(3D printing，3DP)为增材制造和快速成型技术，通过计算机辅助设计(Computer Aided Design，CAD)三维模型，再将其转换为.STL文件。切片软件将.STL文件转换为G代码，控制3D打印机层层叠加用于制备大小、形状、结构和剂量等自由变化的药物。为此，临床亟需一种便于儿童用药且满足剂量调整的便捷性的儿童制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3D打印制剂，所述3D打印制剂由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、保湿剂、调味剂中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分为儿童多发性疾病口服用药。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分选自氨氯地平、托吡酯、氯硝西泮、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英、硫必利、硝西泮、苯海索、苯巴比妥、溴吡斯的明、阿魏酸哌嗪、辅酶Q10、硝苯地平、福辛普利、卡托普利、氯沙坦、酒石酸美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮、双环醇、熊去氧胆酸、葡醛内酯、奥美拉唑、颠茄、氢氯噻嗪、螺内酯、呋塞米、双嘧达莫、华法林、利可君、二甲双胍、左甲状腺素、去氨加压素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松、复方磺胺甲噁唑、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林、克拉霉素、阿奇霉素、头孢羟氨苄、利奈唑胺、阿莫西林、克拉维酸钾、异烟肼、利福平、阿昔洛韦、奥司他韦、小檗碱、甲硝唑、羟氯喹、阿司匹林、双氯芬酸、塞来昔布、西替利嗪、氯苯那敏、西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯中的任一种或其药学上可接受的盐。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中的药物活性成分含量为0.2％-10％(w/w)，优选为0.5％-5％(w/w)，更优选为1.0％-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，制剂中的稀释剂含量为30％-95％(w/w)，优选50％-80％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、糊精、山梨醇、甘露醇、淀粉、麦芽糖醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中粘合剂含量为0.5％-10％(w/w)，优选0.8％-4％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中崩解剂含量为0％-15％(w/w)，优选为3％-12％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中矫味剂含量为0.05％-0.5％(w/w)，优选为0.1％-0.4％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、橙子香精、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精、樱桃香精中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中调色剂含量为0.01％-0.2％(w/w)，优选为0.05-0.1％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述调色剂选自柠檬黄、胭脂红、赤藓红、甜菜红、苋菜红、靛蓝、姜黄素、胡萝卜素、落日黄、复合黑、荧光果绿中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中防腐剂含量为0.05％-0.4％(w/w)，优选为0.1％-0.2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自羟苯甲酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金类中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中pH调节剂含量为0.01％-0.1％(w/w)，优选为0.02％-0.05％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠、酒石酸、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾、苹果酸、苹果酸钠中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中的保湿剂含量为2％-20％(w/w)，优选为4％-15％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述的保湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，3D打印制剂中的润滑剂含量为1％-10％(w/w)，优选为3％-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述的润滑剂选自大豆油、杏仁油、橄榄油、菜籽油、椰子油中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为0.2％-10％(w/w)，稀释剂含量为30％-95％(w/w)，粘合剂含量为0.5％-10％(w/w)，崩解剂含量为0％-15％(w/w)，矫味剂含量为0.05％-0.5％(w/w)，调色剂含量为0.01％-0.2％(w/w)，防腐剂含量为0.05％-0.4％(w/w)，pH调节剂含量为0.01％-0.1％(w/w)，保湿剂含量为2％-20％(w/w)和润滑剂含量为1％-10％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为0.4％-8％(w/w)，稀释剂含量为40％-85％(w/w)，粘合剂含量为0.6％-6％(w/w)，崩解剂含量为1％-14％(w/w)，矫味剂含量为0.08％-0.45％(w/w)，调色剂含量为0.03-0.15％(w/w)，防腐剂含量为0.08％-0.3％(w/w)，pH调节剂含量为0.01％-0.08％(w/w)，保湿剂含量为3％-18％(w/w)和润滑剂含量为2％-9％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为0.5％-5％(w/w)，稀释剂含量为50％-80％(w/w)，粘合剂含量为0.8％-4％(w/w)，崩解剂含量为3％-12％(w/w)，矫味剂含量为0.1％-0.4％(w/w)，调色剂含量为0.05-0.1％(w/w)，防腐剂含量为0.1％-0.2％(w/w)，pH调节剂含量为0.02％-0.05％(w/w)，保湿剂含量为4％-15％(w/w)和润滑剂含量为3％-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为1.0％-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的苯磺酸氨氯地平含量为1.38％(w/w)，甘露醇含量为73.24％(w/w)，麦芽糖醇含量为8.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为4.00％(w/w)，羧甲基淀粉钠含量为3.00％(w/w)，三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，柠檬黄含量为0.08％(w/w)，柠檬香精含量为0.20％(w/w)，羟苯甲酯含量为0.20％(w/w)，柠檬酸含量为0.03％(w/w)，甘油含量为4.77％(w/w)，大豆油含量为5.00％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的苯磺酸氨氯地平含量为1.38％(w/w)，甘露醇含量为76.24％(w/w)，麦芽糖醇含量为8.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为4.00％(w/w)，三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，柠檬黄含量为0.08％(w/w)，柠檬香精含量为0.20％(w/w)，羟苯甲酯含量为0.20％(w/w)，柠檬酸含量为0.03％(w/w)，甘油含量为4.77％(w/w)和大豆油含量为5.00％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的苯磺酸氨氯地平含量为1.38％(w/w)，甘露醇含量为69.24％(w/w)，麦芽糖醇含量为8.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为4.00％(w/w)，交联聚维酮含量为7.00％(w/w)，三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，柠檬黄含量为0.08％(w/w)，柠檬香精含量为0.20％(w/w)，羟苯甲酯含量为0.20％(w/w)，柠檬酸含量为0.03％(w/w)，甘油含量为4.77％(w/w)和大豆油含量为5.00％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的苯磺酸氨氯地平含量为1.38％(w/w)，甘露醇含量为66.24％(w/w)，麦芽糖醇含量为8.00％(w/w)，微晶纤维素含量为10.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为4.00％(w/w)，三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，柠檬黄含量为0.08％(w/w)，柠檬香精含量为0.20％(w/w)，羟苯甲酯含量为0.20％(w/w)，柠檬酸含量为0.03％(w/w)，甘油含量为4.77％(w/w)和大豆油含量为5.00％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的苯磺酸氨氯地平含量为1.38％(w/w)，甘露醇含量为67.63％(w/w)，麦芽糖醇含量为15.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为1.00％(w/w)，羧甲基淀粉钠含量为7.00％(w/w)，三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，柠檬黄含量为0.08％(w/w)，柠檬香精含量为0.20％(w/w)，羟苯甲酯含量为0.10％(w/w)，柠檬酸和柠檬酸钠含量为0.01％(w/w)，甘油含量为5.00％(w/w)，大豆油含量为2.50％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为2％-8％(w/w)，稀释剂含量为50％-80％(w/w)，粘合剂含量为0.8％-4％(w/w)，崩解剂含量为3％-12％(w/w)，矫味剂含量为0.1％-0.4％(w/w)，调色剂含量为0.02-0.1％(w/w)，防腐剂含量为0.1％-0.3％(w/w)，pH调节剂含量为0.02％-0.05％(w/w)，保湿剂含量为4％-15％(w/w)和润滑剂含量为2％-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的索他洛尔含量为7.50％(w/w)，乳糖含量为71.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为1.00％(w/w)，羧甲基淀粉钠7.00％(w/w)、三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，胭脂红含量为0.03％(w/w)，草莓香精含量为0.20％(w/w)，苯甲酸钠含量为0.30％(w/w)，柠檬酸含量为0.05％(w/w)，甘油含量为10.00％(w/w)和大豆油含量为2.82％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的索他洛尔含量为7.50％(w/w)，乳糖含量为74.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为1.00％(w/w)，羧甲基淀粉钠4.00％(w/w)、三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，胭脂红含量为0.03％(w/w)，草莓香精含量为0.20％(w/w)，苯甲酸钠含量为0.30％(w/w)，柠檬酸含量为0.05％(w/w)，甘油含量为10.00％(w/w)和大豆油含量为2.82％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为0.5％-5％(w/w)，稀释剂含量为50％-80％(w/w)，粘合剂含量为0.8％-4％(w/w)，崩解剂含量为3％-12％(w/w)，矫味剂含量为0.1％-0.4％(w/w)，调色剂含量为0.02-0.1％(w/w)，防腐剂含量为0.1％-0.3％(w/w)，pH调节剂含量为0.02％-0.05％(w/w)，保湿剂含量为4％-15％(w/w)和润滑剂含量为2％-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的普萘洛尔含量为1.00％(w/w)，甘露醇含量为78.50％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为1.00％(w/w)，羧甲基淀粉钠7.00％(w/w)、三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，日落黄含量为0.03％(w/w)，橙子香精含量为0.20％(w/w)，苯甲酸钠含量为0.30％(w/w)，柠檬酸含量为0.05％(w/w)，甘油含量为10.00％(w/w)和大豆油含量为2.82％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的普萘洛尔含量为1.00％(w/w)，甘露醇含量为38.50％(w/w)，乳糖含量为40.00％(w/w)，羧甲基纤维素钠含量为1.00％(w/w)，羧甲基淀粉钠7.00％(w/w)，三氯蔗糖含量为0.10％(w/w)，日落黄含量为0.03％(w/w)，橙子香精含量为0.20％(w/w)，苯甲酸钠含量为0.30％(w/w)，柠檬酸含量为0.05％(w/w)，甘油含量为10.00％(w/w)和大豆油含量为2.82％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂的硬度为5-150N，优选为10-120N，更优选为15-100N，还优选为30-80N。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂的剂型选自片剂、缓释片、控释片、咀嚼片、分散片中的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂由粉体组分、液体组分和油相组分组成。
本发明的优选技术方案中，所述粉体组分由药物活性成分、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和调色剂组成。
本发明的优选技术方案中，所述液体组分由防腐剂、pH调节剂、保湿剂和溶剂组成。
本发明的优选技术方案中，所述油相组分用作润滑剂。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂的形状选自圆形、环形、方形、菱形、豌豆形、胶囊形、云朵形、花瓣形、心形、小熊形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂的填充率为10-100％，优选为20-80％，更优选30-60％。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备3D打印制剂的半固体材料，所述半固体材料由粉体组分、液体组分和油相组分组成。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料中的粉体组分：液体组分(含溶剂)：油相组分的重量比为(40-16):(20-4):(1.2-0.8)，优选为(35-18):(18-6):(1.1-0.9)，更优选为(35-18):(14-8):1，还优选为(35-18):(12-10):1。
本发明的优选技术方案中，所述粉体组分由药物活性成分、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和调色剂组成。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的药物活性成分含量为0.2％-10％(w/w)，优选为0.5％-5％(w/w)，更优选为1.0％-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分为儿童多发性疾病用药。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分选自氨氯地平、托吡酯、氯硝西泮、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英、硫必利、硝西泮、苯海索、苯巴比妥、溴吡斯的明、阿魏酸哌嗪、辅酶Q10、硝苯地平、福辛普利、卡托普利、氯沙坦、酒石酸美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮、双环醇、熊去氧胆酸、葡醛内酯、奥美拉唑、颠茄、氢氯噻嗪、螺内酯、呋塞米、双嘧达莫、华法林、利可君、二甲双胍、左甲状腺素、去氨加压素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松、复方磺胺甲噁唑、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林、克拉霉素、阿奇霉素、头孢羟氨苄、利奈唑胺、阿莫西林、克拉维酸钾、异烟肼、利福平、阿昔洛韦、奥司他韦、小檗碱、甲硝唑、羟氯喹、阿司匹林、双氯芬酸、塞来昔布、西替利嗪、氯苯那敏、西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯中的任一种或其组合或其药学上可接受的盐。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的稀释剂含量为30％-95％(w/w)，优选50％-80％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、糊精、山梨醇、甘露醇、淀粉、麦芽糖醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的粘合剂含量为0.5％-10％(w/w)，优选0.8％-4％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的崩解剂含量为0％-15％(w/w)，优选为3％-12％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的矫味剂含量为0.05％-0.5％(w/w)，优选为0.1％-0.4％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、橙子香精、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精、柠檬香精和樱桃香精中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的调色剂含量为0.01％-0.2％(w/w)，优选为0.05-0.1％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述的调色剂选自柠檬黄、胭脂红、赤藓红、甜菜红、苋菜红、靛蓝、姜黄素、胡萝卜素、落日黄、复合黑、荧光果绿中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述液体组分由防腐剂、pH调节剂、保湿剂和溶剂组成。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的防腐剂含量为0.05％-0.4％(w/w)，优选为0.1％-0.2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自羟苯甲酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金类中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的pH调节剂含量为0.01％-0.1％(w/w)，优选为0.02％-0.05％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸、酒石酸、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的保湿剂含量为2％-20％(w/w)，优选为4％-15％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自水、乙醇中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述油相组分为润滑剂。
本发明的优选技术方案中，所述半固体材料制成的固体制剂中的润滑剂含量为1％-10％(w/w)，优选为3％-8％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自大豆油、杏仁油、橄榄油、菜籽油、椰子油中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种用于3D打印制剂半固体材料的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的药物活性成分与其余粉体组分，将其均匀混合，制得粉体混合物；
2)称取所需量的液体组分，将其均匀混合，制得液体混合物；
3)将粉体混合物和液体混合物均匀混合后，加入油相组分，制得半固体材料。
本发明的优选技术方案中，所述粉体组分由药物活性成分、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和调味剂组成。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分为儿童多发性疾病用药。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分选自氨氯地平、托吡酯、氯硝西泮、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英、硫必利、硝西泮、苯海索、苯巴比妥、溴吡斯的明、阿魏酸哌嗪、辅酶Q10、硝苯地平、福辛普利、卡托普利、氯沙坦、酒石酸美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮、双环醇、熊去氧胆酸、葡醛内酯、奥美拉唑、颠茄、氢氯噻嗪、螺内酯、呋塞米、双嘧达莫、华法林、利可君、二甲双胍、左甲状腺素、去氨加压素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松、复方磺胺甲噁唑、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林、克拉霉素、阿奇霉素、头孢羟氨苄、利奈唑胺、阿莫西林、克拉维酸钾、异烟肼、利福平、阿昔洛韦、奥司他韦、小檗碱、甲硝唑、羟氯喹、阿司匹林、双氯芬酸、塞来昔布、西替利嗪、氯苯那敏西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯中的任一种或其组合或其药学上可接受的盐。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述液体组分由防腐剂、pH调节剂、保湿剂和溶剂组成。
本发明的优选技术方案中，所述油相组分为润滑剂。
本发明的优选技术方案中，将步骤1)中的粉体组分过筛后，在湿混机、料斗混合机、湿法混合制粒机、行星混合机、立式捏合机中的任一种或组合中混合。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中，采用湿混机进行混合的搅拌速率为100-1000rpm，优选为200-800rpm，更优选为250-600rpm，还优选为300-500rpm。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中，采用湿混机进行混合的剪切速率为100-1000rpm，优选为300-800rpm，更优选为400-700rpm，还优选为500-650rpm。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中，将防腐剂加入溶剂中加热溶解，冷却后，再加入pH调节剂和保湿剂，均匀混合。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中的加热温度为25-100℃，优选为60-90℃，更优选为70-80℃。
本发明的优选技术方案中，步骤3)中采用湿混机进行混合的搅拌速率为100-1000rpm，优选为200-800rpm，更优选为250-600rpm，还优选为300-500rpm。
本发明的优选技术方案中，步骤3)中采用湿混机进行混合的剪切速率为100-1000rpm，优选为300-800rpm，更优选为400-700rpm，还优选为500-650rpm。
本发明的优技术方案中，所述半固体材料进行灌装，优选将半固体材料灌装至注射器内，铝袋密封保存。
本发明的另一目的在于提供一种3D制剂的打印方法，包括下述步骤：
(1)将含有药物活性成分的半固体材料填装至打印机中，保温；
(2)通过3D打印软件控制打印机料筒螺杆向下挤压注射器内的半固体材料；
(3)挤压后，半固体材料沉积在3D打印平台上；
(4)3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，逐层挤出半固体材料，在3D打印平台上形成相应的图案；
(5)干燥后，包装。
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，保温温度为30-60℃，优选为40-50℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印温度为25-100℃，优选为30-80℃，更优选为50-70℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印喷头运行速率为5-40mm/s，优选为10-35mm/s，更优选为15-30mm/s。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印喷头直径为0.2-0.8mm，优选为0.3-0.7mm，更优选为0.4-0.6mm。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，填充方式选自网格填充、同心圆填充、蜂窝状填充的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，制剂的填充率为10-100％，优选为20-80％，更优选30-60％。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，打印层高为0.2-1.2mm，优选为0.3-0.8mm，更优选为0.4-0.6mm。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，外壳填充层数为1-10层，优选为2-8层，更优选为3-5层。
本发明的优技术方案中，步骤(5)中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、烘箱干燥、冷冻干燥、常温干燥中的任一种或其组合。
本发明的优技术方案中，步骤(5)中，包装选自聚乙烯药瓶、医院纸袋、铝箔袋中的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分为儿童多发性疾病用药。
本发明的优选技术方案中，所述药物活性成分选自氨氯地平、托吡酯、氯硝西泮、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英、硫必利、硝西泮、苯海索、苯巴比妥、溴吡斯的明、阿魏酸哌嗪、辅酶Q10、硝苯地平、福辛普利、卡托普利、氯沙坦、酒石酸美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮、双环醇、熊去氧胆酸、葡醛内酯、奥美拉唑、颠茄、氢氯噻嗪、螺内酯、呋塞米、双嘧达莫、华法林、利可君、二甲双胍、左甲状腺素、去氨加压素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松、复方磺胺甲噁唑、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林、克拉霉素、阿奇霉素、头孢羟氨苄、利奈唑胺、阿莫西林、克拉维酸钾、异烟肼、利福平、阿昔洛韦、奥司他韦、小檗碱、甲硝唑、羟氯喹、阿司匹林、双氯芬酸、塞来昔布、西替利嗪、氯苯那敏、西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯中的任一种或其组合或其药学上可接受的盐。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、苯磺酸盐、苯甲酸、盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供3D打印制剂用于制备治疗心脑血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、运动系统疾病、感染、泌尿系统疾病、需激素治疗疾病的任一种或其并发症的药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述心脑血管疾病选自心脏病、高血压、冠心病、慢性稳定性心绞痛、变异型心绞痛、抗血栓、抗出血的任一种或其组合或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述神经系统疾病选自癫痫、精神抑制、精神兴奋、帕金森的任一种或其组合或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述消化系统疾病选自消化性溃疡、胃食管反流病、功能性胃肠道疾病、肝胆疾病、糖尿病、酶相关疾病、维生素缺乏相关疾病的任一种或其组合或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述治疗患者选自幼儿患者、儿童患者、成年患者、老年患者、重病患者的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述患者为需要精确调整剂量患者、吞咽困难患者中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述制剂中还包括第二治疗药物。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明的3D打印制剂在药物活性成分、结构、质地、口感上具有更大的自由度，为临床医生根据患儿病情定制治疗方案提供了技术保障，并结合SSE技术实现儿童高度个体化药物治疗，根据儿童个体差异灵活调整给药剂量，保障了患儿用药的有效性和安全性；长期用药过程中，根据患者治疗需要灵活调整给药剂量，根据实际用药情况，实现合理用药，为儿童疾患治疗提供更多选择，保障了临床患儿的有效治疗和安全用药。
2、本发明的制剂剂量准确，保障患者用药安全，避免了固体制剂手工分剂量不准确问题，以及液体口服制剂不稳定性、分散不均匀而出现剂量不准确等问题。打印制剂过程中，根据患者治疗需求灵活调整内部填充率和片重。
3、本发明的3D打印制剂具有足够的机械强度且释放优异、适口性好且造型丰富，安全可靠，稳定性好，随用随取、保障临床用药安全等优点，适合咀嚼且不伤害牙齿，并为儿童患者提供丰富的外形、颜色及口味，显著增加了儿童服药顺应性，并显著减少了制剂在储存及运输过程中表面粉体掉落而导致的用药剂量差异，为临床儿童治疗提供了技术保障。
4、本发明选择的材料仅需常温或者低温短期加热即可，无需高温熔融，利于保障药物活性成分和药学上可接受载体的稳定性，适用性广泛，可打印出结构复杂、机械强度高的片剂。
附图说明
图1 3D打印制剂图形示例；
图2 3D打印制剂流程图；
图3实施例1制得的半固体材料稳定性研究。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
苯磺酸氨氯地平具体实施方式均以1.5mg规格菱形片剂(8.3×7.5×3.5mm，小规格)、3mg规格心形片剂(9.5×9.5×3.5mm，中规格)和5mg规格小熊片剂(10×12×3.5mm，大规格)为示例。
索他洛尔具体实施方式均以15mg规格菱形片剂(8.3×7.5×3.5mm，小规格)、20mg规格心形片剂(9.5×9.5×3.5mm，中规格)和25mg规格小熊片剂(10×12×3.5mm，大规格)为示例。
普萘洛尔具体实施方式均以2.5mg规格心形片剂(9.5×9.5×3.5mm，小规格)和5.0mg规格小熊片剂(10×12×3.5mm，大规格)为示例。
实施例均以制备100g固体制剂干重量为例。
实施例1苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000181
Figure BDA0003026660860000191
苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物制备
甘露醇过100目筛，麦芽糖醇粉碎并过100目筛，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、柠檬黄、柠檬香精加入到湿混机中，设置其搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物制备
将羟苯甲酯加入到纯化水中，在80℃加热30min，使羟苯甲酯完全溶解且均匀分散在纯化水中，待冷却后，加入柠檬酸、甘油，搅拌至混合均匀，制得液体混合物。
3、半固体材料的制备
将液体混合物缓慢加入到粉体混合物中，设置湿混机的搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌15min，再将油相组分加入到成团的半固体材料中混合均匀，制备出亮黄色均一且具有弹性的半固体材料。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为50℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：55℃
打印喷头直径：1.5mg规格0.4mm；3.0mg规格0.5mm；5.0mg规格0.6mm
内部填充：网格填充，90°
填充率：1.5mg规格20％；3.0mg规格30％；5.0mg规格50％
外壳填充数：3层
打印层高：1.5mg规格0.38mm；3.0mg规格0.45mm；5.0mg规格0.55mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：20-30mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理和包装
将打印好的片剂在60℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例2苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000201
Figure BDA0003026660860000211
苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物的制备
甘露醇过100目筛，麦芽糖醇粉碎并过100目筛，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、柠檬黄、柠檬香精加入到湿混机中，设置其搅拌速率为500rpm，剪切速率为500rpm，搅拌15min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物的制备
将羟苯甲酯加入到纯化水中，在70℃加热30min，使羟苯甲酯完全溶解且均匀分散在纯化水中，待冷却后加入柠檬酸、甘油，搅拌混合均匀，制得液体混合物。
3、半固体材料的制备
将液体混合物缓慢加入到粉体混合物中，设置湿混机的搅拌速率为500rpm，剪切速率为500rpm，搅拌20min，再将油相组分加入到成团的半固体材料中混合均匀，制备出亮黄色均一且具有弹性的半固体材料。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为50℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：55℃
打印喷头直径：1.5mg规格0.4mm；3.0mg规格0.5mm；5.0mg规格0.6mm
内部填充：网格填充
填充率：1.5mg规格30％；3.0mg规格40％；5.0mg规格60％
外壳填充层数：2层
打印层高：1.5mg规格0.35mm；3mg规格0.42mm；5.0mg规格0.57mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：15-25mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理和包装
将打印好的片剂在60℃干燥2h后，将其包装于将干燥后的片剂放在聚乙烯药瓶中。
实施例3苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000221
Figure BDA0003026660860000231
苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物的制备
甘露醇过100目筛，麦芽糖醇粉碎并过100目筛，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、羧甲基纤维钠、交联聚维酮、柠檬黄、柠檬香精加入到湿混机中，搅拌速率为400rpm，剪切速率为550rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物的制备
参照实施例1。
3、半固体材料的制备
参照实施例2。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，保温50℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：60℃
打印喷头直径：1.5mg规格0.4mm；3.0mg规格0.5mm；5.0mg规格0.6mm
内部填充：网格填充
填充率：1.5mg规格30％；3.0mg规格40％；5.0mg规格60％
外壳填充层数：2层
打印层高：1.5mg规格0.38mm；3.0mg规格0.45mm；5.0mg规格0.58mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：15-25mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理和包装
将打印好的片剂在65℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例4苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000241
Figure BDA0003026660860000251
苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物的制备
甘露醇、微晶纤维素过100目筛，麦芽糖醇粉碎并过100目筛，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、麦芽糖醇、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、柠檬黄、柠檬香精加入到湿混机中，设置其搅拌速率为400rpm，剪切速率为550rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物的制备
参照实施例1。
3、半固体材料的制备
参照实施例2。
4、打印前准备
参照实施例1。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：60℃
打印喷头直径：1.5mg规格0.4mm；3.0mg规格0.5mm；5.0mg规格0.6mm
内部填充：网格填充
填充率：1.5mg规格30％；3.0mg规格40％；5.0mg规格60％
外壳填充层数：2层
打印层高：1.5mg规格0.38mm；3.0mg规格0.46mm；5.0mg规格0.58mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：20-30mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理和包装
将打印好的片剂在55℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例5苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000261
Figure BDA0003026660860000271
苯磺酸氨氯地平3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物制备
甘露醇过100目筛，麦芽糖醇粉碎并过100目筛，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、柠檬黄、柠檬香精加入到湿混机中，设置其搅拌速率为500rpm，剪切速率为650rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物制备
将羟苯甲酯加入到纯化水中，在80℃加热30min，使羟苯甲酯完全溶解且均匀分散在纯化水中，待冷却后，加入柠檬酸、柠檬酸钠、甘油，搅拌至混合均匀，制得液体混合物。
3、半固体材料的制备
将液体混合物缓慢加入到粉体混合物中，湿混机设置搅拌速率为500rpm，剪切速率为650rpm，搅拌10min，然后将油相组分加入到成团的半固体材料中混合均匀，制备出亮黄色均一且具有弹性的半固体材料。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为45℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：1.5mg规格52℃；5.0mg规格44℃
打印喷头直径：1.5mg规格0.4mm；5.0mg规格0.6mm
内部填充：网格填充，90°
填充率：1.5mg规格20％；5.0mg规格50％
外壳填充数：2层
打印层高：1.5mg规格0.35mm；5.0mg规格0.55mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：1.5mg规格15mm/s；5.0mg规格12mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理和包装
将打印好的片剂进行真空干燥，在30℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例6盐酸索他洛尔3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000281
Figure BDA0003026660860000291
盐酸索他洛尔3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物制备
乳糖过100目筛，将盐酸索他洛尔、乳糖、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胭脂红、草莓香精加入到湿混机中，设置其搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物制备
将苯甲酸钠加入到纯化水中，在60℃加热10min，使苯甲酸钠完全溶解且均匀分散在纯化水中，待冷却后，加入柠檬酸、甘油，搅拌至混合均匀，制得液体混合物。
3、半固体材料的制备
将液体混合物缓慢加入到粉体混合物中，设置湿混机的搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌15min，再将油相组分加入到成团的半固体材料中混合均匀，制备出粉红色均一且具有弹性的半固体材料。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为30℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：31℃
打印喷头直径：15mg规格0.4mm；20mg规格0.5mm；25mg规格0.6mm
内部填充：网格填充，90°
填充率：15mg规格25％；20mg规格30％；25mg规格55％
外壳填充数：3层
打印层高：15mg规格0.34mm；20mg规格0.42mm；25mg规格0.53mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：20-30mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理以及包装
将打印好的片剂在50℃干燥2h后。将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例7盐酸索他洛尔3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000301
Figure BDA0003026660860000311
盐酸索他洛尔3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物的制备
参照实施例6。
2、液体混合物的制备
参照实施例6。
3、半固体材料的制备
参照实施例6。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为34℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数以及调节所需要的模型的尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：35℃
打印喷头直径：15mg规格0.4mm；20mg规格0.5mm；25mg规格0.6mm
内部填充：网格填充
填充率：15mg规格30％；20mg规格40％；25mg规格50％
外壳填充层数：2层
打印层高：15mg规格0.34mm；20mg规格0.41mm；25mg规格0.56mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：15-25mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理以及包装
将打印好的片剂在50℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例8盐酸普萘洛尔3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000321
盐酸普萘洛尔3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物制备
甘露醇过100目筛，将盐酸普萘洛尔、甘露醇、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、日落黄、橙子香精加入到湿混机中，搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物制备
将苯甲酸钠加入到纯化水中，60℃加热10min使苯甲酸钠完全溶解且均匀分散在纯化水中，待冷却后，加入柠檬酸、甘油，搅拌混合均匀，制得液体混合物。
3、半固体材料的制备
将液体混合物缓慢加入到粉体混合物中，设置湿混机的搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌15min，再将油相组分加入到成团的半固体材料中混合均匀，制备出橙黄色均一且具有弹性的半固体材料。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为35℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：35℃
打印喷头直径：2.5mg规格0.4mm；5mg规格0.6mm
内部填充：网格填充，90°
填充率：2.5mg规格35％；5mg规格50％
外壳填充数：3层
打印层高：2.5mg规格0.38mm；5mg规格0.55mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：20-30mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理以及包装
将打印好的片剂在55℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
实施例9盐酸普萘洛尔3D打印制剂的制备
Figure BDA0003026660860000341
Figure BDA0003026660860000351
盐酸普萘洛尔3D打印制剂的制备方法，包括下述步骤：
1、粉体混合物的制备
甘露醇、乳糖过100目筛，将盐酸普萘洛尔、甘露醇、乳糖、三氯蔗糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、日落黄、橙子香精加入到湿混机中，设置其搅拌速率为300rpm，剪切速率为650rpm，搅拌10min，使粉体混合均匀，制得粉体混合物。
2、液体混合物的制备
参照实施例8。
3、半固体材料的制备
参照实施例8。
4、打印前准备
将制备的半固体材料灌装到3D打印机配置的注射器装置中，将注射器放于打印机的料筒中，设置保温温度为33℃，保温30min。使用计算机辅助设计软件设计儿童喜爱的卡通图案的模型文件，保存文件格式为.STL格式，将模型传输进计算机切片软件，设置打印参数并调节所需要的模型尺寸，利用切片软件对模型图案进行切片。
5、片剂打印
将切片软件生成的相应G代码传输入3D打印机，控制计算机3D打印软件打印模型图案。打印参数如下：
打印温度：34℃
打印喷头直径：2.5mg规格0.4mm；5.0mg规格0.6mm
内部填充：网格填充
填充率：2.5mg规格30％；5.0mg规格60％
外壳填充层数：2层
打印层高：2.5mg规格0.36mm；5.0mg规格0.58mm
打印数量：5×6片
打印头运行速率：15-25mm/s
3D打印软件控制打印料筒螺杆向下挤压注射器内已加热后具有很好流动性的半固体材料，半固体材料受到挤压后沉积在3D打印平台上，3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，一层一层的挤出半固体材料在3D打印平台上形成相应的图案。
6、片剂后处理以及包装
将打印好的片剂在55℃干燥2h后，将其包装于聚乙烯药瓶中。
试验例1半固体材料稳定性研究
将实施例1制备的半固体材料密封，分别储存在4℃、25℃、40℃环境下(冰箱、25℃±2℃、40℃±2℃恒温恒湿箱)，分别于0d、10d、30d检测，取1.81g半固体材料,按照表1所述检测条件检测有关物质，结果见图3。
表1
Figure BDA0003026660860000361
Figure BDA0003026660860000371
试验例2本发明3D打印咀嚼片性能检测
参照中国药典(2020版)检测本发明3D打印咀嚼片的硬度及脆碎度。每个样品均取6片，使用片剂脆碎度硬度测试仪测定硬度，取其平均值即为平均硬度。每个样品取不少于6.5g的片剂，除去片剂表面附着的粉末，使用片剂脆碎度硬度测试仪测定脆碎度，转速为25rpm，时间为4min，取出片剂，再次除去片剂表面附着的粉末，计算脆碎度值。结果见表2。
表2
Figure BDA0003026660860000372
试验例3本发明3D打印咀嚼片含量测定
(1)苯磺酸氨氯地平
参考中国药典(2020版)测试溶液配制方法，按照表3含量测定方法测定实施例1-5片剂含量，结果见表6。
表3
Figure BDA0003026660860000373
Figure BDA0003026660860000381
(2)索他洛尔
参考中国药典(2020版)测试溶液配制方法，按照表4含量测定方法测定实施例6-7片剂含量，结果见表6。
表4
Figure BDA0003026660860000382
(3)普萘洛尔
参考美国药典(USP40-NF35版)测试溶液配制方法，按照表5含量测定方法测定实施例8-9片剂含量，结果见表6。
表5
Figure BDA0003026660860000391
表6
Figure BDA0003026660860000392
试验例4本发明3D打印咀嚼片溶出度检测
(1)苯磺酸氨氯地平
采用FDA数据库的溶出方法，见表7。
溶出度由溶出度测试仪测定，测试6片，桨法，pH2.0盐酸溶液为溶出介质，介质体积500mL，介质温度37±0.5℃，转速75rpm；检测方法：高效液相，SymmetryC18柱，流动相：甲醇:乙腈:0.7％三乙胺＝35:15:50，流速：1.0mL·min-1，柱温：30℃，检测波长：238nm，进样量：20uL。45min溶出结果见表10。
表7
Figure BDA0003026660860000401
(2)索他洛尔
采用中国药典(2020版)的溶出方法，见表8。
溶出度由溶出度测试仪测定，测试6片，桨法，水为溶出介质，介质体积900mL，介质温度37±0.5℃，转速50rpm；检测方法：高效液相，MicroBondapak C18柱，流动相：乙腈：0.2％辛烷磺酸钠溶液＝21:79，流速：1.5mL·min-1，柱温：30℃，检测波长：228nm，进样量：20uL。30min溶出结果见表10。
表8
Figure BDA0003026660860000402
(3)普萘洛尔
采用中国药典(2020版)的溶出方法，见表9。
溶出度由溶出度测试仪测定，测试6片，篮法，pH 2.0盐酸溶液为溶出介质，介质体积1000mL，介质温度37±0.5℃，转速100rpm；检测方法：高效液相，ZORBAX C18柱，流动相：甲醇：乙腈：0.2％十二烷基硫酸钠溶液＝9:9:25，流速：1.5mL·min-1，柱温：30℃，检测波长：290nm，进样量：20uL。30min溶出结果见表10。
表9
Figure BDA0003026660860000411
表10
Figure BDA0003026660860000412
试验例5本发明3D打印咀嚼片含水量检测
将片剂研磨成均匀粉末，使用快速水分测定仪测定片剂水分含量，测试温度105℃，测试时间5min。实施例1-9制剂的水分含量检测结果见表11。
表11
Figure BDA0003026660860000413
Figure BDA0003026660860000421
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种3D打印制剂，所述3D打印制剂由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、保湿剂、调味剂中的任一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的3D打印制剂，本发明的优选技术方案中，所述3D打印制剂中的药物活性成分含量为0.2％-10％(w/w)，稀释剂含量为30％-95％(w/w)，粘合剂含量为0.5％-10％(w/w)，崩解剂含量为0％-15％(w/w)，矫味剂含量为0.05％-0.5％(w/w)，调色剂含量为0.01％-0.2％(w/w)，防腐剂含量为0.05％-0.4％(w/w)，pH调节剂含量为0.01％-0.1％(w/w)，保湿剂含量为2％-20％(w/w)和润滑剂含量为1％-10％(w/w)。
3.一种用于制备3D打印制剂的半固体材料，所述半固体材料由粉体组分、液体组分和油相组分组成。
4.根据权利要求3所述的半固体材料，所述半固体材料中的粉体组分：液体组分(含溶剂)：油相组分的重量比为(40-16):(20-4):(1.2-0.8)，优选为(35-18):(18-6):(1.1-0.9)，更优选为(35-18):(14-8):1，还优选为(35-18):(12-10):1。
5.根据权利要求3-4任一项所述的半固体材料，所述粉体组分由药物活性成分、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和调色剂组成。
6.根据权利要求3-5任一项所述的半固体材料，所述液体组分由防腐剂、pH调节剂、保湿剂和溶剂组成。
7.根据权利要求3-6任一项所述的半固体材料，所述油相组分为润滑剂。
8.一种用于3D打印制剂半固体材料的制备方法，包括下述步骤：
1)称取所需量的药物活性成分与其余粉体组分，将其均匀混合，制得粉体混合物；
2)称取所需量的液体组分，将其均匀混合，制得液体混合物；
3)将粉体混合物和液体混合物均匀混合后，加入油相组分，制得半固体材料。
9.一种3D制剂的打印方法，包括下述步骤：
(1)将含有药物活性成分的半固体材料填装至打印机中，保温；
(2)通过3D打印软件控制打印机料筒螺杆向下挤压注射器内的半固体材料；
(3)挤压后，半固体材料沉积在3D打印平台上；
(4)3D打印机按照生成的G代码控制打印路径，逐层挤出半固体材料，在3D打印平台上形成相应的图案；
(5)干燥后，包装。
10.3D打印制剂用于制备治疗心脑血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、运动系统疾病、感染、泌尿系统疾病、需激素治疗疾病的任一种或其并发症的药物中的应用。
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