CN102573813A - 持续药物传递系统 - Google Patents

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Abstract

公开了以持续恒定的速率长期递送药物的药物递送系统，其可安全地并以简单的方式移植到患部，并可长期将药物递送到患部。具体公开了持续药物递送系统，其特征在于植入物被植入到身体中，其中植入物是包含盒形状PEG和多孔PEG片的PEG胶囊，且其中盒形状PEG具有封装在其中的治疗药物的溶液、浸渍有治疗药物的胶原，或包括浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球，且PEG胶囊具有如下结构：盒形状PEG用多孔PEG片覆盖，以致PEG胶囊中所含的药物可通过多孔PEG片以持续的方式释放。

Description

持续药物传递系统
技术领域
本发明涉及以持续恒定的速率长期递送药物的药物递送系统(DDS)。具体地，本发明涉及用于治疗患有眼睛病症或疾病的哺乳动物的眼睛的DDS及方法。更具体地，本发明涉及用于将药物持续施用到眼球的植入物及方法。使用本文描述的植入物及方法能够将药物持续施用到期望的治疗部位，特别是眼球内。
背景技术
概念为“需要时对所需处供给最小量的必要药物”的药物递送系统(DDS)被设计为更安全且有效地进行药物化学治疗的工具。用于控制抗心绞痛药物硝化甘油或抗高血压药物可乐定从皮肤吸收的经皮DDS及利用渗透压的口服DDS已被推向实践用作DDS制品。
眼病一般通过药物的滴注施用来治疗。然而，一些药物通过这种方法很少被转移到视网膜或玻璃体。还需考虑的是，尝试其全身施用诸如静脉内施用由于血-房水屏障或血-视网膜屏障可能在其各自接近有效浓度时不太易于导致转移到治疗部位，或可引起全身副作用。最近尝试了将药物直接注射到玻璃体内的方法；然而，根据这种方法，注射后药物立刻分散并被代谢，而且转移到靶位的药物的量为几个百分比或更少。因此，可能存在涉及注射高浓度的药物的方法；然而，其造成对正常眼内组织产生副作用的危险。还存在频繁施用作为另一种方法；然而，鉴于感染危险及操作不便，这是不实际的。
为了解决这些问题，设计了安全且缓慢地将药物释放到眼睛内的用于眼内治疗的DDS。
用于眼内治疗的DDS和植入物
例如，有一种用于将更昔洛韦递送到眼睛中的外科植入物Vitrasert(Bausch&Lomb)作为不可降解的DDS。这是用于将药物贮器型植入物外科手术地植入玻璃体内的装置。其具有约3年的缓释期。然而，在一些情况下，需要再手术将植入的植入物除去，或者，当引起副作用时需要很久来解决副作用；因此，问题是增加了感染危险和患者的身体负担。缓释药物在玻璃体内分散并被代谢；因此，怀疑在治疗水平时药物是否到达靶位。
例如，“可生物降解的巩膜塞”被公开为用于眼内治疗的DDS(参见专利文献1)。这是一种将聚乳酸加工成塞形式，穿刺到巩膜中并留于适当的位置的DDS。其特征在于用于封闭由玻璃体外科手术而形成的开口的金属巩膜塞是利用可生物降解聚合物制备的，并允许包含药物以便药物随着聚合物的降解而缓慢释放，而开口也由于治愈而封闭。然而，如在以上植入物中，由于药物分散于玻璃体中，怀疑在治疗水平时药物是否到达靶位。另外，存在由于玻璃体外科手术的感染危险和身体负担的问题。
例如，使药物包覆的核样聚己酸内酯经受直接的视网膜下植入的植入物被公开为用于眼内治疗的DDS。(参见专利文献2)。直接的视网膜下植入需要玻璃体外科手术。对于操作者还需要相当的技术以便将植入物包埋到脆弱的视网膜组织中。植入物可能引起感染并刻痕于视网膜，而且是高度侵入性的，因此是不实际的。
例如，“用于递送到眼部的聚合物递送制剂”被公开为用于眼内治疗的DDS(参见专利文献3)。这是玻璃体内或结膜下注射由丙交酯/乙交酯共聚物组成的微球的方法，该微球利用聚乙二醇作为载体溶剂包含药物。然而，甚至使用这种流体DDS载体具有易于分散到靶位周围、降低药物的局部作用的问题。
如上所述，被植入到玻璃体内类型的这些植入物在手术时对患者带来感染危险和身体负担及经济负担。另外，操作者需要先进技术。有时，植入物一旦被植入则在不需要时不能被移除或更换。而且，分散在玻璃体内的药物被代谢，并经受由内界膜(ILM)、外界膜(OLM)和血-视网膜屏障对物质渗透的控制；因此，估计到达视网膜和脉络膜的药物的量为几个百分比或更少，这可降低其治疗作用。
为了解决这些问题，设计了利用在巩膜侧面植入的不需要玻璃体外科手术的较小侵入性的经巩膜的DDS。通过眼周药物递送绕过上述ILM、OLM和血-视网膜屏障的能力可增加与玻璃体内缓慢释放相比的视网膜中药物浓度，能够局部递送到眼后节组织，并可最小化由于全身施用的副作用。巩膜容易被水溶性物质渗透，具有降低的蛋白酶和蛋白质的结合与吸附，并具有低的细胞密度；因此，药物易于渗透在其中而不被代谢。例如，当白蛋白被眼内注射到脉络膜上时，已知通过巩膜排出眼外(参见非专利文献1)。如下是经巩膜的DDS的实例。
1.经巩膜的DDS
例如，“对视网膜和脉络膜的经巩膜缓释药物定向递送”被公开为经巩膜的DDS(参见专利文献4)。其利用机械渗透泵(ALZET、ALZA、PaloAlto、CA)作为DDS。渗透泵采用在肩胛骨之间皮下埋入的形式并通过由其延伸的胶管经巩膜递送药物；然而，因为在肩胛骨和巩膜的两个区域中植入，所以装置是复杂的且侵入性的，这是不实际的。
例如，“利用凝胶样组合物的对眼后节组织的非侵入性药物递送系统”被公开为经巩膜的DDS(参见专利文献5)。这是通过对眼睛表面施用包含药物和粘膜粘着物质的凝胶样组合物来对眼后节组织局部施用药物的DDS。然而，凝胶样组合物被预测为施用后易于分散到施用部位的周围，且由于其包含水溶性聚合物组分而效果较差，而且，其还存在所有的凝胶样组合物在多余时均不能回收的问题。
例如，“眼科药物供给装置”被公开为经巩膜的DDS(参见专利文献6)。其涉及提供可稳定地安置在眼睛中的舒适的且具有足以长期供给药物的容积和质量的眼科装置。这是包括具有弯曲表面的硅酮弹性体的装置，并逐渐变细以便安装在巩膜上。装置本身为大至10-25mm的宽度、5-12mm的高度、及1-3mm的厚度。未公开其缓慢释放药物的能力。装置旨在插入眼前表面而不旨在将药物释放到眼后节组织。
例如，“经巩膜递送”被公开为经巩膜的DDS(参见专利文献7)。这是旨在将雷帕霉素递送到眼后节组织的DDS。巩膜下注射微球/纳米颗粒、巩膜表面植入可生物降解聚合物作为具有不渗透性内衬的薄层膜、将其植入外科手术形成的巩膜腔中、将药物的固体芯植入巩膜腔中、及将硅酮轨道递送系统插入直肌腱中被公开为递送系统。涉及利用特殊设计的注射器/插入装置并通过使用缝合或将细针连接到DDS本身而阻止DDS移动以便固定DDS的方法被公开为插入方法。通过制备体外巩膜模型来显示渗透了有效浓度雷的帕霉素，在该体外巩膜模型中人供体巩膜被安装在腔室中以评价雷帕霉素的渗透性；然而，没有清楚地表明缓释期。
如上所述，先前报道了经巩膜的DDS具有它们是复杂系统、具有流动性、由于其大尺寸而引起异物感觉、或具有短的缓释期的问题。
胶原和聚乙二醇(PEG)通常被用作DDS的基质材料。胶原是生物起源的蛋白质并用作活体中的细胞外基质以调节细胞增殖和分化。由于这种生物性质，其被用作用于组织工程或再生医学的生物材料。最近，其在临床上被应用于可注射填料、止血剂、人工皮或类似物。PEG是无毒的并展现出与活体的相互作用降低的生物相容的合成聚物。其还用于医学领域中的临床应用，包括在活体内通过聚乙二醇化来稳定蛋白质药物，诸如用作化妆品的乳化剂。如下是利用胶原和PEG治疗眼睛的材料的实例。
2.胶原DDS
例如，“用于治疗眼睛的悬浮液”被公开为利用胶原治疗眼睛的材料(参见专利文献8)。其涉及提供用于阻止眼睛表面干燥的人工泪液，并包括直径0.5mm的可生物降解颗粒(胶原、明胶，等等)、眼科药物及脂质样物质的混合物；其旨在治疗眼睛表面而并不是旨在用于眼内治疗的DDS。
例如，“可注射的基于胶原的药物递送制剂及其用途”被公开为利用胶原治疗眼睛的材料(参见专利文献9)。其涉及提供皮下注射类型的药物递送载体，而且是其中去端肽胶原、药物和交联剂的混合物被皮下注射，然后原位交联以固化的DDS。因此，没有描述目标疾病。然而，由于未反应的交联剂可在生物组织中引起炎症反应，所以原位交联是不适宜的。
例如，“利用胶原作为基质材料的光学透明的吸收紫外线的生物相容聚合物材料及用于生产它的方法”被公开为利用胶原治疗眼睛的材料(参见专利文献10)。其旨在产生眼内透镜和接触透镜，而亲水性或疏水性丙烯酸单体和烯丙基单体与胶原接枝聚合以便获得透明度和紫外线吸收率。示例了包含胶原和PEG的复合材料的材料；由于其没有填装药物，其并不旨在眼内治疗。
例如，“胶原凝胶及生产其的方法”被公开为利用胶原的DDS(参见专利文献11)。其描述了生产胶原凝胶的方法，其涉及在胶原的纤维形成过程中混合交联剂，并使纤维形成和交联同时发生。公开了利用通过除去胶原凝胶中的溶剂而获得的干燥胶原片的DDS；然而，没有描述其实例，而且缓释能力及其用途是未知的。
如上所述，对于利用胶原治疗眼睛的材料，没有公开旨在对眼后节组织进行药物递送的经巩膜DDS。
3.聚乙二醇化的DDS
例如，“包含药物-聚乙二醇结合物的用于眼内组织的注射液”被公开为利用PEG治疗眼睛的材料(参见专利文献12)。注射液利用与PEG结合的药物由于PEG具有较大的表观分子量而在直接注射到眼睛中时不能转移到体循环，并旨在通过PEG来眼内稳定药物。然而，其取决于眼内注射药物的分散，药物是否被转移到靶位，而且，如上所述，药物通过ILM、OLM和血-视网膜屏障而遭受渗透抑制；因此，药物在眼后节组织的到达率为几个百分比或更少，造成其治疗作用下降的问题。
例如，“利用聚合物胶束的眼科药物递送系统”被公开为利用PEG治疗眼睛的材料(参见专利文献13)。其是涉及在胶束中加入用于光动力学治疗(PDT)的光敏感物质并利用产物用于PDT的方法，所述胶束各自利用PEG作为外壳且聚天冬氨酸(Asp)作为内壳。该方法的使用能够将光敏感物质有效递送到产生血管化的眼后节组织，并可利用低水平的激光辐射来阻断血管化。然而，根据疾病状态，需要重复地维持激光辐射，造成激光辐射对眼组织的副作用的问题。
如上所述，对于利用PEG治疗眼睛的材料，没有公开旨在对眼后节组织进行药物递送的经巩膜DDS。
引用列表
专利文献
专利文献1：JP专利公布(Kokai)第06-312943号
专利文献2：JP专利公布(Kohyo)第2008-535847号
专利文献3：JP专利公布(Kohyo)第2008-520547号
专利文献4：JP专利公布(Kohyo)第2002-534139号
专利文献5：JP专利公布(Kokai)第2007-56014号
专利文献6：JP专利公布(Kohyo)第2007-503265号
专利文献7：JP专利公布(Kohyo)第2007-505932号
专利文献8：JP专利公布(Kokai)第04-1124号
专利文献9：JP专利公布(Kokai)第08-34747号
专利文献10：JP专利公布(Kohyo)第2002-528043号
专利文献11：JP专利第4064435号
专利文献12：JP专利公布(Kokai)第2003-171315号
专利文献13：JP专利公布(Kokai)第2005-8614号
非专利文献
非专利文献1：Arch.Opthalmol.74，248-52，1995
发明概述
尽管DDS旨在“需要时对所需处供给最小量的必要药物”，但是其植入部位被DDS不适当的形状/尺寸所限制，造成药物到达非靶位而引起副作用的问题。有时，使用DDS还伴随源自DDS基质材料的炎性反应。另外，一些常规的DDS产生初始爆发而初始释放过量的药物，或具有不足的缓释期。
对于用于治疗眼病的DDS，公开了涉及外科手术地施用/植入DDS载体和药物穿过玻璃体至视网膜下的方法；然而，该方法给予患者沉重的身体/经济负担，还造成感染的高危险，而且有时需要操作者具备先进技术。当DDS载体多余时或当其产生副作用时，这样施用的DDS载体通常很难除去。作为解决该问题的方法，公开了一些经巩膜DDS；然而，它们具有以下问题：这些经巩膜DDS是复杂系统、具有流动性、由于其大尺寸而引起异物感觉，或具有短的缓释期。
本发明的一个目的是提供解决以上问题的DDS，其可以被安全且简单地植入眼睛内，并可长期将药物递送到眼睛内而没有初始爆发，特别是在治疗眼病的应用中。其另一个目的是提供还能够应用到除眼睛以外的器官/组织的高度多用途的长期缓释DDS。
如上所述，先前公开的DDS具有以下问题：其生物相容性和形状不合适，由于产生初始爆发而不能实现稳定的药物释放，或具有短的缓释期。具体地，用于眼内治疗的DDS具有以下问题：这些用于眼内治疗的DDS是复杂系统、具有流动性、由于其大尺寸而引起异物感觉，或具有短的缓释期。
为了解决这些问题，本发明人进行了广泛研究，目的在于开发能够在长期将治疗水平的药物单向递送到脉络膜和视网膜而不损伤组织的压缩尺寸的逐步缓释经巩膜DDS。
本发明人已利用胶原和PEG作为DDS的基质材料。本发明人开发了厚度1mm或更小且面积1cm2或更小的药物贮器胶囊以便于插入巩膜(如本文所用的巩膜指从脉络膜以上到结膜以下的范围，即，巩膜下，巩膜内部、巩膜外层、结膜下和脉络膜上)。胶囊已通过用多孔PEG片覆盖由PEG制备的盒形状的贮器而产生。多孔PEG片已通过利用胶原颗粒作为致孔剂(多孔塑模)的胶原酶消化作用而产生。胶原颗粒的混合量的变化可改变孔密度。结果发现，药物在胶囊中的渗透性/缓释能力可以被容易地控制。另外，发现，药物可以不以常见溶液形式而以浸渍到胶原(胶原的形式可以是凝胶或颗粒)中的药物的形式填装在胶囊中，或所得到的胶原包裹于PEG中并粒化以促进缓释。换句话说，这是2步缓释的新DDS概念，根据该概念在胶囊中发生药物从胶原中的缓释，且药物还通过多孔片缓慢释放。在胶囊中填装药物的方法与多孔PEG片的孔隙率的组合能够实现5年或更多年的缓释期。另外，发现，胶囊内部可利用精细加工技术来分隔以填装一些药物，而且填装形式的改变能够以不同速度缓释几种药物。动物实验已显示，药物以持续的方式从植入巩膜的装置中缓慢释放。
因此，开发了巩膜DDS，其可在比常规技术更长的一段时间内缓慢释放药物，易于插入巩膜，并可以以不同速度缓慢释放几种药物，从而实现本发明。
因此本发明如下。
[1]一种持续药物递送系统，其中植入物被植入到身体中，其中植入物是具有如下结构的聚乙二醇(PEG)胶囊：其中内部含有浸渍有治疗药物的胶原或包括浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球的盒形状PEG用多孔PEG片覆盖，且内部药物通过多孔PEG片缓慢释放。
[2]根据[1]的持续药物递送系统，其中该系统是逐步缓释药物递送系统，其中浸渍有治疗药物的胶原或包括浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球包含在盒形状PEG内部。
[3]根据[1]或[2]的持续药物递送系统，其中治疗药物为溶液、粉末颗粒或其混合物的形式。
[4]根据[1]至[3]中任一项的持续药物递送系统，其中浸渍有治疗药物的胶原为胶原凝胶或胶原颗粒的形式。
[5]根据[1]至[4]中任一项的持续药物递送系统，其中包埋了浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球通过将浸渍有药物的胶原、光固化聚乙二醇和光聚合引发剂混合，并固化该混合物来制备。
[6]根据[1]至[5]中任一项的持续药物递送系统，其中盒形状PEG通过将光固化聚乙二醇和光聚合引发剂混合，并用紫外线固化该混合物来制备。
[7]根据[1]至[6]中任一项的持续药物递送系统，其中多孔PEG片通过将光固化聚乙二醇溶液、胶原颗粒和光聚合引发剂混合，用紫外线照射该混合物以固化，然后消化胶原颗粒来制备。
[8]根据[5]至[7]中任一项的持续药物递送系统，其中光固化聚乙二醇选自由以下组成的组：聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。
[9]根据[1]至[8]中任一项的持续药物递送系统，其中该系统是用于治疗眼病的持续药物递送系统，其中以持续的方式施用治疗眼病的药物的植入物被植入从脉络膜以上到结膜以下的部分，即，巩膜下，巩膜内部、巩膜外层、结膜下和脉络膜上。
[10]根据[9]的持续药物递送系统，其中眼病是其中涉及包括基因和环境因素的多因素的疾病、视网膜血管病变，或其中炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的疾病。
[11]根据[10]的持续药物递送系统，其中涉及包括基因和环境因素的多因素的疾病选自由以下组成的组：视网膜色素变性、与年龄相关的黄斑变性和青光眼；视网膜血管病变选自由以下组成的组：视网膜动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和糖尿病性视网膜病；而其中炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的疾病是葡萄膜炎。
[12]根据[1]至[11]中任一项的持续药物递送系统，其中治疗药物选自由以下组成的组：抑制血管化的药物、促进神经细胞生长的药物、类固醇药物、青光眼的治疗药物、抗炎药物、抗真菌药物和抗癌药物。
[13]一种药物缓释植入物，其中植入物是具有如下结构的PEG胶囊：其中内部含有治疗药物、浸渍有治疗药物的胶原或包埋浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球的盒形状PEG用有多孔PEG片覆盖，且内部药物通过多孔PEG片缓慢释放。
[14]根据[13]的药物缓释植入物，其中植入物是逐步缓释植入物，其中浸渍有治疗药物的胶原或包埋浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球包含在盒形状PEG内部。
[15]根据[13]或[14]的药物缓释植入物，其中用于浸渍的治疗药物为溶液、粉末颗粒或其混合物形式。
[16]根据[13]至[15]中任一项的药物缓释植入物，其中浸渍有治疗药物的胶原为胶原凝胶或胶原颗粒的形式。
[17]根据[13]至[16]中任一项的药物缓释植入物，其中包埋了浸渍有治疗药物的胶原的PEG小球通过将浸渍有药物的胶原、光固化聚乙二醇和光聚合引发剂混合，并用紫外线固化该混合物来制备。
[18]根据[13]至[17]中任一项的药物缓释植入物，其中盒形状PEG通过将光固化聚乙二醇和光聚合引发剂混合，并用紫外线固化该混合物来制备。
[19]根据[13]至[18]中任一项的药物缓释植入物，其中多孔PEG片通过将光固化聚乙二醇溶液、胶原颗粒和光聚合引发剂混合，用紫外线照射该混合物以固化，然后消化胶原颗粒来制备。
[20]根据[17]至[19]中任一项的药物缓释植入物，其中光固化聚乙二醇选自由以下组成的组：聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。
[21]根据[13]至[20]中任一项的药物缓释植入物，其中该植入物用于治疗眼病，并被植入为从脉络膜以上到结膜以下的部分的巩膜中，即，巩膜下，巩膜内部、巩膜外层、结膜下和脉络膜上。
[22]根据[21]的药物缓释植入物，其中眼病是涉及包括基因和环境因素的多因素的疾病、视网膜血管病变，或其中炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的疾病。
[23]根据[22]的药物缓释植入物，其中涉及包括基因和环境因素的多因素的疾病选自由以下组成的组：视网膜色素变性、与年龄相关的黄斑变性和青光眼；视网膜血管病变选自由以下组成的组：视网膜动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和糖尿病性视网膜病；并且炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的疾病是葡萄膜炎。
[24]根据[14]至[23]中任一项的药物缓释植入物，其中其选自由以下组成的组：抑制血管化的药物、促进神经细胞生长的药物、促进血管化的药物、类固醇药物、青光眼的治疗药物、抗炎药物、抗真菌药物和抗癌药物。
本说明书包括本申请的优先权所基于的日本专利申请第2009-189462号的说明书和/或附图的内容。
附图简述
[图1]图1是概述生产多孔PEG片的方法的流程图。
[图2]图2是用药物溶液、浸渍有药物的胶原凝胶、浸渍有药物的胶原颗粒或浸渍有药物的胶原的PEG小球填装的PEG胶囊的示意图。
[图3]图3是显示在巩膜上植入DDS的图。
[图4]图4是显示胶原颗粒(Coll颗粒)的显微镜下形态的照片。
[图5]图5是显示多孔PEG片的电子显微图的一系列照片。
[图6]图6是显示制备多孔PEG片时Coll颗粒的浓度和所得到的多孔PEG片的孔隙率之间关系的图。
[图7]图7是概述评价多孔PEG片的物质渗透性的方法的流程图。
[图8]图8是显示多孔PEG片的孔隙率和物质渗透性之间关系的图。
[图9]图9是概述评价缓释能力的方法的流程图。
[图10]图10是显示Coll-FD40(浸渍有FITC-葡聚糖40kDa的Coll颗粒)和PEGDM/Coll-FD40(含有浸渍有FITC-葡聚糖40kDa的Coll颗粒的PEG小球)的缓释能力的图。
[图11]图11是显示由于FD40溶液、Coll-FD40(浸渍有FITC-葡聚糖40kDa的Coll颗粒)和PEGDM/Coll-FD40(含有浸渍有FITC-葡聚糖40kDa的Coll颗粒的PEG小球)的缓释载体之间形式的差异引起的缓释能力的差异的图。
[图12]图12是显示1步缓释DDS(Coll-FD40和PEGDM/Col-FD40)和2步缓释DDS(PEGDM/Coll-FD40+多孔PEGDM片)的缓释能力的比较的图。
[图13A-1]图13A-1是显示阵列PEG胶囊的结构的照片。
[图13A-2]图13A-2是显示阵列PEG胶囊的结构的示意图；显示了其俯视图和侧视图。
[图13A-3]图13A-3是显示各自具有多个区室的PEG胶囊的结构的照片。(1/2)
[图13A-4]图13A-4是显示各自具有多个区室的PEG胶囊的结构的照片。(2/2)
[图13B-1]图13B-1是显示单独PEG胶囊的结构的照片。
[图13B-2]图13B-2是显示单独PEG胶囊的结构的示意图；显示了其俯视图和侧视图。
[图14A]图14A是各自显示PEG盒和多孔PEG片(PEG盖)的界面的显微镜下形态的一对照片。
[图14B]图14B是显示PEG盒和多孔PEG片(PEG盖)的界面的示意图。
[图15A]图15A是显示从填装在PEG盒中的PEGDM/Coll-FD40(含有浸渍有FITC-葡聚糖40kDa的Coll颗粒的PEGDM小球)中缓慢释放的图(第一次)。
[图15B]图15B是显示从填装在PEG盒中的PEGDM/Coll-FD40(含有浸渍有FITC-葡聚糖40kDa的Coll颗粒的PEGDM小球)中缓慢释放的图(第二次)。
[图16]图16是显示荧光素钠溶液从PEGDM和TEGDM以不同比率混合的片中缓慢释放的图。
[图17]图17是显示PEG胶囊形状的一对示意图。图17A显示PEG片和PEG盒的组合，而图17B显示制备成盒形状的PEG片和PEG盒的组合。
[图18]图18是显示被设计为允许在植入中通过缝合固定在巩膜上的PEG盒的一对示意图。图18A显示具有缝合孔的PEG盒，而图18B是除去转角以允许交叉缝合的PEG盒。
[图19]图19是显示填装有含有荧光素的PEG小球的PEG胶囊(图19A)及其植入兔子巩膜之后即刻的状态(图19B)的一对照片。图19A的PEG胶囊在图19B箭头部位处植入。
[图20]图20是显示植入PEG胶囊后收集兔子的房水以测量荧光强度的结果的图。
[图21]图21是利用荧光眼底照相机拍摄的植入的PEG胶囊周围的荧光分布的一系列照片。图21A是拍摄荧光之前可见的照片，而图21B至图21E分别是植入后1星期、2星期、3星期和5星期的荧光屏图像照片。在图21B至图21E中，白色部分表示荧光。
[图22]图22是植入含有荧光素和FD40的PEG胶囊之后3天的兔子眼睛的视网膜周围的一对组织照片。图22A显示荧光素的分布，且图22B显示FD40的分布。在该图中，SC表示巩膜，RP表示视网膜色素上皮细胞，而RE表示视网膜。
[图23]图23是显示BDNF从含有BDNF的PEG胶囊中缓慢释放的图。
[图24]图24是显示已植入一个月的PEG胶囊的表面结构的SEM图像的一对照片。图24A显示PEG盒的侧面，而图24B显示多孔PEG片的侧面。
实施方案描述
以下将详细地描述本发明。
在本发明的持续DDS中使用的治疗药物贮器胶囊由PEG制成的盒形状贮器和多孔PEG片组成，并具有其中盒形状贮器由片样或盒形状的多孔PEG片制成的盖封闭的胶囊结构。
盒形状贮器含有浸渍有治疗药物的胶原或包含在PEG中并被粒化的浸渍有药物的胶原。如本文所用的，胶原的形式可以是凝胶或颗粒。药物可以以溶液或粉末的形式或其混合物的形式放置，且药物可以以所应用的不同形式来填装。浸渍有药物的胶原还被称为包埋药物的胶原或含有药物的胶原。
胶囊中所含的治疗药物通过由胶囊的多孔PEG片组成的部分缓慢地释放到外部。
制备浸渍有药物的胶原凝胶的方法
胶原可以是任何类型的胶原并可使用例如I型至VIII型胶原。胶原的来源不受限制，并可使用来源于哺乳动物、禽类、鱼类或类似动物的胶原。也可使用重组人胶原。例如，鉴于工业用途，优选以高产率获得的1型胶原或主要由胶原组成的胶原。本发明中使用的胶原的分子结构不受特别地限制。胶原可以是具有或不具有纤维形成能力的胶原。胶原分子的两端被报道为在非螺旋区域中具有端肽，该肽具有抗原性。在一些应用中应该除去端肽；然而，其可被除去或不被除去。
本发明中使用的胶原并不被特别地限制其变性。甚至已知胶原变性后部分地恢复胶原的螺旋结构。从利用旋光功率计测量的旋光率可确定螺旋率；然而，其螺旋率不受特别地限制。
胶原主要分为以酸性水溶液提取的酸溶解的胶原和以碱性水溶液提取的碱溶解的胶原。其不受特别地限制；然而，胶原的酸性水溶液是优选的。
胶原溶液的溶剂优选是安全的且广泛地用于工业应用的水，或鉴于最终应用，对于酸性溶剂优选是氢氯酸、柠檬酸、富马酸或类似酸的水溶液。根据以上描述的相同的原因，对于中性至碱性溶剂，优选水，或磷酸盐、醋酸盐、Tris或类似盐的水溶液。
制备胶原凝胶的方法不受特别地限制，条件是其是通过降低流动性而使胶原凝胶化的加工方法；然而，在本发明中优选使用包括在胶原溶液中混合含有交联剂的溶剂的方法和包括混合引起胶原在其中形成纤维的溶剂的方法。向胶原溶液中加入交联剂导致通过胶原分子的交联而使胶原溶液凝胶化。具有缓冲能力的缓冲液与胶原溶液混合以使pH接近中性时，胶原分子自组装形成胶原纤维，进而形成水凝胶。可在胶原凝胶化时混合药物以制备浸渍有药物的胶原凝胶。在此，药物可以是粉末形式或溶液形式。在溶液的情况下，建议将药物溶解在用于凝胶化的溶剂中。
在胶原凝胶中胶原的浓度不受特别地限制：可以制备0.001％(w/v)至50％(w/v)范围内的凝胶。较高浓度的胶原由于其降低了溶剂的扩散速度因而也减慢了药物的缓释。
用于胶原凝胶化的缓冲液不受特别地限制，条件是该缓冲液是引起胶原的纤维形成的溶剂。然而，考虑药材为最终应用时，优选使用具有缓冲能力的没有细胞毒性或具有低细胞毒性并广泛用于工业应用的盐水溶液诸如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或Tris。适合胶原的纤维形成的pH根据胶原的类型而改变；然而，其通常在pH 5至pH 9的范围内；而特别优选使用在该范围中具有高缓冲能力的磷酸盐。
胶原经受纤维形成的温度可以是比使用的胶原的变性温度低的温度。比变性温度高的温度可以使胶原变性而不引起纤维形成。具体地，来源于哺乳动物诸如牛或猪的胶原在约37℃下易引起纤维形成，而在低于20℃的温度下较不易引起纤维形成。因此，为了在胶原凝胶中均匀地浸渍药物，药物可以在20℃下或更低温度下混合，然后将混合物放置在37℃培养箱中凝胶化。
用于交联胶原溶液的交联剂不受特别地限制，条件是该交联剂可以交联蛋白质并且是水溶的。鉴于经济、安全和便于操作，尤其选使用醛、碳二亚胺、环氧化物和咪唑交联剂。具体地，优选使用水溶性碳二亚胺诸如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳二亚胺磺酸盐。
交联剂的浓度不受特别地限制。因为胶原的生物降解速率和缓释速度可以根据交联剂浓度而变化，所以浓度可以根据应用来确定。最终浓度优选在0.01mM至1M的范围内。
制备浸渍有药物的胶原颗粒的方法
浸渍有药物的胶原颗粒(有时胶原颗粒被称为Coll颗粒)是浸渍在颗粒胶原中的药物。浸渍有药物的胶原颗粒通过将药物加入胶原溶液中，乳化产物以形成内部含有药物的油包水乳状液，在乳状液中交联球状胶原，以及制备用作浸渍有药物的胶原颗粒的交联胶原颗粒来制备。可选择地，其还可通过以如上相同的方式产生胶原颗粒(除了省略加入药物)，然后在药物溶液中浸渍胶原颗粒来制备。高效的药物浸渍是在交联之后浸渍，其中制备胶原颗粒，然后在药物溶液中浸渍。
乳化期间的pH不受特别地限制，并根据产生胶原原料的方法而改变。胶原主要分为以酸性水溶液提取的酸溶解的胶原和以碱性水溶液提取的碱溶解的胶原。当本发明中使用的胶原溶液是酸溶解的胶原时，乳化期间其pH优选为2-6。小于2的pH由于其可导致胶原水解而是不合适的。当本发明中使用的胶原是碱溶解的胶原时，其pH优选为5.5-10。小于5.5的pH可能不会致使胶原充分地溶解。大于10的pH由于其可导致胶原分子水解而是不合适的。
鉴于胶原的溶解性和溶液的粘性，乳化期间胶原溶液的浓度优选在0.01％(w/v)至10％(w/v)的范围内。更优选0.5％(w/v)至2％(w/v)。
在乳化中，可加入油状液态有机化合物和乳化剂并将其混合在含有治疗药物和胶原的溶液中。油状液态有机化合物(所谓的油)通常是与水不可混溶的可燃物质，并且来源于植物、动物或矿物质；然而，在本发明中并没有特别地限制。可使用的化合物的实例包括液体石蜡、野漆树蜡(Japanwax)、蜂蜡、米糠蜡(rice wax)、微晶蜡、聚烯烃蜡和carbana蜡；除其它外，液体石蜡是优选的。乳化剂指所谓的表面活性剂且并不受特别地限制，条件是其是两亲分子；其可以使用的实例包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂和非离子型表面活性剂。在本发明中，可以使用表面活性剂诸如脱水山梨糖醇酯和聚山梨醇酯；优选地，可以使用失水山梨糖醇单月桂酸酯(司盘20)。
利用交联剂来交联通过乳化产生的胶原颗粒。交联剂不受特别地限制，条件是该交联剂可交联蛋白质并且是水溶的。鉴于经济、安全和便于操作，尤其优选使用醛、碳二亚胺、环氧化物和咪唑交联剂。具体地，优选使用水溶性碳二亚胺诸如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳二亚胺磺酸盐。
交联剂的浓度不受特别地限制。因为胶原的生物降解速率和缓释速度可以根据交联剂浓度而变化，所以浓度可以根据应用来确定。最终浓度优选在0.01mM至1M的范围内。
在乳化中，可以混合引起胶原的纤维形成的溶剂。例如，可以预先混合具有缓冲能力的广泛用于工业应用的盐水溶液诸如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或Tris。
乳化期间的温度根据所使用的胶原原料的变性温度而改变。例如，牛来源或猪来源的胶原具有37℃-40℃的变性温度，因此，优选在低于该温度范围的温度下进行乳化。
浸渍有药物的胶原颗粒的平均粒径是0.01μm-200μm，优选5μm-10μm。
胶原颗粒可以通过后面陈述的实施例中所描述的方法产生。
还尝试了将利用溶解于水溶剂中的胶原制备油包水乳状液(w/o乳状液)并交联该乳状液而产生的颗粒用作药物或类似物的可生物降解载体。例如，日本专利公开(Kokai)第2006-291198号公开了交联胶原小球及生产其的方法，该交联胶原小球通过在利用使用酸性水溶剂的胶原溶液在油中制备乳状液，回收胶原小球形式的乳状液，然后交联小球而获得。日本专利公开(Kohyo)第08-502922号公开了微胶囊及生产其的方法，该微胶囊通过制备几乎均匀的溶液、在连续相中形成乳状液、回收并洗涤颗粒形式的乳状液，并交联该产物而获得。
这些方法通过在交联之前回收w/o乳状液而制备交联胶原小球和微胶囊，而并不是涉及如本发明中在连续相中交联w/o乳状液的那些方法。也没有描述交联胶原小球和微胶囊的缓释能力。
在乳化期间，可以使用1％(w/v)至50％(w/v)，优选10％(w/v)至20％(w/v)浓度的胶原；50％(w/v)至99％(w/v)，优选80％(w/v)至90％(w/v)的油状液态有机化合物；和0.01％(w/v)至10％(w/v)，优选0.1％(w/v)至2％(w/v)的乳化剂。治疗药物的加入量可根据眼病的类型和药物的类型而适当地确定。
PEG小球
将通过以上方法制备的浸渍有药物的胶原(凝胶或颗粒形式)包含在PEG中以制备含有浸渍药物的胶原的PEG小球。埋入浸渍有药物的胶原的PEG小球可以与浸渍有药物的胶原、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)和光聚合引发剂混合，放置在形成塑模的容器中，并用紫外线照射来固化。如果PEG是光固化PEG，则可以用聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)或类似物代替PEGDM。根据本发明，有时这种光固化PEG被称为PEG，并表示成PEG小球、多孔PEG片或PEG盒的形式。
PEGDM的分子量不受特别地限制。如本文所用的，PEGDM是聚合至少两个乙二醇单体的聚合物，并包括低分子量PEGDM诸如由3个单体组成的三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDM)或由4个单体组成的四乙二醇二丙烯酸酯。可以使用具有不同分子量的PEGDM的混合物。因此，药物的渗透性，特别是1kDa或更低的低分子量药物的渗透性可通过PEGDM片以及胶原颗粒中PEGDM的分子量来控制。例如，较低分子量单体导致药物穿过后面将要描述的PEG片的渗透性的下降增加。具体地，TEGDM(Fw＝286.33)和PEGDM(Mn＝750)以100∶0混合导致几乎没有药物渗透。相反，其以0∶100混合促进了低分子量药物的渗透(图16)。
光聚合引发剂可以根据所使用光源的波长而适当地使用已知的光聚合引发剂。其实例可包括2-羟基-2-甲基-苯丙酮、4’-异丙基-2-羟基-2-甲基-苯丙酮、1-羟基环己基苯基酮、2，2-二乙氧基苯乙酮、苄基甲基缩酮、苄基-β-甲氧基乙基缩醛、苯偶姻(2-苯基-2-羟基苯乙酮)，及苯偶姻烷基醚。
在这种情况下，例如，可以制备0.1mg/ml至10mg/ml、优选1mg/ml的PEGDM和1μg/ml至100μg/ml、优选10μg/ml的光聚合引发剂的溶液，以将该溶液与浸渍有药物的胶原颗粒以体积比1∶1混合。紫外线的强度是1mW/cm2至20mW/cm2，且辐射可以进行1-5分钟。
多孔PEG片
多孔PEG片是具有孔的片状PEG，通过该孔药物可以通过。多孔PEG片可通过利用每个不含药物的胶原颗粒作为多孔塑模(致孔剂)，混合PEGDM溶液、胶原颗粒和光聚合引发剂，用紫外线照射该混合物以固化，然后利用蛋白酶诸如胶原酶来消化胶原颗粒或通过加热进行胶原变性处理来产生。因为胶原颗粒本身具有药物渗透性，所以并不一定需要进行用酶消化或变性处理。在控制高分子量药物渗透的情况下，所使用PEGDM的平均分子量为300-6,000，优选500-1,000。在控制低分子量药物渗透的情况下，其为50-6,000，优选100-1,000。用作致孔剂的胶原颗粒的平均粒径可以根据所使用药物的分子量的大小来适当地确定；然而，例如，其为0.01μm-200μm。光聚合引发剂可以使用以上描述的一种。当混合PEGDM溶液和胶原颗粒时，例如，可以制备0.1mg/ml至10mg/ml、优选1mg/ml的PEGDM和1μg/ml至100μg/ml、优选10μg/ml的光聚合引发剂的溶液，以将该溶液与胶原颗粒以体积比1∶1混合。在这种情况下，较高浓度的胶原颗粒增加了颗粒的密度，而且也增加了多孔PEG片的孔隙率。多孔PEG片的孔径大小优选为0.01μm-200μm，且孔隙率为10-2,000孔/cm2。PEGDM通过充分搅拌混合溶液至均匀分散胶原颗粒，然后在其上照射紫外线来固化。此后，可将PEGDM浸入胶原酶溶液中以消化胶原颗粒。可在50℃或更高温度下将PEGDM浸入溶剂中以使胶原颗粒经受变性处理。此处所使用胶原酶的浓度不受限制；然而，例如，其大约为1-1,000U/ml。加热温度不受特别地限制，条件是加热温度为胶原变性的温度；然而，其大约为40℃-60℃。
在这种情况下，模塑成片形式可通过在形成用于形成薄膜的塑模的容器中生产来进行。多孔PEG片的厚度为100μm-1,000μm。
多孔PEG片可以制备成盒形状。例如，可以制备盒以便提供100μm-1,000μm的盒底厚度，之后将药物放置在其中，然后将所得到的盒与以下所要描述的PEG盒组合(图17)。在本发明中，盒形状多孔PEG片也被称为多孔PEG片。片样多孔PEG片和盒形状多孔PEG片均用作PEG盒的盖。有时，利用多孔PEG片制备的盒被称为缓释盒。
图1中显示了制备多孔PEG片的方法的概要。
还可利用盐通过已知的盐浸出法来制备多孔PEG片(日本专利(Kohyo)第2002-541925号)。根据盐浸出法，当用紫外线照射来固化PEGDM时，可以混合氯化钠颗粒(NaCl)来固化，之后浸出并除去NaCl。微气泡也可被用作孔的塑模。例如，利用Shirasu多孔玻璃膜(SPG膜，SPG Technology Co.，Ltd)气泡化的溶剂(例如，水)与PEG混合，然后进行紫外线固化，气泡可变为孔以使PEG多孔。此时，可以改变SPG膜的孔径大小来改变气泡的大小，从而改变孔的大小。
PEG盒
PEG盒或PEG容器是加工成盒形状以容纳浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)、浸渍有药物的胶原的PEG小球或药物溶液的PEG。在此，盒形状指能够内部容纳物体并由底部和侧面组成的形状。盒形状PEG可通过制备盒的塑模、在塑模中混合PEGDM和光聚合引发剂、用紫外线照射该混合物以固化，并从塑模中释放固化产物来制备。在此，PEG盒指以下由PEG制成的结构：内部具有用于容纳浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)、浸渍有药物的胶原的PEG小球或药物溶液的凹穴，并具有可用上述多孔PEG片覆盖凹穴的结构，且PEG盒的形状通常大致为立方体；然而，其并不限于此，并还包括诸如大致盘形状、大致球形或大致圆柱形的形状。为了单向地缓慢释放药物，PEG盒优选为对药物完全不渗透的；因此，PEG盒优选地利用为低分子量PEGDM的TEGDM来制备。TEGDM被显示为对低分子量药物完全不渗透(图16)。
PEG胶囊
将浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)、浸渍有药物的胶原的PEG小球或药物溶液放置并填装在由PEG制成的PEG盒中，然后在其上将多孔PEG片做成盒的开口，之后用紫外线照射产物以通过光固化使由多孔PEG片制成的盖结合到PEG盒来完成PEG胶囊，其中浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)、浸渍有药物的胶原的PEG小球或药物溶液容纳在由PEG制成的盒形状胶囊中。多孔PEG片在盖部分具有孔，且内部药物通过孔缓慢释放。换句话说，内部药物通过盒形状胶囊的一侧单向地缓慢释放。在此，术语“胶囊”用于表示由PEG盒和多孔PEG片(盖)密封浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)、浸渍有药物的胶原的PEG小球或药物溶液，且术语“胶囊”并不旨在限制结构，诸如形状。本发明的PEG胶囊是由PEG制成的盒形状胶囊，含有浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)、浸渍有药物的胶原的PEG小球或药物溶液，且胶囊的盖部分地具有渗透药物的孔。
在本发明的DDS中，浸渍有药物的胶原(胶原凝胶或胶原颗粒)本身具有缓释能力，且药物从胶原中缓慢地释放。在其中PEG中包含浸渍有药物的胶原的PEG小球中，胶原和体液之间的接触被抑制；因此，药物在胶原中的分散可被进一步抑制以延长缓释期。另外，填装浸渍有药物的胶原或包含所述胶原的PEG小球的包装使药物首先从胶原或PEG小球中缓慢释放到PEG胶囊中，然后通过多孔PEG片部分从PEG胶囊中释放到外部。换句话说，本发明的DDS是发生2步缓释的逐步缓释系统。因此，本发明的DDS是初始爆发被抑制的能够长期缓释的药物贮器DDS。例如，在胶原颗粒中浸渍药物可降低缓释速度至约1/5-1/20，且胶原颗粒还可被做成PEG小球形式以降低缓释速度至约1/2。缓释速度可通过后面所要描述的实施例中的方法来测量。
PEG胶囊的大小可以被自由设计；然而，考虑到其被植入巩膜上，大小优选为1mm或更小的厚度，5mm或更小的最大宽度，及1cm2或更小的最宽面的投影面积。
图2和图17中显示了本发明的PEG胶囊的示意图。图2和图17A显示了各自覆盖了由多孔PEG片制成的盖的PEG盒，而图17B显示了覆盖了由盒形状多孔PEG片制成的盖的PEG盒。如图17A和17B中所示，利用PEGDM作为胶来结合PEG盒和多孔PEG片。
在制备PEG盒或盒形状多孔PEG片时，可以在PEG盒或多孔PEG片中设置多个区室。例如，片可以制备成多个区室以阵列排列的PEG片的形式(图13A-1和图13A-2)。还可以产生PEG盒和多孔PEG片，以致可界定区室。例如，图13A-3和图13A-4中显示了具有2个、3个和4个区室的那些PEG盒和多孔PEG片。在图13A-3和图13A-4中，显示了盒形状多孔PEG片和PEG盒。PEG胶囊内部的区室化能够将多种药物填装到一个胶囊中，能够制备能够缓慢释放多种药物的DDS。这也可能通过将药物包含在胶原中时分别包含感兴趣的药物，之后插入PEG盒中而制备。另外，在这种情况下，药物的填装形式例如浸渍到胶原(胶原凝胶、胶原颗粒，等等)中的方式或包含到PEG小球中的方式可在药物之间改变以控制多种药物缓释的个体速度，能够使多种药物以不同速度释放。
本发明的所预期的疾病不受特别地限制；然而，其实例包括期望以持续的方式将药物施用到身体中的疾病，特别是期望局部持续施用的疾病。疾病的实例包括癌症、炎性疾病和退行性疾病。其实例还包括眼病；眼病的实例包括视网膜色素变性、与年龄相关的黄斑变性、青光眼，及涉及多因素诸如基因和环境因素的类似疾病，视网膜血管病变诸如视网膜动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和糖尿病性视网膜病，和其中炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的其他疾病，诸如葡萄膜炎。视网膜色素变性是没有任何已知原因的神经视网膜细胞进行性损伤的疾病，并被列为顽固性疾病(特定疾病)。视网膜色素变性是视细胞进行性退化，且由于各种基因异常、炎症、免疫反应及类似情况而使视细胞经受凋亡(细胞死亡)的眼病。与年龄相关的黄斑变性是随着衰老黄斑区中出现新血管及类似物的眼病，以及新血管从视网膜外部的脉络膜中产生、血液漏出且视网膜损伤的特定疾病。青光眼是表现为特征性视盘改变和视野异常的进行性疾病。以前怀疑其原因是增加的眼压；然而，现在怀疑视盘的易损性为青光眼的原因，因为甚至很多具有正常范围的眼压的患者被确定为患有青光眼。然而，增加的眼压对青光眼的进展是最大的危险因素；治疗青光眼的基础是利用药物来降低眼压，并采用了停止视野干扰的进展的方法。青光眼是视力减退的所有原因的首要原因。另外，还考虑了难治疗的视网膜动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、耐受治疗的糖尿病性视网膜病和葡萄膜炎。
在本发明的DDS中，用于治疗疾病诸如以上眼病的药物包括抑制血管化的药物、促进神经细胞生长的药物、保护神经细胞的药物、类固醇药物、青光眼的治疗药物、抗炎药物、抗真菌药物和抗癌药物。另外，血管化抑制药物的实例包括血管抑制蛋白；促进神经细胞生长的药物的实例包括BDNF(脑源性神经营养因子)；且类固醇药物的实例包括倍他米松和氢化可的松。青光眼的治疗药物的实例包括前列腺素相关药物(拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮，等等)、抗交感神经药物(马来酸噻吗洛尔、凝胶形成噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、尼普地洛、盐酸布那唑嗪，等等)，和碳酸酐酶抑制剂(盐酸多佐胺、布林唑胺，等等)，其为集中于降低眼内压的药物。
作为本发明的DDS的含有药物的PEG胶囊作为植入物被插入身体中。优选接近患部进行插入。例如，对于治疗眼病的DDS，其作为植入物插入巩膜中。如本文所用的，巩膜指从脉络膜以上到结膜以下的部分，即，巩膜下，巩膜内部、巩膜外层、结膜下和脉络膜上。对于植入，DDS不需要玻璃体外科手术，而且可以安全且简单地被植入。因此，本发明的DDS是非侵入性的。具体地，PEG胶囊可被植入眼睛外部的巩膜(图3)。在这种情况下，其被植入，以致可从其中释放药物的由多孔PEG片组成的盖部接触眼球的侧面。可以在PEG胶囊中提供用于将PEG胶囊固定在身体中的工具。在与身体接触的情况下可以利用线诸如外科缝线进行固定，并可以在PEG胶囊中提供用于系住线的孔或凹部或凸部。图18中说明了这种PEG胶囊。图18A中说明的PEG胶囊具有用于缝合以固定于巩膜的孔，而且线可以经由该孔通过并缝合到巩膜以固定胶囊。图18B中说明的PEG胶囊具有由除去胶囊的转角而产生的凹部，且凹部可利用用于固定的线交叉系住。这种植入使从多孔PEG片的孔中释放的药物通过巩膜到达眼睛内部而不分散到其它部位。图19显示了植入到兔子眼睛的巩膜的形态。图20显示了基于房水中荧光染料强度测量药物转移到眼睛中的结果。被植入的眼睛以持续的方式在1个月或更长期间具有显著较高的荧光强度，说明药物以持续的方式转移到眼睛中。甚至在1个月之后，荧光染料充分地保留在巩膜上的装置中，说明持续地缓慢释放几个月或更长是可能的(图21)。因此，本发明的DDS是经巩膜DDS。
药物在很长一段时间内从胶囊中缓慢释放使药物能够以持续的方式局部地施用到患部。另外，本发明的PEG胶囊易于除去；当治疗已不必要时或当产生副作用时，在没有任何外科手术的情况下可将其移除。因此，本发明的DDS是可移除的DDS。
可通过PEG胶囊中所含的药物的量、形成胶原颗粒或胶原凝胶的胶原的量和交联度、形成PEG小球的PEG的量和交联度、多孔PEG片的孔隙率、多孔PEG片中PEGDM的分子量、PEG胶囊的形状，及类似条件来控制药物的剂量和给药期。具体地，多孔PEG片的孔隙率可以被调整为控制物质从多孔PEG片的渗透性以控制其剂量和给药期。还可以根据眼病的类型和严重度来适当地调整剂量和给药期。
例如，本发明的DDS被用于在至少1个月，优选至少3个月，更优选至少6个月，更优选至少1年，更优选至少2年，更优选至少3年，更优选至少4年，更优选至少5年的期间施用0.01mg-100mg的药物。
本发明包括通过利用药物缓释植入物和持续药物递送系统在身体中缓慢释放药物来对患者施用治疗药物而治疗疾病诸如眼病的方法，其中植入物根据本发明来植入身体中。
以下基于实施例详细地描述了本发明。然而，本发明并不旨在被这些实施例限制。
1.制备浸渍有FITC-葡聚糖40kDa(FD40)的胶原颗粒
以下操作全部在室温下进行。在100-ml烧杯中放置10ml的1％胶原水溶液(来源于猪皮，Nippon Meat Packers，Inc.)。向其中加入50ml的液体石蜡(WAKO)，然后利用搅拌器(高功率混合器，P-2，AS ONECorporation)在600rpm下搅拌5分钟。向其中加入3ml的司盘20的液体石蜡溶液，在600rpm下另外搅拌5分钟。向其中加入1ml的20mg/mlFD40水溶液，然后在600rpm下搅拌5分钟。向其中加入1ml的1％水溶性碳二亚胺(WAKO，WSC)水溶液，然后在600rpm下搅拌60分钟。向其中加入50ml的50％乙醇(WAKO)，然后在600rpm下搅拌5分钟。将混合物在3,500rpm下离心5分钟。丢弃上清液，并将30ml新制的50％乙醇加入其中，并涡旋30秒。离心和加入50％乙醇的操作重复两次。离心后向胶原颗粒(Coll颗粒)小球中加入30ml的磷酸缓冲盐水(PBS)，涡旋30秒。将混合物在3,500rpm下离心5分钟。丢弃上清液，并将30ml新鲜的PBS加入其中，并涡旋30秒。将混合物在3,500rpm下离心5分钟。离心和加入PBS的操作重复两次。离心后，小球被用作用于以下操作的浸渍有FD40(Coll-FD40)的Coll颗粒。Coll-FD40的平均粒径是8.7μm(图4)。以下将要描述的用于制备多孔聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)片的Coll颗粒使用未浸渍FD-40的那些Coll颗粒。除了省略以上操作中加入20mg/ml FD40水溶液的操作以外，其通过完全相同的方法进行。Coll颗粒的平均直径与Coll-FD40的平均直径是相同的8μm-10μm。
2.制备包含Coll-FD40的PEGDM小球
制备在PEGDM中埋入以上Coll-FD40的PEGDM/Coll-FD40小球(Mn＝875，Aldrich)。首先制备1mg/ml的PEGDM和10μg/ml的2-羟基-2-甲基-苯丙酮的PEGDM水溶液。然后以1∶1的体积比混合PEGDM水溶液与Coll-FD40。将混合物铸成塑模并用紫外线照射以固化PEGDM从而提供小球(PEGDM/Coll-FD40)。
3.制备多孔PEGDM片
利用Coll颗粒作为致孔剂(用于制造多孔的塑模)来制备多孔PEGDM片。首先利用NC机床制备用于制造薄膜的塑模，该塑模具有50mm×50mm×0.3mm的内部尺寸。将浓度为100mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml和1,000mg/ml的Coll颗粒混合到1mg/ml的PEGDM和10μg/ml的2-羟基-2-甲基-苯丙酮的PEGDM水溶液中。将各个混合物倒入用于制造薄膜的塑模中，然后用载片覆盖其顶部并用紫外线(11.85mW/cm2)照射90秒以固化PEGDM。此后，将产物从塑模中取出以提供PEGDM薄膜。另外，将PEGDM薄膜浸入含50U/ml胶原酶的PBS中48小时以酶促地降解Coll颗粒从而提供多孔PEGDM片。图5中显示了各个浓度的Coll颗粒的电子显微照片。显示Coll颗粒部分已变成孔。根据从照片中测量孔隙率的结果，发现Coll颗粒的量和孔隙率彼此相关(图6)。
4.多孔PEGDM片的物质渗透性
因为大多数药物为40kDa或更小(类固醇：0.3kDa、BDNF：27kDa、VEGF：38kDa、血管抑制蛋白：32kDa)，所以FD40被用作模型药物来评价多孔PEGDM片的物质渗透性。连接到细胞培养插入物(Intercell TP，在下文中有时称为“插入物”，Kurabo Industries Ltd.)底部的膜是去皮的，并且用粘合剂(Aron alpha)粘贴通过上述方法制备的多孔PEGDM片。将插入物放置于24孔细胞培养板(Greiner)上，0.1ml的5mg/ml FD40水溶液放置于插入物中。另外，将0.4ml的PBS放置于下面孔中，之后在37℃下温育3天。
通过测量下面孔中PBS的荧光强度来估计透过多孔PEGDM片的FD40的量。图7中显示了评价多孔PEG片的物质渗透性的方法的概要。温育预定的时间之后，从下面孔中抽样0.1ml的PBS并转移至黑色96孔多板(Sumiron)。利用荧光读板器(Ascent，Fluoroscan，激发485nm/发射538nm)测量PBS中的FD40。抽样后，通过抽吸除去下面孔中的PBS，并向其中加入0.4ml的新制PBS，然后再温育。在温育期间，用聚氯乙烯绝缘带密封片的边缘而不产生任何间隙以防止孔中的PBS和FD40蒸发。根据预先准备的FD40的校正曲线(通过测量1/2系列稀释的1,000μg/mlFD40水溶液的荧光强度而获得)将样本的荧光测量值转化成FD40的浓度(μg/ml)。利用FD40的积分值显示图(累积释放)。图8中是缓慢释放的图。FD40渗透性以依赖于Coll颗粒的浓度(孔隙率)的方式变化。这表明，可以改变Coll颗粒的浓度以控制穿过多孔PEGDM片的物质渗透性(缓释能力)。对于具有500mg/ml(1,197孔/mm2)或更小的孔隙率的多孔PEGDM片，初始爆发被抑制。
5.Coll-FD40和PEGDM/Coll-FD40的FD40缓释能力
评价了FD40从Coll-FD40和PEGDM/Coll-FD40中的缓慢释放。提供了各自放置于未处理的细胞培养插入物中的5mg/ml FD40溶液(100μl)，Coll-FD40(100mg)，和PEGDM/Coll-FD40(100mg)。Coll-FD40用水稀释2倍之后使用，以致其量等于PEGDM/Coll-FD40中Coll-FD40的量。插入物中的孔为0.45μm，表明对FD40渗透性没有影响。这些插入物被放置于24孔细胞培养板(Greiner)上，并将0.4ml的PBS放置于下面孔中，之后在37℃下温育。预定时间之后，从下面孔中抽样PBS，并如上所述测量荧光强度以评价FD40的量。图9中显示了评价缓释能力的方法的概要。图10中为缓慢释放的图。因为测试开始之后FD40溶液立即完全由其穿过，所以图中没有描述FD40溶液。显示FD40浸渍到Coll颗粒中导致长期抑制的缓释能力。另外，显示，Coll颗粒可以与PEGDM一起粒化以控制缓释速度。
6.Coll-FD40和PEGDM/Coll-FD40通过多孔PEGDM片的FD40缓释能力
假定连接有多孔PEGDM片的插入物为PEGDM胶囊，评价FD40从插入物中的缓慢释放。将Coll-FD40和PEGDM/Coll-FD40各自放置于插入物中并比较缓释能力。
提供了放置于以上连接有多孔PEGDM片(1,000mg/ml)的插入物中的Coll-FD40(100mg)和PEGDM/Coll-FD40小球(100μl)。在此，Coll-FD40用水稀释2倍之后使用，以致其量等于PEGDM/Coll-FD40中Coll-FD40的量。这些插入物被放置于24孔细胞培养板(Greiner)上，并将0.4ml的PBS放置于下面孔中，之后在37℃下温育。预定时间之后，从下面孔中抽样PBS，并如上所述测量荧光强度以估计FD40的量。图11中显示了缓慢释放的图。图11显示FD40浸渍到Coll颗粒中可抑制缓释速度至约1/10。另外，显示，粒化Coll颗粒与PEGDM还可抑制缓释速率至约1/2。根据上述结果，说明在很长的一段时间内PEGDM/Coll-FD40小球显示了抑制的初始爆发和线性的缓释特征。结果显示，可以改变填装在胶囊中的载体的形式(溶液、颗粒，或PEGDM小球)以控释缓释特征。
在本发明中Coll-FD40和PEGDM/Coll-FD40小球被认为是1步缓释DDS；图12中显示了药物从DDS中的缓慢释放与药物从作为2步缓释DDS(多孔PEGDM片；0mg/ml、100mg/ml、500mg/ml)的PEGDM/Coll-FD40中通过多孔PEGDM片的缓慢释放比较的结果。图12显示PEGDM粒化与多孔PEGDM片的结合可实现线性缓慢释放，其中在很长的一段时间内初始爆发被抑制(据估计，5.43年：100mg/ml，1.98年：500mg/ml)。
7.制备具有多孔PEGDM片的PEGDM胶囊
在制备用于制造薄膜的塑模中，利用NC机床制备网状型排列的包含盒的塑模(1个孔的内部尺寸：5.0mm×5.0mm×0.4mm)(图13A-1和图13A-2)。将1mg/ml的PEGDM和10μg/ml的2-羟基-2-甲基-苯丙酮的PEGDM水溶液铸成塑模。用载片覆盖塑模，并用紫外线照射(11.85mW/cm2)2分钟以固化PEGDM。此后，将产物从塑模中取出以提供PEGDM盒。将PEGDM/Coll-FD40放置在PEGDM盒中，然后用以上多孔PEGDM片(500mg/ml)覆盖，并用紫外线照射以将多孔PEGDM片粘附到PEGDM盒。然后，切断任意数量的阵列孔以制备PEGDM胶囊(图13A-1和图13A-2和图13B)。图13A-1和图13A-2是阵列PEG盒的图，而13B-1和图13B-2是单独PEG盒的图。根据图14A和图14B的电子显微图像，证实盖和盒无任何间隙地连接。
另外，确定了所制备的PEGDM盒形状胶囊的FD40缓释特征。将所制备的PEGDM胶囊放置在盘中，向其中放入1ml的PBS，之后允许在37℃下静置。利用荧光读板器(Ascent，Fluoroscan，激发485nm/发射538nm)测量每次从盘中抽样的PBS以评价PEGDM胶囊的缓释特征。图15A和图15B中显示了重复两次的结果。两份结果均显示与细胞培养插入物测试(图12中PEGDM/Coll-FD40+多孔PEGDM片(500mg/ml))结果中的那些几乎相同的缓释量和缓释特征，表明PEGDM胶囊可起作用。如图11和图12，对胶囊中Coll-FD40或FD40的改变还被预测为导致相同的缓释特征。
还测量了从填装有BDNF的胶囊中的缓释。将人重组BDNF(rhBDNF，Wako Pure Chemical Industries Ltd.)浸渍在胶原颗粒中至20μg/ml，并利用多孔PEG片封装，其中混合了0mg/ml、100mg/ml、300mg/ml，或500mg/ml的胶原颗粒；图23中显示了此处的缓释特征。表明缓释能力可以以依赖于多孔PEG片中胶原颗粒的浓度的方式来控制。显示胶囊在6个星期的期间内展现出零级缓释而没有初始爆发。
8.PEGDM的分子量改变时多孔PEGDM片的低分子量药物缓释能力
制备改变了PEGDM(Mn 750)和TEGDM(Mw 286.3)的混合比的片以评价其低分子量药物缓释能力。低分子量药物利用荧光素钠(FA，临床上使用的荧光造影剂)作为模型。以PEGDM∶TEGDM＝100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，50∶50，和0∶100的6种模式制备PEG片；封装FA；并将胶囊浸入PBS中而以规律间隔测量荧光强度。图16中显示了结果。增加的TEGDM混合比抑制了FA缓释能力。缓释能力与胶原颗粒的存在无关。因此，低分子量PEGDM被显示为在控制低分子量药物的缓释中是有效的。
9.植入到兔子眼睛
将填装有FA的PEG小球的胶囊(其多孔PEG片的胶原颗粒的浓度：500mg/ml)植入兔子眼睛的巩膜上。每个兔子的一个眼睛被用作非植入对照。结膜被切开5mm，并将胶囊由其植入角膜缘的2mm至15mm。通过缝合固定胶囊。最后将结膜缝合以终止植入。每隔一周收集房水(100μl)，并利用荧光读板器测量其荧光强度。利用荧光照相机拍摄植入巩膜上的装置中的荧光染料和缓慢释放的色素的分布。因此，植入胶囊的组在1个月或更长期间内显示出显著较高的房水的荧光强度(图20)。这些数据表明药物转移到眼睛中，因为很可能药物转移到眼睛的玻璃体并且药物中的一些转移到前房。荧光照相机证实了装置内部及装置周围存在荧光，表明药物在植入部位局部地且持续地缓慢释放(图21)。另外，由于植入后3天评价组织，在巩膜(SC)和视网膜下(RP)中观察到FA和FD40的强烈的荧光，表明药物已到达视网膜(图22)。在图22中，观察到了细胞核(蓝色荧光)和模型药物(绿色荧光)的荧光。在图22中，标记*表示PEG胶囊所存在的位置。邻近RP(视网膜色素上皮细胞)和SC(巩膜)的白色带状部分显示模型药物(FA)的绿色荧光，而RE(视网膜)和RP和SC之间的白色点状部分显示细胞核的蓝色荧光(DAPI)。图22表明，模型药物透过RP。当药物透过RP时，药物被供应给RE。由于RP具有高屏障作用，色素停止在这里并被浓缩。
10.植入胶囊的结构评价
将植入1个月的胶囊除去并利用SEM进行结构评价。胶囊可容易地从巩膜上移除。通过低聚甲醛固定、锇固定、乙醇脱水、临界点干燥，及锇包覆来制备SEM样本，并进行SEM观察(5kV)。图24中显示了照片。PEG盒表面很少被生物降解并很少与身体产生反应，表明盒是高度生物相容的(图24A)。利用使胶原颗粒保留而没有被消化的多孔PEGDM片的胶囊也被用来植入；表明胶原颗粒保留而没有被降解(图24B)，而且基本上没有炎性细胞浸润，表明了良好的生物相容性。本发明不可降解的胶囊DDS很可能在很长一段时间内维持其缓释性能。
根据本实施例，本发明被显示为具有以下特征。
(1)可改变多孔PEG片的孔隙率和胶囊所包含的药物填装形式以改变其缓释特征。
(2)可在很长一段时间内进行初始爆发被抑制的线性缓释。
(3)胶囊的区室化能够装载几种药物，而且改变填装这些药物的形式可改变缓释特征。因此，可以以不同速度同时缓慢释放多种药物。
(4)巩膜DDS由于其压缩尺寸而不引起异物感觉。
(5)因为利用较低生物活性的PEG，所以不发生反应诸如炎性反应和纤维形成，导致在体内长期起作用。
(6)在不需要的情况下可以除去/更换。
工业适用性
本发明的DDS使用含有药物并用多孔PEG片覆盖的盒形状PEG作为植入物，并被植入患部。药物通过多孔PEG片从盒形状PEG中缓慢释放，实现了药物的持续施用。另外，将浸渍药物的胶原(如本文所用的，胶原的形式可以是凝胶或颗粒)或使胶原埋入光固化聚乙二醇(PEG)的小球放置于盒形状PEG中，以使药物从胶原中缓慢释放到盒形状PEG的内部，并进一步引起药物通过多孔PEG片缓慢释放到PEG盒的外部；因此，在很长一段时间内缓慢释放药物而没有初始爆发。因此，本发明的DDS实现了药物的逐步缓释。胶原最初被用作缓释基质材料的基质材料；然而，根据本发明的DDS，因为PEG抑制胶原和溶剂之间的接触，从而抑制药物分散到溶剂中，能够延长缓释期。胶原容纳在PEG中，而没有分散或渗漏到外部，并且可以在不需要时与PEG一起除去。因此，植入巩膜上后，其可在就诊期间通过处理而简单地除去。在本发明的DDS中，胶原以封闭于胶囊中的状态存在；当胶原暴露于身体时，胶原可粘附到细胞而引起生物反应诸如纤维形成、包囊化作用和粘附。在本发明的DDS中，胶原存在于PEG中；因此，胶原没有接触细胞并且不产生生物反应。PEG是较低生物活性的基质材料并且不产生生物反应。
另外，能够单向缓释的DDS可插入治疗部位的巩膜的侧面以使药物缓慢释放到眼球中而保护变性的视网膜和青光眼。
本发明的DDS是有效对抗需要向身体中持续施用药物的疾病，特别是需要其持续地局部施用的疾病的长期缓释DDS，具体地，是将治疗疾病诸如眼病的药物持续递送到患部诸如眼睛内部的系统，并且由于其缓释能力，能够在很长一段时间内将药物施用到患部。
本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请意图在此通过引用其全部内容而并入。

Claims (13)

1.一种药物缓释植入物，其中所述植入物是具有如下结构的PEG胶囊：其中内部含有治疗药物、浸渍有所述治疗药物的胶原、或埋入浸渍有所述治疗药物的所述胶原的PEG小球的盒形状PEG用多孔PEG片覆盖，且内部药物通过所述多孔PEG片缓慢释放。
2.根据权利要求1所述的药物缓释植入物，其中所述植入物是逐步缓释植入物，其中浸渍有所述治疗药物的所述胶原或包埋浸渍有所述治疗药物的所述胶原的所述PEG小球包含在所述盒形状PEG内部。
3.根据权利要求1或2所述的药物缓释植入物，其中用于浸渍的所述治疗药物为溶液、粉末颗粒或其混合物的形式。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物缓释植入物，其中浸渍有所述治疗药物的所述胶原为胶原凝胶或胶原颗粒的形式。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物缓释植入物，其中包埋了浸渍有所述治疗药物的所述胶原的所述PEG小球通过将浸渍有所述药物的所述胶原、光固化聚乙二醇和光聚合引发剂混合，并用紫外线固化该混合物来制备。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物缓释植入物，其中所述盒形状PEG通过将光固化聚乙二醇和光聚合引发剂混合，并用紫外线固化该混合物来制备。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物缓释植入物，其中所述多孔PEG片通过将光固化聚乙二醇溶液、胶原颗粒和光聚合引发剂混合，用紫外线照射该混合物以固化，然后消化所述胶原颗粒来制备。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物缓释植入物，其中所述光固化聚乙二醇选自由以下组成的组：聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)，和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物缓释植入物，其中所述植入物用于治疗眼病，并被植入为从脉络膜以上到结膜以下的部分的巩膜中，即，巩膜下，巩膜内部、巩膜外层、结膜下和脉络膜上。
10.根据权利要求9所述的药物缓释植入物，其中所述眼病是其中涉及包括基因和环境因素的多因素的疾病、视网膜血管病变、或其中炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的疾病。
11.根据权利要求10所述的药物缓释植入物，其中所述其中涉及包括基因和环境因素的多因素的疾病选自由以下组成的组：视网膜色素变性、与年龄相关的黄斑变性和青光眼；所述视网膜血管病变选自由以下组成的组：视网膜动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞和糖尿病性视网膜病；并且所述其中炎症或损伤蔓延到脉络膜/视网膜/玻璃体的疾病是葡萄膜炎。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物缓释植入物，其中所述治疗药物选自由以下组成的组：抑制血管化的药物、促进神经细胞生长的药物、类固醇药物、青光眼的治疗药物、抗炎药物、抗真菌药物和抗癌药物。
13.一种持续药物递送系统，其中植入物被植入到身体中，其中所述植入物是根据权利要求1-12中任一项所述的药物缓释植入物。
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