MX2010010280A - Formulacion de liberacion prolongada que contiene una cera. - Google Patents

Formulacion de liberacion prolongada que contiene una cera.

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Sarat C Chattaraj
Glenn A Redelman
Addicks William
David J Wargo
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Abstract

Formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada son descritas en donde las formulaciones contienen una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, la porción de liberación prolongada que comprende un ingrediente farmacéutico activo y una cera. Los métodos para elaborar dichas formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada también se describen.

Description

FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA QUE CONTIENE UNA CERA Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solucitud reividica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 61 /070,332 presentada el 21 de Marzo de 2008, la descripción de la misma se incorpora aqu í med iante referencia.
Antecedentes de la Invención El ciprofloxacino es un antibiótico de ampli aspectro que es activo en contra tanto de bacterias gram-positivas como gram-negativas. La acción bactericida del ciprofloxacino resulta de la in hibición de topoisomerasa II (ADN girasa) y topoisomerasa IV, las cuales se requ ieren para la replicación , transcripción, reparación y recom binación del ADN bacteriano.
Las tabletas de ciprofloxacino fueron introducidos por Bayer Pharmaceuticals bajo la marca registrada de Cipro® y Ciproxin®. U na form ulación intravenopsa de Cipro® se introd ujo posteriormente en 1 991 . El Cipro® está disponible en más de 1 00 países y ha sido aprobado para el tratam iento de 14 tipos de infecciones, especialmente infecciones del tracto urinario, tales como cistitis no com plicada, pielonefritis y prostatitis bacteriana crónica.
Una versión de liberación prolongada del ciprofloxacino se aprobó por la FDA el 13 de Diciembre de 2002, y Bayer Pharmaceuticals la comercializó bajo la marca registrada de Cipro XR . Las tabletas Cipro XR® están recubiertas, las tabletas bicubiertas que consisten de una cubierta de liberación inmediata y un tipo de matriz de erosión de capa de liberación controlada. Las tabletas Cipro XR® están formuladas para liberar por lo menos parte del ingrediente farmacéuticamente activo durante un periodo de tiempo extendido. Aproximadamente, 35% de la dosis está contenida dentro del componente de liberación inmediata, mientras el 65% restante está contenido en una matriz de liberación lenta.
Las tabletas producidas por Bayer contienen una combinación de dos tipos de sustancia de fármaco de ciprofloxacino, clorhidrato de ciprofloxacino y betaina de ciprofloxacino (base). El Cipro XR® está disponible como una tableta fuerte de 500 mg o 1000 mg (equivalente de ciprofloxacino). Los ingredientes inactivos son crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, polietilenglicol, anhidrato de sílice coloidal, ácido succínico, y dióxido de titanio. Las tabletas de Cipro XR® son tabletas recubiertas con una película casi blanca a ligeramente amarilla y tienen una forma oblonga.
Las concentraciones máximas de ciprofloxacino en plasma se obtienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas después de la dosificación con Cipro XR®. En comparación con los tratamientos de liberación inmediata con ciprofloxacino de 250 mg, que están aprobados para tratamiento de infecciones del tracto urinario no complicadas, la Cmax de Cipro XR® 500 mg una vez al día es mayor, mientras el área bajo la curva durante 24 horas es equivalente. Sin embargo, los resultados de los estudios farmacocinéticos demuestran que el Cipro XR puede administrarse con o sin alimento (por ejemplo alimentos altos en grasas y bajos en grasas están por debajo de las condiciones de ayuno).
La publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2006/0275367 describe formulaciones de liberación prolongada de fármacos escasamente solubles en agua.
La Patente de los Estados Unidos No. 6,039,974 describe una composición de tableta bicubierta que comprende, en una primera capa, un descongestionante, una cera de carnauba, y un anti-adherente; y una antihistamina en una segunda capa. La patente describe una alta cantidad de carnauba en la primera capa (59% a 81%) y una cantidad comparativamente menor de API.
Aún existe una necesidad de producir formulaciones de liberación prolongada de APIs que sean bioequivalentes a formas de dosificación comercialmente disponibles o formas de dosificación de la USP, tales como CiproXR®.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una formulación de liberación prolongada que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde dicha porción de liberación prolongada comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, y/o la sal, solvato o hidrato de la misma (de aquí en adelante "API") y al menos un material ceroso o basado en cera (de aquí en adelante "cera"). El término "cera" tiene la intención de significar ácidos grasos, derivados de éster de ácido graso, alcoholes mayores, derivados de alcohol mayor, y otros aquí descritos.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la cera se selecciona a partir del grupo que consiste de ácidos grasos mayores, derivados de éster del ácido graso mayores, alcoholes mayores, y derivados de éster de alcohol mayores. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la cera se selecciona a partir del grupo que conisste de cera de carnauba, cera blanca, cera de abeja, monoestearato de glicerol, oleato de glicerol, parafina y espermaceti.
De acuerdo con otra modalidad, la cantidad de cera en la porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 2% p/p hasta aproximadamente 40% p/p en peso de la porción de liberación prolongada. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la cantidad de cera en la porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 4% p/p hasta aproximadamente 30% p/p en peso de la porción de liberación prolongada. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la cantidad de cera en la porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 6% p/p hasta aproximadamente 23% p/p en peso de la porción de liberación prolongada.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el API es una base libre soluble en agua y/o sal (incluyendo la sal soluble de una base libre insoluble). De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el API en la porción de liberación prolongada se selecciona a partir del grupo que consiste de propranolol, tartrato de metoprolol, sucinato de metoprolol, galantamina, bupropion, diltiazem, oxibutinin, hidroclorotiazida, metformina, opamina, ciprofloxacino, vancomicina, norvancomicina, daunorubicina, alcaloides vinca, cetrizina, venlafaxina, analgésicos opioides, teofilina, verapamil, amlodipina, atomoxetina, zopiclona, tramadol, timolol, trospio, pramipexol, y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, una cantidad de dicho API en la porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 75% p/p en peso de la porción de liberación prolongada. De acuedo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación prolongada contiene una mezcla de una base libre y una sal del API.
De acuedo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación prolongada comprende además un componente de formación de matriz adicional. El componente de formación de matriz puede seleccionarse, por ejemplo, a partir de ácido cáprico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido estéarico, ácido araquidónico, y ácido behénico. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el componente de formación de matriz se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glucónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, polímeros hidrofílicos, polietilenglicoles, copolímeros o polímeros de acrilato dependientes de pH, y agentes de formación de poro.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación prolongada comprende uno o más aditivos. En una modalidad, el fosfato de calcio dibásico (que puede seleccionarse a partir de, por ejemplo, las formas de anhidro o dihidrato) se utiliza como un rellenador no soluble para la matriz de la porción de liberación prolongada de la formulación. La cantidad de fosfato de calcio dibásico generalmente varía entre aproximadamente 3% p/p hasta aproximadamente 30% p/p en peso de la porción de liberación prolongada. En otra modalidad, el almidón o la celulosa microcristalina se utlizan como un rellenador no soluble.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación inmediata comprende el API, que puede ser el mismo o diferente que el API en la porción de liberación prolongada. El API puede ser una base libre, sal, solvato o hidrato, o mezclas de los mismos. En otra modalidad, el API está presente como una mezcla de la base libre y sal. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, una cantidad del API en la porción de liberación inmediata varía desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p en peso de la porción de liberación inmediata.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, las porciones de liberación prolongada y de liberación inmediata están combinadas en una tableta, tableta bicubierta, una cápsula o cualquier otra forma de dosificación adecuada (de aquí en adelante "forma de dosificación"). De acuerdo' con otra modalidad de la presente invención, una cantidad de la porción de liberación prolongada en la forma de dosificación varía desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:9.
De acuerdo con otra con otra modalidad de la presente invención, aproximadamente 5% hasta aproximadamente 75% del API en la formulación se libera después de aproximadamente 1 hora, y aproximadamente 25% hasta aproximadamente 100% del API en la formulación se libera después de aproximadamente 6 horas.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, una proporción de una concentración pico para una condición de ayuno en relación a una concnetración pico para una condición de alimento varía desde aproximaamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, una proporción de un área bajo una curva para una condición de ayuno en relación con un área bajo una curva para una condición de alimentación varía desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica de liberación prolongada que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada comprende ciproflóxacino, su sal, solvato o hidrato o una mezcla de los mismos (de aquí en adelante referido como un "ciproflóxacino") y al menos una cera. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la cera es cera de carnauba. La porción de liberación prolongada puede comprender además un componente de formación de matriz adicional. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación inmediata también comprende ciprofloxacino su sal, solvato, o hidrato o una mezcla de los mismos. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación inmediata se selecciona a partir de un API diferente de aquel en la porción de liberación prolongada, en otras palabras, el API es diferente al ciprofloxacino. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la porción de liberación prolongada comprende además ácido esteárico.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende porciones de liberación prolongada e inmediata, la porción de liberación prolongada comprende un API y una cera, la cantidad de cera es menor de aproximadamente 50% en peso de la porción de liberación prolongada. En una modalidad, el API en la porción de liberación prolongada es ciprofloxacino. El API en la porción de liberación inmediata puede ser el mismo o diferente.
Otro más de los aspectos de la presente invención, es un método de formación de una porción de liberación prolongada que comprende un API y una cera y, una porción de liberación inmediata, y combinar las dos porciones dentro de una forma de dosificación adecuada.
Otro aspecto adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un sujeto que comprende administrar una formulación de liberación prolongada que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada está comprendida por un API y al menos una cera.
Otra modalidad, es un método para tratar una infección bacteriana que comprende administrar una formulación que comprende porciones de liberación inmediata y prolongada, la porción de liberación prolongada comprende ciprofloxacino y una cera, la cantidad de cera varía desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 40% en peso de la porción de liberación prolongada. Por ejemplo, la infección bacteriana puede ser una infección respiratoria o una infección urinaria.
Se ha descubierto que las formulaciones de la presente invención proporcionan la liberación prolongada de uno o más APIs a partir de una tableta bicubierta y pueden emplearse aún para APIs escasamente solubles en agua, tales como base libre de ciprofloxacino. Se cree que utilizar una cera en una cantidad de menos del 50% en peso de la porción de liberación prolongada se proporciona una matriz erodable a partir de la cual una cantidad suficiente de API es liberada en el tiempo.
Descripción Detallada Otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica de liberación prolongada (de aquí en adelante "formulación") que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada comprende un ingrediente farmacéuticamente activo (API) su sal, solvato, o hidrato del mismo o mezclas de los mismos y al menos una cera.
La formulación de liberación prolongada se proporciona en una forma de dosificación adecuada. Una persona calificada en el arte será capaz de construir una forma de dosificación apropiada que contiene tanto las porciones de liberación inmediata y liberación prolongada de la presente invención. Si la forma de dosificación es una tableta bicubierta, entonces al menos parte de un lado de la tableta bicubierta contiene la porción de liberación prolongada y al menos parte del lado opuesto de la tableta bicubierta contiene la porción de liberación inmediata.
Más adelante se discutirá, con mayor detalle, cada una de las porciones de liberación inmediata y liberación prolongada, así como también la forma de dosificación final que contiene la formulación.
Porción de liberación prolongada El término de "liberación prolongada" se refiere al hecho de que el API se libera a partir de la porción de liberación prolongada a una proporción de manera que los niveles terapéuticamente efectivos en sangre del API se mantienen durante un periodo prolongado de tiempo, ej. el API se libera a partir de la porción de liberación prolongada por un periodo de tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 12 horas después de la administración, de preferencia por un periodo de tiempo que varía desde 30 minutos hasta aproximadamente 8 horas después de la administración.
La porción de liberación prolongada de la presente formulación comprende un API y una cera. Se cree que la cera, y cualquier componente de formación de matriz asociado como se describe a continuación, proporcionan una matriz a partir de la que el API se libera durante un periodo extendido de tiempo.
El API puede seleccionarse a partir de ingredientes farmacéuticamente activos insolubles o solubles en agua (incluyendo las sales, solvatos e hidratos del API). Una persona calificada en el arte se dará cuenta de que un API insoluble de otro modo puede ser soluble cuando está en la forma de una sal. Sólo a modo de ejemplo, el ciprofloxacino es más soluble como una sal que la base libre sola.
En general, los ingredientes farmacéuticamente activos pueden seleccionarse a partir de los grupos que consisten de sustancias antiinflamatorias, dilatores coronarios, dilatores vaso cerebrales, vasodilatores periféricos, anti-infecciosos, psicotrópicos, anti-maniacos, estimulantes, sedantes gastro-intestinales, fármacos anti-anginosos, vasodilatores, anti-arrítmicos, fármacos anti-hipertensivos, vasoconstrictores, tratamientos para la migraña, fármacos anticoagulantes y anti-trombóticos, analgésicos, anti-piréticos, hipnóticos, sedantes, anti-eméticos, anti-naúseas, anti-convulsivos, fármacos neuromuscular, agentes hiper e hipoglicémicos, preparaciones tiroideos y anti-tiroideos, diuréticos, anti-espasmódicos, relajantes uterinos, fármacos anti-obesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoiéticos, anti-asmáticos, broncodilatadores, expectorantes, supresores de la tos, fármacos anti-uricémicos mucolíticos y similares.
En algunas modalidades, el ingrediente farmacéuticamente activo es soluble en agua, teniendo una solubilidad mayor de 1 parte de soluto a 30 partes de solvente. Los APIs solubles en agua incluyen las sales y solvatos de APIs formados con ácidos inorgánicos y/o orgánicos que se cargan positivamente debido a protones covalentemente unidos, moléculas cargadas positivamente de forma permanente (o negativamente), y moléculas cargadas negativamente que son sales de ácidos fuertes o débiles. En otras modalidades, el API (o sal, solvato o hidrato de los mismos) es soluble libremente, teniendo una solubilidad de aproximadamente 1 parte de soluto a 10 partes de solvente. En otras modalidades más, el API (o sal, solvato o hidrato) es soluble, teniendo una solubilidad de aproximadamente 1 parte de soluto hasta aproximadamente 1 parte de solvente o menos.
Los APIs específicos pueden seleccionarse a partir del grupo que consiste de propranolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, galantamina, bupropion, diltiazem, oxibutinin, hidroclorotiazida, metformina, ciprofloxacino, vancomicina, norvancomicina, daunorubicina, alcaloides vinca (ej., vinorelbina), venlafaxina, analgésicos opioides (ej. morfina), teofilina, verapamil, amlopidina, tramadol, diltiazem, timolol, trospio, pramipexol.enalapril, y solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros APIs incluyen, azitromicina, claritromicina, eritromicina, cefalazina, doxiciclina, atenolol, sodio de divalproex, niacina, darifenacina, telitromicina, clorhidrato de minociclina, amoxicilina, clavulanato de potasio, clorhidrato de dexmetilfenidato, clorhidrato de bupropion, rosiglitazona, glimepirida, olmesartán medoximil, hidroclorotiazida, carbidopa, levodopa, emtricitabina, zidovudina, abacavir, lamivudina, lopinavir, ritonavir, losartan, tramadol, olanzapina, oxicodona, trandolapril, atorvastatina, nifedipino, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El API en la porción de liberación prolongada puede estar presente como una base libre o como la sal, solvato, hidrato de los mismos. En algunas modalidades, el API es una sal. En otras modalidades, el API es la sal de clorhidrato, la sal de ácido sulfúrico, la sal de citrato, la sal de ácido málico, la sal de estearato, la sal de fosfato, la sal de succinato, la sal de ácido láctico, la sal de ácido aspártico, la sal de ácido glutámico, la sal de ácido glucónico, la sal de acetato, la sal de besilato, o la sal de formato. En otras modalidades más, el API puede estar presente en una mezcla de dos formas, tal como, por ejemplo, la base libre y una sal, o una mezcla de dos formas de sal diferentes.
Sin el objeto de ser ligado a una teoría en particular, se considera que mediante la combinación de una sal y una base libre se permite a una persona calificada en el arte controlar la liberación de un API particular debido a que la sal y las formas de base libre pueden tener cada una diferentes grados de solubilidad. También se considera que una combinación puede de hecho ayudar a proporcionar una liberación prolongada de un API a lo largo del tiempo.
En una modalidad, la porción de liberación prolongada contiene la base libre de un API y la sal de clorhidrato del mismo API. En otra modalidad, el API es ciprofloxacino y/o una sal, solvato o hidrato del mismo. En una modalidad, el API es ciprofloxacino.
La cantidad del API en la porción de liberación prolongada varía desde entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 75% p/p en peso de la porción de liberación prolongada, de preferencia desde aproximadamente 30% p/p hasta aproximadamente 70% p/p en peso de la porción de liberación prolongada, y con mayor preferencia desde aproximadamente 55% p/p hasta aproximadamente 65% p/p en peso de la porción de liberación prolongada.
En las modalidades donde la porción de liberación prolongada comprende la base libre de un API y la sal de la misma API, la cantidad de base libre en relación a la sal varía desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.
La cera proporciona el perfil de liberación prolongada deseada para la formulación mediante crear una matriz, sola o en combinación con otro componente de formación de matriz, a partir del cual el API se libera. Se puede utilizar cualquier cera en la porción de liberación prolongada a condición de que sea seguro para formulaciones farmacéuticas orales y no interfiere con el mecanismo de acción del API. Las ceras adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ceras de origen animal o vegetal, ceras sintéticas y ceras semi-sintéticas. En particular, las ceras incluyen ácidos grasos mayores, derivados de éster de ácido graso mayor, alcoholes mayores y derivados de éster de alcohol mayor. Por ejemplo, la cera puede ser un éster de un alcohol monohídrico de peso molecular alto o un ácido graso de peso molecular alto.
Los ácidos grasos mayores incluyen, sin limitación, ácido laúrico, ácido tridecanoico, ácido mirístico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araquidónico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido montánico, y mezclas de los mismos.
Los derivados de éster de ácido graso mayor incluyen, sin limitación glíceril, etilenglicol, propilenglicol, sorbitol, polietilenglicol y otros ésteres de los ácidos grasos mayores antes listados; glicéridos de ácido graso saturado derivados de animales o vegetales, mezclas de los mismos y aceites hidrogenados disponibles a partir de dichos glicéridos del origen animal o vegetal; glicéridos de ácido oleico, ácido linólico, ácido linolénico, y ácido ricinoleico. ¡ Los alcoholes mayores incluyen, sin limitación, pentadecanol, hexadecanol, heptadecanol, octadecanol, nonadecanol, eicosanol, alcohol de lana, y colesterol.
Los derivados de éster de alcohol mayor incluyen, sin limitación, palmitato de colesteril y palmitato de fitosterol.
En algunas modalidades, la cera es un fundido alto (ej. fundido arriba de los 35°C), cera insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, tal como una grasa saturada. Ejemplos de fundido alto, ceras ¡nsolubles en agua incluyen sin limitación, cera de carnauba, cera blanca, cera de abejas, monostearato de glicerol, oleato de glicerol, parafina, o espermaceti. En modalidades preferidas, la cera es cera de carnauba o una mezcla o derivado de la misma.
Generalmente, menos de aproximadamente 50% de la porción prolongada está comprendida por cera. La cantidad de cera en la porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 2% p/p hasta aproximadamente 40% p/p en peso de la porción de liberación prolongada, de preferencia desde aproximadamente 4% p/p hasta aproximadamente 30% p/p en peso de la porción de liberación prolongada, con mayor preferencia desde aproximadamente 6% p/p hasta aproximadamente 23% p/p en peso de la porción de la liberación prolongada, y aún con mayor preferencia desde aproximadamente; 7% p/p hasta aproximadamente 11% p/p en peso de la porción de liberación prolongada.
Aquellas personas calificadas en el arte reconocerán que la liberación del API a partir de la porción de liberación prolongada puede variar mediante cambiar las cantidades o el tipo de cera en la porción de liberación prolongada, mediante combinar dos o más ceras en cantidades variadas, o mediante combinar una o más ceras con otro componente de formación de matriz que puede modular la liberación del API, tal como, por ejemplo, un polímero, un copolímero, un agente de canalización, un carbohidrato, un ácido inorgánico, o un ácido orgánico.
Los componentes de formación de matriz solubles adecuados que pueden combinarse con la cera incluyen ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glucónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Otros componentes de formación de matriz adecuados incluyen polímeros hidrofílicos tales como hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, celulosa hidrofílica, óxido de polietileno y polietilenglicoles. Otros componentes más de formación de matriz adecuados incluyen copolímeros y polímeros de acrilato dependientes de pH (incluyendo, pero no limitándose a, Eudragit L100-55, Eudragit S100, y Eudragit L100) de Rohm y Hass y otros agentes de formación de poro tradicionales. Los agentes de formación de poro incluyen, sin limitación, lactosa, manitol, sucrosa, dextrosa, fructosa, silitol, sorbitol, y electrolitos (ej. cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc.). En algunas modalidades, la cera se combina con ácido esteárico para formar una matriz.
Si la cera se combina con un componente de formación de matriz adicional, la cantidad del componente de formación de matriz adicional varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% en peso de la porción de liberación prolongada, de preferencia desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8% en peso de la porción de liberación prolongada.
La porción de liberación prolongada puede también combinarse con otros aditivos y/o excipientes (colectivamente "aditivos") para producir una liberación apropiada de API a partir de la porción de liberación prolongada o para ayudar en el proceso de formación de comprimidos. Los aditivos adecuados incluyen acidificadores, fijadores, rellenadores, agentes osmóticos, diluyentes, absorbentes, colorantes, tintes, pigmentos, desintegrantes, dispersantes, encapsulantes, auxiliares de flujo, endurecedores, intensificadores de penetración, demulcentes, estabilizadores, auxiliares de formación de comprimidos, glidantes, lubricantes, plastificantes, estabilizadores, agentes anti-fijación, y agentes humectantes. Cualquier aditivo utilizado debe ser farmacéuticamente aceptable y compatible con el API, la cera y los otros componentes de formación de matriz. Sin embargo, dentro de estos parámetros, cualquier combinación de aditivos puede utilizarse en la porción de liberación prolongada de la presente invención.
El aditivo(s) puede adicionarse mediante métodos conocidos en el arte, por ejemplo, mediante la mezcla directa con el material de liberación prolongada basado en cera y el ingrediente activo o adicionar el aditivo mientras se mezcla el granulado que contiene el material de liberación prolongada basado en cera y el ingrediente activo.
Los fijadores adecuados incluyen polivinil-pirrolidina, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, azúcares (ej. glucosa), acacia, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, zeina, polivinipirrolidona, carbómero, polímeros de ácido acrílico, óxido de polietileno y similares o mezclas de los mismos.
Los desintegrantes adecuados incluyen ácido algínico, croscarmelosa, crospovidona, hidroxipropil celulosa sustituida inferior, potasio de polacrilino y glicolato de almidón de sodio.
Los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio de ácido esteárico, benzoato de sodio de aceite vegetal hidrogenado, y fumarato de estearilo de sodio.
Los rellenadores adeucados incluyen carboximetilcelulosa, ácido sórbico, ácido glutámico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido tartárico, citrato de trietilo, electrolitos, sucrosa, manitpl, sorbitol, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, almidones y similares o mezclas de los mismos.
Los acidificantes adecuados incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, clorhidrato de cisteína y clorhidrato de glicina.
Los agentes humectantes adecuados incluyen polietilenglicoles y sus ésteres o éteres, surfactantes aniónicos tales como lauril sulfato de sodio, sodio, n-dodecil sulfato de magnesio o potasio, n-tetradecilsulfato, n-hexadecil sulfato, n-tetradeciloxietil sulfato, n-hexadeeciloxietil sulfato o n-octadeciloxietil sulfato, n-dodecansulfonato de magnesio, potasio, sodio, n-tetradecansulfonato de magnesio, potasio, sodio,, n-hexadecansulfonato o n-octadecansulfonato, y similares.
En algunas modalidades, la porción de liberación prolongada puede comprender un API, una cera, otro componente de formación de matriz, un rellenador, un desintegrante, y un acidificante. En otras modalidades, el API y la cera se combina con ácido esteárico, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, y ácido succínico. En otras modalidades más, el API y la cera se combina con ácido esteárico, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, ácido succínico, y un lubricante, tal como estearato de magnesio.
En una modalidad, se utiliza fosfato de calcio dibásico (que puede seleccionarse a partir de, por ejemplo, las formas dihidrato o anhidro) como un rellenador insoluble para la matriz de la porción de liberación prolongada de la formulación. La cantidad de fosfato de calcio dibásico puede variar entre aproximadamente 3% p/p hasta aproximadamente 30% p/p en peso de la porción de liberación prolongada. En otra modalidad, el almidón o la celulosa microcristalina se utilizó como un rellenador insoluble.
Generalmente, la cantidad de aditivo en la porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 8% p/p hasta aproximadamente 80% p/p en peso de la porción de liberación prolongada, de preferencia desde aproximadamente 9% p/p hasta aproximadamente 60% p/p en peso de la porción de liberación prolongada, con mayor preferencia desde aproximadamente 12% p/p hasta aproximadamente 40% p/p en peso de la porción de liberación prolongada.
Porción de Liberación Inmediata La porción de liberación prolongada se combina con una porción de liberación inmediata de manera que los niveles en sangre terapéuticamente benéficos del API pueden alcanzarse durante la administración oral, o brevemente a partir de entonces. El término "liberación inmediata" se refiere al hecho de que la liberación de! un API no se retarda significativamente a partir de la formulación mediante, por ejemplo, de una cubierta protectiva o mediante embeber el API en una matriz. La porción de liberación inmediata se designa para al menos liberación parcial del API dentro de aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 60 minutos después de la administración de la formulación, de preferencia la porción de liberación inmediata se designa para al menos API parcialmente liberado dentro de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 35 minutos después de la administración de la formulación.
La porción de liberación inmediata de la formulación de liberación prolongada comprende un API, y opcionalmente uno o más aditivos. Puede utilizarse cualquier API, incluyendo, pero no limitando a, aquellos anteriormente enumerados. ¡ Así como con la porción de liberación prolongada, el API en la porción de liberación inmediata puede estar presente como una base libre o como la sal, solvato o hidrato, o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el API es una sal. En otras modalidades, el API es la sal de clorhidrato, la sal de ácido sulfúrico, la sal de citrato, la sal de ácido málico, la sal de estearato, la sal de fosfato, la sal de succinato, la sal de ácido láctico, la sal de ácido aspártico, la sal de ácido glutámico, la sal de ácido glucónico, la sal de acetato, o la sal de formato.
Pueden utilizarse los mismos o diferentes APIs en la porciones de liberación inmediata y liberación prolongada. Por ejemplo, puede utilizarse amlodipina en una porción de liberación inmediata mientras puede utilizarse benacepril en una porción de liberación prolongada de una tableta bicubierta. Otros ejemplos, no limitantes, en donde se utilizan diferentes APIs (en cualquier forma) en las porciones de liberación inmediata y liberación prolongada incluyen combinaciones tales como amlodipina/atovastatina, pioglitazona/metformina, gliburido/metformina, olmesartan medoxomil/hidroclorotiazida, amlodipina/valsartan, misoprostpl/ diclofenaco de sodio, misoprostol/piroxicam, trandolapril/clorhidrato de verapamilo, lisonopril/hidroclorotiazida, y gliburida/metformina. Otros ejemplos más, no limitantes, donde se utilizaron diferentes APIs (en cualquier forma) en las porciones de liberación inmediata y liberación prolongada, incluyen combinaciones tales como amoxicilina/clavulanato de potasio, clorhidrato de dexmetilfenidato, clorhidrato de bupropion, rosiglitazona/glimepirida, olmesartan medoximil/hidroclorotiazida, candesartan cilexetil/hidroclorotiázida, carbidopa/levodopa, emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, lamivudin/zidovudin, abacavir/lamivudin, lopinavir/ritonavir, losartan/hidroclorotiazida, tramadol/acetamenofen, olanzapina/clorhidrato de fluoxetina, oxicodona/acetamenofen, trandolapril/verapamil, atorvastatina/nifedipina, atorvastatina/niacina, rosuvastatina/niacina, simvastatina/exetimiba, y lovastatina/niacina. Los diferentes APIs usados en cada porción pueden estar presentes independientemente como hidrato, solvato, sal o base libre. Por supuesto, no existen restricciones acerca de cual API pueden incluirse en cada porción.
Una persona calificada en el arte reconocerá que si se utilizó el mismo API en las porciones de liberación inmediata y la de liberación prolongada, pueden utilizarse diferentes sales, solvatos o hidratos del API en cada porción. Por ejemplo, la sal de clorhidrato de un API puede utilizarse en una porción mientras la sal de citrato del mismo API se utilizó en la otra porción. De manera similar, la base libre de un API puede utilizarse en una porción mientras la sal, solvato o hidrato del mismo API se utiliza en la otra porción.
El API en la porción de liberación inmediata puede estar presente como una mezcla de dos formas, tal como, por ejemplo, la base libre y la sal, a pesar de que si el API en la porción de liberación inmediata es el mismo que el API en la porción de liberación prolongada. En algunas modalidades, la porción de liberación inmediata contiene la base libre de un API y la sal del API. En otras modalidades, la porción de liberación inmediata contiene la base libre de un API y la sal de clorhidrato del API.
En otras modalidades más, el API es ciprofloxacino. En otras modalidades más adicionales, el ciprofloxacino está tanto en la porción de liberación inmediata como en la porción de liberación prolongada.
La cantidad del API en la porción de liberación inmediata varía desde entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 80% p/p en peso de la porción de liberación inmediata, de preferencia desde aproximadamente 55% p/p hasta aproximadamente 75% en peso de la porción de liberación inmediata, y aún con mayor preferencia desde aproximadamente 45% p/p hasta aproximadamente 70% p/p en peso de la porción de liberación inmediata.
Cuando la porción de liberación inmediata contiene la base libre de un API y la sal del mismo API, la cantidad de base libre en relación a la sal varía desde aproximadamente 0.1:1 hasta aproximadamente 1:0.1, de preferencia desde aproximadamente 0.4:1 hasta aproximadamente 1:0.4.
La porción de liberación inmediata puede también combinarse con aditivos, tal como aquellos antes descritos, para producir una liberación apropiada del API a partir de la porción de liberación inmediata o para ayudar en el proceso de formación de comprimidos.
En algunas modalidades, el API en la porción de liberación inmediata se combina con un fijador, un auxiliar de flujo, un desintegrante, y un glidante. En otras modalidades, el API en la porción de liberación inmediata se combina con celulosa microcristalina, polivinipirrolidona, croscarmelosa de sodio, y dióxido de silicona coloidal, tal como Cab-O-Sil® elaborado por Cabot Corporation.
Generalmente, la cantidad de aditivo en la porción de liberación inmediata varía desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% en peso de la porción de liberación inmediata, de preferencia desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 70% en peso de la porción de liberación inmediata, con mayor preferencia desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 40% en peso de la porción de liberación inmediata.
Formulación Final Las porciones de liberación inmediata y liberación prolongada están combinadas en una tableta, tableta bicubierta o cápsula. En modalidades de tableta bicubierta, la porción de liberación prolongada ocupa al menos una porción de un lado de ja tableta y la porción de liberación inmediata ocupa al menos una porción del lado opuesto de la tableta. De este modo, ninguna porción ocupa el lado entero de la tableta bicubierta. Una persona calificada en el arte será capaz de diseñar una tableta bicubierta de forma apropiada (ej. redonda u oval) para optimizar la liberación del API.
La forma de dosificación puede también contener otros aditivos (teles como los aquí antes descritos) para intensificar adicionalmente la liberación de fármaco, la ayuda en el proceso de formación de comprimidos, o para incrementar el volumen de la tableta. Dentro del ámbito de una persona calificada en el arte es posible determinar cuánto aditivo debe incluirse y el objetivo que se desea al adicionar el mismo. Otros de los ingredientes farmacéuticamente aceptables que pueden adicionarse incluyen agentes colorantes, conservadores, endulzantes artificiales, saborizantes, anti-oxidantes, y similares. Por ejemplo, la forma de dosificación puede estar recubierta con cualquier recubrimiento tradicional para prevenir que las tabletas sean pegajosas, o para permitir la impresión en las tabletas. Sin embargo, la forma de dosificación puede estar recubierta con agentes que dan sabor al masticar u otros polímeros biodegradables para hacerla más fácil de deglutir.
En algunas modalidades, la cantidad de la porción de liberación prolongada en relación con la porción de liberación inmediata en la forma de dosificación varía desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:9. En otras modalidades, la cantidad de la porción de liberación prolongada en relación a la porción de liberación inmediata en la forma de dosificación varía desde aproximadamente 7:1 hasta aproximadamente 1:7. Aún en otras modalidades, la cantidad de la porción de liberación prolongada en relación con la porción de liberación inmediata en la forma de dosificación varía desde aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 1:5.
La cantidad total del API(s) o las cantidades de cualquier porción en la formulación final puede variar dependiendo de la dosis deseada. La cantidad total del API(s) utilizada depende de la edad, peso, sexo, condición médica, enfermedad del paciente u otro criterio médico. Las formulaciones de liberación prolongada de la presente invención pueden administrarse una o más veces al día, de acuerdo a como sea determinado por el proveedor de cuidado médico del paciente. La forma de dosificación de la invención es adecuada para administrarse dos veces al día.
En algunas modalidades de la presente invención, las formulaciones de liberación prolongada proporcionan un perfil de disolución en el medio acuoso de manera que aproximadamente 5% hasta aproximadamente 75% del API se libera después de aproximadamente 1 hora; y aproximadamente 25% hasta aproximadamente 100% del API se libera después de 6 horas. El medio de disolución y el aparato fue de la manera siguiente: 900 ml_, HCI 0.1 N @ 37°C */- 0.5°C, 2 paleta @ 50 rpm.
En otras modalidades, las formulaciones de liberación prolongada proporciona un perfil de disolución en medio acuoso de manera que aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% del API se liberó desde la formulación de liberación prolongada después de aproximadamente 0.25 horas; aproximadamente 15% hasta aproximadamente 35% del API se liberó después de aproximadamente 0.5 horas; aproximadamente 35% hasta aproximadamente 50% del API se liberó después de 1 hora; aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75% del API se liberó después de aproximadamente 2 horas; aproximadamente 60% hasta aproximadamente 85% del API se liberó después de aproximadamente 6 horas; y más del 80% se liberó después de aproximadamente 8 horas.
En otra modalidad más, las formulaciones de liberación prolongada proporcionan un perfil de disolución en un medio acuoso de manera que aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 30% del API se liberó a partir de la formulación de liberación prolongada después de aproximadamente 0.25 horas; aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% del API se liberó después de aproximadamente 0.5 horas; aproximadamente 35% hasta aproximadamente 70% del API se liberó después de aproximadamente 0.75 horas; aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% del API se liberó después de aproximadamente 1 hora; y aproximadamente 65% hasta aproximadamente 100% del API se liberó después de aproximadamente 6 horas.
Se realizaron estudios para determinar el efecto del alimentó en la dosificación de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. El área bajo la curva ("AUCL") se midió tanto para condiciones de alimentación y ayuno. La AUCL se refiere al área bajo la curva de tiempo-concentración en plasma del API total a partir del tiempo cero hasta la última concentración cuantificable. En algunas modalidades, la proporción de un área bajo la curva para condiciones de ayuno en relación con el área bajo la curva para condiciones de alimento para las formulaciones de liberación prolongada de la presente invención varía desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2. En otras modalidades, esta proporción varía desde aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.1.
La concentración pico ("CPICO") se midió también tanto para condiciones de alimento como de ayuno. La CPICO se refiere a la concentración máxima de fármaco obtenida directamente a partir de los datos sin interpolación. En lagunas modalidades, la proporción de una concentración pico para condiciones de ayuno en relación a una concentración pico para las condiciones de alimento para las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada de la presente invención varía desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2. En otras modalidades, esta proporción varía desde aproximadamente 0.9 hasta 1.1.
Método de Formación de la Formulación de Liberación prolongada.
También se describen métodos de preparación de las porciones de liberación inmediata y de liberación prolongada, así como también la forma de dosificación. Las porciones de liberación inmediata y de liberación prolongada pueden prepararse mediante el mismo o diferente método. Estos métodos son generalmente conocidos por aquellos calificados en el arte.
Generalmente, la porción de liberación prolongada se prepara mediante granulación, de preferencia mediante granulación por fusión caliente. Los ingredientes pueden adicionarse en cualquier orden durante el proceso de granulación. La granulación puede llevarse a cabo de cualquier modo convencional para producir una mezcla. Por ejemplo, puede prepararse utilizando un recipiente sobrecubierto equipado con un mezclador planetario, o utilizando un extrusor de fusión caliente o un granulador de lecho fluido, cubierto o mezclado en un mezclador "twin Shell", un mezclador en forma de V, un mezclador de cono doble, un mezclador horizontal de cinta, y similares.
En una modalidad, la cera (y cualquier componente opcional de formación de matriz) se adiciona a un tanque de mezcla sobrecubierto agregando con un mezclador montado con abrazadera vertical. Los materiales son calentados a una temperatura dependiente del tipo de cera y otros componentes. En algunas modalidades, el componente(s) se calienta a una temperatura de entre 80°C y 165°C. El material(es) se mezclaron ara producir una solución fundida.
El API se adicionó, mezcló y granuló con la solución fundida. La granulación de la porción de liberación prolongada es luego enfriada, o se deja enfriar, para producir una material enfriado de liberación prolongada.
Luego, el material enfriado de liberación prolongada se muele para producir el material molido de la porción de liberación prolongada. En este punto, se mezclan aditivos con el material molido, se descarga, y luego se tamiza, para producir la mezcla de formulación de liberación prolongada. Esto puede procesarse adicionalmente para formar partículas, lechos, microcápsulas, grajeas, etc.
Generalmente, la porción de liberación inmediata se produce mediante granulación, de preferencia mediante granulación húmeda. Primero, se produce la suspensión de granulación. Se pueden adicionar a la suspensión de granulación aditivos, tales como polivinipirrolidona. El API y cualquier aditivo se adicionaron al recipiente, se mezclaron, y granularon con la suspensión de granulación. Luego, la granulación de liberación inmediata se secó utilizando un secador de lecho fluido, se molió, combinó/mezcló con cualquiera de los aditivos, se descargó y entonces se tamizó. Esto puede procesarse adicionalmente para formar partículas, lechos, microcápsulas, gránulos, etc.
Las porciones de liberación inmediata y prolongada, una vez preparadas mediante sus procesos de granulación respectivos, tienen aproximadamente las siguientes distribuciones del tamaño de partícula: En algunas modalidades, una mayoría de las partículas en la porción de liberación prolongada tienen un tamaño de partícula de al menos aproximadamente 40 malla. En otras modalidades, la mayoría de las partículas en la porción de liberación inmediata tiene un tamaño de al menos aproximadamente 40 malla. En otras modalidades más, la mayoría de las partículas totales en las porciones de liberación inmediata generalmente tienen un tamaño que varía desde aproximadamente 40 malla hasta aproximadamente 140 malla.
Para producir una tableta bicubierta, las porciones de liberación inmediata y prolongada están comprimidas, por ejemplo, en una prensa de tableta bicubierta rotatoria. Cualquier aditivo o lubricante adicional puede adicionarse en este momento. Las tabletas comprimidas son luego cubiertas con una o más soluciones de cubierta. Por ejemplo, una solución de cubierta puede estar comprimida por Clear Opadry®, disponible a partir de Colorcon®, y aplicarse a la tableta bicubierta.
Alternativamente, las cantidades adecuadas de las porciones de liberación inmediata y prolongada (gránulos, partículas, lechos, grajeas, microcápsulas, etc.) pueden combinarse en una cápsula como conocen aquellos calificados en el arte.
Ejemplos Ejemplos 1-4 La tabla 1 muestra tabletas bicubiertas de ciprofloxacino, cada uno de los ejemplo 1-4 contienen una porción de liberación prolongada y una. porción de liberación inmediata.
Tabla 1 Los ejemplos 1 a 4 incluyen cada uno una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata en una tableta bicubierta. La porción de liberación prolongada en cada uno de estos ejemplos comprende una mezcla de la base libre y la sal de clorhidrato del ciprofloxacino. El API se liberó a partir de una matriz de cera de carnauba y ácido esteárico. Otros aditivos están presentes para ayudar en el proceso de elaboración/formación de comprimidos y liberación.
La porción de liberación inmediata en cada uno de estos ejemplos comprende una mezcla de la base libre y la sal de clorhidrato de ciprofloxacino, o la sal de clorhidrato de ciprofloxacino sola. El API se mezcló con aditivos para ayudar en el proceso de elaboración/formación de comprimidos y liberación. Se adicionó agua purificada y, luego, se removió durante el procesamiento.
La cantidad de la porción de liberación prolongada en estas tabletas bicubierta están entre aproximadamente 65% hasta aproximadamente 67% en peso de la tableta.
Un estudio de disolución media se realizó en el Ejemplo 1 y se demostró que la disolución de la tableta bicubierta fue dependiente del pH.
Otros estudios de disolución se condujeron en la formulación de los Ejemplos 1 y 4. La tabla 2 muestra los resultados de disolución para la tableta bicubierta no cubierta (Ejemplo 1) y cubierta (Ejemplos 1 y 4). Estas tabletas se cubrieron con Orange Opadryll™ (85F13899) y/o Clear Opadry™ (YS-1-7006) (ambos de los cuales están disponibles a partir de ColorCon). El estudio de disolución se condujo en 900 ml_, HCL 0.1 N @ 37eC +/1 0.5°C, Aparato 2 USP (paleta) @ 50 rpm.
Tabla 2: Ejemplos 5-8 La tabla 3 muestra las porciones de liberación prolongada similar a aquellos en los ejemplos 1-4. Estas porciones de liberación prolongada pueden combinarse con las porciones de liberación inmediata, tal como, por ejemplo, aquellos en los ejemplos 1-4. Por supuesto, cualquier porción de liberación inmediata puede combinarse con las porciones de liberación prolongada de los ejemplos 5-8, aún las porciones de liberación inmediata que comprenden un API distinto.
Tabla 3: Las porciones de liberación prolongada en los ejemplos 5-8 contienen cada una, una mezcla de base libre de ciprofloxacino y sal de clorhidrato de ciprofloxacino. El API se liberó a partir de una matriz comprendida de cera de carnauba y ácido esteárico. Estas porciones de liberación prolongada pueden combinarse con una capa de liberación inmediata.
La tabla 4 muestra los resultados de los estudios de disolución del API a partir de las porciones de liberación prolongada o tabletas de los Ejemplos 5-8 (en estos estudios de disolución no se combinaron porciones de liberación inmediata).
Tabla 4: Las condiciones de disolución para los ejemplos 5-8 fueron las siguientes: 900 mL, HCI 0.1 N @.37°C +/- 0.5°C, USP Aparato 2 (Paleta) @ 50 rpm.
Ejemplos 9-11 Los ejemplos 9 a 11 muestran matrices monolíticas de liberación prolongada comprendidas de base libre de ciprofloxacino y clorhidrato de ciprofloxacino. El API se liberó a partir de una matriz comprendida por ácido esteárico, cera de carnauba y polietilenglicol, como se muestra en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5 Los ejemplos 9 hasta el ejemplo 11 pueden combinarse en una tableta o cápsula con una porción de liberación inmediata de acuerdo con la presente invención.
Los ejemplos 12 y 13 (Tabla 6) muestran el efecto de dos niveles diferentes de cera de carnauba (10% vs. 5%). Los ejemplos 12 y 13 también se elaboraron mediante granulación por fusión caliente. El polietilenglicol 8000 se incorporó con cera de carnauba y ácido esteárico para formar la matriz. Los gránulos enfriados secos se tamizaron a través de un tamiz de maya #18, luego se mezclaron con aditivos extra-granulares y se comprimieron en tabletas utilizando una presión carver.
Tabla 6: Un estudio de disolución para los Ejemplos 12 y 13 (ver Tabla 7) se condujo utilizando condiciones de disolución similares a aquellas de los ejemplos anteriores.
Tabla 7: Ejemplo 14 (Tabla 8) proporciona un sistema monolítico elaborado mediante granulación. En este ejemplo, el HCI ciprofloxacino y la base de ciprofloxacino se mezclaron y granularon con suspensión Eudragit NE 30D® (disponible a partir de Rohm & Hass) en un recipiente sobrecubierto. Los gránulos enfriados secos se molieron con molino de Fitz y se mezclaron con aditivos extra-granulares que incluyen celulosa microcristalina (disponible a partir de FMC Bio Polymer), dihidrato de fosfato de calcio dibásico (Emcompress), Dióxido de Silicona Coloidal y Estearato de Magnesio/Lauril Sulfato de Sodio (94/6) y comprimidos en tabletas.
Tabla 8: Los Ejemplos 15 y 16 (Tabla 9) utilizan cera de carnauba y ácido esteárico en la porción de liberación prolongada como una matriz para liberación del API. Se incorporó ácido succínico en la matriz durante la granulación.
Tabla 9: El ejemplo 17 (Tabla 10) utiliza cera de carnauba y ácido esteárico en la porción de liberación prolongada como una matriz para la liberación de API. Se incorporó una cantidad mayor de ácido succínico en la matriz durante la granulación. La cantidad de API en la porción de liberación prolongada del siguiente ejemplo se incrementó, en comparación con los ejemplos en 15 y 16.
Tabla 10: Se realizó un estudio de disolución para los Ejemplos 15, 16 y 17 (ver tabla 10) utilizando condiciones de disolución similares! a los ejemplos anteriores.
Tabla 11: Estudio de Bioequivalencia para Tabletas Bicubiertas de Liberación prolongada de Ciprofloxacino.
Se realizó en voluntarios sanos un estudio de bioequivalencia in vivo en ayuno con una dosis única, comparándose las formulaciones de liberación prolongada de ciprofloxacino de acuerdo con la presente invención con tabletas CiproXR® de Bayer.
El estudio de bioequivalencia en ayuno se realizó en sujetos humanos. El objetivo de este estudio fue investigar la bioequivalencia de las tabletas de 1000 mg de liberación prolongada de ciprofloxacino de la presente invención para las tabletas de 1000 mg Cipro® XR de Bayer siguiendo una dosis de administración oral de 1000 mg (1 x 1000 mg) bajo condiciones de ayuno. Treinta y cinco (35) sujetos sanos, que no consumen tabaco, entre las edades de 18 y 50 años completaron este estudio de bioequivalencia a lo largo de dos tratamiento, dos periodos, aleatorios, de dosis única, de etiqueta abierta. Las muestras de sangre en serie ( 1 x 10 mL) se recolectaron en tubos heparinizados a una pre-dosis (dentro de los 30 minutos antes de la dosificación), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, y 48 horas post-dosis. El análisis estadístico de los datos revela que 90% de los intervalos de confianza están dentro del rango bioequivalente aceptable de 80% y 125% para los parámetros transformados de logaritmo natural LNAUCL, LNAUCI y LNCPICO. Este estudio demuestra que las formulaciones de 1000 mg de liberación prolongada de ciprofloxacino de acuerdo: con la presente invención son bioequivalentes para las tabletas de 1000 mg Cipor ® de Bayer siguiendo una dosis de 1000 mg (1 x 1000 mg) oral única, administrada bajo condiciones de ayuno.
Los parámetros farmacocinéticos medios del ciprofloxacino de treinta y cinco sujetos sanos siguientes a la dosis de 1000 mg (1 x 1000 mg) oral única de tabletas de liberación prolongada de ciprofloxacino (de acuerdo con la presente invención) bajo condiciones de ayuno se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12: Un estudio de bioequivalencia también se condujo bajo condiciones de alimentación en sujetos humanos sanos. El objeto de este estudio fue investigar la bioequivalencia de las formulaciones de liberación prolongada de ciprofloxacino de la presente invención para las tabletas de 1000 mg Cipro® de Bayer siguiendo una dosis de 1000 mg (1 x 1000 mg) oral única, administrada bajo condiciones de alimento. Este estudio se condujo utilizando treinta y cuatro (34) sujetos sanos, no fumadores, entre las edades de 18 y 56 años completando a lo largo de este estudio de bioequivalencia, de dos tratamientos, dos periodos, aleatorio, de dosis única, de etiqueta abierta. Las series de muestras de sangre (1 x 10 ml_) se recolectaron en tubos heparinizados a una pre-dosis (dentro de los 45 minutos anteriores a la dosificación), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, y 48 post-dosis horas. Las muestras de plasma se almacenaron a -70°C ± 15°C hasta llevarse a análisis. Los análisis estadísticos de los datos revelan que los intervalos de confidencia del 90% están dentro del rango bioequivalente aceptable de 80% y 125% para los parámetros transformados de logaritmo natural LNAUCL, LNAUCI y LNCPICO. Este Estudio demuestra que las tabletas de 1000 mg de liberación prolongada de ciprofloxacino de acuerdo con la presente invención son bioequivalente para las tabletas de 1000 mg Cipro® XR de Bayer siguiendo una dosis (1 x 1000 mg) de 1000 mg oral, único administrado bajo condiciones de alimento.
Los parámetros farmacocinéticos del ciprofloxacino en treinta y cinco sujetos sanos siguiendo una dosis de 1000 mg (1 x 1000 mg) oral única de la formulación de liberación prolongada de ciprofloxacino de acuerdo con la presente invención bajo condiciones de alimento se muestran en la Tabla 13.
Tabla 13 Media Media Aritmética Aritmética Parámetro A m presente B ¦ Cípro* X invención AUCL {¿tg x 21.26 21.25 hr/mL) AUCI < tg x 22.04 22,12 hr/ml.) CPICO (pg/inL) 3.439 3 * 352 TPICO {hr} 3.706 2.926 Una formulación de 500 mg fue elaborada y dosificada, composicionalmente proporcional a las formulaciones de 1000 mg descritas antes. El estudio de biodisponibilidad se condujo para 500 mg en condiciones de ayuno en treinta y tres sujetos sanos. Este estudio demuestra que las tabletas de 500 mg de liberación prolongada de ciprofloxacino de acuerdo con la presente invención son bioequivalentes a tabletas de 500 mg Cipro® de Bayer, siguiendo una dosis de 500 mg (1 x 500) oral, única administrada bajo condiciones de ayuno. Los parámetros de famacocinética de ciprofloxacino en treinta y cuatro sujetos sanos siguiendo una dosis de 500 mg (1 x 500 mg) oral única de la formulación de liberación prolongada de ciprofloxacino de acuerdo con la presente invención bajo condiciones de ayuno se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14: Media Aritmética Parámetro . Media Aritmética fe presente invención B cipro* XR AUCLCMS X hr/mL) 10. &S 11.53 AtICI(¿tg x hr/mL) 11.43 12.06 CPICO <Mg/mL) 2.252 2.211 TPICO (hr> 1.864 1.720 Se cree que cuando el API es ciprofloxacino, una formulación de acuerdo con la presente invención proporciona perfiles de disolución que son similares a aquellos alcanzados con el producto CiproXR® de Bayer. De este modo, algunas de las formulaciones de acuerdo con la presente invención, cuando el API es ciprofloxacino, pueden considerarse "bioequivalentes" para CiproXR®. Sin embargo, esta solicitud no se limita a formulaciones que comprenden ciprofloxacino.
Si bien aquí la invención se ha descrito con referencia a modalidades particulares, se entiende que estas modalidadés son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por consiguiente se entiende que pueden hacerse numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas y que otros arreglos pueden también aplicarse sin dejar a un lado es espíritu y alcance de la presente invención como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, dicha porción de liberación prolongada que comprende: (a) un ingrediente farmacéuticamente activo (API), y (b) una cera en una cantidad de desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 40% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
2. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha cantidad de cera es aproximadamente 4% hasta aproximadamente 30% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
3. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha cantidad de cera es aproximadamente 6% hasta aproximadamente 23% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
4. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de propranolol, metoprolol, tartrato de metoprolol, galantamina, bupropion, diltiazem, oxibutinin, hidroclorotiazida, metformina, opamina, ciprofloxacino, vancomicina, norvancomicina, daunorubicina, alcaloides vinca, cetrizina, venlafaxina, analgésicos opioides, teofilina, verapamil, amlodipina, tramadol, diltiazem, timolol, trospio, pramipexol, y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una cantidad de dicho API en dicha porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 75% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
6. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una cantidad de dicho API en dicha porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
7. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una cantidad de dicho API en dicha porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 60% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
8. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo es una mezcla de una base libre y una sal.
9. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la proporción de dicha base libre en relación a dicha sal es de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.
10. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho API es ciprofloxacino.
1 1 . La form ulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivind icación 1 , en donde dicha porción de liberación prolongada comprende además un componente de formación de matriz seleccionado a partir del grupo que consiste de ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glucónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido su lfúrico, ácido fosfórico, polímeros hidrofílicos, polietilenglicoles, copolímeros o pol ímeros de acrilato dependientes de pH , y agentes de formación de poro.
1 2. La form ulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivind icación 1 , en donde dicha porción de liberación prolongada comprende además fosfato de calcio d ibásico en u na cantidad de desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 30% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
1 3. La form ulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicha porción de liberación inmed iata comprende ciprofloxacino.
14. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la proporción de dicha porción de liberación prolongada en relación a dicha porción de liberación inmediata en dicha form ulación es desde aproximadamente 9: 1 hasta aproximadamente 1 :9.
1 5. U na composición farmacéutica de liberación prolongada q ue com prende u na porción de liberación prolongada y una porcjón de liberación inmediata, dicha porción de liberación prolongada q ue comprende u na cera y ciprofloxacino.
16. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 5, en donde una cantidad de dicha cera en d icha porción de liberación prolongada varía desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 40% en peso de dicha porción de liberación prolongada.
1 7. La form u lación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha cantidad es desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 30% en peso de dicha com posición.
1 8. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde d icha cantidad es desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 23% en peso de dicha com posición.
1 9. La form ulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 5, en donde una cantidad de dicho ing rediente farmacéutico activo en dicha porción de liberación prolongada es desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 60% en peso de la porción de liberación prolongada .
20. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 5, en donde dicha porción de liberación inmediata comprende un ingred iente farmacéuticamente activo seleccionado a partir del grupo que consiste de propranolol, metoprolol, tartrato de metoprolol, galantamina, bupropion , diltiazem , oxibutinin , hidroclorotiazida, metformina, opam ina, ciprofloxacino, vancomicina , norvancomicina, daunorubicina, alcaloides vinca, cetrizina, venlafaxina, analgésicos opioides, teofilina, verapamil, amlodipina, tramadol, diltiazem, timolol, trospio, pramipexol, y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada que comprende: a) una porción de liberación prolongada que comprende un API y cera de carnauba; y b) una porción de liberación inmediata que comprende un API; ambas de dichas porciones de liberación inmediata y prolongada comprenden el mismo API.
22. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho API es ciprofloxacino.
23. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 21, en donde una cantidad de dicha cera de carnauba es desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 40% en peso de dicha composición.
24. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicha cantidad de dicha cera de carnauba es desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 30% en peso de dicha composición.
25. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada que comprende: a. una porción de liberación prolongada que comprende ciprofloxacino en una cantidad de desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70% en peso de dicha porción de liberación prolongada; una cera en la cantidad de aproximadamente 6% hasta aproximadamente 23% en peso de dicha porción de liberación prolongada, y ácido esteárico; y b. una porción de liberación inmediata que comprende ciprofloxacino en una cantidad de desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 80% en peso de dicha porción de liberación inmediata.
26. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho ciprofloxacino en dichas porciones de liberación prolongada e inmediata es una mezcla de una base libre de ciprofloxacino y una sal de ciprofloxacino.
27. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dichas porciones de liberación inmediata y liberación prolongada están comprendidas por partículas, en donde una mayoría de dichas partículas tienen un tamaño de al menos aproximadamente 40 malla.
28. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 25, en donde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% de dicha API se libera a partir de dicha formulación después de aproximadamente 0.25 horas; en donde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 35% de dicho API se libera a partir de dicha formulación después de aproximadamente 0.5 horas; en donde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 50% de dicho API se libera a partir de dicha formulación después de aproximadamente 1 hora; en donde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75% de dicho API se libera a partir de dicha formulación después de aproximadamente 2 horas; en donde desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 85% de dicho API se libera a partir de dicha formulación después de aproximadamente 6 horas; y en donde al menos aproximadamente 80% de dicho API se libera de dicha formulación después de aproximadamente 8 horas;
29. La formulación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha cantidad de API en dicha porción de liberación prolongada es desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 65%.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
WO2011128914A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Cadila Healthcare Limited Extended release pharmaceutical compositions of pramipexole
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
WO2011161504A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101982166A (zh) * 2010-10-27 2011-03-02 北京华禧联合科技发展有限公司 莫西沙星的缓释剂型及其制备方法
CN102119912A (zh) * 2011-01-25 2011-07-13 南京白敬宇制药有限责任公司 一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法
US20120270860A1 (en) 2011-04-19 2012-10-25 Gihyun Yoon Methods for treating or preventing alcohol-related disorders or craving-related disorders
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
GB201118182D0 (en) * 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP2790729A4 (en) * 2011-12-12 2015-08-12 Orbis Biosciences Inc PARTICULATE FORMULATIONS WITH DELAYED RELEASE
JP2015507003A (ja) * 2012-02-20 2015-03-05 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ドロネダロンの二層錠剤
DE102012102414A1 (de) * 2012-03-21 2013-10-10 Michael Dittgen Pharmazeutische Zusammensetzung für die einmal tägliche Anwendung antidiabetischer Arzneimittel wie Metformin mit Zwei-Puls-Freisetzung
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
KR101597004B1 (ko) 2013-07-25 2016-02-23 씨제이헬스케어 주식회사 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
CN103690506B (zh) * 2013-11-08 2015-05-13 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2016010771A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
JP2019515045A (ja) * 2016-05-03 2019-06-06 スペクトリックス セラピューティクス， エルエルシーＳｐｅｃｔｒｉｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ 甲状腺ホルモン又はそのアナログを提供する組成物及び方法
CN107320462B (zh) * 2016-10-14 2018-11-13 杨彦玲 一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法
EP3768378A4 (en) 2018-03-22 2021-11-17 InCarda Therapeutics, Inc. INNOVATIVE METHOD OF SLOWING THE VENTRICULAR RATE
KR20200070539A (ko) 2018-12-10 2020-06-18 신성대학교 산학협력단 유효성분을 함유하는 왁스 파티클 및 이의 제조방법
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN110464710A (zh) * 2019-09-02 2019-11-19 新华制药（高密）有限公司 一种盐酸地尔硫*片及其制备方法
KR102530612B1 (ko) 2020-08-21 2023-05-09 한국휴텍스제약 주식회사 자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법
CN114805947B (zh) * 2022-04-26 2023-04-11 四川大学 一种超疏水抗菌复合膜及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951729A (en) * 1944-03-23 1960-09-06 Charles W Skarstrom Gas bearing
US2951792A (en) * 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
JP3962108B2 (ja) * 1995-04-03 2007-08-22 中外製薬株式会社 スクラルファート含有製剤組成物
US5985843A (en) * 1995-04-03 1999-11-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing sucralfate
KR100514264B1 (ko) 1997-08-26 2005-09-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물
JPH11209306A (ja) * 1998-01-20 1999-08-03 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 高薬物含有率徐放製剤の製法
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002100438A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Blue Cross Laboratories Limited Oral controlled release drug delivery system with husk powder from lepidium sativum seeds
US7157100B2 (en) * 2002-06-04 2007-01-02 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US20050220877A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
US20060275367A1 (en) 2005-04-25 2006-12-07 Shubha Chungi Extended release formulations
US20070178155A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Jiang David Yihai Preparation for gastric buoyant sustained drug release dosage form
JP2009543780A (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 ミューチュアル ファーマシューティカル カンパニー，インク． 制御放出製剤およびキット
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods

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