CN1265587A - 快速起作用的止痛剂 - Google Patents

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Abstract

快速起作用的止痛剂,其中含有存在于辅助基质中的止痛物质布洛芬,所述止痛剂具有多孔结构,并且密度大于1且不超过2.5g/cm3。

Description

快速起作用的止痛剂
本发明涉及快速起作用的止痛制剂，所述制剂含有存在于辅助基质中的止痛物质布洛芬，该制剂具有多孔结构，并且其密度大于1且不超过2.5g/cm3。
本发明还涉及制备所述制剂的方法。
布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸作为非甾体类止痛剂已经使用了相当长的时间。布洛芬包含不对称碳原子，并且通常是以外消旋物的形式作为医药用。
对于治疗疼痛所需的快速起作用来说，该活性物质的低溶解度是不利因素。
DE-C 3639038公开了，通过使用纯的S(+)异构体可达到较块的作用效果。
DE-C 4140185提出，通过使用基于明胶的胶态分散体系可解决布洛芬的低溶解度问题。
此外，将布洛芬转化成其水溶性盐也是解决其低溶解度的常用方法。但是，例如布洛芬钠盐是吸湿性的，并且制成的片剂质量很差。
布洛芬还能以其赖氨酸盐的形式使用，与其游离酸相比，赖氨酸盐能显著地达到更快和更高的最大血液水平Cmax。但是，将布洛芬转化成其赖氨酸盐的操作更复杂，并且成本更高。此外，作为氨基酸，赖氨酸有变应原的潜在作用，这就是为什么在一些国家中布洛芬的赖氨酸盐没有被批准作为药物产品使用的原因。
WO 96/29061描述了通过熔体挤出方法来制备布洛芬的透明固溶体。
本发明的目的是提供一种能达到与其赖氨酸盐一样好的效果的快速起作用的布洛芬制剂。
我们已经发现，通过提供在本说明书开头所定义的制剂、以及其制备方法，可实现本发明的目的。
依据本发明，布洛芬是以游离酸、优选以外消旋体的形式进行加工的。然而，也可以使用S(+)-布洛芬。根据剂量的不同，本发明制剂可含有5％-80％、优选20％-60％重量的布洛芬。合适的剂量是，例如每个药物剂型含有200mg-400mg布洛芬。该活性组分优选是以固溶体的形式存在于辅助基质中。术语“固溶体”是本领域技术人员已知的(参见《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，Chiou和Riegelmann，60(9)，(1971)1281-1301)。
除了水溶性聚合物粘合剂以外，所述的辅助基质还包括碳酸盐以及，如果合适的话，常规药物辅料。水溶性是指在20℃、100g水中，至少能溶解0.5g、优选至少2g聚合物，如果合适的话，包括形成胶体。
适用于本发明的聚合物粘合剂是水溶性纤维素衍生物，例如羟基烷基纤维素如羟丙基纤维素，和尤其是K值为10-90、优选25-30的N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的水溶性均聚物和共聚物。适当共聚物的实例有NVP和乙酸乙烯酯的共聚物，例如60％重量的NVP和40％重量的乙酸乙烯酯的K值为28或30的共聚物。特别优选的聚合物粘合剂是K值为30的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(K值的测定，可参见H.Fikentscher，纤维素化学《Cellulosechemie》13(1932)58-64和71-74)。也可以使用粘合剂的混合物。聚合物粘合剂的用量可为制剂总重量的10％-80％、优选30％-70％。
适用于本发明的碳酸盐是碱金属的碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，和碱土金属的碳酸盐如碳酸钙和碳酸镁。此外，碳酸氢钠和碳酸氢钾也适用于本发明。
碳酸盐或碳酸氢盐的使用量可以是制剂总重量的0.1％-20％、优选2％-15％。优选使用无水碳酸盐或碳酸氢盐。还特别优选使用研磨过的碳酸盐，在这种情况下，碳酸盐粒径优选小于500μm。
本发明制剂还可含有常用量的常规药物辅料，例如稳定剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、填充剂或稳定剂例如高度分散的二氧化硅或润滑剂。此外，本发明药物剂型中还可以含有常用量的可待因、咖啡因或维生素C。
本发明制剂是通过采用剪切力和加热将各组分混合而制得的。优选在单螺杆或多螺杆挤出机中、特别优选在双螺杆挤出机中进行混合。加热使混合组分熔化。加热通常是通过将挤出机夹套加热至50℃-180℃、优选80℃-130℃来进行的。可在聚合物粘合剂熔化之前或之后将活性成分与其它组分混合。该熔体不含溶剂。这意谓着不加入水或有机溶剂。
各组分的熔化混合物通过螺杆的运动传送到挤出机的出口区，该挤出机出口优选包括模头。依据本发明，在模头之前的最后一个分区或区段，压力被降至10-600mbar、优选30-200mbar、特别优选50-150mbar。经由模头挤出后，仍具有塑性的组合物被成形为合适的药物剂型。
合适的药物剂型优选为片剂，例如大丸片剂、扁豆状片剂或口腔片剂，锭剂，即释粒剂，或装在小药囊或填充在胶囊中的粒剂或丸剂。栓剂也适用于本发明。
优选按照EP-A 240906中描述的方法，使仍具有塑性的挤出物在以相反方向驱动并且在辊的表面有相互面对的凹模(depressions)的两个辊之间通过来制备片剂。通过适当选择这些凹模的形状，可制得带有刻痕的片剂。颗粒剂或丸剂可通过冷切，或者优选通过热切制得。
还可以用对其释放性能没有任何影响的已知包衣剂将本发明药物剂型包衣。
本发明药物剂型适于优选的口服给药。其通过氦比重瓶测定的密度为大于1且不超过2.5g/cm3、优选1.1-2.0g/cm3，特别优选1.4-1.9g/cm3，并且是多孔的。其密度是用氦比重瓶，依据OECD准则，巴黎1981，测试准则《Test Guideline》，第100页，或依据DIN 55990或DIN 53243测定的。该测定方法需要测定液态氦被置换的体积。与常规方法相反，该方法提供了固体的真密度，而不是表观密度。氦由于原子直径很小，所以能渗透到最小的裂缝和孔中。
本发明剂型的平均孔径优选为80μm，孔的直径可以为10-300μm。在本发明药物剂型的断面中，有明显的蜂窝状结构。
活性组分特别优选以固溶体的形式存在于基质中，这可通过DSC测定(差示扫描量热法)或通过X-射线衍射分析来证实。然而，本发明药物剂型也可以呈一部分活性成分是固溶体形式、另一部分活性成分是再结晶形式的混合形式。活性成分也可以是完全再结晶的形式。可通过碳酸盐的加入量来控制再结晶游离酸的比例。
与布洛芬的已知固溶体相反，本发明药物剂型不是透明的，而是具有不透明外观。
通过USP 23旋转吊篮法测定的本发明药物剂型中活性成分的释放速率是：10分钟后至少释放了95％。
本发明药物剂型不仅表现出速释特性，而且还表现出了迅速起作用的特性。达到最大血浆水平(Cmax)所需的时间(tmax)大约是0.5小时。
本发明药物剂型的AUCs(浓度时间曲线下的面积，表示活性物质在体内的量)基本上与市售快速起作用的型布洛芬赖氨酸盐相当。
从现有技术的角度来看，本发明药物剂型与布洛芬赖氨酸盐生物等价是完全出乎意料的。
还令人惊奇的是，通过降低挤出机出口前的压力，可获得密度大于1g/cm3的多孔剂型。
实施例
将下述各实施例中的组分预混合，并装入双螺杆挤出机(ZSK-40，Werner & Pfleiderer)的进料区中。在90rpm的螺杆速度下、以每小时25kg的产量进行挤出。挤出机各单个区域(区段)和加热的模带的温度是：
区段1：80℃，区段2：120℃，区段3：130℃，区段4：130℃，料桶头(head)：130℃，模头：130℃。区段4的压力是51.5mbar。按照EP-A 240906中描述的压延法，由挤出物制得大丸片。
用USPXXIII吊篮法(basket method)测定活性组分的释放。该测定是于37℃、7.2的PH以及150rpm的转速下在非改变测试(no-change test)中进行的。所用的测试介质是0.05摩尔的磷酸二氢钾水溶液，该水溶液的PH值已用氢氧化钠溶液调至7.2。称重适量的药物剂型。该分析测定是利用在256-270nm波长处的导数光谱，以外标校准的光度计进行的。
将片剂用市售包衣材料(Opadry0Y-S-24939)包衣，该包衣材料是具有下述组分的15％重量强度的水分散液：粘度为6mPas的58.04％羟丙基甲基纤维素(HPMC)、粘度为15mPas的5.76％HPMC、5.76％羟丙基纤维素、11.16％滑石粉、9％聚乙二醇(PEG)400、1.61％PEG 6000、8.18％二氧化钛、0.19％红氧化铁、0.15％高分散二氧化硅、0.15％多库酯钠(所述％皆为重量百分比)。按照已知方式通过在包衣锅中喷雾进行包衣。
用Quantachrome公司生产的超比重瓶1000在液态氦中测定其密度。实施例1PVP K 30                      55.07％(重量)乙烯基吡咯烷酮的共聚物*K28   10.89％(重量)无水碳酸钠(DAB)               10.00％(重量)布洛芬                        23.53％(重量)高分散二氧化硅                0.51％(重量)(*60％重量的乙烯基吡咯烷酮和40％重量的乙酸乙烯酯的共聚物)片剂重量：850mg(不包括包衣在内)，包衣是15mg，布洛芬剂量是200mg，10分钟后释放了100％未包衣片剂核的密度是1.573g/cm3实施例2PVP K 30                          55.50％(重量)无水碳酸钠                         12.00％(重量)布洛芬                             32.00％(重量)高分散二氧化硅                     0.5％(重量)片剂重量：650mg，包衣是15mg，布洛芬剂量是200mg，10分钟后释放了100％未包衣片剂核的密度是1.841g/cm3实施例3PVP K 30                          41.00％(重量)无水碳酸钠                        12.00％(重量)布洛芬                            47.00％(重量)片剂重量：850mg(不包括包衣在内)布洛芬剂量是400mg。药物动学参数的测定该测定是以三重交叉的单剂量(200mg)在健康男性身上进行的。
将实施例1的药物剂型给药。为了比较，将市售布洛芬赖氨酸盐(Dolormin，膜包衣片，每片含342mg布洛芬D，L-赖氨酸盐，相当于200mg布洛芬)给药。表药物动学参数     实施例1           DolorminAUC[mg*h/L]       62.78             57.41Cmax[mg/L]       22.77             23.19AUC0-1h[mg*h/L]  15.23             15.55tmax[h]          0.50              0.50以几何平均值表示(n＝12)
附图表示对应于12小时期间的血浆浓度。这是以几何平均值(n＝12)表示的血浆浓度[mg/L]随着时间[小时]变化的曲线。
-□-表示每片含200mg布洛芬的实施例1膜包衣片
…○…表示Dolormin膜包衣片
二者的曲线基本上相同。
此外，在电子显微镜下观测实施例1未包衣片的断面。观测到了金属覆盖的断面。
从附图中可清楚地看出，有朝断面开口的孔。表现为小的环状凹坑的内部空隙也很明显。

Claims (8)

1.一种快速起作用的的止痛剂，其中含有存在于辅助基质中的止痛物质布洛芬，所述止痛剂具有多孔结构，并且密度大于1且不超过2.5g/cm3。
2.根据权利要求1的止痛剂，其中所述止痛剂的密度为1.4-1.9g/cm3。
3.根据权利要求1或2的止痛剂，其中所述止痛剂包含至少一种可熔化加工的聚合物粘合剂作为基质辅料。
4.根据权利要求3的止痛剂，其中所述止痛剂包含N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物作为聚合物粘合剂。
5.根据权利要求1-4任一项的止痛剂，其中所述止痛剂是通过施用剪切力和将布洛芬与基质辅料的混合物挤出而制得的。
6.根据权利要求1-5任一项的止痛剂，其中所述止痛剂是通过使用碱金属或碱土金属碳酸盐作为基质辅料而制得的。
7.根据权利要求1-6任一项的止痛剂，其中所述止痛剂含有布洛芬外消旋物。
8.制备如权利要求1-7任一项所述的止痛剂的方法，包括施用剪切力将止痛物质与基质辅料混合，并经由模头挤出和随后成形，其中将塑化的混合物在经由模头挤出前暴露于真空中。
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