CN109820815B - 一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物载体制备技术领域，本发明涉及一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶及其制备方法，姜黄素胶束水凝胶由姜黄素胶束溶液和聚合物溶液混合固化后得到，姜黄素胶束溶液由姜黄素、胶束溶液组成，胶束溶液由表面活性剂和水组成；姜黄素胶束溶液和聚合物溶液的质量比为1:1.8‑1:2.2，姜黄素胶束溶液中表面活性剂的浓度为15‑30wt％，姜黄素胶束水凝胶中姜黄素的载药量为60.9‑65.8mg/g。使姜黄素得到缓释，并对pH具有敏感的反应。
Description
技术领域
本发明属于药物载体制备技术领域，具体涉及一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一种由亲水的聚合物链在水中发生交联后形成的高分子网络体系，已被广泛用于药物输送和组织工程。作为口服药物递送载体，pH敏感水凝胶因其可以控制药物在胃肠道环境中的释放行为，具备较高的研究价值。多糖和蛋白质作为食品的重要组成部分，由于具有良好的生物相容性和大量的pH敏感基团而被广泛用于构建pH响应性水凝胶。水凝胶因其结构中含有大量的水，对疏水性药物的增溶能力有限，因此在水凝胶结网络中引入表面活性剂自组装形成的胶束，可以提高复合水凝胶对疏水性药物的载药能力。
姜黄素(CUR)是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。科学研究表面，姜黄素具有多种药理活性，如降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用等。但是姜黄素水溶性差的缺点，导致其生物利用度不高，从而限制了姜黄素的进一步临床应用。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本申请的一个方面是提供一种作为姜黄素载体具有pH响应的胶束水凝胶及其制备方法。本申请
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶，由姜黄素胶束溶液和聚合物溶液混合固化后得到，姜黄素胶束溶液由姜黄素、表面活性剂和水组成；聚合物溶液由结冷胶、酪蛋白酸钠和去离子水组成，姜黄素胶束溶液和聚合物溶液的质量比为1:1.5-2，得到姜黄素胶束水凝胶中姜黄素的最大载药量为60.9-65.8mg/g。
优选的，聚合物溶液中的酪蛋白酸钠的浓度为0.75-2.25wt％。
优选的，聚合物溶液中的结冷胶的浓度为2.25-3wt％。
优选的，姜黄素胶束溶液中表面活性剂的浓度为15-30wt％。
本申请的姜黄素载体水凝胶使姜黄素达到缓释的目的，在模拟的胃肠道释药实验中，将释放介质由pH 1.2的模拟胃部环境更换为pH 7.4的模拟肠道环境后，本发明的胶束凝胶由2h累积释放率36.1％左右提升至3小时内完成释药达到平衡状态，这表明释放介质的pH值对本发明的姜黄素胶束水凝胶的释放行为有显著影响，酸性和中性条件可以控制复合水凝胶中药物的释放。
第二方面，本申请提供了一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶的制备方法。
一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶的制备方法，步骤为：将表面活性剂和水混合作为空白胶束溶液，结冷胶、酪蛋白酸钠和水混合得到聚合物溶液，姜黄素和空白胶束溶液混合得到姜黄素胶束溶液，将姜黄素胶束溶液和聚合物溶液混合固化后得到姜黄素胶束水凝胶。
一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶的制备方法为，具体步骤为：
1)姜黄素胶束溶液的制备：将表面活性剂与水混合均匀，得到空白胶束溶液，将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液；
2)聚合物溶液的制备：将结冷胶和酪蛋白酸钠加入到去离子水中，加热并搅拌，冷却，即得聚合物溶液；
3)将步骤2)得到的聚合物溶液与步骤1)得到的姜黄素胶束溶液混合，加热搅拌；然后倒入模具中，在室温下固化，即得姜黄素胶束水凝胶。
聚合物溶液中结冷胶和酪蛋白酸钠溶于去离子水中，去离子水中不含有其它阴阳离子，避免对水凝胶产生影响。
优选的，步骤1)中表面活性剂和水搅拌的过程中温度为35-40℃；优选的，姜黄素胶束溶液中表面活性剂的浓度为15-30wt％；优选的，表面活性剂为油烯基十聚氧乙烯醚；优选的，姜黄素胶束溶液中的姜黄素的量为12.4-24.7mg/g。
优选的，步骤2)中聚合物溶液中的酪蛋白酸钠的浓度为0.75-2.25wt％；优选的，聚合物溶液中的结冷胶的浓度为2.8-3.2wt％；优选的，步骤2)加热的温度为80-90℃；优选的，步骤2)搅拌的时间为20-40min；优选的，步骤2)冷却到温度为50-60℃。
优选的，步骤3)中姜黄素胶束溶液和聚合物溶液的质量比为1:1.8-1:2.2；优选的，步骤3)加热的温度为50-60℃；优选的，步骤3)搅拌的时间为5-15min；优选的，固化的时间为20-30h。
上述姜黄素胶束水凝胶在口服药物释放系统中的应用。
本发明的有益效果：
本申请制备了一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶的制备方法，其中水凝胶构成了一种缓释载体，使姜黄素的释放速率变慢，同时水凝胶对外界的环境的pH较敏感，当pH变化时水凝胶的释放速度会相应的发生改变，使姜黄素药物能够更好的发挥作用。
通过证实本申请的姜黄素胶束水凝胶在模拟胃肠道的环境中仍然能够发挥较好的释放作用。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为冻干样品S1、S2和S3的扫描电镜照片。
图2为样品S1在不同pH环境下的体外释放曲线。
图3为样品S2在不同pH环境下的体外释放曲线。
图4为样品S3在不同pH环境下的体外释放曲线。
图5为样品S1、S2和S3在模拟胃肠道环境下的体外释放曲线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
试剂及药品：姜黄素(CUR，AR)购自国药集团化学试剂有限公司。结冷胶由斯比凯可(CP Kelco)公司提供。酪蛋白酸钠(BR，来源于牛奶)购自上海麦克林生化科技有限公司。油烯基十聚氧乙烯醚(Brij 97)购自Sigma公司。水为双蒸去离子水。
下面结合实施例对本发明进一步说明
实施例1
姜黄素胶束溶液的制备：表面活性剂的质量为(30g)，水的质量为(70g)，混合后，于37℃磁力搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液。将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下磁力搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液。
聚合物溶液的制备：结冷胶的质量为(6g)，加入到双蒸馏去离子水中，加入酪蛋白酸钠的质量为(1.5g)，水的质量为(192.5g)，将混合液加热至85℃，磁力搅拌30分钟，随后，将上述溶液冷却至55℃，即得聚合物溶液。
姜黄素胶束水凝胶的制备：将上述得到的姜黄素胶束溶液和聚合物溶液按质量比1:2的比例混合，将混合溶液在55℃磁力搅拌10分钟，避免气泡；然后将混合溶液快速倒入模具(直径1.8cm，高度1.0cm)中，在室温下固化24小时，最终得到胶束水凝胶样品S1。
实施例2
姜黄素胶束溶液的制备：表面活性剂的质量为(30g)，水的质量为(70g)，混合后，于37℃磁力搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液。将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下磁力搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液。
聚合物溶液的制备：结冷胶的质量为(6g)，加入到双蒸馏去离子水中，加入酪蛋白酸钠的质量为(3g)，水的质量为(191g)，将混合液加热至85℃，磁力搅拌30分钟，随后，将上述溶液冷却至55℃，即得聚合物溶液。
姜黄素胶束水凝胶的制备：将上述得到的姜黄素胶束溶液和聚合物溶液按质量比1:2的比例混合，将混合溶液在55℃磁力搅拌10分钟，避免气泡；然后将混合溶液快速倒入模具(直径1.8cm，高度1.0cm)中，在室温下固化24小时，最终得到胶束水凝胶样品S2。
实施例3
姜黄素胶束溶液的制备：表面活性剂的质量为(30g)，水的质量为(70g)，混合后，于37℃磁力搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液。将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下磁力搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液。
聚合物溶液的制备：结冷胶的质量为(6g)，加入到双蒸馏去离子水中，加入酪蛋白酸钠的质量为(4.5g)，水的质量为(189.5g)，将混合液加热至85℃，磁力搅拌30分钟，随后，将上述溶液冷却至55℃，即得聚合物溶液。
姜黄素胶束水凝胶的制备：将上述得到的姜黄素胶束溶液和聚合物溶液按质量比1:2的比例混合，将混合溶液在55℃磁力搅拌10分钟，避免气泡；然后将混合溶液快速倒入模具(直径1.8cm，高度1.0cm)中，在室温下固化24小时，最终得到胶束水凝胶样品S3。
胶束水凝胶样品S1、S2、S3组成和最大载药量列于表1中。
最大载药量的测定方法：将过量的姜黄素加入到按上述方法制备的空白胶束溶液中，得到姜黄素悬浮液，将该悬浮液置于37℃磁力搅拌48h，用高速离心机在10000rpm的转速下离心5分钟，取上清液重复离心两次。最终所得澄清透明的液体即为姜黄素饱和胶束溶液。用姜黄素饱和溶液按照上述方法制得的样品即为姜黄素饱和胶束水凝胶。将其冻干后，取适量冻干的样品溶于水，待完全溶解后利用紫外分光光度法测得其姜黄素含量。最大载药量按如下公式计算：
表1样品组成和最大载药量
对比例1
姜黄素胶束溶液的制备：表面活性剂的质量为(30g)，水的质量为(70g)，混合后，于37℃磁力搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液。将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下磁力搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液。
聚合物溶液的制备：结冷胶的质量为(4.5g)，加入到双蒸馏去离子水中，加入酪蛋白酸钠的质量为(1.5g)，水的质量为(194g)，将混合液加热至85℃，磁力搅拌30分钟，随后，将上述溶液冷却至55℃，即得聚合物溶液。
姜黄素胶束水凝胶的制备：将上述得到的姜黄素胶束溶液和水凝胶按质量比1:2的比例混合，将混合溶液在55℃磁力搅拌10分钟，避免气泡；然后将混合溶液快速倒入模具(直径1.8cm，高度1.0cm)中，在室温下固化24小时，最终得到胶束水凝胶样品S4。
对比例1与实施例1的区别为聚合物溶液中的结冷胶的质量分数为2.25wt％，最终所得胶束水凝胶的结冷胶含量为1.5wt％，与实施例1所得样品S1相比，因结冷胶含量较低，水凝胶结构较弱，易破碎。
对比例2
姜黄素胶束溶液的制备：表面活性剂的质量为(30g)，水的质量为(70g)，混合后，于37℃磁力搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液。将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下磁力搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液。
聚合物溶液的制备：结冷胶的质量为(6g)，加入到双蒸馏去离子水中，加入酪蛋白酸钠的质量为(1.5g)，水的质量为(192.5g)，将混合液加热至85℃，磁力搅拌30分钟，随后，将上述溶液冷却至55℃，即得聚合物溶液。
姜黄素胶束水凝胶的制备：将上述得到的姜黄素胶束溶液和聚合物溶液按质量比1:1.5的比例混合，将混合溶液在55℃磁力搅拌10分钟，避免气泡；然后将混合溶液快速倒入模具(直径1.8cm，高度1.0cm)中，在室温下固化24小时，最终得到胶束水凝胶样品S5。
对比例2与实施例1的区别为姜黄素胶束溶液和聚合物溶液的质量比不同，最终所得胶束水凝胶的结冷胶含量为1.8wt％，与实施例1所得样品S1相比，因结冷胶含量较低，水凝胶结构较弱，易破碎。
对比例3
姜黄素胶束溶液的制备：表面活性剂的质量为(15g)，水的质量为(85g)，混合后，于37℃磁力搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液。将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下磁力搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液。
聚合物溶液的制备：结冷胶的质量为(6g)，加入到双蒸馏去离子水中，加入酪蛋白酸钠的质量为(1.5g)，水的质量为(192.5g)，将混合液加热至85℃，磁力搅拌30分钟，随后，将上述溶液冷却至55℃，即得聚合物溶液。
姜黄素胶束水凝胶的制备：将上述得到的姜黄素胶束溶液和聚合物溶液按质量比1:2的比例混合，将混合溶液在55℃磁力搅拌10分钟，避免气泡；然后将混合溶液快速倒入模具(直径1.8cm，高度1.0cm)中，在室温下固化24小时，最终得到胶束水凝胶样品S6。
对比例3与实施例1的区别为姜黄素胶束溶液中的表面活性剂和水的质量比不同，最终所得胶束水凝胶的表明活性剂含量为5wt％，与实施例1所得样品S1相比，因胶束溶液中表面活性剂含量较低，导致增溶的姜黄素较少，制得的胶束水凝胶的载药量较低。
实验例
1、胶束水凝胶的形貌特征
将胶束水凝胶样品(S1、S2、S3)冷冻干燥后，用扫描电子显微镜(SEM，日立SU8010，日本)观察样品断裂表面的形貌变化。
图1所示，用SEM观察了不同酪蛋白酸钠含量的胶束水凝胶形貌的变化，放大倍数分别为50和100。从图中可以看出，样品S1表现为均匀的网络结构，随着酪蛋白酸钠含量的增加，样品S3表现为不定型的海绵结构。这是因为酪蛋白酸钠含量低时，体系主要表现结冷胶的凝胶网络结构，随着附着在结冷胶网络结构中的酪蛋白酸钠含量的增加，凝胶结构变弱。
2、药物体外释放研究
(1)pH体外控释
姜黄素胶束水凝胶样品(S1、S2、S3)在不同pH介质中的体外释放实验，步骤如下：
将一定质量的样品(S1、S2、S3)分别置于50mL磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH分别为2、3、4、5、6、7，0.1mol/L)中，恒温37℃下磁力搅拌(100转/分)。在一定的时间间隔取3毫升释放液，然后用空白的PBS代替，以保持原始体积。采用紫外-可见光谱分析法测定释放液中的姜黄素浓度。
样品在不同pH环境下的释放行为能够反映复合水凝胶的pH敏感性，结果如图2-4所示。
图2显示的是，样品S1分别在pH为2-7的PBS中的体外释放曲线。可见，不同pH环境下CUR的累积释放率和释放速率存在明显差异。在释放初期(0-2h)，随着pH从2增加到4，CUR的累积释放分数略有下降，然后随着pH进一步增加到7，CUR的累积释放分数显著增加。随着释放过程的进行，发现在pH 2-4的PBS中释放的CUR的释放行为相似，表明可能具有相同的释放机制。明显不同的是，姜黄素胶束水凝胶在pH为5、6和7中的CUR的累积释放分数分别在约15小时、9小时和6小时达到平衡状态，且释放率达到100％，表明随着释放的进行，胶束水凝胶完全降解。图3和4分别是样品S2和S3在pH为2-7的PBS中的体外释放曲线。从图中可以看出样品在pH为4的介质中，CUR的累计释放率明显加快，这表明随着酪蛋白酸钠含量的增加，胶束水凝胶的pH响应范围向低pH值方向移动。
(2)模拟胃肠道环境下的体外释放
为了模拟姜黄素胶束水凝胶在胃肠道环境中的释放行为，先分别将样品(S1、S2、S3)置于pH为1.2的PBS进行体外释放实验，2小时后，分别将释放介质更换为pH 7.4的PBS继续释放。
为探讨胶束水凝胶作为口服药物递送系统的可能性，研究了样品在模拟胃肠环境中的动态释放行为。从图5可以看出，样品在pH1.2的环境下，释放速率较慢，样品S1、S2和S3在2h的累计释放率分别为36.1％，39.3％和42.9％。当释放介质变为pH 7.4时，药物迅速释放，在3小时后达到平衡状态。显然，释放介质的pH值对姜黄素的释放行为有显著影响，酸性和中性条件可以控制胶束水凝胶中药物的释放。因此，本发明的pH敏感的复合水凝胶有望成为pH响应的口服药物释放系统。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶，其特征在于：由姜黄素胶束溶液和聚合物溶液混合固化后得到，姜黄素胶束溶液由姜黄素、表面活性剂和水组成；聚合物溶液由结冷胶、酪蛋白酸钠和水组成，姜黄素胶束溶液和聚合物溶液的质量比为1:1.8-1:2.2，姜黄素胶束水凝胶中姜黄素的载药量为60.9-65.8 mg/g；
表面活性剂为油烯基十聚氧乙烯醚；
聚合物溶液中的酪蛋白酸钠的浓度为0.75-2.25wt%；
聚合物溶液中的结冷胶的浓度为2.8-3.2wt%。
2.根据权利要求1所述的姜黄素胶束水凝胶，其特征在于：姜黄素胶束溶液中表面活性剂的浓度为15-30wt%。
3.权利要求1或2所述的具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶的制备方法，其特征在于：将表面活性剂和水混合作为空白胶束溶液，结冷胶、酪蛋白酸钠和水混合作为聚合物溶液，姜黄素和空白胶束溶液混合得到姜黄素胶束溶液，将姜黄素胶束溶液和聚合物溶液混合固化后得到姜黄素胶束水凝胶。
4.权利要求1或2所述的具有pH响应的姜黄素胶束水凝胶的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
1）姜黄素胶束溶液的制备：将表面活性剂与水混合后，搅拌至混合均匀，得到空白胶束溶液，将姜黄素加入到上述空白胶束溶液中，避光下搅拌至完全溶解后，即得姜黄素胶束溶液；
2）聚合物溶液的制备：将结冷胶和酪蛋白酸钠加入到水中，然后将混合液A加热并搅拌，冷却，即得聚合物溶液；
3）将步骤2）得到的聚合物溶液与步骤1）得到的姜黄素胶束溶液混合，将混合溶液B加热搅拌；然后将混合溶液B快速倒入模具中，在室温下固化，即得。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中表面活性剂和水搅拌的过程中温度为35-40℃。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：姜黄素胶束溶液中的姜黄素的量为12.4-24.7 mg/g。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中混合溶液B加热搅拌的温度为50-60℃，混合溶液B加热搅拌的时间为5-15min。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中固化的时间为20-30h。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2）加热的温度为80-90℃，混合液A加热搅拌的时间为20-40min。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中冷却到温度为50-60℃。
11.权利要求1或2所述的姜黄素胶束水凝胶在制备口服药物释放系统中的应用。
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