CN111419807A - 基于3d打印模具和光固化材料制备的模印片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，含有药物、光固化材料形成的聚合物。该模印片可根据使用者和疾病治疗需求设计成各种形状、大小、颜色，可供特殊环境或特殊患者使用，并能起到缓慢释放药物的效果，可用于预防和治疗疾病。

Description

基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片

技术领域

本发明涉及制造和生物医药领域，具体涉及一种基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片。

背景技术

片剂是常见制剂，根据使用位置可分为口服片剂、口腔用片、外用片等。口服片剂又可分为普通片和包衣片。普通片一般是指将药物与辅料混合后用压片机压制而成的片剂。包衣片是指在普通片外包衣膜的片剂。包衣的目的是增加片剂中药物稳定性，掩盖药物不良气味，改善片剂外观等。包衣片可分为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂。口腔用片剂又可分为口含片和舌下含片。口含片是指将片剂含在颊膜内让药物缓慢溶解而发挥治疗作用的片剂。舌下含片是指放置于舌下或颊腔中使用的片剂。外用片指阴道片和专供配制外用溶液用的片剂。模印片是一种古老和特殊的片剂，一般是将药物与辅料混合后在模具中手工压制成型，自然或加热干燥后成型。现代社会已很少应用模印片，主要原因是片剂模具难以获得和规范化，片剂制备过程长，最重要的问题是因为没有压缩过程，颗粒之间依靠简单粘结，片剂的硬度一般较小。上述问题使现代社会很少使用模印片以及工业化生产。

3D打印技术是一种快速成型技术，也称为增材制造技术。3D打印一般通过计算机辅助设计软件构建或利用3D扫描仪将物体的三维特征转化为3D数据模型文件，然后利用3D打印机将合适的打印材料塑造成所设计的三维物体。

目前，尚无通过3D打印模具和光固化材料制备出高硬度模印片的报道。

发明内容

发明人出乎意料地发现用3D打印技术可以方便地制备出各种类型的片剂模具，然后在这些模具中加入主要由药物和光固化材料组成的固体混合物，手工挤出后，通过紫外光照射，就能得到足够硬度的模印片，并且通过调节片剂模具的形态、片剂处方组成，就能得到各种形态和药物释放速率的模印片。

本发明公开了一种基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，含有药物、光固化材料形成的聚合物。该模印片可根据使用者和疾病治疗需求设计成各种形状、大小、颜色，可供特殊环境或特殊患者使用，并能起到缓慢释放药物的效果，可用于预防和治疗疾病。

本发明公开的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其中3D打印模具的制备方法是3D打印技术，可选自光固化法3D打印技术、熔融沉积法3D打印技术、选择性激光烧结法3D打印技术，优选的是光固化法3D打印技术。3D打印模具的材料选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸羟基乙酸、热塑性聚氨酯、光敏树脂、金属粉末，优选的是热塑性聚氨酯、光敏树脂。3D打印模具的形状可以是各种形状，不受限制，具体的可选自圆形、方形、三角形、锥形、球形、动物形、金字塔形、生活物体形。应用不同形状的3D打印模具可以制备得到不同形状的模印片。

本发明公开的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其中模印片含有光固化材料形成的聚合物和药物。光固化材料包含聚合物单体和光引发剂。聚合物单体在光引发剂存在下对光敏感并发生聚合反应生成聚合物。聚合物单体优选的是N-乙烯基吡咯烷酮，光引发剂优选的是2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(Irgacure 2959)。药物的类型不受限制，具体可选自抗细菌药物、抗真菌药物、抗肿瘤药物、解热镇痛药物、抗癫痫药物、镇静催眠及抗惊厥药物、心血管药物、中枢神经系统药物。这些药物可根据其本身性质利用光固化材料制备成复方制剂。

本发明公开的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其制备方法是先用3D打印技术制备模具，然后将含有光引发剂的光固化材料与药物混合物灌入模具中，压制成型，脱模后用紫外光照射得到。

本发明公开的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片具有个性化、个体化、特定形状、颜色、剂量可订制以及药物释放速率可调节的特征。

附图说明

图1.用于模印片制备的3D打印模具形状。(A)圆形模具中部、底座及其按压盖；(B)胶囊形模具中部、底座及其按压盖；(C)方形模具中部、底座及其按压盖；(D)圆形排列模具中部、底座及其按压盖；(E)圆环形模具中部、底座及其按压盖；(F)三角形模具中部、底座及其按压盖；(G)(H)胶囊形模具中部、底座及其带刻痕按压盖；(I)圆形模具中部、底座及其带卡通图案按压盖；(J)大象模具中部、底座及其按压盖；(K)蒙古包形模具中部、底座及其按压盖；(L)圆台形模具中部、底座及其按压盖；(M)金字塔形模具中部、底座及其按压盖；(N)蒙古包形模具中部、圆台形模具中部、金字塔形模具中部剖面。

图2.布洛芬模印片制备涉及过程图解。(A)底座已安装的圆形模具；(B)压制过程；(C)取下按压盖；(D)推出成型的模印片；(E)光固化紫外光源；(F)布洛芬模印片成品。

图3.不同形状的布洛芬模印片及模具。(A)圆形模具和布洛芬模印片；(B)胶囊形模具和布洛芬模印片；(C)方形模具和布洛芬模印片；(D)圆形排列模具和布洛芬模印片；(E)圆环形模具和布洛芬模印片；(F)三角形模具和布洛芬模印片；(G)(H)胶囊形模具和带刻痕的布洛芬模印片；(I)圆形模具和带卡通图案的布洛芬模印片；(J)大象形模具和布洛芬模印片；(K)蒙古包形模具；(L)圆台形模具和布洛芬模印片；(M)金字塔形模具和布洛芬模印片。

图4.不同形状的布洛芬模印片。(A)不同尺寸的圆形和圆环形布洛芬模印片；(B)超大形和超小形布洛芬模印片。

图5.模具扫描电镜图。(A)熔融沉积法打印的模具表面扫描电镜图；(B)光固化法打印的模具表面扫描电镜图。图中标尺为1mm。

图6.不同处方和工艺制备的布洛芬模印片。(A)粘合剂为PVP K30制备的普通布洛芬模印片；(B)粘合剂为PVP K90制备的普通布洛芬模印片；(C)粘合剂为含光引发剂的N-乙烯基吡咯烷酮制备的光固化布洛芬模印片。

图7.扫描电镜图。(A)布洛芬原料；(B)空白布洛芬模印片；(C)布洛芬模印片表面；(D)布洛芬模印片截面。

图8.布洛芬模印片溶出累计释放率曲线

图9.布洛芬模印片溶出累计释放量曲线

图10.布洛芬模印片溶出释放速率曲线

图11.圆环形布洛芬模印片溶解过程。(A)溶解30min时外观；(B)溶解60min时外观；(C)溶解90min时外观；(D)溶解120min时外观；(E)溶解150min时外观；(F)溶解180min时外观。

图12.布洛芬模印片溶解过程扫描电镜图。(A)溶解30min时表面外观；(B)溶30min时截面外观；(C)溶解60min时表面外观；(D)溶解60min时截面外观；(E)溶解120min时表面外观；(F)溶解120min时截面外观。

具体实施方式

实施例1.布洛芬模印片

步骤一、布洛芬模印片模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与布洛芬模印片形状互补的圆形布洛芬模印片模具模型，由模具中部、底座及其按压盖构成，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印布洛芬模印片模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到布洛芬模印片模具；

步骤二、布洛芬模印片的制备：按重量份称取93份布洛芬、7份含Irgacure 2959的N-乙烯基吡咯烷酮混合均匀，充分搅拌至完全混合均匀，灌入步骤一中制备的布洛芬模印片嵌入了底座的模具中部中，并用按压盖压实，按压成型后脱模，用365nm紫外灯照射75min得到布洛芬模印片。

上述模印片模具形状除圆形外，还可以是胶囊形、方形、三角形、圆环形、带刻痕的胶囊形、带卡通图案的圆形、金字塔形等。由3维建模软件设计的图形见图1。

图2展示了布洛芬模印片制备涉及过程中的阶段图片。

图3和图4完整显示了按照上述布洛芬模印片的制备的各种类型模具和得到的各种类型的布洛芬模印片。

将上述布洛芬替换为其他药物，可以获得同样的效果。根据药物溶出和释放的需求，可改变光固化材料的比例以及光引发剂的比例，或增加其他材料如聚乙二醇丙烯酸酯，改变聚合物的构成，从而影响药物的释放。

实验例1.模印片模具打印方式

步骤一、用3维建模软件建立与模印片形状互补的圆形模印片模具中部模型，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印糖果模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到模印片模具；

步骤二、用3维建模软件建立与模印片形状互补的圆形模印片模具中部模型，保存为STL格式文件；用STL文件在熔融沉积法3D打印上用聚乳酸PLA打印得到模印片模具；

步骤三、将用SLA和FDM打印的模具粘于导电胶带上，在其表面喷金后用扫描电镜进行观察。

图5展示了两种不同打印方式模具表面的微观结构，发现光固化法得到的模具表面较细腻(图5A)，外观显示较平滑；而熔融沉积法得到的模具表面较粗糙(图5B)，外观显示较粗。因此优选光固化法3D打印模印片的模具。

实验例2.布洛芬模印片与普通压制片相比具有的优势

按照实施例1，可以制备各种形状的模印片，在特殊人群如老人或小孩服用药物时，卡通图案可以减少儿童对服药的恐惧心理，符合人体工程学的片剂可以减少老人服用药物吞咽困难的问题。通过体外释放实验表明模印片比压制片释放时间更长，具有缓释效果，这可以减少药物突释带来的副作用，布洛芬模印片长时间释放可以持续的发挥作用，减少病人服药的次数。此外，相比于压制片，模印片所用的辅料极少，这可以减少由辅料带来的毒副作用并改善药物与辅料不相容问题。

实验例3.非光固化工艺对布洛芬模印片的影响

按照实施例1，不用Irgacure 2959的N-乙烯基吡咯烷酮作为光固化材料和粘合剂，而是替换为聚乙烯吡咯烷酮PVP K30，或者聚乙烯吡咯烷酮PVP K90溶于适量乙醇后作为粘合剂，用相同模具和比例进行模印片的制备，但只是简单加热干燥，也能得到白色布洛芬片剂(图6A和图6B)，但这两种片剂和光固化模印片(图6C)比较，前两者的硬度不够，很容易破碎，不适合作为模印片。因此光固化工艺是模印片的优选工艺。

实验例4.布洛芬模印片的性质考察

材料：布洛芬原料；按照实施例1制备的不含布洛芬的空白模印片；实施例1中的布洛芬模印片，包括圆形、圆环形，以及溶解30min、60min、120min后的圆形布洛芬模印片。

仪器：片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂，型号YPD-300D)；恒温空气振荡器(太仓市实验设备厂，型号THZ-D)；紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限公司，型号：TU-1901)；智能溶出仪(天津大学无线电厂，型号：ZRS-8G)；紫外光灯(恒辉光源电子科技，365nm，600mW/cm²)；高效液相色谱仪(美国安捷伦，型号1260)；电热鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司，型号：DHG-9140A)。

实验方法：

1、硬度测定

将厚度分别为2mm、3mm、4mm的圆形布洛芬模印片用片剂硬度测定仪进行硬度测试，每组平行测定三次，并与使用聚乙烯基吡咯烷酮K30和K90作为粘合剂的模印片硬度进行对比。

2、扫描电镜观察

将布洛芬原料(过80目筛)、空白模印片及布洛芬模印片(表面及截面)粘于导电胶带上，在其表面喷金后用扫描电镜进行观察。

结果与讨论：

1、布洛芬模印片的硬度

将布洛芬模印片正面放置于片剂硬度仪的挤压杆中间位置，实验测得硬度顺序为4mm＞3mm＞2mm。这与模印片的厚度有关，通过测量结果(表1)发现模印片硬度符合规定，使用聚乙烯基吡咯烷酮K30和K90作为粘合剂制备的模印片(图6A和图6B)结构不完整，硬度低下，用手触碰即碎。

表1.不同厚度布洛芬模印片硬度(n＝3)

2、布洛芬在模印片中的分布特点

扫描电镜照片表明(图7)，布洛芬颗粒在模印片表面均匀分布，并且呈不规则块状；表面光滑部分是N-乙烯基吡咯烷酮固化后形成的聚乙烯基吡咯烷酮膜，其将布洛芬颗粒粘合，表面未观察到气泡也无空隙；布洛芬模印片内部结构显示了N-乙烯基吡咯烷酮固化后形成了网状结构，将布洛芬紧密包裹，药物在内部堆积紧密，少许部分含有空隙，形成的网状结构利于整个片剂的稳定性，保证了药物释放时的均一性。

实验例5.布洛芬模印片的药物释放实验

材料：按照实施例1中步骤制备的直径为6mm，厚度为2mm的圆形布洛芬模印片；按照实施例1中步骤制备的直径为6mm，厚度为3mm的圆形布洛芬模印片；按照实施例1中步骤制备的直径为6mm，厚度为4mm的圆形布洛芬模印片；按照实施例1中步骤制备的直径为8mm，内圈直径为3mm的圆环形布洛芬模印片；按照实施例1中步骤制备的直径为8mm，内圈直径为4mm的圆环形布洛芬模印片；市面购买的布洛芬片(特一药业集团股份有限公司，批号：H44021099)。

布洛芬含量测定方法：取布洛芬模印片，称定，计算平均片重，粉碎研细后，精密称取适量(约相当于布洛芬12.5mg)，置于25mL量瓶中，加入10mL的pH7.2磷酸盐缓冲液使药物和辅料充分溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀。过0.45μm滤膜后，取续滤液用紫外分光光度计测定布洛芬含量。

布洛芬模印片体外释放度测定方法：将布洛芬模印片置于不锈钢转篮中，将转篮置于含有900mL的pH＝7.2的磷酸盐缓冲液的溶出杯中，转篮转速为100r/min，水浴温度为37℃，分别在不同时间点定时取5mL溶出液，及时补充5mL新鲜等温的溶出介质，通过紫外分外光度计进行含量测定，按照下述见公式计算释放率Q。

式中，c-样品溶液浓度(μg/mL)

D-稀释倍数

V-释放介质体积(mL)

M-标示量(mg)

结果与讨论：

结果(图8)显示厚度为4mm的圆形布洛芬模印片溶解时间最长，市面购买的布洛芬片溶解时间最短。结果显示市面上购买的布洛芬片没有缓释效果，在5min时药物释放就超过了40％，20min左右药物就释放完毕，没有缓释的效果，其在5min中内药物大量释放，可能会带来不良反应，引起毒副作用，而布洛芬在发挥镇痛作用时需要缓慢释放药物从而持续的缓解病人的疼痛，我们制备的布洛芬模印片都显示出了缓释效果。通过对模印片的溶出曲线进行模拟，发现它们都符合Ritger-Peppas方程。从(图8)中看出不同的模印片累计释放率都不同，但是通过对模印片的累计释放量(图9)和释放速率进行模拟(图10)，可以看出模印片药物释放方式类似，释放速率基本维持在0.2-0.5mg/mL。在圆环形模印片溶解的过程中发现了一个特殊的现象(图11)，圆环形模印片内圈溶解的速度比外圈的快，这表明圆环形模印片内圈和外圈受到的流体动力学不一样。对溶解过程中的布洛芬模印片进行微观结构(图12)的观察，在30min、60min和120min时都没有观察到片剂的崩解现象，说明N-乙烯基吡咯烷酮固化后形成的网状结构将布洛芬紧密包裹，在溶解时，以“层层溶解”的方式进行释放药物。

实验例6.布洛芬模印片N-乙烯基吡咯烷酮单体残留考察

材料：按照实施例1中步骤制备的圆形布洛芬模印片(直径6mm、厚度2mm)、圆形布洛芬模印片(直径6mm、厚度3mm)、圆形布洛芬模印片(直径6mm、厚度4mm)；按照实施例1中步骤制备的直径为6mm，厚度为4mm的圆形布洛芬模印片；按照实施例1中步骤制备的圆环形布洛芬模印片(直径8mm、内圈直径3mm)。

实验方法：

色谱条件：色谱柱为十八烷基键合硅胶柱(

250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙睛/水(20∶80，v/v)；流速为1mL/min；进样量为20μL；检测波长为235nm；柱温为30℃。

N-乙烯基吡咯烷酮含量测定方法：精确称取N-乙烯基吡咯烷酮50mg于100mL容量瓶中，加50mL流动相使N-乙烯基吡咯烷酮充分溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀。过0.22μm微孔滤膜后，取续滤液按色谱条件用高效液相色谱法测定N-乙烯基吡咯烷酮含量。

布洛芬模印片中N-乙烯基吡咯烷酮测定方法：取布洛芬模印片将其置于研钵中，用研钵碾碎后转移到10mL一次性试管中，用量筒向试管中精确加入5mL超纯水，再将其放入恒温空气振荡器震摇60min(37℃，100rpm)，将浸出液用0.22μm微孔滤膜过滤后，续滤液使用高效液相色谱仪进行N-乙烯基吡咯烷酮残留测定。

结果与讨论：

布洛芬模印片中N-乙烯基吡咯烷酮残留情况

从表2中可以得出未处理的布洛芬模印片中的N-乙烯基吡咯烷酮残留大约在1％左右，将布洛芬模印片放入电热鼓风干燥箱(37℃)平衡24h后再测其N-乙烯基吡咯烷酮残留发现残留均＜0.1％，符合规定，说明在模印片中的N-乙烯基吡咯烷酮残留能较容易的去除。

表2.布洛芬模印片中N-乙烯基吡咯烷酮的残留

因此本发明中的布洛芬模印片有较好的硬度，且能根据患者和环境随意设计模印片的形状，体外溶出实验表明其缓释效果强于临床上使用的布洛芬片，安全性好。

Claims (10)

1.一种基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其特征是含有药物、光固化材料形成的聚合物。

2.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其特征是该模印片可根据使用者和疾病治疗需求设计成各种形状、大小、颜色。

3.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其中3D打印模具的制备方法是光固化法3D打印技术。

4.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其中3D打印模具的形状可选自圆形、方形、三角形、锥形、球形、动物形、金字塔形、生活物体形。

5.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其中光固化材料包含聚合物单体和光引发剂。

6.如权利要求5所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，聚合物单体是N-乙烯基吡咯烷酮，光引发剂是2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。

7.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其中药物选自抗细菌药物、抗真菌药物、抗肿瘤药物、解热镇痛药物、抗癫痫药物、镇静催眠及抗惊厥药物、心血管药物、中枢神经系统药物。

8.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，其制备方法是先用3D打印技术制备模具，然后将含有光引发剂的光固化材料与药物混合物灌入模具中，压制成型，脱模后用紫外光照射得到。

9.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，是布洛芬模印片。

10.如权利要求1所述的基于3D打印模具和光固化材料制备的模印片，是布洛芬模印片，并且用下述步骤制备：

步骤一、布洛芬模印片模具模型建立及打印：用3维建模软件建立与布洛芬模印片形状互补的圆形布洛芬模印片模具模型，由模具中部、底座及其按压盖构成，保存为STL格式文件；将STL文件输入切片软件，获得切片文件后，传输至光固化法3D打印，以光敏树脂为材料打印布洛芬模印片模具，模具打印完毕后，用无水乙醇冲洗模具表面残留的液体光敏树脂，干燥后得到布洛芬模印片模具；

步骤二、布洛芬模印片的制备：按重量份称取93份布洛芬、7份含Irgacure 2959的N-乙烯基吡咯烷酮混合均匀，充分搅拌至完全混合均匀，灌入步骤一中制备的布洛芬模印片嵌入了底座的模具中部中，并用按压盖压实，按压成型后脱模，用365nm紫外灯照射75min得到布洛芬模印片。

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