JP2003055199A5

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Publication number: JP2003055199A5
Application number: JP2001248426A
Authority: JP
Filing date: 2001-08-17
Publication date: 2008-10-16
Anticipated expiration: 2021-08-17

Description

例えば、徐放性の経口製剤として、スパンスル、スパンタブ、ロンタブ、レペタブ等のタイプの製剤が既に知られている。しかし、錠剤やカプセル剤などの大きな径を有する製剤では、老人、小児或いは嚥下機能が低下した患者にとっては経口投与に困難を伴う場合がある。このような患者にも、徐放性製剤の経口投与を可能にするためには、できるだけ小さい基本単位で徐放性を維持し、必要に応じて懸濁、ペースト状或いはシロップ状とすることもできる製剤が望ましい。また、このような小さい基本単位からなる徐放性製剤は、感受性の差や耐性または疾病の進行などにより必要量が変動する場合にも投与量の調節を容易とする目的にも適する。

鎮痛性薬物には数多くの薬物が存在するが、その代表的なものとしてオピオイド鎮痛性薬物の１種であるモルヒネが挙げられる。モルヒネの鎮痛効果は顕著で、世界保健機関（ＷＨＯ）は、持続性の激しい痛みが生じる癌患者に対する基本薬物リストに挙げ、投与にあたっては、なるべく経口投与とし、経口投与が不可能なときには直腸内投与、それもできないとき注射とする、その患者にあった投与量を用いる、時刻を決めて規則正しく投与する、薬剤の副作用を出来る限り防止する、患者の心理面にも配慮することとしている。しかし、モルヒネは半減期が短く頻繁な投与が要求され、効果を持続するためには就寝中の夜間も含めて、４時間毎に投与しなればならず、患者のコンプライアンスやＱＯＬ上の問題があった。

それら問題を解決するために、モルヒネの徐放性製剤として、水不溶性高分子によるマトリックス形成やフィルムコーティングを施したＭＳコンチン錠（塩野義製薬の商品名）並びにカディアン（フォールディング社の商品名) のカプセル及びスティックが開発された。ＭＳコンチン錠は、直径約 7.1mm、厚さ約 4.4mmの粒子径の錠剤で、硫酸モルヒネをヒドロキシエチルセルロースなどのゲル形成高分子でマトリックスを形成した顆粒を、高級アルコール膜で被覆し、フィルムコーティング錠としたものである。ＭＳコンチン錠の徐放性は、錠剤が基本単位であり、高級アルコール膜を透過して侵入してきた水分により徐々に内部のモルヒネを放出させ、１日２回の投与で除痛が維持できるように設計されている。しかし、錠剤を基本単位としているため、経口投与が困難な場合があり、投与量の微調節ができない。また、粉砕すると徐放性が崩れるため患者等が誤って口のなかで噛み砕いた場合に、一度に多くのモルヒネが放出され、急激に血中濃度が上昇し呼吸困難や意識障害などの重篤な副作用を引き起こす虞れがある。カディアンは、平均粒子径 1.0〜1.7 mmの徐放性ペレット (粒) を基本単位とした製剤で、該徐放性ペレットを硬カプセルに充填したものがカディアンカプセル（２号、４号カプセル）であり、分包品がカディアンスティックである。カディアンの徐放性機序は、水不溶性高分子、酸可溶性高分子及び腸溶性高分子からなるハイブリッドタイプのコーティングによって、モルヒネの放出をｐＨ依存的に制御する。しかし、消化機能が低下した患者においては、消化管内のｐＨに依存するタイプでは十分に徐放性が機能しない場合があり、更に、モルヒネ高含量のものは嵩張ることや、服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸濁、ペースト状或いはシロップ状として処方できないなど、服用し易さの面でまだ十分なものではない。

一般的に、平均粒子径 300μm 以下の核粒子や造粒物に、レイアリングやコーティングを行う場合、凝集や飛散が生じやすく、また、比表面積が大きくなるためコーティング剤の量が核粒子若しくは固体粒子に対して重量比で50％以下では、安定的な徐放性製剤を得ることが難しい。特開2001-106627 には、マイクロカプセルより簡便、かつ、有機溶媒を使用せずとも製造可能で、細粒剤若しくはドライシロップ製剤とすることができる徐放性粒子として、薬物であるテオフィリンに対して水不溶性高分子の重量比を40〜150 ％とした平均粒子径50〜250 μmの徐放性粒子が開示されている。しかし、テオフィリンは水に溶けにくい性質を有する薬物であり、水溶性薬物に対しては所望の徐放性がほとんど得られないか又は大幅に低下するといった問題がある。また、WO98/10756には、水を溶媒として用いる水系徐放化高分子をコーティングする方法や、加熱溶解したワックス類のみで被覆する方法が試みられ、水系の徐放化高分子としては、エチルセルロースのラテックス、アクリル酸エチルとメタアクリル酸共重合体、アミノアルキルメタアクリレートなどが開発されたが、これらを用いても水溶性の高い薬物を長時間にわたって放出制御することは困難であり、非常に厚い制御膜を被覆しても薬物を定常的に０次放出することができないとされている。

水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエステル類、アクリル酸／メタアクリル酸メチルなどの共重合体、エチルメタアクリレート／アミノアルキルメタアクリレートなどの共重合体、それらの類似体、またはそれらの混合物などが挙げられ、望ましくはセルロースエステル類で、更にはエチルセルロースがより望ましく、可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルアセテート、フタレートエステル又はヒマシ油などが挙げられ、水不溶性高分子に対する可塑剤の割合は重量比で10〜50％、より望ましくは15〜35％である。また、水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、水溶性多糖類などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより望ましい。

【００２０】
【実施例１】
テフロン（登録商標）加工した転動流動層造粒・コーティング装置を用いて、必要に応じて静電気防止処置を施しながら、給気風量20〜40m³/hr 、給気温度77〜83℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280 回転、スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm² 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サイドエアー量60〜70L/min 、乾燥時の排気温度45℃の条件下で、平均粒子径 200μm 以下の結晶セルロース (粒状) 660ｇに、硫酸モルヒネ 330ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース60ｇ、クエン酸 8.3ｇ及び亜硫酸水素ナトリウム 0.7ｇを水に溶かした液をスプレー乾燥して、硫酸モルヒネを含有する層で被覆した造粒物を得て、次いで、該造粒物に、乳糖84ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース 7ｇを水に分散、懸濁した溶液をスプレー乾燥して、乳糖層で該造粒物を被覆した。

【００２１】
【実施例２】実施例１で得られた乳糖層で被覆された造粒物を分取し、転動流動層造粒・コーティング装置を用いて、給気風量35〜55m³/hr 、給気温度77〜83℃、排気温度36〜38℃、ローター毎分 250〜300 回転、スプレー速度 5〜11ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm² 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サイドエアー量60〜70L/min 、乾燥温度54〜56℃の条件下で、エチルセルロース 120ｇ及びクエン酸トリエチル40ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で10％となるようにスプレーコーティングし、乾燥した後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエン酸トリエチル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 7ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で15％となるようにスプレーコーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μm 以下の徐放性マイクロペレットを得た。

【００２２】
【実施例３】
実施例１で得られた乳糖層で被覆された造粒物を別に分取し、転動流動層造粒・コーティング装置を実施例２と同様の条件下に用いて、エチルセルロース 120ｇ及びクエン酸トリエチル30ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で25％となるようにスプレーコーティングし、乾燥した後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエン酸トリエチル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 7ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で10％となるようにスプレーコーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μm 以下の徐放性マイクロペレットを得た。

【００２３】
【実施例４】
実施例２及び実施例３で得た徐放性マイクロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 135ｇ（硫酸モルヒネとして約30ｇ含有）と、乳糖 832ｇ、D-マンニトール 240ｇ、白糖 120ｇ、結晶セルロース・カルメロースナトリウム 120ｇ、キサンタンガム 8ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム 8ｇを転動流動層造粒・コーティング装置に入れ、給気風量40〜50m³/hr 、給気温度80℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280 回転、スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm² 、スプレーエアー量20〜30L/min 、乾燥時の排気温度45℃の条件下で、アスパルテーム 5ｇ、塩化ナトリウム 2ｇ及びクエン酸 3ｇを含有する水溶液と、ポリビニルピロリドン(K30) 24ｇを含有する水溶液を用いて、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇを加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 2％細粒 (ドライシロップ) を得た。

【００２４】
【実施例５】
実施例２及び実施例３で得た徐放性マイクロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 405ｇ（硫酸モルヒネとして約90ｇ含有）と、乳糖 640ｇ、D-マンニトール 200ｇ、白糖 100ｇ、結晶セルロース・カルメロースナトリウム 100ｇ、キサンタンガム10ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム 6ｇを、転動流動層造粒・コーティング装置に入れ、実施例４と同様の条件下で、塩化ナトリウム 2ｇ及びクエン酸4ｇを含有する水溶液と、ポリビニルピドリドン(K30) 30ｇを含有する水溶液を用いて、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇを加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 6％細粒 (ドライシロップ) を得て、分包充填機を用いて１包0.5gの分包品とした（１包0.5g中、硫酸モルヒネ30mg含有)。