CN110200118A - 基于3d打印模具制备的含药糖果 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于3D打印模具制备的含药糖果。该含药糖果可根据使用者和疾病治疗需求设计成各种形状、颜色，可方便地在口腔内使用，并能起到快速释放或缓慢释放药物的效果，可用于预防和治疗口腔疾病或全身疾病。

Description

基于3D打印模具制备的含药糖果

技术领域

本发明涉及制造和生物医药领域，具体涉及一种基于3D打印模具制备的含药糖果。

背景技术

糖果是常见食品，可分为硬质糖果、硬质夹心糖果、乳脂糖果、凝胶糖果、抛光糖果、胶基糖果、充气糖果和压片糖果等。硬质糖果是以白砂糖、淀粉糖浆为主料的一类口感硬、脆的糖果；硬质夹心糖果是糖果中含有馅心的硬质糖果；乳脂糖果是以白砂糖、淀粉糖浆或其它食糖、油脂和乳制品为主料制成的，蛋白质不低于1.5％，脂肪不低于3.0％，具有特殊乳脂香味和焦香味的糖果；凝胶糖果是以食用胶(或淀粉)、白砂糖和淀粉糖浆(或其它食糖)为主料制成的质地柔软的糖果；抛光糖果是表面光亮坚实的糖果；胶基糖果是用白砂糖(或甜味剂)和胶基物质为主料制成的可咀嚼或可吹泡的糖果；充气糖果是糖体内部有细密、均匀气泡的糖果；压片糖果是经过造粒、黏合、压制成型的糖果。

3D打印技术是一种增材制造过程，可以通过计算机辅助设计软件构建或利用3D扫描仪将物体的三维特征转化为3D数据模型文件，然后再利用3D打印机将合适的打印材料塑造成所设计的三维物体。

目前，尚无基于3D打印模具制备的含药糖果的报道。

发明内容

本发明公开了一种基于3D打印模具制备的含药糖果。该含药糖果可根据使用者和疾病治疗需求设计成各种形状、颜色，可方便地在口腔内使用，并能起到快速释放或缓慢释放药物的效果，可用于预防和治疗口腔疾病或全身疾病。

本发明公开的基于3D打印模具制备的含药糖果，其中3D打印模具的制备方法是3D打印技术，可选自光固化法3D打印技术、熔融沉积法3D打印技术、选择性激光烧结法3D打印技术，优选的是光固化法3D打印技术。3D打印模具的材料选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸羟基乙酸、热塑性聚氨酯、光敏树脂、金属粉末，优选的是热塑性聚氨酯、光敏树脂。3D打印模具的形状可以是各种形状，例如圆形、方形、梅花形、锥形、半球形、动物形、汽车形、生活物体形。通过不同形状的3D打印模具可以得到不同形状的含药糖果。

本发明公开的基于3D打印模具制备的含药糖果，其中含药糖果由糖果基质和药物组成。糖果基质根据需求可含有糖、糖醇、增溶剂、矫味剂、色素或它们的组合。糖选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖，优选葡萄糖。糖醇选自木糖醇、甘露醇、山梨醇，优选木糖醇。增溶剂主要是表面活性剂，选自聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，优选自聚山梨酯、泊洛沙姆。聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80，优选的是聚山梨酯80。泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407。药物的类型不受限制，具体可选自抗细菌药物、抗真菌药物、抗肿瘤药物、解热镇痛药物、抗癫痫药物、镇静催眠及抗惊厥药物、心血管药物、中枢神经系统药物。抗细菌药物选自青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林钠、替卡西林、舒他西林、美洛西林钠、阿洛西林钠、羧苄西林钠、磺苄西林钠、呋布西林钠、奈夫西林、双氯西林、甲氧西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢唑林钠、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢曲松钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢美唑、头孢地尼、头孢西丁钠、头孢替安、头孢尼西钠、头孢雷特赖氨酸盐、头孢磺啶钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氨曲南、美罗培南、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、利维霉素、巴龙霉素、四环素、林可霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、金霉素、交沙霉素、麦白霉素、罗他霉素、乙酰螺旋霉素、去甲万古霉素、奈啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、莫希沙星、甲硝唑、替硝唑。抗真菌药选自两性霉素B、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑、特比萘芬、灰黄霉素、环吡酮胺、制霉菌素、奈替芬。抗肿瘤药物选自5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、尼莫司汀、替加氟、甲氨喋呤、环磷酰胺、羟基脲、顺铂、卡铂、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素、多柔比星、吡柔比星、表柔比星、米托蒽醌、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉非替尼、伊马替尼、昂丹司琼。解热镇痛抗炎药物选自乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、双氯芬酸钠、萘普生、布洛芬、酮布芬、芬布芬、洛索洛芬。镇痛药物选自吗啡、芬太尼、美沙酮、曲马多、地佐辛、罗通定、辣椒素。抗癫痫药物选自左乙拉西坦、苯妥英钠、氯氮平、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、氯巴占、贝克拉胺。镇静催眠及抗惊厥药物选自地西泮、艾司唑仑、咪达唑仑、苯巴比妥、异戊巴比妥、佐匹克隆、唑吡坦、替马西泮、西诺西泮、丁溴比妥。心血管药物选自盐酸可乐定、硝酸甘油、普萘洛尔、利血平、维拉帕米、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、拉西地平、地高辛、氨力农、米力农、奎尼丁、阿普林定、普罗帕酮、卡托普利、贝那普利、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、硝普钠。中枢神经系统兴奋药物选自咖啡因、莫达非尼。这些药物根据其本身性质还可以制备成环糊精包合物、脂质体、纳米粒、乳剂等制剂形状后再加入糖果基质中。

本发明公开的基于3D打印模具制备的含药糖果，其制备方法是先3D打印出模具，然后将加热熔融的含药物的糖果基质灌入模具中，冷却后，糖果脱模后得到含药糖果。

本发明公开的基于3D打印模具制备的含药糖果具有个性化、个体化、特定形状、颜色、口味、剂量可订制以及药物释放速率可调节的特征。

附图说明

图1.用于糖果制备的3D打印模具形状。(A)(B)圆形(一半)及其按压盖；(C)(D)四叶草形(一半)及其按压盖；(E)(F)方形(一半)及其按压盖；(G)(H)汽车形的上下两部分；(I)合并后的汽车形。

图2.辣椒素糖果的制备模具和过程。(A)装在圆形模具中已经冷却的辣椒素糖果；(B)准备脱模的辣椒素糖果；(C)辣椒素糖果。

图3.不同形状和颜色的辣椒素糖果及模具。(A)白色圆形辣椒素糖果；(B)白色四叶草形辣椒素糖果；(C)白色方形辣椒素糖果；(D)白色圆形辣椒素糖果侧面图及尺寸；(E)蓝色圆形辣椒素糖果；(F)红色四叶草形辣椒素糖果；(G)黄色方形辣椒素糖果；(H)白色圆形辣椒素糖果正面图及尺寸；(I)汽车形灌注糖果模具；(J)红色汽车形辣椒素糖果；(K)带英文字母的按压盖模具；(L)嵌有字母的白色圆形辣椒素糖果；(M)带小熊图案的按压盖模具；(N)嵌有小熊图案的白色圆形辣椒素糖果，其中小熊图案为桔黄色。

图4.熔融沉积法3D打印的糖果模具及布洛芬木糖醇糖果。a)五角星打印模型；b)熔融沉积法3D打印的TPU模具；c)五角星模具灌注的五角星布洛芬木糖醇糖果；a’)心形打印模型；b’)熔融沉积法3D打印的心形TPU模具；c’)心形模具灌注的心形布洛芬木糖醇糖果。

图5.嵌有小熊图案的莫达非尼木糖醇嵌图糖果。

图6.辣椒素蔗糖糖果。颜色为棕色，脱模时断裂。

图7.辣椒素、空白糖果、辣椒素木糖醇糖果的性质。(A)差示扫描量热法曲线；(B)X射线衍射曲线；(C)在(B)中蓝框部分放大的X射线衍射曲线。在(A)中，空白糖果、辣椒素木糖醇糖果的曲线完全重合。

图8.辣椒素木糖醇糖果溶出曲线，涉及不含增溶剂的辣椒素木糖醇糖果、含增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)的辣椒素木糖醇糖果、含增溶剂泊罗沙姆188(P188)的辣椒素木糖醇糖果。溶出曲线终点代表糖果完全溶化。

图9.大鼠口腔溃疡形状和愈合率。(A)口腔溃疡形状；(B)口腔溃疡愈合率，*，p＜0.05，**，p＜0.01，代表辣椒素糖果组和空白糖果组比较；#，p＜0.05，##，p＜0.01，代表空白糖果组和地塞米松组比较。

图10.大鼠健康舌切片和各组溃疡切片的H&E和Masson染色图。图中标尺为100μm。

图11.大鼠各组溃疡组织的TNF-α和IL-6表达。图中标尺为100μm。

具体实施方式

实施例1.辣椒素木糖醇糖果

步骤一、糖果模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与糖果形状互补的圆形糖果模具模型，由对称的两部分底座及对应的按压盖构成，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印糖果模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到糖果模具；

步骤二、辣椒素木糖醇糖果的制备：按重量份称取0.05份辣椒素、10份泊洛沙姆188、89.95份木糖醇混合均匀，加热至完全熔融，趁热灌入步骤一中制备的糖果模具底座中，并用按压盖压实，冷却后固化脱模得到辣椒素木糖醇糖果。

上述糖果模具形状除圆形外，还可以是四叶草形、方形、汽车形。由3维建模软件设计的图形见图1。图2完整显示了上述糖果的制备模具、制备过程和得到的辣椒素糖果。

在糖果中添加少量食用色素，如靛蓝、食用性胭脂红、柠檬黄色素，可分别得到蓝、红、黄色的糖果。在模具设计时，内部嵌有字或图案，也可以得到带有相应字或图案的糖果。图3显示了不同颜色、不同形状的辣椒素糖果。

将上述辣椒素替换为其他药物，可以获得同样的效果。根据药物溶出和释放的需求，将增溶剂泊罗沙姆188可以替换为其他增溶剂。根据使用和治疗的需求，将木糖醇可以替换为其他糖醇或糖。

实施例2.辣椒素木糖醇嵌图糖果

步骤一、糖果模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与糖果形状互补的圆形糖果模具模型，由对称的两部分底座及带有凸起字或图案的按压盖构成，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印糖果模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到糖果模具；

步骤二、辣椒素木糖醇糖果的制备：按重量份称取0.05份辣椒素、10份泊洛沙姆188、89.95份木糖醇混合均匀，加热至完全熔融，趁热灌入步骤一中制备的糖果模具底座中，并用按压盖压实，冷却后固化脱模，在糖果表面字或图案的凹槽中加入不同颜色的糖果基质，可以得到嵌有不同颜色字或图案的辣椒素木糖醇糖果。

图3N展示了内部嵌有桔黄色小熊图案的辣椒素木糖醇糖果。

实施例3.布洛芬木糖醇糖果

步骤一、糖果模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与糖果形状互补的特殊形状糖果模具模型，保存为STL格式文件；用STL文件在熔融沉积法3D打印上用聚氨酯TPU打印得到糖果模具；

步骤二、布洛芬木糖醇的制备：按重量份称取5份布洛芬、95份木糖醇混合均匀，加热至完全熔融，趁热灌入步骤一中制备的糖果模具中，冷却后固化脱模得到布洛芬木糖醇糖果。

上述步骤一中的特殊形状可以是五角星、心形等。将上述布洛芬替换为其他药物，可以获得同样的效果。具体打印模型、打印模具、糖果见图4。

实施例4.莫达非尼木糖醇嵌图糖果

步骤一、糖果模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与糖果形状互补的圆形糖果模具模型，由对称的两部分底座及带有凸起字或图案的按压盖构成，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印糖果模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到糖果模具；

步骤二、莫达非尼木糖醇嵌图糖果的制备：取适量木糖醇加热至完全熔融，趁热灌入步骤一中制备的糖果模具底座中，并用带凸起图案的按压盖压实，冷却后固化脱模；取重量份10份莫达非尼、10份泊洛沙姆188、80份木糖醇、0.5份柠檬黄色素，加热熔融，加入到糖果表面图案的凹槽中，冷却，可以得到嵌有黄色图案的莫达非尼木糖醇嵌图糖果。

嵌有小熊图案的莫达非尼木糖醇嵌图糖果见图5。

嵌图糖果还可以实现二种或更多种药物，或者不同释放速率的药物制剂，分布在不同步骤制备的糖果基质中，获得复方治疗效果或者控释药物效果。

实验例1.辣椒素木糖醇糖果与辣椒素蔗糖糖果的优势

按照实施例1制备辣椒素木糖醇糖果。按照实施例1，将木糖醇更换为蔗糖，得到颜色为棕色，并且脱模时易断裂的辣椒素蔗糖糖果(图6)。因此蔗糖不适合用该方法制备辣椒素糖果。木糖醇在同等操作条件下可避免上述情况。木糖醇还可以作为营养补充剂、辅助治疗剂等尤其适合糖尿病患者食用。此外，相比于其他糖醇类食用过量所带来的肥胖、龋齿等危害，木糖醇还可以起到防蛀、不增加血糖值及改善肝功能等作用。

实验例2.辣椒素木糖醇糖果的性质考察

材料：辣椒素原料；按照实施例1制备的不含辣椒素的空白糖果；实施例1中的辣椒素木糖醇糖果，包括圆形、方形、四叶草形，以及含重量份0.1、0.05、0.025份数的辣椒素木糖醇糖果。

仪器：DSC 8000差示扫描量热仪(美国PerkinElmer公司)；X-ray粉末衍射仪(Bruker，Germany，型号D8)；片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂，型号YPD-300D)；恒温空气振荡器(太仓市实验设备厂，型号THZ-D)；高效液相色谱仪(美国安捷伦，型号1260)。

实验方法：

1、差示扫描量热分析

分别称取5～10mg的辣椒素原料(过100目筛)、空白糖果粉末(过100目筛)及辣椒素木糖醇糖果粉末(过100目筛)，25℃干燥3小时，样品用DSC 8000进行测试，升温速率10℃/min，N₂保护流速50mL/min。

2、X射线衍射

分别称取5～10mg的辣椒素原料(过100目筛)、空白糖果粉末(过100目筛)及辣椒素木糖醇糖果粉末(过100目筛)，25℃干燥3小时，样品用X-ray粉末衍射仪进行测试，Cu靶，X-ray波长管电压60kV，管电流80mA，步长0.02°，扫描速度5°/min，扫描范围3～60°(2θ)。

3、硬度测定

将圆形、方形、四叶草形的辣椒素木糖醇糖果用片剂硬度测定仪进行硬度测试，每组平行测定三次。

4、辛辣程度评价

分别取含重量份0.1、0.05、0.025份数的辣椒素木糖醇糖果，称取0.1克入口品尝。评价其辛辣程度。

结果与讨论：

1、辣椒素木糖醇糖果中辣椒素的状态特点

差示扫描量热法(DSC)分析表明(图7A)，辣椒素在63℃有一个吸热峰，该峰为原料药的熔点峰。空白糖果在58℃及96℃左右有两个吸热峰，分别是泊洛沙姆188和木糖醇的熔点峰。通过比对，辣椒素木糖醇糖果和空白糖果的DSC曲线没有差别，说明辣椒素在材料中加热熔融晶型发生了改变，形成了非结晶性无定形物。

X射线衍射(XRD)分析表明(图7B、7C)，辣椒素原料是晶体，经衍射出现大约三处主要衍射峰。空白糖果主要出现多处强烈的衍射峰。辣椒素木糖醇糖果的特征峰与空白糖果完全一致，并未出现辣椒素的衍射峰。结合DSC可以判断辣椒素发生晶型转变，经过和木糖醇加热熔融，冷却后形成了无定形固体分散体。

2、辣椒素木糖醇糖果的硬度

将辣椒素木糖醇糖果正面放置于片剂硬度仪的挤压杆中间位置，实验测得硬度顺序为方形＞圆柱形＞四叶草形。这与其形状规则程度有关。四叶草形的糖果中间位置有凹陷，故硬度最低，但它们都远大于普通片剂(4～6kg)的硬度(表1)，不会在口腔内快速崩解或易咬碎。

表1.不同形状辣椒素木糖醇糖果硬度(n＝3)

硬度	圆柱形	四叶草形	方形
				平均(kg)	14.52	11.94	17.83
SD	1.51	1.56	0.90

3、辣椒素木糖醇糖果辛辣程度

辣椒素在辣椒素木糖醇糖果中含0.1份时入口有辛辣与刺痛感，持续约5分钟，麻感可持续约12分钟，大约18分钟后，口腔内无异常。辣椒素在辣椒素木糖醇糖果中含0.05份时入口有轻微辛辣与刺痛感，持续约3分钟，麻感可持续约5分钟，大约10分钟，口腔内无异常。辣椒素在辣椒素木糖醇糖果中含0.02份时入口有轻微辣味，无刺痛感，8分钟后，口腔内无异常感。故选择0.05份的辣椒素木糖醇糖果进行药物释放和药效学评价。

实验例3.辣椒素木糖醇糖果的药物释放实验

材料：按照实施例1中步骤制备的不含增溶剂的辣椒素木糖醇糖果，含0.05份的辣椒素和99.95份的木糖醇；按照实施例1中步骤制备的含增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)的辣椒素木糖醇糖果，含0.05份的辣椒素、0.5份的SDS和99.45份的木糖醇；按照实施例1中步骤制备的含增溶剂泊罗沙姆188(P188)的辣椒素木糖醇糖果，含0.05份的辣椒素、10份的P188和89.95份的木糖醇

色谱条件：色谱柱为十八烷基键合硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-水(70∶30)；流速为1mL/min；进样量为10μL；检测波长为280nm；柱温为25℃。

辣椒素含量测定方法：取辣椒素木糖醇糖果，称定，计算平均片重，粉碎研细后，精密称取适量(约相当于辣椒素10mg)，置于100mL量瓶中，加50mL甲醇与纯水的混合溶剂(v/v＝1∶1)使药物和辅料充分溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀。过0.45μm滤膜后，取续滤液按色谱条件用高效液相色谱法测定辣椒素含量。

辣椒素糖果体外释放度测定方法：将辣椒素糖果置于含有20mL的pH＝6.8的磷酸盐缓冲液的50mL的离心管中，用封口膜封闭瓶口，然后将离心管放置于的空气恒温振荡器中(37℃，150rpm)震荡；分别在5、10、15、20、25、30、35、45、60分钟点取2mL溶出液，及时补充2mL新鲜等温的溶出介质，通过高效液相色谱进行含量测定，按照下述见公式计算释放率Q。

式中，c-样品溶液浓度(μg/mL)

D-稀释倍数

V-释放介质体积(mL)

M-标示量(mg)

结果与讨论：

由于辣椒素难溶于水，除了木糖醇可能增加其溶出外，适当添加增溶剂可能会进一步增加其溶出。结果显示含增溶剂泊洛沙姆188的辣椒素木糖醇糖果溶出率＞含十二烷基硫酸钠的辣椒素木糖醇糖果溶出率＞不含增溶剂的辣椒素木糖醇糖果溶出率，且含泊洛沙姆188的辣椒素木糖醇糖果全部溶蚀时间长于其余两种糖果(图8)，原因可能是泊洛沙姆188有一定的粘合作用。有文献报道，泊洛沙姆与皮肤相容性良好，可做吸收促进剂，且可对抗组织损伤、氧化应激等炎症反应。

实验例3.辣椒素木糖醇糖果药效学研究

材料：实施例1中的辣椒素木糖醇糖果；按照实施例1制备的不含辣椒素的木糖醇糖果；醋酸地塞米松口腔贴片(深圳太太药业有限公司，批号：18040926)；苯酚(国药化学试剂有限公司，批号：20120928)；甲醛水溶液(国药化学试剂有限公司，批号：20180104)。

动物：雄性SD大鼠(200±20g)，北京斯贝福公司。

实验方法：

1、大鼠口腔溃疡模型的建立

将大鼠正常条件下(自由饮水进食，光照∶黑暗＝12∶12小时)饲养三天后按下述步骤进行大鼠口腔溃疡模型的建立：

(1)将各组大鼠用10％水合氯醛(剂量为4mL/kg)腹腔麻醉后固定在自制的老鼠固定器上后将上下颌用细绳固定，用镊子将老鼠舌头伸平；

(2)用移液枪吸取3.5μL的加热熔融的苯酚，立即滴加到自制的圆形滤纸片(直径为5mm)，使其完全润湿(纸片放置于玻璃棒顶端)；

(3)将沾满苯酚的滤纸片用玻璃棒立即按压在大鼠正面舌头上，计时使其按压时间为50秒，取下滤纸片，用棉花沾取少量生理盐水洗净舌头上残留的苯酚。

现象：沾上苯酚的大鼠舌部立即泛白，上表皮层与溃疡模型无差异。24小时后观察到各组大鼠舌头表面形成灰白色假膜，造模成功。

2、分组与给药

分组：造模后将大鼠随机分为4组，每组7只，包括1)口腔溃疡组(模型组)；2)醋酸地塞米松口腔贴片组(地塞米松组)；3)空白木糖醇糖果组(空白糖果组)；4)辣椒素木糖醇糖果给药组(辣椒素糖果组)。

给药(给药期间自由饮水进食)：1)模型组：造模成功后不做任何处理；2)地塞米松组：造模成功后间隔24小时给药，醋酸地塞米松口腔贴片半片，剂量为0.15mg地塞米松/只，连续给药7天；3)空白糖果组：造模成功后间隔24小时给药，给其4g/kg的空白糖果，连续给药7天；4)辣椒素糖果组：造模成功后间隔24小时给药，给其4g/kg的辣椒素木糖醇糖果(每4g糖果中含2mg辣椒素)，连续给药7天。糖果或口腔贴片研细成粉末后加少量水调和为糊状，敷在溃疡面处。

溃疡面形状及溃疡面愈合率评价：自造模成功后的第1天开始观测各组溃疡面形状，拍摄照片，用图像分析软件计算溃疡面积，利用下式计算溃疡面愈合率。

溃疡面愈合率＝(初始烧伤面积-各时间点溃疡面积)/初始烧伤面积×100％。

溃疡组织病理切片观察：第7天处死各组大鼠，取其溃疡面组织粘膜，用10％甲醛溶液固定。按常规方法进行组织脱水、二甲苯处理、浸蜡、包埋、切片。按照标准操作步骤进行HE及Masson染色，在倒置荧光显微镜下进行组织病理学观察并拍照。

免疫组化方法检测TNF-α、IL-6：各组大鼠的溃疡面组织粘膜用10％甲醛溶液固定，按照标准操作步骤进行TNF-α、IL-6免疫组化染色，光学显微镜下进行检查和拍摄照片。

结果与讨论：

1、溃疡面形状与溃疡面愈合情况

各组大鼠在造模给药7天内均经历了形成灰色假膜、假膜脱落、缓慢愈合过程。在给药第2天后灰白色假膜开始脱落，脱落后内部均有红肿现象，且周边泛白，出现新生粘膜组织。随给药时间延长，各组红肿均有不同程度的消退，辣椒素糖果组恢复最为显著(图9)。且在给药期间辣椒素糖果组的大鼠无任何躁狂等现象，故给药剂量相对合适，未对大鼠造成刺激。

从整体趋势来看辣椒素糖果组的溃疡愈合率在给药第2天后就开始与其余各组产生显著差异，且在给药7天后其溃疡面的愈合率可高达95％以上。

2、溃疡病理情况

各组大鼠溃疡组织H&E染色显微照片结果显示，相比于正常健康组织，7天后模型组溃疡组织仍有大量炎性细胞浸润，上皮层和固有层有部分恢复，但极不完整，其他各组炎性细胞均较少且上皮层与固有层均有所恢复，辣椒素糖果组最佳，地塞米松组次之，空白糖果组也有一定恢复。Masson染色镜检照片显示7天后辣椒素糖果组及地塞米松组内部胶原结构恢复情况接近正常组织，胶原纤维清晰可见，而模型组和空白糖果组胶原较为肿胀且紊乱无序(图10)。

TNF-α是机体受到创伤或感染后反应产生最早和起核心作用的炎症介质。各组给药7天后，模型组的TNF-α大量表达，空白糖果组表达量与模型组较为接近，而地塞米松组和辣椒素糖果组表达量较少，它们都呈现一定的抗炎作用。IL-6是在炎性刺激下由体内激活的单核巨噬细胞分泌的一种反应炎性因子，可以直接反应各种类型损伤的严重程度。各组给药7天后，模型组的IL-6大量表达，空白糖果组的表达量与模型组较为接近，而地塞米松组和辣椒素糖果组表达量较少，它们都呈现一定的抗炎作用(图11)。

因此本发明中的辣椒素木糖醇糖果组有明显抗口腔溃疡作用，在部分指标上强于临床用于治疗口腔溃疡的醋酸地塞米松口腔贴片。

Claims (10)

1.一种基于3D打印模具制备的含药糖果，其特征是该含药糖果可根据使用者和疾病治疗需求设计成各种形状、颜色。

2.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，其特征是其中3D打印模具的制备方法是3D打印技术，可选自光固化法3D打印技术、熔融沉积法3D打印技术、选择性激光烧结法3D打印技术。

3.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，其特征是其中形状选自圆形、方形、梅花形、锥形、半球形、动物形、汽车形、生活物体形。

4.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，其特征是其中含药糖果由糖果基质和药物组成。

5.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，其特征是制备方法是先3D打印出模具，然后将加热熔融的含药物的糖果基质灌入模具中，冷却后，糖果脱模后得到含药糖果。

6.如权利要求4和5所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，其特征是其中糖果基质根据需求可含有糖、糖醇、增溶剂、矫味剂、色素或它们的组合。

7.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，是辣椒素木糖醇糖果。

8.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，是辣椒素木糖醇糖果，并且用下述步骤制备：

步骤一、糖果模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与糖果形状互补的圆形糖果模具模型，由对称的两部分底座及对应的按压盖构成，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印糖果模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到糖果模具；

步骤二、辣椒素木糖醇糖果的制备：按重量份称取0.05份辣椒素、10份泊洛沙姆188、89.95份木糖醇混合均匀，加热至完全熔融，趁热灌入步骤一中制备的糖果模具底座中，并用按压盖压实，冷却后固化脱模得到辣椒素木糖醇糖果。

9.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，是布洛芬木糖醇糖果。

10.如权利要求1所述的基于3D打印模具制备的含药糖果，是莫达非尼木糖醇嵌图糖果。