CN114762680B - 3d打印抗菌水凝胶微颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3D打印抗菌水凝胶微颗粒及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法包括：打印材料配置：配置GELMA10～30wt％、海藻酸钠0.5～2wt％、光引发剂0.25～0.75wt％、抗菌药0.5～2wt％，其余为溶剂的均匀混合溶液；将打印材料3D打印成200～1000μm的颗粒；将颗粒与1～5wt％的氯化钙溶液混合搅拌20～30秒，得到3D打印抗菌水凝胶微颗粒。本发明的制备方法简便。本发明可兼容多种药物成分在孔内缓释。本发明的3D打印抗菌水凝胶微颗粒生物相容高，亲水，可促进药物释放及吸收。

Description

3D打印抗菌水凝胶微颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种3D打印抗菌水凝胶微颗粒及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
皮肤是人体与外界接触最大的部位，易受环境感染，故皮肤表面的菌群种类繁多，与生活环境密切相关，且以过路菌为主。常见的有：葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病分枝杆菌等等。临床数据表明，无论感染的微生物为何种类型，只要组织中微生物的数目到达或超过10^5/g，即可使创面的愈合受损。伤口感染导致的异常，主要是胶原代谢紊乱，感染区中性粒细胞吞噬细菌后，释放的蛋白酶和氧自由基可破坏组织，使胶原溶解超过沉积，引起伤口延迟愈合。感染存在时，细菌和炎症细胞增加了氧和其他养料消耗，成纤维细胞代谢受损，而且感染后渗出物增多，加大了伤口局部张力，甚至使伤口裂开。
目前针对由皮肤损伤后细菌或真菌引起的皮肤感染溃烂主要的方法是清洁创面、外用抗菌药物或内服抗菌药物的方式、创面修复药物。软膏剂作为外用抗菌药物的主要方式之一，将抗菌有效成分和辅料制成软膏剂涂抹在创面，实现抗菌和促进修复。
目前软膏剂的制备方法包括研合法、熔合法、乳化法。研合法为：由半固体和液体组分组成的软膏基质可用此法。可先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀至取少许涂布于手背上无颗粒感觉为止。大量生产时可用电动研钵进行。
熔合法为：由熔点较高的组分组成的基质，常温下不能均匀混合，须用此法。若主药可溶于基质者亦可用此法混入。或一些药材需用基质加热浸取其有效成分者也用此法。操作时通常先将基质加热熔化，滤过，加入药物，搅匀并至冷凝。大量制备可用电动搅拌机混合。含不溶性药物粉末的软膏，可通过研磨机进一步研磨使其更细腻均匀。
乳化法为：将油性物质(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等)加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分(如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等)溶于水，加热至较油相温度略高时(防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结)，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入药物并搅拌至冷凝。
目前软膏一般采用涂抹的方式使用，对于严重的皮肤损伤和感染，涂抹的方式会引起患者的不适。软膏剂主要是是药物与基质混合后组成，不同的药物成分需要不同的基质，需要研发不同的生产工艺和生产设备。增加了软膏剂的研发周期和生产成本。
发明内容
本发明要解决的第一个问题是提供一种3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法。
为解决本发明的第一个技术问题，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法包括：
(1)打印材料配置：配置GELMA10～30wt％、海藻酸钠0.5～2wt％、光引发剂0.25～0.75wt％、抗菌药0.5～2wt％，其余为溶剂的均匀混合溶液；
(2)将步骤(1)的打印材料3D打印成200～1000μm的颗粒；
(3)将步骤(2)所述的颗粒与1～5wt％的氯化钙溶液混合搅拌20～30秒即得到3D打印抗菌水凝胶微颗粒。
GELMA为甲基丙烯酸酐化明胶。
在一种具体实施方式中，打印的过程为：通过三维软件建立微颗粒的3D打印数字模型，将3D数字模型导入切片软件形成二维的图像，每张图像表示3D数字模型的一层，导入打印机。根据模型的切片方向控制投影曝光，将图像发送至投影光机，通过投影镜头将图像投影到GELMA/海藻酸钠材料中，材料在焦平面固化成型，层层固化打印出微颗粒。
步骤(3)搅拌之后可将得到的3D打印抗菌水凝胶微颗粒过滤，放入去离子水中保存。
通过3D打印可以实现各种具有各种立体结构的微颗粒打印，本发明中海藻酸钠的作用是为了提高颗粒的力学性能和控制孔径大小，海藻酸钠本身不能参与光交联反应。
在一种具体实施方式中，步骤(1)中所述溶剂为去离子水；所述光引发剂优选为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸锂中的任意一种；
优选还包括有抗菌作用的促透剂0.5～5wt％，所述促透剂优选为酮洛芬、双氯芬酸中的至少一种。
在一种具体实施方式中，步骤(1)中所述打印材料配置方法包括：将GELMA溶于溶剂中，再加入光引发剂，35～45℃加热20～40分钟得溶液1；将海藻酸钠溶于溶剂中，加热充分溶解，得溶剂2；将溶剂1和2混合配置得到打印材料。
GELMA作为光交联主体材料需要与光引发剂充分混合，海藻酸钠的加入会增加材料的粘度。为了让GELMA和光引发剂充分混合，所以海藻酸钠可以后加入。
在一种具体实施方式中，所述GELMA的取代度为30～80％。
在一种具体实施方式中，所述抗菌药为外用抗菌药物，优选为姜黄素、红霉素、氯霉素、粘菌素B、氧氟沙星、甲硝唑中的至少一种。
步骤(2)中所述颗粒的形状可以为各种类型的立体几何结构，中空的八面柱的缓释效果更佳，在一种具体实施方式中，步骤(2)中所述颗粒为有孔的颗粒，优选为中空的八面柱。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种3D打印抗菌水凝胶微颗粒。
为解决本发明的第二个技术问题，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒采用上述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法制备得到。
在一种具体实施方式中，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的孔径25～200μm。
本发明要解决的第三个技术问题是提供上述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法制备得到的3D打印抗菌水凝胶微颗粒或上述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒在皮肤创面修复中的应用。
在一种具体实施方式中，所述应用的方法包括将3D打印抗菌水凝胶微颗粒直接喷在皮肤创面。
有益效果：
(1)本发明为药物软膏制剂提供一种新的制备方法，3D打印抗菌水凝胶微颗粒缓释不同的药物成分，简化制备流程，缩短研发时间，使用方便。
(2)本发明的3D打印抗菌水凝胶微颗粒孔径25～200μm，可兼容多种药物成分在孔内缓释。
(3)本发明的3D打印抗菌水凝胶微颗粒生物相容高，亲水，可促进药物吸收。
附图说明
图1为中空的八面柱颗粒；
图2为实施例1的方案1得到的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的SEM图；
图3为实施例1的3D打印抗菌水凝胶微颗粒产品体外缓释图；
图4为实施例1的方案2得到的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的SEM图；
图5为正方体颗粒；
图6为中空八面体和正方体的3D打印抗菌水凝胶微颗粒产品体外缓释图。
具体实施方式
为解决本发明的第一个技术问题，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法包括：
(1)打印材料配置：配置GELMA10～30wt％、海藻酸钠0.5～2wt％、光引发剂0.25～0.75wt％、抗菌药0.5～2wt％，其余为溶剂的均匀混合溶液；
(2)将步骤(1)的打印材料3D打印成200～1000μm的颗粒；
(3)将步骤(2)所述的颗粒与1～5wt％的氯化钙溶液混合搅拌20～30秒即得到3D打印抗菌水凝胶微颗粒。
GELMA为甲基丙烯酸酐化明胶。
在一种具体实施方式中，打印的过程为：通过三维软件建立微颗粒的3D打印数字模型，将3D数字模型导入切片软件形成二维的图像，每张图像表示3D数字模型的一层，导入打印机。根据模型的切片方向控制投影曝光，将图像发送至DLP光机，通过投影镜头将图像投影到GELMA/海藻酸钠材料中，材料在焦平面固化成型，层层固化打印出微颗粒。
步骤(3)搅拌之后可将得到的3D打印抗菌水凝胶微颗粒过滤，放入去离子水中保存。
在一种具体实施方式中，步骤(1)中所述溶剂为去离子水；所述光引发剂优选为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸锂中的任意一种；
优选还包括有抗菌作用的促透剂0.5～5wt％，所述促透剂优选为酮洛芬、双氯芬酸中的至少一种。
在一种具体实施方式中，步骤(1)中所述打印材料配置方法包括：将GELMA溶于溶剂中，再加入光引发剂，35～45℃加热20～40分钟得溶液1；将海藻酸钠溶于溶剂中，加热充分溶解，得溶剂2；将溶剂1和2混合配置得到打印材料。
GELMA作为光交联主体材料需要与光引发剂充分混合，海藻酸钠的加入会增加材料的粘度。为了让GELMA和光引发剂充分混合，所以海藻酸钠可以后加入。
在一种具体实施方式中，所述GELMA的取代度为30～80％。
在一种具体实施方式中，所述抗菌药为外用抗菌药物，优选为姜黄素、红霉素、氯霉素、粘菌素B、氧氟沙星、甲硝唑中的至少一种。
步骤(2)中所述颗粒的形状可以为各种类型的立体几何结构，在一种具体实施方式中，步骤(2)中所述颗粒为有孔的颗粒，优选为中空的八面柱。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种3D打印抗菌水凝胶微颗粒。
为解决本发明的第二个技术问题，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒采用上述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法制备得到。
在一种具体实施方式中，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的孔径25～200μm。
本发明要解决的第三个技术问题是提供上述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法制备得到的3D打印抗菌水凝胶微颗粒或上述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒在皮肤创面修复中的应用。
在一种具体实施方式中，所述应用的方法包括将3D打印抗菌水凝胶微颗粒直接喷在皮肤创面。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
方案1：
1.设计如图1所示的中空的八面柱颗粒，大小500μm指中空的八面柱的高度，保存为stl格式；
2.称取2g取代度为30％的GELMA溶于10ml去离子水中，称取0.1g2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸锂(LAP)光引发剂溶于GELMA溶液中，37℃加热30分钟。
3.称取0.1g海藻酸钠溶于10ml去离子水中，加热充分溶解。
4.分别抽取2、3步骤中1ml溶液混合，配置成10wt％GELMA、0.5wt％海藻酸钠、0.5wt％光引发剂的打印材料。
5.采用姜黄素作为药物缓释对象，向打印材料中加入0.5wt％的姜黄素，充分混合。
6.将步骤1设计好的数据导入到打印机，用步骤5的打印材料作为墨水，通过打印机打印，形成含药物成分的凝胶颗粒。
7.将步骤6得到的凝胶颗粒倒入5wt％的氯化钙溶液中搅拌30秒，得到3D打印抗菌水凝胶微颗粒，搅拌之后过滤清洗，清洗后保存于去离子水中。
得到3D打印抗菌水凝胶微颗粒的SEM图如图2所示，由图2可见颗粒内部为复杂立体网络结构，孔径在100微米左右，可保存药物成分于微孔环境中，实现缓释。
缓释实验：将3D打印抗菌水凝胶微颗粒经过漂洗后，放置于5ml去离子水中。3D打印抗菌水凝胶微颗粒显黄色是姜黄素带来的，gelma与海藻酸钠凝胶颗粒是无色透明的。包含姜黄素的gelma/海藻酸钠凝胶颗粒在水中逐步释放微颗粒，每天测量颗粒的颜色变化直至颗粒变为无色，姜黄素释放完毕。测量结果详见图3。
方案2：
配置GELMA 20wt％、海藻酸钠5wt％、光引发剂0.5wt％、抗菌药姜黄素0.5wt％，其余为溶剂的均匀混合溶液；按实施例1进行打印。孔径致密，药物很难释放。孔径20μm左右。得到的产品的微观形貌详见图4。
实施例2
其它同实施例1，分别打印中空的八面柱和无孔的正方体微颗粒，正方体微颗粒详见图5，得到的中空的八面柱和正方体的缓释实验详见图6。
由图6可见中空的八面柱体颗粒具有更大的表面积，释放效果更好。

Claims (5)

1.3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法，其特征在于，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法包括：
（1）打印材料配置：配置GELMA10～30wt%、海藻酸钠0.5～2wt%、光引发剂0.25～0.75wt%、抗菌药0.5～2wt%、其余为溶剂的均匀混合溶液；步骤（1）中所述打印材料配置方法包括：将GELMA溶于溶剂中，再加入光引发剂，35～45℃加热20～40分钟得溶液1；将海藻酸钠溶于溶剂中，加热充分溶解，得溶液2；将溶液1和2混合；所述溶剂为去离子水；所述光引发剂为 2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸锂中的任意一种；所述GELMA的取代度为30～80%；
（2）将步骤（1）的打印材料3D打印成200～1000μm的颗粒，步骤（2）中所述颗粒为中空的八面柱；
（3）将步骤（2）所述的颗粒与1～5wt%的氯化钙溶液混合搅拌20～30秒即得到孔径25～200μm的3D打印抗菌水凝胶微颗粒。
2.根据权利要求1所述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中还包括有抗菌作用的促透剂0.5～5wt%，所述促透剂为酮洛芬、双氯芬酸中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法，其特征在于，所述抗菌药为姜黄素、红霉素、氯霉素、粘菌素B、氧氟沙星、甲硝唑中的至少一种。
4.3D打印抗菌水凝胶微颗粒，其特征在于，所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒采用权利要求1～3任一项所述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒的制备方法制备得到；所述3D打印抗菌水凝胶微颗粒的孔径25～200μm。
5.如权利要求4所述的3D打印抗菌水凝胶微颗粒在制备皮肤创面修复药物中的应用。
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