JP2009543780A - 制御放出製剤およびキット - Google Patents

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Abstract

本明細書中において、実質的に０次の放出動態を示す制御放出製剤を開示する。製剤は、長期放出コーティングで実質的にコーティングを施した、コア活性薬剤及びワックス賦形剤を含むコアを含む。製剤は任意選択で、例えば、コアの少なくとも一部分に配置されるコーティング形態の即時放出活性薬剤を含む即時放出部分を含む。さらに、実質的に食物の影響が無いフェキソフェナジン／プソイドエフェドリン複合製剤を開示する。
【選択図】図１

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６０／８１９，９１４号（２００６年７月１１日提出）及び同第６０／８５９，７７２号（２００６年１１月１７日提出）（これらの全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
制御放出剤形、例えば、持続放出製剤は、１日当たりの投薬回数の低減、利便性の増大、薬の飲み忘れの発生の低減、及び活性薬剤の制御された血中レベルの実現可能性等、種々の利益を患者に提供する。
多くの剤形は、１次動態に従って活性薬剤を放出する。活性薬剤の１次放出は、活性薬剤の初期の高い血中レベルと、その後の血中濃度の指数関数的な減少をもたらす。活性薬剤の血中レベルのピーク及びスパイクは、治療的な血中レベルを上回る過剰なレベル、おそらくは毒性レベルにまで達する可能性があり、その後、治療的なレベルを下回る血中レベルへ速やかに低下する。
０次放出動態では、活性薬剤の血中レベルは送達時間全体にわたって一定に保たれる。０次又はほぼ０次の放出は、浸透装置を使用して達成されている。しかしながら、かかる浸透装置は製造することが難しく、制御放出コーティング又は制御放出マトリクス製剤等の従来の制御放出技術よりも高価である。したがって、浸透型の他に、０次又はほぼ０次の放出動態を示す他の剤形が必要とされている。
フェキソフェナジン（（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸）は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。ヒスタミン関連疾病の治療で使用されることが多い。
プソイドエフェドリン（［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−α−［１−（メチルアミノ）エチル］−ベンゼンメタノール）は、アレルギー性鼻炎に起因する鼻閉の緩和に使用される、アドレナリン作動（血管収縮）薬、交感神経興奮鬱血除去薬（sympathomimetic decongestant）である。
プソイドエフェドリン及びフェキソフェナジンの複合型は存在するものの、改善されたプソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン薬の剤形、特に即時放出性の抗ヒスタミン薬部分を有するプソイドエフェドリンの制御放出剤形が必要とされている。患者が、食物の有無に関わらず剤形を服用するのに便利であるように、実質的に全く食物の影響が無いフェキソフェナジン／プソイドエフェドリン剤形も必要とされている。
一実施の形態において、制御放出製剤は、コア活性薬剤及びワックス賦形剤を含むコアと、放出遅延コーティング物質を含む、コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、即時放出活性薬剤を含む即時放出部分とを含み、製剤からのコア活性薬剤の放出が実質的に０次であり、且つコア活性薬剤及び即時放出活性薬剤が同一であるか又は異なる。
別の実施の形態において、制御放出製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、放出遅延コーティング物質を含む、錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、即時放出活性薬剤として抗ヒスタミン薬を含む即時放出部分とを含み、実質的に全く食物の影響が無い。
さらに別の実施の形態において、制御放出製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、放出遅延コーティング物質を含む、錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む即時放出部分とを含み、新薬申請第０２１７０４号に記載の参照医薬品と生物学的に同等である。
またさらに別の実施の形態において、制御放出製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、放出遅延コーティング物質を含む、錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングとを含み、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、５０ｒｐｍのパドル速度に従って、製剤と３７℃±０．５℃の精製水９００ｍｌとを組み合わせてから５時間後に、活性薬剤の合計量の約１０重量％〜約６０重量％が放出される、溶出プロファイルを示す。溶出は、例えば、０．１Ｎ ＨＣｌ又はｐＨ４．５酢酸緩衝液中で実施される。
一実施の形態において、制御放出製剤は、コア活性薬剤又はその薬学的に許容可能な塩及びワックス賦形剤を含むコアと、放出遅延コーティング物質を含む、コアを実質的に包囲する長期放出コーティングとを含み、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、５０ｒｐｍのパドル速度に従って、製剤と３７℃±０．５℃の精製水９００ｍｌとを組み合わせてから３時間後に、コア活性薬剤の合計量の約１３重量％〜約４０重量％が放出され、５時間後に、コア活性薬剤の合計量の約２０重量％〜約６０重量％が放出され、且つ７時間後に、コア活性薬剤の合計量の約４０重量％〜約８０重量％が放出される、溶出プロファイルを示す。
別の実施の形態において、制御放出製剤は、コア活性薬剤又はその薬学的に許容可能な塩及びワックス賦形剤を含むコアと、放出遅延コーティング物質を含む、コアを実質的に包囲する長期放出コーティングとを含み、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、５０ｒｐｍのパドル速度に従って、製剤と３７℃±０．５℃の溶出媒体９００ｍｌとを組み合わせてから３時間後に、コア活性薬剤の合計量の約１５重量％〜約３５重量％が放出され、５時間後に、コア活性薬剤の合計量の約２５重量％〜約５０重量％が放出され、７時間後に、コア活性薬剤の合計量の約３５重量％〜約６５重量％が放出され、且つ９時間後に、コア活性薬剤の合計量の約４５重量％〜約７５重量％が放出される、溶出プロファイルを示す。
別の実施の形態において、制御放出製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、放出遅延コーティング物質を含む、錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む即時放出部分とを含み、新薬申請第０２０７８６号に記載の参照医薬品と生物学的に同等である。
本発明のこれらの及び他の実施の形態、利点及び特徴は、続くセクションにおいて、発明を実施するための形態及び実施例により明かにされる。
長期放出コーティングを施したプソイドエフェドリンコア及びＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）２４ ＨＯＵＲの溶出プロファイルを示す図である。 ２つのさらなる長期放出コーティングを施したプソイドエフェドリンコアの溶出プロファイルを示す図である。
本明細書中では、コア活性薬剤及びワックス賦形剤を含むコアと、放出遅延コーティング物質を含み、そのコアを実質的に包囲する長期放出コーティングとを含む制御放出製剤であって、製剤からの活性薬剤の放出が実質的に０次である制御放出製剤を開示する。ワックスマトリクスコア及び制御放出コーティングの特定の組合せにより、コアからの活性薬剤の実質的に線形の放出が得られることが分かった。ワックスマトリクス又は制御放出コーティングを単独で使用すると、０次放出が得られない。
本明細書中では、コア活性薬剤及びワックス賦形剤を含むコアと、放出遅延コーティング物質を含み、そのコアを実質的に包囲する長期放出コーティングとを含む製剤であって、実質的に全く食物の影響が無い、製剤も開示する。適切なコア物質及びコーティング物質を選択することによって、得られる製剤は、放出特性を損なう可能性のある剤形に対する破損又は著しい損傷に耐えるのに十分な強度を保有する。特定の硬度（「強度」、例えば、約１０キロパスカル（ｋＰａ）〜１５キロパスカル（ｋＰａ））を有するコアが制御放出コーティングに十分なサポートを与えることにより、製剤を食物と共に経口摂取する場合にコーティングの完全性が保証される。
別の実施形態において、製剤は、コーティングを施したコアの形態の制御放出部分と、即時放出部分とを含む。制御放出部分及び即時放出部分に存在する活性薬剤は、同一又は異なり得る。
用語「或る（a）」及び用語「或る（an）」は、量の限定を示すものではなく、むしろ言及される項目が少なくとも１つ存在することを示す。用語「又は」は、「及び／又は」を意味する。用語「含む（comprising）」、用語「有する（having）」、用語「含む（including）」及び用語「含有する（containing）」は、幅広い解釈のできる用語（すなわち、「含むが、〜に限定されない」ことを意味する）として解釈されるものとする。同一の構成成分又は特性を対象とするすべての範囲の端点は包含的であり、それぞれ組合せ可能である。
「活性薬剤」は、単独で、又は別の化合物、要素若しくは混合物と組み合わせて患者に投与すると、直接的又は間接的に、患者に対して生理的効果を与える、化合物、要素又は混合物を意味する。間接的な生理的効果は、代謝産物又は他の間接的なメカニズムを介して生じ得る。活性薬剤が化合物である場合、塩、遊離化合物又は塩の溶媒和物（水和物を含む）、化合物の結晶形、非結晶形、及び任意の多形が本明細書中において考慮される。化合物は、１つ又は複数の不斉要素（例えば、立体（stereogenic：不斉）中心、立体軸等（例えば、不斉炭素原子））を含有し得るため、化合物は、異なる立体異性体で存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学活性体であり得る。２つ以上の不斉要素を有する化合物に関しては、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物に関しては、純粋物や混合物状のすべての光学異性体が包含される。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、化合物のすべての異性体と共に、Ｚ体及びＥ体で生じる可能性がある。こうした状況において、単一のエナンチオマー、すなわち、光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、又はラセミ体の光学分割によって得ることができる。ラセミ体の光学分割は、例えば、常法（例えば、光学分割剤存在下での結晶化、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィ）によっても達成することができる。本明細書中では、すべての形態が、それらを得るために使用される方法にかかわらず考慮される。
「薬学的に許容可能な塩」は、活性薬剤の誘導体を含み（活性薬剤は、それらの酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって改質される）、さらに、かかる塩の薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、結晶形、非結晶形、及び多形を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸付加塩又は有機酸付加塩、及び酸性残基のアルカリ付加塩又は有機付加塩等、並びに上記塩のうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、活性薬剤の塩及び四級アンモニウム塩を含む。例えば、酸塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等）に由来する塩を含み、他の許容可能な無機塩は、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及びセシウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩等）並びに上記塩のうち少なくとも１つを含む組合せを含む。薬学的に許容可能な有機塩は、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等）から調製される塩；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）；及びアミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩等）；並びに上記塩のうち少なくとも１つを含む組合せを含む。
「フェキソフェナジン」は、フェキソフェナジン遊離塩基又は薬学的に許容可能なフェキソフェナジン塩（別段示唆しない限り、それらの任意の溶媒和物、水和物、結晶形、及び非結晶形を含む）を意味する。
「剤型」又は「剤形」は、活性薬剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入可能製剤、及び経皮製剤等が挙げられる。「型」及び「形」は、別段示唆しない限り、区別なく使用されるものとする。
「経口剤型」とは、経口投与のための単位剤型を含む意味である。経口剤型は、任意選択で複数のサブユニット（例えば、マイクロカプセル又はマイクロタブレット）を含む。複数のサブユニットは、単回用量での投与のために包装され得る。
「サブユニット」とは、単独で又は他のサブユニットと組み合わせて経口剤型を提供することができる、組成物、混合物、粒子、及びペレット等を含む意味である。
「生物学的利用率」は、活性薬剤が生体系に吸収されるか、又は生理活性部位で利用可能になる程度又は割合を意味する。血流中に吸収されることが意図される活性薬剤に関しては、所定の製剤に対する生物学的利用率データにより、体循環に吸収される投与用量の相対分率の推定値を得ることができる。「生物学的利用率」は、１つ又は複数の薬物動態パラメータによって特性化することができる。
血漿中濃度（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ等の「薬物動態パラメータ」により、長時間にわたる活性薬剤（又は活性薬剤の代用マーカー）の生体内での特性が表現される。「Ｃｍａｘ」は、最大濃度点の血漿中の活性薬剤の測定濃度である。「Ｃｎ」は、投与約ｎ時間後の血漿中の活性薬剤の測定濃度である。「Ｃ２４」は、投与約２４時間後の血漿中の活性薬剤の測定濃度である。用語「Ｔｍａｘ」は、血漿中の活性薬剤の測定濃度が、活性薬剤の投与後最も高くなる時間を指す。「ＡＵＣ」は、或る時点から別の時点まで測定される、活性薬剤の測定濃度（典型的には血漿中濃度）対時間のグラフの曲線下面積である。例えば、ＡＵＣ０−ｔは、０時間からｔ時間までの血漿中濃度対時間の曲線下面積である。ＡＵＣ０−∞又はＡＵＣ０−ＩＮＦは、０時間から無限時間までの血漿中濃度対時間の曲線下面積の計算値である。
「食物」は典型的には、胃で速やかには溶解及び吸収されない、十分なかさ及び脂肪含量を有する固形食又は固形食／流動食の混合物を意味する。一実施形態において、食物は、食事、例えば、朝食、昼食、又は夕食を意味する。用語「食物摂取」、用語「摂食」及び用語「非絶食」は等価であり、ＦＤＡガイドライン及び基準で示されている通りである。一実施形態において、「食物と共に」は、食前約３０分から食後約２時間の間に、患者に剤型が投与されることを意味する。別の実施形態において、「食物と共に」は、食事と実質的に同時に、剤型が投与されることを意味する。
用語「食物と別に」、用語「絶食」及び用語「空腹」は等価であり、ＦＤＡガイドライン及び基準で示されている通りである。一実施形態において、絶食は、剤型投与１時間前又は剤型投与２時間後の間に食物を全く摂取しないという条件を意味する。別の実施形態において、絶食は、剤型投与１時間前から剤型投与後２時間までの間に食物を全く摂取しないという条件を意味する。
「実質的に全く食物の影響が無い」は、摂食条件（「非絶食」）下での製剤の経口投与の薬物動態が、絶食条件下での投与と比較して実質的に同一であることを意味する。例えば、摂食条件下での製剤の単回投与のＣｍａｘ又はＡＵＣと、絶食条件下での同一製剤の単回投与のＣｍａｘ又はＡＵＣとを比較すると、９０％信頼区間の上限が１２５％以下であるか、又は９０％信頼区間の下限が８０％以上であるＣｍａｘ又はＡＵＣのパーセント比が得られる。かかる情報は対数変換したデータに基づき得る。試験条件の例は、連邦医薬品局（Federal Drug Administration's）（ＦＤＡ）のガイドライン及び基準、例えば、「業界向けガイダンス、食物影響生物学的利用率試験及び摂食生物学的同等性試験（Guidance for Industry, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies）」（米国保健社会福祉省（U.S. Department of Health and Human Services）（ＤＨＨＳ）、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（Center for Drug Evaluation and Research）（ＣＤＥＲ）より入手可能、２００２年１２月）（その全体が本明細書中に援用される）中に見出すことができる。
溶出プロファイルは、時間に対する、製剤から放出される活性薬剤の累積量のプロットである。溶出プロファイルは、標準試験ＵＳＰ２６（試験＜７１１＞）を包含する薬物放出試験＜７２４＞を利用して測定することができる。プロファイルは、選択した試験条件（例えば、装置の種類、シャフト速度、温度、容積、及び溶出媒体のｐＨ等）によって特徴付けられる。２つ以上の溶出プロファイルを測定してもよい。例えば、第１の溶出プロファイルは、胃のｐＨを近似するｐＨレベルで測定することができ、第２の溶出プロファイルは、腸内の一点のｐＨを近似するｐＨレベルで、又は腸内の複数点のｐＨを近似する幾つかのｐＨレベルで測定することができる。
強酸性のｐＨを利用して胃を模擬することができ、弱酸性から塩基性のｐＨを利用して腸を模擬することができる。用語「強酸性のｐＨ」とは、ｐＨ約１〜約４を意味する。例えば、ｐＨ約１．２を使用して胃のｐＨを模擬することができる。用語「弱酸性から塩基性のｐＨ」は、ｐＨ約４超〜約７．５、具体的には約６〜約７．５を意味する。ｐＨ約６〜約７．５、具体的には約６．８を使用して、腸のｐＨを模擬することができる。
「即時放出」とは、活性薬剤の約７５％以上が、投与２時間以内、具体的には投与１時間以内に放出される、従来の又は非改善の放出を意味する。
「制御放出」とは、或る期間にわたって活性薬剤の放出が制限又は改善された剤型を意味する。「制御」は、例えば、長期放出、持続放出、遅延放出、又は特定の時間での拍動放出を意味し得る。代替的には、「制御」は、活性薬剤の放出が即時放出剤型よりも長く、例えば、少なくとも数時間にわたって延長されることを意味し得る。
剤形は、即時放出特性及び制御放出特性の両方を有し得る（例えば、即時放出ペレット及び制御放出ペレットの組合せ、並びに即時放出コーティング及び制御放出コア（錠剤コアを含む）等）。複合剤型の即時放出部分は、初回負荷量と称され得る。
ＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）２４ ＨＯＵＲは、Sanofi-Aventisから販売されており、且つ新薬申請第０２１７０４号で承認されている、長期放出塩酸フェキソフェナジン（１８０ｍｇ）／塩酸プソイドエフェドリン（２４０ｍｇ）経口錠剤品である。
ＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）１２ ＨＯＵＲは、Sanofi-Aventisから販売されており、且つ新薬申請第０２０７８６号で承認されている、長期放出塩酸フェキソフェナジン（６０ｍｇ）／塩酸プソイドエフェドリン（１２０ｍｇ）経口錠剤品である。
本明細書中では、実質的に食物の影響が無い、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの複合剤形を開示する。
本明細書中では、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリン複合剤形であって、プソイドエフェドリンが、剤型から実質的に０次又はほぼ０次の放出として放出される、すなわち、プソイドエフェドリンの放出割合が、活性薬剤の放出を時間に対してプロットして判定されるように、長時間にわたって実質的に一定である、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの複合剤形も開示する。特定の実施形態において、放出は、少なくとも８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、又は２４時間にわたって、０次である。
コアは、粒子、ペレット、ビーズ、及び錠剤等の形態、具体的には錠剤としての形態であり得る。
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載する製剤は、販売されている医薬品、例えば、ＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）２４ ＨＯＵＲ又はＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）１２ ＨＯＵＲと生物学的に同等である。
「生物学的同等性」は、医薬等価物又は医薬代替物中の活性薬剤又は活性薬剤の代用マーカーが、適切に設計された試験で投与される場合、作用部位で利用可能になる割合及び程度に有意差が無いことを意味する。
一実施形態において、生物学的同等性は、米国食品医薬品局又はその任意の後続機関によって公表されているような、その任意の定義である。特定の実施形態において、生物学的同等性は、連邦医薬品局（ＦＤＡ）のガイドライン及び基準、例えば、「業界向けガイダンス：経口投与医薬品に関する生物学的利用率試験及び生物学的同等性試験−概論（GUIDANCE FOR INDUSTRY BIOAVAILABILITY AND BIOEQUIVALENCE STUDIES FOR ORALLY ADMINISTERED DRUG PRODUCTS-GENERAL CONSIDERATIONS）」（米国保健社会福祉省（ＤＨＨＳ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）より入手可能、２００３年３月、改訂第１版）並びに「業界向けガイダンス：生物学的同等性を立証するための統計的アプローチ（GUIDANCE FOR INDUSTRY STATISTICAL APPROACHES TO ESTABLISHING BIOEQUIVALENCE）」（ＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、２００１年１月）（これらは両方とも、その全体が本明細書中に援用される）に従って判定される。
一実施形態において、組成物の参照薬物に対する生物学的同等性は、活性薬剤組成物の薬物動態パラメータを求める生体内での薬物動態試験によって判定される。具体的には、生物学的同等性は、２つの組成物の薬物動態パラメータを比較する生体内での薬物動態試験によって判定することができる。活性薬剤組成物又は参照薬物の薬物動態パラメータは、反復デザイン又は非反復デザインを使用して、単回用量又は複数回用量の生物学的同等性試験で測定することができる。例えば、本発明の活性薬剤組成物及び参照薬物の薬物動態パラメータは、２期２群（two-sequence）のクロスオーバーデザインを使用して単回用量薬物動態試験で測定することができる。代替的には、４期反復デザインクロスオーバー試験も使用され得る。試験組成物及び参照薬物の単回用量を投与し、活性薬剤の血中レベル又は血漿中レベルを長時間にわたって測定する。活性薬剤吸収の割合及び程度を特徴付ける薬物動態パラメータは、統計的に評価する。
０時間から最後に定量化可能な濃度の測定時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１）及び０時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘは、標準的な技法により求めることができる。薬物動態データの統計分析は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、対数変換したデータ（例えば、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、又はＣｍａｘデータ）に関して実施される。
米国ＦＤＡガイドラインに基づき、２つの製品（例えば、本発明のフェキソフェナジン製剤及びＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）２４ Ｈｏｕｒ）又は方法（例えば、非絶食条件下での投薬対絶食条件下での投薬）は、２つの製品又は２つの方法に関する、対数変換したＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘの相乗平均の比の９０％信頼区間（ＣＩ）限界が、約０．８０〜約１．２５である場合、生物学的に同等である。
別の実施形態において、生物学的同等性は、欧州医薬品審査庁（European Medicines Agency）（ＥＭＥＡ）文献「生物学的利用率及び生物学的同等性の調査に関するガイダンスノート（Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence）（２００１年７月２６日発刊、ＥＭＥＡより入手可能）に従って判定される。
欧州のＥＭＥＡガイドラインに準じて２つの化合物又は投与条件間の生物学的同等性を示すためには、２つの製品又は方法に関する、対数変換したＡＵＣ０−∞及びＡＵＣ０−ｔの相乗平均の比に対する９０％ＣＩ限界は、約０．８０〜約１．２５である。２つの製品又は方法に関する、対数変換したＣｍａｘ相乗平均の比に対する９０％ＣＩ限界は、安全性及び効力を考慮して妥当な場合には、より広い許容範囲を有し得る。例えば許容範囲は、約０．７０〜約１．４３、具体的には約０．７５〜約１．３３、より具体的には約０．８０〜約１．２５であり得る。
一実施形態において、所定の実験で、対数変換したＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ又はＣｍａｘ比の相乗平均の試験／参照比と、その対応する９０％ＣＩの下限及び上限とが共に、下限約０．８０と上限約１．２５との間にある場合、活性薬剤組成物は、参照品と生物学的に同等であると考えられる。したがって、本発明の活性薬剤組成物及び参照品を直接比較する目的で、活性薬剤組成物及び参照品の薬物動態パラメータを、同一の薬物動態試験で並行して求めることができる。
幾つかの実施形態において、非絶食条件又は絶食条件下で、単回用量生物学的同等性試験を実施する。
他の実施形態において、単回用量生物学的同等性試験は、治療的同等性評価のある承認医薬品（APPROVED DRUG PRODUCTS WITH THERAPEUTIC EQUIVALENCE EVALUATIONS）（オレンジブック）でＦＤＡによって規定される濃度を使用して、活性薬剤組成物と参照のリスト収載（listed）薬物との間で行われる。
幾つかの実施形態において、生体内での生物学的同等性試験を実施して、すべての活性薬剤組成物を、対応する濃度の参照品と比較する（例えば、活性薬剤６０ｍｇ、活性薬剤１２０ｍｇ、又は活性薬剤１８０ｍｇ）。他の実施形態において、本発明の活性薬剤組成物に対してのみ、参照のリスト収載医薬品の濃度（例えば、承認されている最高濃度）で、生体内での生物学的同等性試験を実施し、他のより低い又はより高い濃度で、本発明の組成物は参照品溶出試験を満たす。
一実施形態において、制御放出製剤は、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンを含み、制御放出製剤の対数変換したＡＵＣ０−∞の相乗平均と、新薬申請第０２１７０４号で承認されているフェキソフェナジン／プソイドエフェドリン参照薬物の対数変換したＡＵＣ０−∞の相乗平均との比は約０．８０〜約１．２５である。
別の実施形態において、制御放出製剤は、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンを含み、制御放出製剤の対数変換したＡＵＣ０−ｔの相乗平均と、新薬申請第０２１７０４号で承認されているフェキソフェナジン／プソイドエフェドリン参照薬物の対数変換したＡＵＣ０−ｔの相乗平均との比は約０．８０〜約１．２５である。
さらに別の実施形態において、制御放出製剤は、フェキソフェナジンを含み、制御放出製剤の対数変換したＣｍａｘの相乗平均と、新薬申請第０２１７０４号で承認されているフェキソフェナジン／プソイドエフェドリン参照薬物の対数変換したＣｍａｘの相乗平均との比は約０．７０〜約１．４３である。
またさらに別の実施形態において、制御放出製剤は、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンを含み、制御放出製剤の対数変換したＣｍａｘの相乗平均と、新薬申請第０２１７０４号で承認されているフェキソフェナジン／プソイドエフェドリン参照薬物の対数変換したＣｍａｘの相乗平均との比は約０．８０〜約１．２５である。
コア又は即時放出コーティングに好適な活性薬剤としては、例えば、α−２アドレナリン作動薬、鎮痛薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗生物質、抗鬱薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、駆虫薬（antihelminthic）、抗ヒスタミン薬、脂質異常症治療薬、降圧薬、抗感染症薬、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗新生物薬、抗原虫薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗ウイルス薬、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）治療薬、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、化学療法薬、コリンエステラーゼ阻害薬、Ｃｏｘ−２阻害薬、鬱血除去薬、利尿薬、ヒスタミン−２受容体アンタゴニスト、催眠薬、血圧降下薬、免疫抑制薬、脂肪作用薬、神経弛緩薬、オピオイド鎮痛薬、末梢血管拡張／血管収縮薬、鎮静薬、セロトニン受容体アゴニスト、交感神経興奮薬、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体（ラセミ体、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくはそれらの任意の組合せ）若しくは多形、又は上記活性薬剤のうち少なくとも１つを含む薬学的に許容可能な組合せ等を挙げることができる。
薬学的活性薬剤の例としては、アンフェタミン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、デキストロアンフェタミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、フルバスタチン、グアイフェネシン、ヒドロモルフォン、ロラチジン、モルヒネ、オキシブチニン、オキシコドン、パロキセチン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、テルフェナジン、トルテロジン、ベンラファキシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体（ラセミ体、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくはそれらの任意の組合せ）若しくは多形、又は上記活性薬剤のうち少なくとも１つを含む薬学的に許容可能な組合せが挙げられる。
具体的には、活性薬剤は、プソイドエフェドリン（［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−α−［１−（メチルアミノ）エチル］−ベンゼンメタノール）、プソイドエフェドリン塩（例えば、塩酸塩）、フェキソフェナジン（（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸）、フェキソフェナジン塩（例えば、塩酸塩）、及びそれらの組合せである。フェキソフェナジン（例えば、塩酸フェキソフェナジン）は多くの異なる多型の存在が知られており、本明細書中において、本発明者らは驚くべきことに、フェキソフェナジンの特定の多型がフェキソフェナジン剤型の性質（例えば、溶出等)に対して有意な効果を有し得ることを発見した。好適なフェキソフェナジン遊離塩基及び塩としては、米国特許第６６１３９０６号及び米国特許出願公開第２００２１９３６０３号（無水塩酸フェキソフェナジンＩ型及びＩＩＩ型及び塩酸フェキソフェナジン水和物ＩＩ型及びＩＶ型）、米国特許出願公開第２００２１９３６０１号、同第２００５０９０５２８号（フェキソフェナジン遊離塩基）、同第２００２０１７７６０８号、同第２００３０２１８４９号、同第２００４００４４０３８号、同第２００４０５８９５５号、同第２００４１６７１６８号、同第２００４０７７６８３号、同第２００４２４８９３５号、同第２００５０９０５２８号、同第２００５０１６５０５６号、同第２００５０２５６１６３号、同第２００５０２８２８６０号、及び同第２００６００２５４４４号、並びにＰＣＴ公開公報第ＷＯ２００５０１９１７５号及び同第ＷＯ２００６０３７０４２号（これらの全体がそれぞれ参照により本明細書中に援用される）において開示されているものが挙げられる。
本明細書中に開示される製剤は、活性薬剤、ワックス賦形剤、及び任意選択のさらなるコア賦形剤を含むコアを含む。
コアで使用するためのワックス賦形剤は、周囲温度の固体ワックス、例えば、固体疎水性物質（すなわち、非水溶性）又は固体親水性物質（例えば、ポリエチレングリコールは水溶性である）であり得るが、具体的には固体疎水性物質であり得る。
ワックス賦形剤の例としては、ワックス賦形剤及びワックス様賦形剤、例えば、カルナウバワックス（ヤシの木、カルナウバヤシ（Copernicia Cerifera）由来）、植物ワックス、フルーツワックス、マイクロクリスタリンワックス（「石油ワックス」）、ミツロウ（白若しくは漂白及び黄）、炭化水素ワックス、パラフィンワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックス、カンデリラワックス、又は上記ワックスのうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。他の好適なワックス賦形剤としては、例えば、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、若しくは具体的にはセトステアリルアルコール）、硬化植物油、硬化ヒマシ油、脂肪酸（ステアリン酸等）、脂肪酸エステル（脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）を含む）、分子量が約３０００超の数平均分子量（Ｍｎ）であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ６０００、及びＰＥＧ８０００）、又は上記ワックス賦形剤の少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。ワックス賦形剤の任意の組合せも考慮される。
ワックス賦形剤の融点は、周囲温度を上回る温度、具体的には約３０℃〜約１５０℃、より具体的には約７５℃〜約１００℃、さらにより具体的には約７５℃〜約９０℃である。
コア中に存在するワックス賦形剤の量は、選択される特定のワックス又はワックスの組合せ及び得られる製剤に望まれる目的とする放出プロファイルに基づいて決定され得る。ワックス賦形剤の量の例としては、長期放出コーティングを除くコアの合計重量に対して、約５重量％〜約６０重量％、具体的には約１０重量％〜約５０重量％、より具体的には約１５重量％〜約４０重量％の量が挙げられる。
コアはプソイドエフェドリン等のコア活性薬剤も含む。コア中の活性薬剤の量の例としては、長期放出コーティングを除くコアの合計重量に対して、約３０重量％〜約６０重量％、具体的には約３５重量％〜約５０重量％、より具体的には約４０重量％〜約４５重量％の量が挙げられる。
コアは任意選択でさらに、さらなる放出遅延物質を含有する。さらなる放出遅延物質としては、例えば、アクリルポリマー、アルキルセルロース（置換アルキルセルロースを含む）、セラック、ゼイン、ポリビニルピロリジン（架橋ポリビニルピロリジノンを含む）、酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及び上記物質のうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。
さらなる放出遅延物質として使用するための好適なアクリルポリマーとしては、例えば、アクリル酸−メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリメチルメタクリレート、ポリ無水メタクリル酸、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、グリシジルメタクリレート共重合体、又は上記ポリマーのうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。アクリルポリマーは、少量の四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの完全重合した共重合体としてＮＦ ＸＸＩＶに記載されているメタクリレート共重合体を含み得る。
好適なアルキルセルロース及び置換アルキルセルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ置換アルキルセルロース若しくはカルボキシ置換アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシ置換アルキル−アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、又は上記アルキルセルロースのうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。
コア中のさらなる放出遅延物質の存在量は、コアの合計重量に対して、０重量％〜約６５重量％、具体的には約０．１重量％〜約５０重量％、より具体的には約１０重量％〜約４５重量％、さらにより具体的には約１５重量％〜約３０重量％である。さらなるコア賦形剤は、さらなる放出遅延物質の他に、任意選択で、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及び流動促進剤等を含む。
任意選択の崩壊剤を使用して、液体環境、具体的には水性環境中でのコアの崩壊を促進する。崩壊剤の選択及び量を調整して、生体内で、製剤の所望の溶出プロファイルを保証するか、又は所望の制御放出を提供する。崩壊剤の例としては、液体環境、とりわけ水性環境への曝露の際に膨潤能又は膨張能を有する物質が挙げられる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシル置換アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、デンプン、アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ １５００（登録商標）（Colorconより入手可能））；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、「クロスカルメロースナトリウム」、すなわち、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）（FMC BioPolymer（ペンシルベニア州フィラデルフィア）より入手可能））；Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマー（例えば、「クロスポビドン」、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＩＮＦ−１０（International Specialty Products（ニュージャージー州ウェイン）より入手可能））；変性デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標））等）；アルギン酸塩；又は上記崩壊剤の少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。
崩壊剤の使用量は、選択した崩壊剤又は崩壊剤の組合せ及び得られる製剤の目的とする放出プロファイルによって決まる。量の例としては、コアの合計重量に対して、約０重量％〜約１０重量％、具体的には約０．５重量％〜約７．０重量％、さらにより具体的には約０．１重量％〜約５．０重量％の量が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、鉱油、ポリエチレングリコール、タルク、硬化植物油、植物性脂肪酸、又は上記のうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。流動促進剤としては、例えば、二酸化ケイ素（例えば、溶融シリカ又はコロイダルシリカ）が挙げられる。或る特定の物質は、流動促進剤及び滑沢剤の両方として機能することができると認識される。
滑沢剤又は流動促進剤の使用量は、コアの合計重量の約０．１重量％〜約１５重量％、具体的には約０．５重量％〜約５重量％、さらにより具体的には約０．７５重量％〜約３重量％である。
コアは、造粒（乾式又は湿式）及び圧縮、球形化、溶融押出、並びに熱融合等を含む、当該技術分野において既知の工程によって調製される。
コアが形成されると、長期放出コーティングでコーティングを施す。コアを実質的に包囲する長期放出コーティングは、放出遅延コーティング物質及び任意選択の他の構成成分、例えば可塑剤及び孔形成剤等を含む。
製剤中の長期放出コーティングの存在量は、コア及び長期放出コーティングの合計重量に対して、約０．１重量％〜約３０重量％、具体的には約３．０重量％〜約２５重量％、より具体的には約４．０重量％〜約２０重量％、さらにより具体的には約５．０重量％〜約２０重量％である。
長期放出コーティングは、既知のコーティング工程、例えば、単純コアセルベーション又は複合コアセルベーション、界面重合、液体乾燥、熱ゲル化及びイオンゲル化、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床コーティング、パンコーティング、静電付着（electrostatic deposition）、圧縮コーティング、並びに乾燥ポリマー粉末コーティング等を使用して、コア上に設けられる。
放出遅延コーティング物質は、例えば、疎水性ポリマーの分散液を含むフィルムコーティングの形態である。制御放出コーティングの塗布に使用される溶媒としては、薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、及び上記溶媒のうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。
活性薬剤の長期放出プロファイル（生体内又は試験管内のいずれか）は、例えば、２つ以上の放出遅延コーティング物質の使用、放出遅延コーティング物質の厚さの変化、使用する特定の放出遅延コーティング物質の変更、放出遅延コーティング物質の相対量の改変、可塑剤の使用、可塑剤を添加する様式の改変（例えば、長期放出コーティングが疎水性ポリマーの水性分散液に由来する場合）、放出遅延コーティング物質に対する可塑剤の量の変化、さらなるコーティング賦形剤の含入、及び製造方法の改変等によって改変することができる。
放出遅延コーティング物質の例としては、皮膜形成ポリマー、例えばアルキルセルロース（メチルセルロース又はエチルセルロースを含む）、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、カルボキシアルキルセルロース（カルボキシメチルセルロース等）、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩（カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（カルボキシメチルエチルセルロース等）、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン（カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム等）、キチン誘導体（キトサン等）、多糖（アルギン酸、そのアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガント（traganth）、寒天、アラビアガム、グァーガム、及びキサンタンガム等）、ポリアクリル酸及びその塩、ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ポリアルキレンオキシド（ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド等）、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体、又は上記物質のうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。
制御放出コーティングは任意選択で、可塑剤、さらなる皮膜形成剤、孔形成剤、又は上記物質のうち少なくとも１つを含む組合せを含む。
製剤は任意選択で、非機能的なコーティングをさらに含む。「機能的なコーティング」とは、全体製剤の放出特性を改変するコーティング、例えば、持続放出を提供する制御放出コーティングを含む意味である。「非機能的なコーティング」とは、全体製剤の放出特性を有意には改変しないコーティング、例えば、化粧コーティング又は製剤の他の構成成分からの機能的なコーティングの分離に使用される層間コーティングを含む意味である。非機能的なコーティングは、コーティングの初期の溶出、水和、及び穿孔等に起因する活性薬剤の放出に幾らかの影響を有し得るが、非コーティング組成物と有意な違いを生み出すとは考えられない。
孔形成物質は、任意選択で制御放出コーティングに添加され、コアからの活性薬剤の放出を促進する。孔形成物質は、有機物質若しくは無機物質であるか、使用環境中でコーティングから溶出、抽出、若しくは浸出し得る物質であるか、又はｐＨ依存性の溶解性等を有し得る。孔形成物質の例としては、親水性ポリマー、例えばヒドロキシアルキル−アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、ヒドロキシルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等）若しくはポビドン；糖（例えば、ラクトース等）；ステアリン酸金属塩；無機塩（例えば、第二リン酸カルシウム及び塩化ナトリウム等）；ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０等）；糖アルコール（例えば、ソルビトール及びマンニトール等）；アルキル硫酸アルカリ金属塩（alkali alkyl sulfate）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート）；メタクリレート共重合体（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）；又は上記孔形成物質のうち少なくとも１つを含む組合せが挙げられる。
具体的な放出遅延コーティング物質としては、エチルセルロース及び任意選択でヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropymethyl cellulose）との組合せが挙げられる。
一実施形態において、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの比は、約９０：１０、具体的には約６０：４０、さらにより具体的には約５０：５０である。
一実施形態において、制御放出コアは、約６時間〜約２４時間、具体的には約１２時間又は約２４時間の期間にわたって、コア活性薬剤を放出する。
一実施形態において、製剤は、コーティングを施したコアの形態の制御放出部分と、制御放出コアの少なくとも一部分に配置される即時放出部分とを含む。製剤は、例えば、二重層錠剤、コーティングを施した錠剤、圧縮コーティングを施した錠剤、又は任意の他の好適な形態として調製される。一実施形態において、即時放出部分は、例えば、スプレーコーティング、圧縮コーティング、又は他の好適な技法を使用して塗布される、コーティングを施したコアを実質的に包囲するコーティングの形態である。制御放出部分及び即時放出部分に存在する活性薬剤は、同一又は異なり得る。一実施形態において、制御放出部分中の活性薬剤は、プソイドエフェドリンであり、即時放出部分中の活性薬剤はフェキソフェナジンである。製剤中のプソイドエフェドリンの存在量は、８０ｍｇ〜３００ｍｇ、具体的には６０ｍｇ〜２４０ｍｇ、より具体的には１２０ｍｇ又は２４０ｍｇである。製剤中のフェキソフェナジンの存在量は、４０ｍｇ〜２５０ｍｇ、具体的には６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、より具体的には６０ｍｇ又は１８０ｍｇである。
一実施形態において、製剤の即時放出部分は、活性薬剤（フェキソフェナジン等）及び１つ又は複数の賦形剤（例えば、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン））、結合剤（例えば、ポビドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール）、充填剤（例えば、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素）、可溶化剤及び／又は湿潤剤（例えば、ポリソルベート８０）、並びに１つ又は複数の上記賦形剤を含む組合せを含む、コーティングの形態である。
本明細書中において、本発明者らは思いがけなく、即時放出組成物からの塩酸フェキソフェナジンの放出特性が、塩酸フェキソフェナジンの水和状態及び／又は多型によって影響を受けることを発見した。一実施形態において、塩酸フェキソフェナジンは、実質的に全く無水塩酸フェキソフェナジンＩ型を含まない。「実質的に全く無水塩酸フェキソフェナジンＩ型を含まない」とは、塩酸フェキソフェナジンが以下の主要Ｘ線回折ピークのうち少なくとも１つを欠いていることを意味する：１１．８オングストローム、７．３オングストローム、６．３オングストローム、５．９オングストローム、５．０オングストローム、４．８オングストローム、４．４オングストローム、３．９オングストローム、３．８オングストローム及び３．７オングストローム。別の実施形態において、塩酸フェキソフェナジンは、実質的に全く無水塩酸フェキソフェナジンＩ型又はＩＩ型を含まない。「実質的に全く無水塩酸フェキソフェナジンＩＩ型を含まない」とは、塩酸フェキソフェナジンが以下の主要Ｘ線回折ピークのうち少なくとも１つを欠いていることを意味する：７．８オングストローム、６．４オングストローム、５．２オングストローム、４．９オングストローム、４．７オングストローム、４．４オングストローム、４．２オングストローム、４．１オングストローム、３．７オングストローム、３．６オングストローム及び３．５オングストローム。
一実施形態において、塩酸フェキソフェナジンは、ＷＯ２００５０１９１７５号（その全体が参照により本明細書中に援用される）で記載されているような、実質的にＣ型の塩酸フェキソフェナジンである。「実質的にＣ型の塩酸フェキソフェナジン」とは、塩酸フェキソフェナジンが、以下の特性ピークを有することを意味する：９．８５オングストローム、５．９７オングストローム、５．５２オングストローム、５．１９オングストローム、４．８３オングストローム、４．５９オングストローム、４．４９オングストローム、４．２０オングストローム、４．１３オングストローム、３．８５オングストローム及び３．７３オングストローム、又は８．９７１２°、１４．８２９３°、１６．０５１４°、１７．０７７５°、１８．３４１８°、１９．３０９９°、１９．７７０３°、２１．１３４０°、２１．５２０７°、２３．０７４３°及び２３．８２８６°（２θ）。
一実施形態において、塩酸フェキソフェナジンは、米国特許出願公開第２００４００７７６８３号及び同第２００４００５８９５５号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されているような、実質的にＸ型の塩酸フェキソフェナジンである。「実質的にＸ型の塩酸フェキソフェナジン」とは、塩酸フェキソフェナジンが、以下の特性ピークを有することを意味する：１６．０５オングストローム、１２．９８オングストローム、８．２９オングストローム、８．０６オングストローム、６．２５オングストローム、５．９７オングストローム、５．５４オングストローム、５．４１オングストローム、４．８９オングストローム、４．７０オングストローム、４．５５オングストローム、４．３７オングストローム、４．３２オングストローム、４．１５オングストローム、４．０３オングストローム、３．８０オングストローム、３．６７オングストローム、３．５７オングストローム及び３．４２オングストローム、又は４．２°、８．０°、９．３°、１４．２°、１６．０°、１６．８°、１７．２°、１７．６°、１８．８°、２０．０°、２０．６°、２１．７°、２２．９°、２３．８°、２４．２°及び２４．４°（２θ）。
別の実施形態において、フェキソフェナジン及び１つ又は複数の賦形剤は、錠剤コア上に付着（例えば、スプレー）して、実質的に連続的なコーティングを形成する。特定の実施形態において、フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンの無水型であり、無水塩酸フェキソフェナジン及び１つ又は複数の賦形剤は、非水性溶媒（例えば、イソプロピルアルコール等）を含む溶液又は懸濁液状のコア上に付着する。
一実施形態において、コアに付着する前の塩酸フェキソフェナジンの多型は、コアに付着した後の塩酸フェキソフェナジンと実質的に同一である。すなわち、付着工程によっては、塩酸フェキソフェナジンの多型は実質的に全く変わらない。「実質的に同一」とは、付着時のフェキソフェナジンの多型の変化が５％未満、２％未満、１％未満、又は０．５％未満であることを意味する。
本明細書中で開示されるプソイドエフェドリン／フェキソフェナジン製剤は、所望の溶出媒体中で試験した場合、製品ＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）２４ ＨＯＵＲ（ＮＤＡ第０２１７０４号）で達成されるのと実質的に同様のｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶出プロファイルを示し得る。
制御放出製剤を含有する１つ又は複数の容器を含む医薬キットであって、製剤が、活性薬剤及びワックス賦形剤を含むコアと、放出遅延コーティング物質を含み、コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、を含む医薬キットも本明細書中に含まれる。キットはさらに、１つ又は複数の従来の医薬キット構成要素（例えば、特定の投与処方に対するコンプライアンス促進の助けとなる１つ又は複数の容器；１つ又は複数のキャリア；投与すべき構成成分の量又は投与のガイドラインを示す、添付文書（inserts）又はラベルとしての印刷された取扱説明書等）を含んでもよい。キットの例としては、ブリスター包装（bubble or blister package）カードの形態を挙げることができ、任意選択で特定の投薬処方に対して所望のオーダーにアレンジすることができる。特定の投薬処方に適合する種々の構成にアレンジすることができる好適なブリスター包装は、当該技術分野において既知であるか、又は当業者によって容易に確認される。
（実施例１）
塩酸プソイドエフェドリン長期放出錠剤コア、２４０ｍｇの調製：
下記表１に列記する構成成分を有する、長期放出塩酸プソイドエフェドリン錠剤コア（薬物コア及び長期放出コーティング）を調製する。
Figure 2009543780
塩酸プソイドエフェドリン及びカルナウバワックスを、混合／造粒機で５分間造粒することによって、錠剤コアを調製する。ステアリン酸を、混合し且つ穏やかに温めながら変性アルコールに溶解させる。ステアリン酸混合物を活性薬剤／ワックス混合物に添加し、混合することにより、顆粒が形成される。得られた顆粒を乾燥及び粉砕する。粉砕した顆粒を、篩い分けしたヒドロキシルプロピルセルロース及び二酸化ケイ素を加えたＧｅｍｃｏ Ｂｌｅｎｄｅｒに入れ、混合する。その後、篩い分けしたステアリン酸マグネシウムを添加、混合することにより、混合物を得る。次いで、得られた混合物を圧縮して錠剤にする。圧縮した錠剤を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ及び水の懸濁液から調製したコアコーティングでコーティングすることにより、長期放出プソイドエフェドリン錠剤コアを形成する。
表１の製剤Ａ〜製剤Ｄの長期放出錠剤コアを、３７℃±０．５℃の溶出媒体９００ｍＬ及びパドル速度５０回転／分（ｒｐｍ）を使用するＵＳＰ２６、７１１に記載の試験法プロトコルを使用して、試験管内での溶出に関して分析した。溶出分析の結果を、実施例１の非コーティングコア及びＡＬＬＥＧＲＡ−Ｄ（登録商標）２４ ＨＯＵＲ試料の試験結果を含めて、下記表２（上段の表２ａ及び下段の表２ｂ）にまとめる。
Figure 2009543780
表２ａ及び図１〜図２の溶出結果が示す通り、製剤Ａ〜製剤Ｃの長期放出プソイドエフェドリン錠剤コアは、実質的に０次又は０次に近い放出プロファイルを示す。
表２ｂは、種々の溶出媒体中での製剤Ｄの溶出結果である。結果が示す通り、活性薬剤の放出は、媒体のｐＨとは実質的に無関係であり、実質的に０次である。
（実施例２）
塩酸フェキソフェナジン／塩酸プソイドエフェドリン長期放出錠剤、１８０ｍｇ／２４０ｍｇ：
長期放出塩酸プソイドエフェドリン錠剤コア上に即時放出塩酸フェキソフェナジンコーティングを有する、長期放出剤型を調製する。
下記表３の構成成分を有する、塩酸フェキソフェナジンのスプレーコーティング製剤を調製する：
Figure 2009543780
実施例１のプソイドエフェドリン錠剤コアに、１錠剤当たりフェキソフェナジン約１８０ｍｇが得られるのに十分な量となるように、表３に記載のフェキソフェナジンコーティング製剤でスプレーコーティングを施す。当業者に既知の好適なスプレーコーティング技法を使用することができる。
（実施例３）
塩酸フェキソフェナジン／塩酸プソイドエフェドリン長期放出錠剤、１８０ｍｇ／２４０ｍｇ：
長期放出塩酸プソイドエフェドリン錠剤コア上に即時放出塩酸フェキソフェナジン圧縮コーティングを有する、長期放出剤型を調製する。
下記表４の構成成分を有する、塩酸フェキソフェナジンの圧縮コーティング製剤を調製する：
Figure 2009543780
実施例１のプソイドエフェドリンコア錠剤に、１錠剤当たりフェキソフェナジン約１８０ｍｇが得られるのに十分な量となるように、表４に記載のフェキソフェナジンコーティング製剤で圧縮コーティングを施す。
任意選択で、表４で使用されているような乾式混合物の代わりに、圧縮コーティングは、製剤化を容易にする目的で圧縮コーティング前に造粒される湿式混合物を形成するために、水、イソプロピルアルコール（無水）、エタノール（無水）又は他の薬学的に許容可能な液体を含み得る。当業者に既知の好適な圧縮コーティング技法を使用することができる。造粒液は最終剤型には存在しない。
（実施例４）
塩酸フェキソフェナジン／塩酸プソイドエフェドリン長期放出錠剤、１８０ｍｇ／２４０ｍｇ：
長期放出塩酸プソイドエフェドリン錠剤コア上に即時放出塩酸フェキソフェナジンコーティングを有する、長期放出剤型（製剤Ｎ）を調製する。プソイドエフェドリンコアは、実施例１と同様に形成し、パン内でのスプレー乾燥によってフェキソフェナジンコーティングを付着させる。
Figure 2009543780
Figure 2009543780
次に、プソイドエフェドリン及びフェキソフェナジンを含む錠剤を、非機能的なコーティング、例えば、約３重量％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ｃｌｅａｒ又は約３重量％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ｗｈｉｔｅを用いてオーバーコーティングする。
この例示的な製剤からのフェキソフェナジンの放出を、０．１Ｎ ＨＣｌ又はｐＨ４．５酢酸緩衝液中で、３７℃±０．５℃の溶出媒体９００ｍＬ及びパドル速度５０回転／分（ｒｐｍ）を使用する、ＵＳＰ２６、７１１に従って測定した。結果を表１１及び表１２に示すと共に、ＡＬＬＥＧＲＡ Ｄ（登録商標）２４ ｈｏｕｒと比較する。
Figure 2009543780
Figure 2009543780
表７及び表８で把握することができるように、フェキソフェナジンコーティング上への非機能的なオーバーコーティングの添加は、溶出の最初の１０分〜２０分後の剤型からのフェキソフェナジンの放出を実質的には改変しない。
（実施例５）
生体内での試験；絶食
塩酸プソイドエフェドリン長期放出錠剤コア、２４０ｍｇの調製：下記表９に列記する構成成分を有する、長期放出塩酸プソイドエフェドリン錠剤コア（薬物コア及び長期放出コーティング）を調製する。
Figure 2009543780
上記実施例１に従って、錠剤コアを調製した。圧縮した錠剤に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ、及び水の懸濁液から調製したコアコーティングでコーティングを施し、長期放出プソイドエフェドリン錠剤コアを形成する。
健康なボランティアに対して、長期放出錠剤中に塩酸プソイドエフェドリン２４０ｍｇを含有する製剤Ｅを、絶食状態で単回経口用量投与した後の、ＡＵＣ（０時間〜２４時間及び０時間〜ＩＮＦ時間）及びＣｍａｘを測定する試験を実施した。１２名の被験者に対して、試験を実施した。用量投与後、血液試料を、最初の１時間は２０分毎に、３時間までは３０分毎に、その後１０時間まで１時間毎に、最後に１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、及び４８時間で被験者から採取した。結果を、Ｌｎ変換データ（相乗平均）及び最小二乗平均（非変換データ）として算出した。相乗平均はＬｎ変換値の最小二乗平均に基づく。結果を下記表１０に示す。製剤Ｆに関して同様の実験を実施し、結果を下記表１１に示す。
Figure 2009543780
Figure 2009543780
表１０の結果が示す通り、絶食条件下、製剤Ｅは、自然対数変換した相乗平均ＡＵＣ値（ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ＩＮＦ）並びにＣｍａｘに関して、参照品と実質的に同様の薬物動態パラメータを与える。製剤Ｅは、絶食条件下での投薬の場合、参照品と実質的に生物学的に同等である（製剤Ｅにより、ＡＵＣ及びＣｍａｘに関して、９０％信頼区間８０％〜１２５％が達成される）。製剤Ｆは、絶食条件下での投薬の場合、参照品と実質的に生物学的に同等である（製剤Ｆにより、参照との比較で、ＡＵＣに関して、９０％信頼区間８０％〜１２５％が達成され、Ｃｍａｘに関しては範囲のわずかに外側となる）。
（実施例６）
生体内試験；非絶食
健康なボランティアに対して、長期放出錠剤中に塩酸プソイドエフェドリン２４０ｍｇを含有する製剤Ｅの、非絶食状態での単回経口用量投与後のＡＵＣ（０時間〜２４時間及び０時間〜ＩＮＦ）及びＣｍａｘを測定する試験を実施した。試験は、１２名の被験者に対して実施した。被験者には、高脂肪の朝食が与えられる（投薬３０分前に開始）。用量投与後、血液試料を、最初の１時間は２０分毎に、３時間までは３０分毎に、その後１０時間まで１時間毎に、最後に１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、及び４８時間で被験者から採取した。結果を、Ｌｎ変換データ（相乗平均）及び最小二乗平均（非変換データ）として算出した。相乗平均はＬｎ変換値の最小二乗平均に基づく。結果を下記表１２に示す。製剤Ｆに関して同様の実験を実施し、結果を下記表１３に示す。
Figure 2009543780
Figure 2009543780
表１２の結果が示す通り、非絶食条件下では、製剤Ｅは、特に自然対数変換した相乗平均ＡＵＣ値（ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ＩＮＦ）に関して、参照品と実質的に同様な薬物動態パラメータを与える。製剤Ｅは、非絶食条件下で投薬した場合、参照品と実質的に生物学的に同等である（製剤Ｅにより、参照との比較で、ＡＵＣに関して、９０％信頼区間８０％〜１２５％が達成され、Ｃｍａｘに関しては範囲のわずかに外側となる）。
（実施例７）
例示的なフェキソフェナジン即時放出製剤の溶出
フェキソフェナジン製剤の溶出に対する各種塩酸フェキソフェナジン多型の効果を判定するために、異なる形態の塩酸フェキソフェナジンを圧縮して、表１４に記載の即時放出錠剤とした。試験した各種多型を表１５に示す。
Figure 2009543780
Figure 2009543780
錠剤Ａ〜錠剤Ｇを、０．１Ｎ ＨＣｌ又はｐＨ４．５酢酸緩衝液中で、３７℃±０．５℃の溶出媒体９００ｍＬ及びパドル速度５０回転／分（ｒｐｍ）を使用するＵＳＰ２６、７１１に従って試験した。結果を表１６及び表１７に示し、ＡＬＬＥＧＲＡ Ｄ（登録商標）及びＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標）１８０ｍｇと比較する。
Figure 2009543780
Figure 2009543780
表１６及び表１７から把握することができるように、塩酸フェキソフェナジンＣ型（錠剤Ｍ）及び塩酸フェキソフェナジンＸ型（錠剤Ｊ）は、塩酸フェキソフェナジンＩ型（錠剤Ｉ、ＡＬＬＥＧＲＡ Ｄ（登録商標）及びＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標）１８０ｍｇ）と同様の即時放出プロファイルを有する。
本発明を実施するための本発明者らに既知の最良の形態を含む、本発明の実施形態が本明細書中に記載される。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記記述を読むことで当業者に明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてかかる変形形態を使用することを予想し、また本発明者らは、本発明が本明細書中で具体的に記載されている以外に実施されることを意図している。したがって、本発明は、準拠法によって認められる、本明細書に添付した特許請求の範囲において列挙した主題のすべての変更形態及び等価物を含む。さらに、本明細書中で別段示唆しない限り又は別段文脈によって明確に否認しない限り、本発明は、それらのすべての考えられる変形形態における上記要素の任意の組合せを包含する。

Claims (51)

  1. コア活性薬剤及びワックス賦形剤を含むコアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    即時放出活性薬剤を含む即時放出部分と、
    を含む、制御放出製剤であって、
    該制御放出製剤からの上記コア活性薬剤の放出が実質的に０次であり、且つ、上記コア活性薬剤及び上記即時放出活性薬剤が同一であるか又は異なる、制御放出製剤。
  2. 前記コア及び前記即時放出活性薬剤がそれぞれ独立して、α−２アドレナリン作動薬、鎮痛薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗生物質、抗鬱薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、脂質異常症治療薬、降圧薬、抗感染症薬、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗新生物薬、抗原虫薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗ウイルス薬、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）治療薬、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、化学療法薬、コリンエステラーゼ阻害薬、Ｃｏｘ−２阻害薬、鬱血除去薬、利尿薬、ヒスタミン−２受容体アンタゴニスト、催眠薬、血圧降下薬、免疫抑制薬、脂肪作用薬、神経弛緩薬、オピオイド鎮痛薬、末梢血管拡張／血管収縮薬、鎮静薬、セロトニン受容体アゴニスト、交感神経興奮薬、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは多形、又は上記活性薬剤のうち少なくとも１つを含む薬学的に許容可能な組合せである、請求項１に記載の制御放出製剤。
  3. 前記コア活性薬剤が、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは多形である、請求項１に記載の制御放出製剤。
  4. 前記ワックス賦形剤が、融解温度が２０℃超のワックスである、請求項１に記載の制御放出製剤。
  5. 前記ワックス賦形剤が、カルナウバワックス、植物ワックス、フルーツワックス、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、炭化水素ワックス、パラフィンワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックス、カンデリラワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、硬化植物油、硬化ヒマシ油、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、Ｍｎが約３０００超のポリエチレングリコール、又は上記ワックス賦形剤のうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項１に記載の制御放出製剤。
  6. 前記ワックス賦形剤が、前記コアの合計重量に対して、約５重量％〜約６０重量％の量で存在する、請求項１に記載の制御放出製剤。
  7. 前記コアがさらなる放出遅延物質をさらに含む、請求項１に記載の制御放出製剤。
  8. 前記さらなる放出遅延物質が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、置換アルキルセルロース、セラック、ゼイン、ポリビニルピロリジン、架橋ポリビニルピロリジノン、酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、又は上記さらなる放出遅延物質のうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項７に記載の制御放出製剤。
  9. 前記放出遅延コーティング物質が皮膜形成ポリマーを含み、該皮膜形成ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、多糖、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天、アラビアガム、グァーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体、又は上記皮膜形成ポリマーのうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項１に記載の制御放出製剤。
  10. 前記皮膜形成ポリマーが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースエステル、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、アルギン酸、アルギン酸のアルカリ金属塩、アルギン酸のアンモニウム塩、又は上記皮膜形成ポリマーのうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項９に記載の制御放出製剤。
  11. 前記長期放出コーティングが、前記コア及び前記長期放出コーティングの合計重量に対して、約０．１重量％〜約３０重量％で存在する、請求項１に記載の制御放出製剤。
  12. 前記長期放出コーティングが、前記コア及び前記長期放出コーティングの合計重量に対して、約５．０重量％〜約２０重量％で存在する、請求項１に記載の制御放出製剤。
  13. 前記即時放出部分が、前記コアの少なくとも一部分に配置される層の形態である、請求項１に記載の制御放出製剤。
  14. 前記即時放出部分が、前記コアの前記長期放出コーティングを実質的に包囲するコーティングの形態である、請求項１に記載の制御放出製剤。
  15. 前記コアが、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、カルナウバワックス、及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、
    前記長期放出コーティングが、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、且つ
    前記即時放出部分が、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の制御放出製剤。
  16. プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    即時放出活性薬剤として抗ヒスタミン薬を含む即時放出部分と、
    を含む、制御放出製剤であって、
    実質的に食物の影響が無い、制御放出製剤。
  17. 前記ワックス賦形剤が、融解温度が２０℃超のワックスである、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  18. 前記ワックス賦形剤が、カルナウバワックス、植物ワックス、フルーツワックス、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、炭化水素ワックス、パラフィンワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックス、カンデリラワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、硬化植物油、硬化ヒマシ油、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、Ｍｎが約３０００超のポリエチレングリコール、又は上記ワックス賦形剤のうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  19. 前記ワックス賦形剤が、前記コアの合計重量に対して、約５重量％〜約６０重量％の量で存在する、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  20. 前記コアが、さらなる放出遅延物質をさらに含む、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  21. 前記さらなる放出遅延物質が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、置換アルキルセルロース、セラック、ゼイン、ポリビニルピロリジン、架橋ポリビニルピロリジノン、酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、又は上記さらなる放出遅延物質のうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項２０に記載の制御放出製剤。
  22. 前記放出遅延コーティング物質が皮膜形成ポリマーを含み、該皮膜形成ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、多糖、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天、アラビアガム、グァーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体、又は上記皮膜形成ポリマーのうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  23. 前記皮膜形成ポリマーが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースエステル、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、アルギン酸、アルギン酸のアルカリ金属塩、アルギン酸のアンモニウム塩、又は上記皮膜形成ポリマーのうち少なくとも１つを含む組合せである、請求項２２に記載の制御放出製剤。
  24. 前記長期放出コーティングが、前記コア及び前記長期放出コーティングの合計重量に対して、約０．１重量％〜約３０重量％で存在する、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  25. 前記長期放出コーティングが、前記コア及び前記長期放出コーティングの合計重量に対して、約５．０重量％〜約２０重量％で存在する、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  26. 前記即時放出部分が、前記コアの少なくとも一部分に配置される層の形態である、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  27. 前記即時放出部分が、前記コアの前記長期放出コーティングを実質的に包囲するコーティングの形態である、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  28. 前記コアが、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、カルナウバワックス、及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、
    前記長期放出コーティングが、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、且つ
    前記即時放出部分が、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１６に記載の制御放出製剤。
  29. プソイドエフェドリンのＴｍａｘが約１１時間〜約１３時間であり、且つフェキソフェナジンのＴｍａｘが約１．６時間〜約２．２時間である、請求項２８に記載の制御放出製剤。
  30. 前記制御放出製剤を単回投与した後、プソイドエフェドリンのＣｍａｘが約３６０ｎｇ／ｍＬ〜約４３０ｎｇ／ｍＬであり、且つフェキソフェナジンのＣｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ〜約６６０ｎｇ／ｍＬである、請求項２８に記載の制御放出製剤。
  31. 前記制御放出製剤を５回以上投与した後、プソイドエフェドリンのＣｍａｘが約４５０ｎｇ／ｍＬ〜約５５０ｎｇ／ｍＬであり、且つフェキソフェナジンのＣｍａｘが約６４０ｎｇ／ｍＬ〜約７１０ｎｇ／ｍＬである、請求項２８に記載の制御放出製剤。
  32. プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    フェキソフェナジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、即時放出部分と、
    を含む、制御放出製剤であって、
    新薬申請第０２１７０４号に記載の参照医薬品と生物学的に同等である、制御放出製剤。
  33. 新薬申請第０２１７０４号に記載の参照医薬品の対数変換したＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞の相乗平均に対する、前記組成物の対数変換したＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞の相乗平均
    の比が約０．８０〜約１．２５である、請求項３２に記載の制御放出製剤。
  34. 前記比の９０％信頼限界が約０．８０〜約１．２５である、請求項３３に記載の制御放出製剤。
  35. 新薬申請第０２１７０４号に記載の参照医薬品の対数変換したＣｍａｘの相乗平均に対する、前記制御放出製剤の対数変換したＣｍａｘの相乗平均の比が約０．８０〜約１．２５である、請求項３２に記載の制御放出製剤。
  36. 前記比の９０％信頼限界が約０．８０〜約１．２５である、請求項３５に記載の制御放出製剤。
  37. 新薬申請第０２１７０４号に記載の対照医薬品の対数変換したＣｍａｘの相乗平均に対する、前記制御放出製剤の対数変換したＣｍａｘの相乗平均の比が約０．７０〜約１．４３である、請求項３２に記載の制御放出製剤。
  38. 前記生物学的同等性が絶食条件下で判定される、請求項３２に記載の制御放出製剤。
  39. 前記生物学的同等性が非絶食条件下で判定される、請求項３２に記載の制御放出製剤。
  40. ３７℃±０．５℃の精製水９００ｍｌ及び５０ｒｐｍのパドル速度を使用するＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）に記載の条件下で試験する場合、前記制御放出製剤の溶出プロファイルが、新薬申請第０２１７０４号に記載の参照医薬品の同等の濃度の溶出プロファイルと実質的に同一である、請求項３２に記載の制御放出製剤。
  41. プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    を含む、制御放出製剤であって、
    ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、５０ｒｐｍのパドル速度に従って該制御放出製剤を３７℃±０．５℃の溶出媒体９００ｍｌと組み合わせてから５時間後に、活性薬剤の合計量の約２５重量％〜約５０重量％が放出される溶出プロファイルを示す、制御放出製剤。
  42. ３時間後に、前記プソイドエフェドリン又は前記その薬学的に許容可能な塩の合計量の約１５重量％〜約３５重量％が放出される、請求項４１に記載の制御放出製剤。
  43. ７時間後に、前記プソイドエフェドリン又は前記その薬学的に許容可能な塩の合計量の約３５重量％〜約６５重量％が放出される、請求項４１に記載の制御放出製剤。
  44. ９時間後に、前記プソイドエフェドリン又は前記その薬学的に許容可能な塩の合計量の約４５％以上が放出される、請求項４１に記載の制御放出製剤。
  45. 前記溶出媒体が、精製水、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５酢酸緩衝液又はｐＨ６．８リン酸緩衝液である、請求項４１に記載の制御放出製剤。
  46. コア活性薬剤又はその薬学的に許容可能な塩、及びワックス賦形剤を含むコアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    を含む、制御放出製剤であって、
    ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、５０ｒｐｍのパドル速度に従って該制御放出製剤と３７℃±０．５℃の精製水９００ｍｌとを組み合わせてから
    ３時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約１３重量％〜約４０重量％が放出され、
    ５時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約２０重量％〜約６０重量％が放出され、且つ
    ７時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約４０重量％〜約８０重量％が放出される、溶出プロファイルを示す、制御放出製剤。
  47. コア活性薬剤又はその薬学的に許容可能な塩、及びワックス賦形剤を含むコアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    を含む、制御放出製剤であって、
    ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、５０ｒｐｍのパドル速度に従って該制御放出製剤と３７℃±０．５℃の溶出媒体９００ｍｌとを組み合わせてから
    ３時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約１５重量％〜約３５重量％が放出され、
    ５時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約２５重量％〜約５０重量％が放出され、
    ７時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約３５重量％〜約６５重量％が放出され、且つ
    ９時間後に、前記コア活性薬剤の合計量の約４５重量％〜約７５重量％が放出される、溶出プロファイルを示す、制御放出製剤。
  48. 前記溶出媒体が、精製水、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５酢酸緩衝液又はｐＨ６．８リン酸緩衝液である、請求項４７に記載の制御放出製剤。
  49. プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容可能な塩、及びワックス賦形剤を含む錠剤コアと、
    放出遅延コーティング物質を含み、上記錠剤コアを実質的に包囲する長期放出コーティングと、
    フェキソフェナジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む即時放出部分と、
    を含む制御放出製剤であって、
    新薬申請第０２０７８６号に記載の参照医薬品と生物学的に同等である、制御放出製剤。
  50. 請求項１に記載の制御放出製剤を含む複数の医薬品を含む、キット。
  51. 請求項１に記載の制御放出製剤を患者に投与することを含む、患者を治療する方法。
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