JPH11209306A

JPH11209306A - 高薬物含有率徐放製剤の製法

Info

Publication number: JPH11209306A
Application number: JP876498A
Authority: JP
Inventors: Toru Ishise; 徹石瀬; Kanzan Ogawa; 貫山小川; Yasumasa Nakamoto; 泰正中本
Original assignee: VALFARMA SA; Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: VALFARMA SA; Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-01-20
Filing date: 1998-01-20
Publication date: 1999-08-03

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬活性物質を９０％以上含有する球形顆粒
を芯として、その上に疎水性物質、さらにその上に徐放
性高分子被覆膜を施して成る徐放製剤の製法の提供。【解決手段】本製法は、ａ）医薬活性物質の結晶粉末
の粒度を、０．１μｍ〜１５０μｍとし；ｂ）上記医薬
活性物質を転動流動型造粒装置に導入し；ｃ）結合剤と
してのポリビニルピロリドン（Ｋ：１２〜９０）及び／
又はポビドン誘導体の溶液を上記転動流動する医薬活性
物質にスプレーして、医薬活性物質を９０％以上含有す
る直径２００〜１，５００μｍの球形顆粒を得て；ｄ）
上記顆粒に疎水性物質をコーティングし；そしてｅ）さ
らにその上に徐放性高分子被覆膜をコーティングする、
ことを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な徐放製剤さ
らに詳しくは放出制御型内服固形製剤の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】内服固形徐放製剤は、１日の投与頻度が
少ない分１回の服用量が多く、放出制御のための添加剤
も相当量必要であることにより、錠剤やカプセル剤が大
形化する傾向にある。特に、マルチプルユニット型の顆
粒剤を製造する場合、流動造粒法が多く用いられている
が、造粒に際して不活性芯物質を用いることや、造粒法
として顆粒を重質化することが難しいため顆粒の径が大
きくなるという問題があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不活
性芯物質を用いることなく、実質的に医薬活性物質だけ
で造粒した顆粒の上に適量の徐放皮膜を施すことによっ
て薬物の含有率の高い徐放製剤を得ることにある。この
目的を達成するためには、表面平滑で重質の球形顆粒を
芯球に用いることが必要となる。本発明は、表面平滑で
重質の球形顆粒をほとんど主薬だけで製造するという課
題を工業生産的に可能にする製法を提供するものであ
る。このことを基礎として、徐放化のための加工を、最
小の添加剤と簡便な工程で行うことができる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本願発明者は、上記目的
を達成するために鋭意検討を行った結果、医薬原末の粒
度を一定規準のものとして、造粒マシンの機種として転
動流動型の装置を用いるとともに、結合剤の種類、溶媒
の選択及び溶液粘度のコントロールによってそれが実現
できることを見い出した。

【０００５】すなわち、上記課題は医薬活性物質を９０
％以上含有する直径２００〜１，５００μｍの球形顆粒
を芯としてその上に疎水性物質、さらにその上に徐放性
高分子被覆膜を施して成る徐放製剤の製法であって、ａ）その医薬活性物質の結晶粉末の粒度を、０．１μｍ
〜１５０μｍとし；ｂ）上記医薬活性物質を転動流動型造粒装置に導入し；ｃ）結合剤としての、ポリビニルピロリドン（Ｋ：１２
〜９０）及び／又はポビドン誘導体の０．１〜２０％
（ｗ／ｗ）溶液を、上記転動流動する医薬活性物質にス
プレーして、医薬活性物質を９０％以上含有する直径２
００〜１，５００μｍの球形顆粒を得て；ｄ）上記顆粒に疎水性物質をコーティングし；そしてｅ）さらにその上に徐放性高分子被覆膜をコーティング
する、ことを特徴とする製法によって達成される。

【０００６】すなわち本発明の主要部をなす医薬活性物
ほぼ１００％の表面平滑重質球形芯顆粒の製法において
は、医薬結晶粉末の直径を０．１μｍ〜１５０μｍと
し、転動流動造粒機に投入後、希薄結合剤溶液をスプレ
ーしながら転動流動造粒を行う。結合剤は、一般的に使
われているものでよいが、ポリビニルピロリドン（Ｋ：
３０）が好適である。また溶媒としては結合剤を溶解さ
せるものであればよいが、ポリビニルピロリドンの溶媒
としてエタノール／ジクロロメタン混合溶媒が好適に使
用される。

【０００７】上記ポリビニルピロリドン（Ｋ：３０）の
上記混合溶媒中の濃度は、好適には、０．１〜１０．０
（ｗ／ｗ）％であり、そして、生成芯顆粒中のポリビニ
ルピロリドン含有率は、好適には、５％以下である。造
粒機としての転動流動型のものは幾つか市販されてお
り、いずれの機種でもよいが、マルチプレックス（Ｍ
Ｐ：パウレック（株））又はＧＰＣＧ（パウレック
（株）、Ｇｌａｔｔ）が好適である。転動流動造粒機内
で原末微粒子は、上記結合剤溶液のスプレーによって凝
集成長するとともに、底面の回転板の遠心力によって転
動運動、圧密作用を受け、球形に密にされ、そして表面
が平滑化される。

【０００８】生成した芯顆粒を約２００μｍ〜約１，５
００μｍに整粒するとき、収率９０％以上が得られる。
医薬活性物質は、ニフェジピン、ケトプロフェン、イブ
プロフェン、パラセタモール、プロプラノロール、ジル
チアゼム、イソソルビド−５−モノニトレート、フェニ
ルプロパノールアミン、ジアセルヘイン又はウルソデオ
キシコール酸であることができるが好ましくは、塩酸ジ
ルチアゼムである。芯顆粒は、それ自体、速放性の顆粒
として利用できるが、さらに後工程である徐放コーティ
ングに供される。

【０００９】特許番号第２５１８８８２号には、不活性
芯物質の上に医薬活性物の層を形成し、その上に徐放被
覆層を施す技術が記されており、また特公平６−１５４
６８には塩化カリウム結晶を流動槽内に投入して疎水性
物質とフィルム形成物質の混合液をスプレーして、マイ
クロカプセルにすることが示されている。本発明におい
ては、上記技術に従って、徐放コーティングを行う。徐
放コーティングの前段階として、疎水性物質、好ましく
はパラフィンをコーティングすることは、薬物の放出を
遅らせるとともに、表面をさらに平滑化し、最終コーテ
ィングを効率的に行ううえで効果的である。

【００１０】芯顆粒の上に疎水性物質、好ましくはパラ
フィンをコーティングする方法は、従来一般に行われて
いるものと変らない。コーティングマシンの例として、
ドリヤコーター（パウレック（株））、ハイコーター
（フロイント産業）、マルチプレックス（パウレック
（株））フローコーター（フロイント産業）など転動タ
イプ、流動タイプ、及び転動流動タイプが挙げられる。
芯顆粒の転動は、顆粒の破壊を引き起すおそれがあるの
で、できるだけ短時間にスプレーコーティングを終える
ことが好ましい。そこで例えばパラフィンをジクロロメ
タンに約１％〜８０％好ましくは１〜５０％の濃度にな
るように入れ、約４０℃に加温すると完全に溶解するの
で、そのまま温度を保持したままスプレーコーティング
することが望ましい。パラフィンのコーティング量は、
生成物中約０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）であることがで
きる。

【００１１】パラフィンを被覆した顆粒の上にさらに放
出制御膜を被覆することによって０〜２４時間にわたっ
て効果的な薬物放出を達成することができる。放出制御
膜を形成する物質、徐放性高分子としてメタクリル酸コ
ポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及
びセルロース誘導体の中の１種又はこれらの２種以上の
混合物が、好適に使用される。特に好ましくは、オイド
ラギットＲＳ（登録商標；ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ；Ｒ
ｏｅｈｍＰｈａｒｍａ；アミノアルキルメタクリレー
トコポリマー）又はエチルセルロースである。パラフィ
ンをコーティングしたのと同じコーティングマシンを用
いて、同様にスプレーコーティングされる。放出制御膜
は、生成顆粒中０．１％〜３０％（ｗ／ｗ）の重量比で
充分である。乾燥後約３００μｍ〜約１，８００μｍに
整粒したとき収率９５％以上が可能である。

【００１２】パラフィン及びアクリル系コポリマー及び
／又はセルロース誘導体の添加量をそれぞれ調節するこ
とにより、放出プロフィールをコントロールできるとと
もに、芯顆粒と徐放被覆完了後の徐放顆粒とを適当な比
率に混合することによって、さらにダイナミックに放出
スピードをコントロールすることができる。

【００１３】これらの顆粒をそのまま顆粒剤として、あ
るいはカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。コ
ンパクトな顆粒に医薬物が含有されていることにより、
カプセルサイズを格段に小さくできるので老人や小児で
も服用し易くしかも包装コスト低減や輸送コスト節減に
つながる。さらに添加物が少ないだけ安全性も高まり、
製造法がシンプルになることにより歩留の向上が期待で
きる。

【００１４】

【実施例】本発明をさらに実施例によって具体的に説明
する。実施例１１５０kgの塩酸ジルチアゼム結晶粉末（０．１μｍ〜１
５０μｍ）をＧｌａｔｔ製転動流動造粒機（ＧＰＣＧ）
に投入し、ポリビニルピロリドン（Ｋ：３０）のエタノ
ール／ジクロロメタン（４／１）１．５％溶液をスプレ
ーしながら造粒した。生成顆粒は表面平滑で球形顆粒と
なり、径約７００μｍ〜約１，２００μｍに整粒したと
ころ、収率は９７％であった。また生成物中塩酸ジルチ
アゼムは９８．２％の含有率であった。

【００１５】造粒物を重量比１５：８５に分割し、１５
部は速放顆粒として取り、残り８５部を徐放被覆用芯顆
粒に供した。芯顆粒１３０kgをコーティングパン（Ｇ
Ｓ：イタリヤ）に投入し、パラフィン（Ｋ：３０）のジ
クロロエタン３０％溶液を約４０℃に加温したままスプ
レーコーティングした。パンの回転数は１２rpm であっ
た。コーティング終了後パンを回転したまま１夜送風乾
燥した。生成物中パラフィンは１１．６％含まれてい
た。

【００１６】パラフィンコーティング顆粒１４７kgを同
じコーティングパンに投入し、オイドラギットＲＳ（Ｒ
ｏｅｈｍＰｈａｒｍａ）の１０％アセトン溶液をスプ
レーコーティングした。コーティングの間タルク２．６
kgを間けつ的に供給した。生成物を径約８５０μｍ〜約
１，４００μｍに整粒したところ収率は９７．５％であ
り、オイドラギットＲＳは９％（ｗ／ｗ）含まれてい
た。速放顆粒と徐放顆粒とを医薬換算比１５：８５に混
合したものを４号カプセルに医薬物１００mg相当を充填
した。

【００１７】ビーグル犬に塩酸ジルチアゼム２００mg相
当を投与したときの血中濃度プロフィールを図１に示
す。

【００１８】比較例１１５０kgの塩酸ジルチアゼムにポリビニルピロリドン１
０％（ｗ／ｗ）を含む３０kgの変性アルコールを加えて
練りスクリーン（１，０００μｍ）を通して押出造粒し
た。乾燥後７００μｍのスクリーンオンするものを取っ
て７００〜１，０００μｍの芯顆粒を製造した。生成顆
粒の表面は平滑でなく、その形状はラグビー・ボール状
であった。コーティングパンに１３５kgの芯顆粒を入
れ、１３．５kgのパラフィンのメチレンクロライド５０
％（ｗ／ｗ）溶液を約４０℃に保ったまま、スプレーコ
ーティングする。乾燥生成物を１，０００μｍ〜１，２
００μｍに整粒した。再びコーティングパンに１４１kg
のパラフィンコーティング済顆粒を入れ、８．５kgのオ
イドラギットＲＳアセトン１０％（ｗ／ｗ）溶液をスプ
レーコーティングする。スプレーコティングの間計３．
２kgのタルクを添加した。スプレー終了後コーティング
パンを回転させながら２４hrにわたって３０℃の風を送
って乾燥した。乾燥生成物を７００〜１，３００μｍに
整粒して、徐放顆粒を得た。上記ビーグル犬の血中濃度
の測定により、本比較例において製造した徐放製剤を、
上記実施例１において製造した本発明に係る徐放製剤と
比較した。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ビーグル犬に実施例１において製造し
た本願発明に係る徐放製剤、比較例１において製造した
徐放製剤、及び市販品（ヘルベッサ−Ｒ１００、田辺製
薬）、塩酸ジルチアゼムとして２００mg相当を投与した
ときの血中濃度のプロフィールを示す。

【符号の説明】

１…実施例１（ｎ＝３）２…比較例（ｎ＝５）３…市販品（ｎ＝５）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬活性物質を９０％以上含有する直径
２００〜１，5 ００μｍの球形顆粒を芯としてその上に
疎水性物質、さらにその上に徐放性高分子被覆膜を施し
て成る徐放製剤の製法であって、ａ）その医薬活性物質の結晶粉末の粒度を、０．１μｍ
〜１５０μｍとし；ｂ）上記医薬活性物質を転動流動型造粒装置に導入し；ｃ）結合剤としてのポリビニルピロリドン（Ｋ：１２〜
９０）及び又はポビドン誘導体の溶液を、上記転動流動
する医薬活性物質にスプレーして、医薬活性物質を９０
％以上含有する直径２００〜１，５００μｍの球形顆粒
を得て；ｄ）上記顆粒に疎水性物質をコーティングし；そしてｅ）さらにその上に徐放性高分子被覆膜をコーティング
する、ことを特徴とする製法。
【請求項２】医薬活性物質が塩酸ジルチアゼムであ
る、請求項１に記載の製法。
【請求項３】疎水性物質が、ジクロロメタンに１〜８
０％（ｗ／ｗ）の濃度に溶かされたパラフィン又は融解
した純パラフィンであり、加温された状態で、転動して
いる芯顆粒にスプレーコーティングされることを特徴と
する、請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】徐放性高分子が、メタクリル酸コポリマ
ー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びセル
ロース誘導体の中の１種又はこれらの２種以上の混合物
であり、転動しているパラフィンコーティングされた顆
粒の上に溶液状態又は分散液状態で必要に応じて可塑剤
と共にスプレーコーティングされることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
【請求項５】徐放性高分子が、オイドラギットＲＳ
（登録商標；ＲｏｅｈｍＰｈａｒｍａ）又はエチルセ
ルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の
製法。
【請求項６】生成された徐放製剤が、粒径３００〜
１，８００μｍに整粒されることを特徴とする、請求項
１〜５のいずれか１項に記載の製法。
【請求項７】徐放製剤が、顆粒剤又は顆粒を充填した
カプセル剤の形態である、請求項１〜６のいずれか１項
に記載の製法。
【請求項８】徐放製剤が、医薬活性物質を９０％以上
含有する速放性の球形顆粒をさらに、含む、請求項７に
記載の製法。