ES2375624T3

ES2375624T3 - Microgranulados de liberación controlada y procedimiento para su producción.

Info

Publication number: ES2375624T3
Application number: ES02760617T
Authority: ES
Inventors: Fumio Yoneda; Fumiya Hamano; Eisaku Kitano; Tetsuya Hosono
Original assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Current assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2012-03-02
Anticipated expiration: 2022-08-12
Also published as: EP1417960A4; AU2002327085B9; JP4848101B2; US20040208930A1; CA2459472C; US8512744B2; EP1417960B1; AU2002327085B2; ATE531360T1; DK1417960T3; EP1417960A1; WO2003015758A1; CA2459472A1; AU2002327085B8; US20090011034A1; JP2003055199A

Abstract

Un microgranulado de liberaci6n prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos, que comprende una particula central (a) recubierta con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, una capa de carga (c) soluble en agua localizada encima, y adicionalmente una capa de pelicula (d) formada por encima que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua.

Description

Microgranulados de liberaci6n controlada y procedimiento para su producci6n.

Campo de la invenci6n

La presente invenci6n se refiere a microgranulados (micropelets) de liberaci6n prolongada con liberaci6n controlada de un farmaco soluble en agua, a composiciones medicinales que contienen estos microgranulados, y a un procedimiento para producir los mismos.

Antecedentes de la invenci6n

Una preparaci6n de liberaci6n prolongada con liberaci6n controlada de un farmaco puede mantener la concentraci6n sanguinea del farmaco dentro del intervalo terapeuticamente eficaz durante un periodo de tiempo considerablemente largo. Esto es, la preparaci6n de liberaci6n prolongada, comparada con las preparaciones habituales, es mas adecuada para mejorar la eficacia terapeutica porque mantiene la concentraci6n sanguinea eficaz del farmaco y tambien para mejorar la calidad de vida (QOL) de los pacientes porque elimina las reacciones adversas causadas por un aumento innecesario o un cambio drastico de la concentraci6n sanguinea y porque mantiene el cumplimiento de la prescripci6n medica por parte de los pacientes. Por lo tanto, las preparaciones de liberaci6n prolongada han sido ampliamente estudiadas desde diferentes puntos de vista.

Por ejemplo, son conocidas las preparaciones de liberaci6n prolongada orales tales como las spansu/es, spanta/ontabs, repetabs, etc. Sin embargo, las preparaciones con un diametro grande tales como los comprimidos y las capsulas pueden ser indeseables para la administraci6n oral en las personas mayores, en los ninos, o en pacientes con dificultad para tragar. Para una administraci6n oral mas facil de una preparaci6n de liberaci6n prolongada a estas personas, seria deseable que la preparaci6n estuviera compuesta de unidades tan pequenas como sea posible que sigan siendo capaces de de liberaci6n prolongada y que se puedan formular como una suspensi6n, una pasta, o un jarabe segun sea necesario. Una preparaci6n de liberaci6n prolongada de este tipo, compuesta de pequenas unidades es adecuada tambien para un ajuste facil de la dosis cuando la dosis necesaria varia segun las diferencias de sensibilidad, tolerancia, progreso de las enfermedades, etc.

Las preparaciones en microcapsulas son conocidas entre las preparaciones de liberaci6n prolongada por tener un tamano medio de particula de 200 Im o menos. Por ejemplo, una preparaci6n de microcapsulas producida por el metodo de secado en liquido ha sido descrita en la publicaci6n de la patente japonesa sin examinar No. 109711/1986 etc. La producci6n de microcapsulas, comparada con la producci6n de particulas por aplicaci6n en capas o por recubrimiento, es industrialmente desventajosa con respecto al aparato, equipos, factores a controlar, etc. En el caso de microcapsulas que contienen un farmaco soluble en agua en las que se carga en la capsula agua

o un disolvente acuoso, pueden surgir problemas tales como el ablandamiento de las capsulas debido a la miscibilidad del agua con la pelicula de recubrimiento durante la encapsulaci6n y/o a la migraci6n de agua despues de la encapsulaci6n y a la dificultad de prevenir la influencia del agua sobre el contenido a lo largo del tiempo. En adici6n, cuando se utilizan disolventes organicos en la producci6n de las microcapsulas, se debe prestar atenci6n a los problemas de seguridad y a los problemas ambientales tales como los residuos, inflamabilidad, gases expulsados, de los disolventes organicos.

"Aplicaci6n en capas" significa una tecnica para la formaci6n de un producto de granulaci6n que contiene un farmaco, etc. mediante el recubrimiento de la superficie de las particulas centrales con el farmaco solo o en combinaci6n con una carga, un aglutinante, etc. "Recubrimiento" es una tecnica para la formaci6n de una capa que consiste en una grasa o aceite graso, un polimero, etc. sobre la superficie de particulas s6lidas tales como las particulas centrales o el producto de granulaci6n con lo que se alcanza el control de la liberaci6n del farmaco, la contribuci6n a la estabilidad, o el enmascaramiento de un olor, sabor, desagradable etc. Los metodos de aplicaci6n en capas incluyen granulaci6n por pulverizaci6n de una soluci6n, suspensi6n, o dispersi6n de los ingredientes de recubrimiento seguida por secado, y granulaci6n por adici6n, adhesi6n, y uni6n de los ingredientes de recubrimiento a la vez que se pulveriza una soluci6n que contiene un aglutinante seguida por secado. Los metodos de recubrimiento incluyen la pulverizaci6n de una soluci6n, suspensi6n, o dispersi6n de los componentes de la pelicula seguida por secado.

Un dolor severo persistente altera las actividades diarias de los pacientes debido a que el insomnio, perdida del apetito, etc. pueden causar, en las condiciones fisicas, perdida de fuerza, postraci6n general, e incluso agravamiento de la enfermedad subyacente, y en las condiciones mentales, varias influencias adversas tales como el miedo, la ansiedad, y la inquietud por la aparici6n de sintomas neurol6gicos tales como depresi6n. Por tanto la resoluci6n o el alivio del dolor ha sido el problema mas importante asi como el tratamiento de la enfermedad subyacente.

Muchos farmacos estan ahora disponibles como agentes analgesicos, entre los cuales es representativa la morfina, un agente analgesico opioide. El efecto analgesico de la morfina es notable. La morfina esta incluida en la lista de farmacos basicos de la Organizaci6n Mundial de la Salud (OMS) para los pacientes que sufren de cancer con dolor

severo persistente, y la OMS recomienda la administraci6n oral siempre que sea posible, la administraci6n intrarrectal cuando la administraci6n oral es imposible, la administraci6n por via inyectable cuando tambien es imposible la administraci6n intrarrectal, con dosis ajustada para cada paciente, administraci6n regular a intervalos de tiempo especificados, esfuerzos para prevenir las reacciones adversas debidas al farmaco tanto como sea posible, consideraci6n del estado mental de los pacientes, etc. La morfina, que tiene una semi vida corta, requiere la administraci6n frecuente; por ejemplo, cada 4 horas, incluso es necesaria durante el sueno en la noche para una eficacia persistente, y esto ha creado problemas en el cumplimiento de la prescripci6n medica por parte de los pacientes y en su calidad de vida.

Para resolver estos problemas, se han desarrollado preparaciones de morfina de liberaci6n prolongada, incluyendo los comprimidos MS CONTIN (nombre comercial de Shionogi & Co. Ltd.) y las capsulas y bastoncillos (sticks) de KADIAN (nombre comercial de Faulding Co.) que se preparan por formaci6n de una matriz con un compuesto polimerico insoluble en agua o por recubrimiento con pelicula. Los comprimidos MS Contin son comprimidos recubiertos con pelicula de aproximadamente 7,1 mm de diametro y aproximadamente 4,4 mm de espesor, preparados recubriendo con una pelicula de un alcohol superior los granulos en los que el sulfato de morfina esta formado dentro de la matriz, con un compuesto polimerico formador de gel tal como la hidroxietilcelulosa. Los comprimidos MS Contin son comprimidos de liberaci6n prolongada con la unidad basica disenada de forma que la morfina del comprimido se libera gradualmente por el agua que ha penetrado en el comprimido a traves de la pelicula del alcohol superior, para mantener el efecto analgesico por administraci6n dos veces al dia. Sin embargo, la administraci6n oral es dificil en algunos casos y es imposible un ajuste preciso de la dosis porque un comprimido es la unidad basica de la liberaci6n prolongada. En adici6n, debido a que los comprimidos, cuando se rompen, pierden su capacidad de liberaci6n prolongada, se puede liberar mucha morfina de una vez cuando el paciente ha roto el comprimido en la boca, de manera que la concentraci6n sanguinea puede aumentar rapidamente y causar graves reacciones adversas tales como disnea y trastornos de la conciencia. KADIAN es una preparaci6n cuyas unidades son pelets (particulas) de liberaci6n prolongada de 1,0 a 1,7 mm de tamano medio de particula. Estos pelets de liberaci6n prolongada se llenan en capsulas duras para preparar KADIAN capsulas (capsulas No. 2 o No. 4), o se pueden dividir y empaquetar para preparar KADIAN sticks. El mecanismo de liberaci6n prolongada de KADIAN es el control dependiente del pH de la liberaci6n de morfina mediante el recubrimiento de tipo hibrido que consiste en un compuesto polimerico insoluble en agua, un compuesto polimerico soluble en acido, y un compuesto polimerico enterico. Sin embargo, en pacientes con disminuci6n de la funci6n digestiva, puede no ser bastante eficaz la liberaci6n prolongada del tipo que es dependiente del pH en el tracto digestivo. Ademas, hay algunas desventajas adicionales con respecto a la facilidad de administraci6n, tales como la voluminosidad de las preparaciones con alto contenido de morfina, y el ser incapaces de ser prescritas en la forma de una suspensi6n, una pasta, o un jarabe por adici6n de una cantidad adecuada de agua, de una soluci6n acuosa etc. antes de la administraci6n.

En general, durante la aplicaci6n en capas o el recubrimiento de las particulas centrales o de los productos de granulaci6n que tienen un tamano medio de particula de 300 Im o menos, puede tener lugar la cohesi6n o dispersi6n de las particulas o de los productos de granulaci6n, y la superficie especifica se hace demasiado grande, de manera que es dificil obtener preparaciones de liberaci6n prolongada estables cuando la cantidad del agente de recubrimiento es el 50 % en peso o menos de la cantidad de las particulas centrales o particulas s6lidas. La publicaci6n de la patente japonesa sin examinar No. 2001-106627 ha descrito granulos de liberaci6n prolongada que tienen un tamano medio de particula de 50 a 250 Im que se pueden preparar mas facilmente que las microcapsulas y sin el uso de ningun disolvente organico y que se pueden formular en preparaciones de granulos finos o de jarabe seco en las que la proporci6n del compuesto polimerico insoluble en agua es 40 a 150 % de la del ingrediente activo, teofilina. Sin embargo, como la teofilina es ligeramente soluble en agua, la capacidad de los granulos para la liberaci6n prolongada es casi nula o esta marcadamente disminuida cuando el farmaco es muy soluble en agua. En el documento WO98/10756, se intentaron un metodo de recubrimiento con un polimero que puede prolongar la liberaci6n cuando se usa agua como disolvente, y un metodo de recubrimiento solamente con cera fundida por calor: se han desarrollado como polimeros que pueden prolongar la liberaci6n con un disolvente acuoso, latex de etilcelulosa, copolimero de acrilato de etilo y acido metacrilico, metacrilato de aminoalquilo, etc., pero incluso con estos, es dificil controlar la liberaci6n de un farmaco muy soluble en agua durante un largo periodo de tiempo, y se ha publicado que la liberaci6n de orden cero en estado de equilibrio de un farmaco es imposible incluso con una pelicula muy delgada para controlar la liberaci6n.

Descripci6n de la invenci6n

Un objetivo principal de la presente invenci6n es proporcionar microgranulados de liberaci6n prolongada y composiciones medicinales que contienen los microgranulados que realizan un control estable de la liberaci6n incluso cuando el farmaco es soluble en agua, que mejoran el cumplimiento de la prescripci6n por parte de los pacientes y su calidad de vida, y que hacen mas facil o posible la administraci6n oral a las personas mayores, a los ninos, o incluso a los pacientes con dificultad para tragar.

Un segundo objetivo es proporcionar microgranulados de liberaci6n prolongada y composiciones medicinales que contienen los microgranulados que se pueden preparar por aplicaci6n en capas o por recubrimiento sin el uso de

disolventes organicos y que se pueden formular en la forma de suspensi6n, pasta, o jarabe por adici6n de una cantidad adecuada de agua, soluci6n, etc. segun sea necesario antes de la administraci6n.

Se ha encontrado en esta invenci6n, como resultado de las investigaciones para alcanzar los objetivos mencionados antes, que los microgranulados de liberaci6n controlada que presentan una liberaci6n prolongada estable de un farmaco sin que sea afectada por los cambios en el valor de pH, etc. se pueden obtener cuando se forma una capa de una carga soluble en agua, cuyo uso para la liberaci6n prolongada de un farmaco soluble en agua ha sido considerado generalmente inaceptable, entre el producto de granulaci6n y la capa de pelicula en los microgranulados de liberaci6n prolongada producidos recubriendo las particulas centrales con una capa que contiene un farmaco soluble en agua y formando despues una capa de pelicula que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, sobre las particulas. De este modo se ha completado la invenci6n.

La invenci6n es un microgranulado de liberaci6n prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos que comprende una particula central (a) recubierta con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, una capa de carga (c) soluble en agua localizada encima, y adicionalmente una capa de pelicula (d) formada encima que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua.

Los microgranulados de liberaci6n prolongada de la invenci6n tienen un tamano medio de particula de 300 Im o menos, de forma deseable de 150 a 300 Im. Estos microgranulados se pueden preparar por aplicaci6n en capas o por recubrimiento utilizando el aparato de granulaci6n con rodillos usado convencionalmente, aparato de recubrimiento en lecho fluido, etc. La forma de los microgranulados no esta particularmente limitada pero deseablemente son de forma granular o globular.

El peso de la capa de pelicula que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante es preferiblemente 20 a 50 %, mas preferiblemente 25 a 40 %, de la suma del peso de las particulas centrales recubiertas con una capa de un farmaco soluble en agua y del peso de la capa de una carga soluble en agua. La capa de pelicula que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante esta compuesta de dos

o mas capas incluyendo la capa de pelicula que no contiene el compuesto polimerico soluble en agua y la capa de pelicula que contiene el compuesto polimerico soluble en agua, y de forma mas deseable la capa de pelicula que contiene el compuesto polimerico soluble en agua esta localizada fuera de la capa de pelicula que no contiene el compuesto polimerico soluble en agua. En los microgranulados de liberaci6n prolongada de la invenci6n, se puede seleccionar facilmente el perfil apropiado de control de la liberaci6n para diferentes farmacos solubles en agua o diferentes pacientes cambiando la proporci6n de la capa de pelicula arbitrariamente dentro del intervalo mencionado antes o mezclando los microgranulados con una proporci6n diferente de capas de pelicula; incluso se puede obtener el perfil de control de la liberaci6n de aproximadamente orden cero. En tal caso, la liberaci6n de un farmaco se controla mejor aumentando la proporci6n de la capa de pelicula que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, particularmente la proporci6n de la capa de pelicula que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante pero que no contiene un compuesto polimerico soluble en agua.

Los farmacos solubles en agua de la presente invenci6n no estan particularmente limitados, e incluyen, por ejemplo, analgesicos, agentes anti-inflamatorios, agentes simpaticomimeticos, agentes que actuan sobre el sistema nervioso central, cardiot6nicos, agentes anti-alergicos, agentes anti-histaminicos, agentes anti-hipertensivos, antibi6ticos, agentes anti-neoplasicos, agentes antiarritmicos, vitaminas, agentes broncodilatadores, etc.

Los farmacos solubles en agua en este contexto significan aquellos que requieren menos de 1000 ml, preferiblemente menos de 500 ml de agua para la disoluci6n de 1 g del farmaco en el ensayo de solubilidad (grado de disoluci6n en 30 minutos a 20 ± 5 °C mientras se agita vigorosamente durante 30 segundos cada 5 minutos) como se describe en el apartado Descripci6n, Normas generales, de la Farmacopea Japonesa (JP), aunque la definici6n no es estricta porque puede variar dependiendo de la dosis unitaria. Entre los analgesicos solubles en agua mencionados antes, son especialmente preferibles los analgesicos opioides tales como morfina, codeina, hidromorfona, metadona, meperidina, levorfanol, petidina, tilidina, tramadol, fentanilo, buprenorfina, piritramida, y sus derivados, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y las mezclas de los mismos. La invenci6n es particularmente util para los analgesicos solubles en agua, los que requieren una administraci6n de 3 veces o mas al dia cuando se administran en una dosis apropiada, los que requieren una administraci6n durante el reposo de la noche, y aquellos que tienen una semi vida corta en la sangre, ejemplos representativos de los cuales son la morfina, sus derivados, y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Las particulas centrales usadas en la invenci6n son aquellas que se utilizan habitualmente para la aplicaci6n en capas tales como celulosa en polvo o celulosa cristalina, almid6n, azucar, etc. y no estan particularmente limitadas siempre que sean aquellas por las que se puedan obtener los microgranulados de liberaci6n prolongada de la invenci6n que tengan un tamano medio de particula de 300 Im o menos despues de la aplicaci6n en capas y del

recubrimiento especificados, siendo el tamano medio de particula de forma deseable de 100 a 250 Im y de forma mas deseable de 150 a 200 Im. La forma de las particulas no esta particularmente limitada pero preferiblemente es granular o globular.

Los compuestos polimericos insolubles en agua incluyen esteres de celulosa tales como etilcelulosa y butilcelulosa, copolimeros de acido acrilico/metacrilato de metilo, etc., copolimeros de metacrilato de etilo/metacrilato de aminoalquilo, etc., sus analogos, y mezclas de los mismos, y de forma deseable esteres de celulosa, y de forma mas deseable etilcelulosa. Los compuestos polimericos insolubles en agua en este contexto son aquellos que requieren no menos de 10000 ml de agua para la disoluci6n de 1 g del compuesto en el ensayo de solubilidad descrito anteriormente.

Los plastificantes incluyen citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina, acetato de dietilo, esteres ftalato, y aceite de ricino. La relaci6n de un plastificante a un compuesto polimerico insoluble en agua es 10 a 50 % en peso, preferiblemente 15 a 35 % en peso.

Los compuestos polimericos solubles en agua incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa s6dica, polietilenglicol y polisacaridos solubles en agua, entre los cuales la hidroxipropilmetilcelulosa es el mas deseable. Los compuestos polimericos solubles en agua en este contexto son aquellos en los que 1 g de los mismos es soluble en menos de 10000 ml de agua en el ensayo de solubilidad descrito anteriormente.

Las cargas incluyen oligosacaridos tales como lactosa, sacarosa, D-manitol, sorbitol, y glucosa, polisacaridos tales como dextrina, dextrano y pululano, almidones tales como almid6n de maiz, a-almid6n, y carboximetil-almid6n, celulosas tales como celulosa cristalina, celulosa cristalina-carmelosa de sodio, e hidroxipropilmetilcelulosa de baja sustituci6n, acidos silicicos tales como silicato de aluminio sintetico y aluminometasilicato de magnesio, sales de acidos inorganicos tales como fosfato de calcio, carbonato de calcio, y sulfato de calcio, goma xantano, goma arabiga, etc. Las cargas usadas en la capa de carga soluble en agua son cargas solubles en agua que incluyen oligosacaridos tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, y glucosa, polisacaridos solubles en agua tales como dextrina, goma arabiga, y mezclas de los mismos, entre los cuales los oligosacaridos son particularmente deseables y la lactosa es mas deseable. Las cargas solubles en agua en este contexto son aquellas en las que 1 g de las mismas es soluble en menos de 100 ml de agua en el ensayo de solubilidad descrito anteriormente.

Para la formaci6n de la capa de una carga soluble en agua por aplicaci6n en capas o por recubrimiento, la capa se usa de forma deseable como una soluci6n casi saturada, una soluci6n de una concentraci6n mas alta, una dispersi6n, o una suspensi6n en agua o una soluci6n acuosa a utilizar, y puede contener un aditivo tal como un aglutinante descrito mas adelante, cuando sea necesario dentro del intervalo del metodo convencional.

Los aglutinantes incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, mezclas de las mismas, etc.; los estabilizantes incluyen acido citrico, acido tartarico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, hidrogenosulfito de sodio, etc.; los lubricantes incluyen acido silicico anhidro ligero, talco, estearato de magnesio, 6xido de magnesio, 6xido de titanio, etc. Estos compuestos se pueden anadir y utilizar cuando sea necesario segun el metodo convencional.

Los microgranulados de liberaci6n prolongada de la invenci6n se pueden producir por aplicaci6n en capas y por recubrimiento utilizando agua o una soluci6n acuosa como el disolvente sin utilizar ningun disolvente organico, y se pueden formular en composiciones medicinales en la forma de granulos finos, polvos, y jarabes secos, segun el metodo convencional por adici6n de aditivos aceptables en el campo de la formulaci6n, tales como una carga, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un aglutinante, un desintegrante, un agente de suspensi6n, un perfume, un color artificial, un estabilizante, un lubricante, etc. En adici6n, los microgranulados de liberaci6n prolongada y las composiciones medicinales de los mismos de la invenci6n se pueden llenar en capsulas duras o se pueden suministrar como polvos en sub-paquetes, etc.

Breve descripci6n de los dibujos

FIG. 1: Perfil de disoluci6n de la morfina en el Ejemplo 6.

"o": Perfil de disoluci6n de los microgranulados de liberaci6n prolongada del Ejemplo 2.

"o":Perfil de disoluci6n de los microgranulados de liberaci6n prolongada del Ejemplo 3.

FIG. 2: Perfil de disoluci6n de la morfina en el Ejemplo 7.

"t": Velocidad de las paletas de 50 rotaciones por minuto.

"o": Velocidad de las paletas de 100 rotaciones por minuto.

"0": Velocidad de las paletas de 200 rotaciones por minuto.

FIG. 3: Perfil de disoluci6n de la morfina en el Ejemplo 8.

".": pH 1,2, "t": pH 4,0, "0": pH 6,8, "o": agua.

Mejor modo de realizar la invenci6n

La invenci6n se explicara en detalle en los siguientes Ejemplos, aunque el alcance de la invenci6n reivindicada no se limita solamente a estos Ejemplos.

Ejemplo 1

En un aparato de granulaci6n-recubrimiento en lecho fluido, de rodillos, recubierto por tefl6n, con protecci6n electrostatica cuando sea necesario, se pulverizaron 660 g de particulas de celulosa cristalina que tienen un tamano medio de particula de no mas de 200 Im con una soluci6n acuosa en la que se habian disuelto 330 g de sulfato de morfina, 60 g de hidroxipropilcelulosa, 8,3 g de acido citrico, y 0,7 g de hidrogenosulfito de sodio en las condiciones de suministro de aire de 20 a 40 m3/h, temperatura del aire de entrada de 77 a 83 °C, temperatura del aire de salida de 34 a 37 °C, rotaci6n del rotor de 240 a 280 rpm, velocidad de pulverizaci6n de 4 a 8 g/min, presi6n del aire de pulverizaci6n de 1,8 a 2,0 kg/cm2, volumen del aire de pulverizaci6n de 25 a 30 L/min, cantidad de aire lateral de 60 a 70 L/min, seguido por secado en las condiciones de la temperatura del aire de 45 °C a la salida, para dar un producto de granulaci6n recubierto con una capa que contiene sulfato de morfina. Despues se pulveriz6 el producto de granulaci6n con una dispersi6n o suspensi6n acuosa de 84 g de lactosa y 7 g de hidroxipropilcelulosa seguida por secado, de manera que el producto de granulaci6n fue recubierto con una capa de lactosa.

Ejemplo 2

Una porci6n del producto de granulaci6n recubierto con una capa de lactosa obtenido en el Ejemplo 1, se someti6 a recubrimiento por pulverizaci6n en un aparato de granulaci6n-recubrimiento en lecho fluido, de rodillos, en las condiciones de suministro de aire de 35 a 55 m3 /h, temperatura del aire de entrada de 77 a 83 °C, temperatura del aire de salida de 36 a 38 °C, rotaci6n del rotor de 250 a 300 rpm, velocidad de pulverizaci6n de 5 a 11 g/min, presi6n del aire de pulverizaci6n de 1,8 a 2,0 kg/cm2, volumen del aire de pulverizaci6n de 25 a 30 L/min, cantidad de aire lateral de 60 a 70 L/min, y temperatura de secado de 54 a 56 °C, con una dispersi6n/suspensi6n acuosa de 120 g de etilcelulosa y 40 g de citrato de trietilo de forma que el peso de los ingredientes s6lidos lleg6 a ser el 10 % del peso del producto de granulaci6n recubierto con una capa de lactosa, y se sec6 el producto recubierto. Se someti6 despues el producto a recubrimiento por pulverizaci6n con una dispersi6n/suspensi6n acuosa de 115 g de etilcelulosa, 28 g de citrato de trietilo, y 7 g de hidroxipropilmetilcelulosa de forma que el peso de los ingredientes s6lidos lleg6 a ser el 15 % del peso del producto de granulaci6n recubierto con una capa de lactosa, y se sec6 el producto recubierto, para dar microgranulados de liberaci6n prolongada que tienen un tamano medio de particula de 300 Im o menos.

Ejemplo 3

Otra porci6n del producto de granulaci6n recubierto con una capa de lactosa obtenido en el Ejemplo 1, se someti6 a recubrimiento por pulverizaci6n en el aparato de granulaci6n-recubrimiento en lecho fluido, con rodillos, en las mismas condiciones que las del Ejemplo 2 con una dispersi6n/suspensi6n acuosa de 120 g de etilcelulosa y 30 g de citrato de trietilo de forma que el peso de los ingredientes s6lidos lleg6 a ser el 25 % del peso del producto de granulaci6n recubierto con una capa de lactosa, y se sec6 el producto recubierto. Se someti6 despues el producto a recubrimiento por pulverizaci6n con una dispersi6n/suspensi6n acuosa de 115 g de etilcelulosa, 28 g de citrato de trietilo, y 7 g de hidroxipropilmetilcelulosa de forma que el peso de los ingredientes s6lidos lleg6 a ser el 10 % del peso del producto de granulaci6n recubierto con una capa de lactosa, y se sec6 el producto recubierto, para dar microgranulados de liberaci6n prolongada que tienen un tamano medio de particula de 300 Im o menos.

Ejemplo 4

Los microgranulados de liberaci6n prolongada obtenidos en el Ejemplo 2 y los del Ejemplo 3 se mezclaron en la relaci6n 1:1, y se cargaron 135 g de la mezcla resultante (que contiene aproximadamente 30 g de sulfato de morfina), 832 g de lactosa, 240 g de D-manitol, 120 g de sacarosa, 120 g de celulosa cristalina-carmelosa de sodio, 8 g de goma xantano, y 8 g de laurilsulfato de sodio, en un aparato de granulaci6n-recubrimiento en lecho fluido, con rodillos, para granulaci6n por pulverizaci6n con una soluci6n acuosa que contiene 5 g de aspartamo, 2 g de cloruro de sodio, y 3 g de acido citrico y una soluci6n acuosa que contiene 24 g de polivinilpirrolidona (K30) en las condiciones de suministro de aire de 40 a 50 m3/h, temperatura del aire de entrada de 80 °C, temperatura de salida de 34 a 37 °C, rotaci6n del rotor de 240 a 280 rpm, velocidad de pulverizaci6n de 4 a 8 g/min, presi6n del aire de pulverizaci6n de 1,8 a 2,0 kg/cm2, volumen del aire de pulverizaci6n de 20 a 30 L/min, y temperatura del aire de 45 °C a la salida durante el secado, y se sec6 el producto, seguido por la separaci6n por tamanos de las particulas con

un tamiz despues de la adici6n de 3 g de acido silicico anhidro ligero, para dar granulos finos (jarabe seco) que contienen 2 % de sulfato de morfina.

Ejemplo 5

Los microgranulados de liberaci6n prolongada obtenidos en el Ejemplo 2 y los del Ejemplo 3, se mezclaron en la relaci6n 1:1, y se cargaron 405 g de la mezcla resultante (que contiene aproximadamente 90 g de sulfato de morfina), 640 g de lactosa, 200 g de D-manitol, 100 g de sacarosa, 100 g de celulosa cristalina-carmelosa de sodio, 10 g de goma xantano, y 6 g de laurilsulfato de sodio en un aparato de granulaci6n-recubrimiento en lecho fluido, con rodillos, para granulaci6n por pulverizaci6n con una soluci6n acuosa que contiene 2 g de cloruro de sodio y 4 g de acido citrico y una soluci6n acuosa que contiene 30 g de polivinilpirrolidona (K30) en las mismas condiciones que el Ejemplo 4, y se sec6 el producto, seguido por la separaci6n por tamanos de las particulas con un tamiz despues de la adici6n de 3 g de acido silicico anhidro ligero, para dar granulos finos que contienen 6 % de sulfato de morfina (jarabe seco), que se dividi6 en 0,5 g por bolsa mediante una maquina de divisi6n y empaquetado de polvos. (0,5 g del polvo de una bolsa contienen 30 mg de sulfato de morfina.)

Ejemplo 6

Los microgranulados de liberaci6n prolongada obtenidos en el Ejemplo 2 y los del Ejemplo 3, se sometieron por separado a la determinaci6n de la velocidad de disoluci6n de la morfina utilizando agua como la soluci6n de ensayo a una velocidad de las paletas de 100 rpm como se indica en el Metodo (2) del Ensayo de disoluci6n, Ensayos generales de la Farmacopea Japonesa (JP). Los perfiles de disoluci6n se ilustran en la FIG. 1.

Ejemplo 7

Los granulos finos (jarabe seco) obtenidos en el Ejemplo 4, se sometieron a la determinaci6n de la velocidad de disoluci6n de la morfina utilizando agua como la soluci6n de ensayo a una velocidad de las paletas de 50, 100 o 200 rpm como se indica en el Metodo (2) del Ensayo de disoluci6n, Ensayos generales de la Farmacopea Japonesa. Los perfiles de disoluci6n se ilustran en la FIG. 2.

Ejemplo 8

Los granulos finos (jarabe seco) obtenidos en el Ejemplo 5, se sometieron a la determinaci6n de la velocidad de disoluci6n de la morfina utilizando una soluci6n de pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 o agua como la soluci6n de ensayo a una velocidad de las paletas de 50 rpm como se indica en el Metodo (2) del Ensayo de disoluci6n, Ensayos generales de la Farmacopea Japonesa. Los perfiles de disoluci6n se ilustran en la FIG. 3

Aplicabilidad industrial

Los microgranulados de liberaci6n prolongada de la presente invenci6n que tienen un tamano medio de particula de 300 Im o menos y las composiciones medicinales que contienen estos microgranulados de liberaci6n prolongada, tienen una acci6n de control de la liberaci6n estable sin ser afectados por el pH, etc., y hacen que la administraci6n oral o la administraci6n por un tubo nasogastrico sea facil o posible en los ninos, en las personas mayores, e incluso en los pacientes con dificultad para tragar, cuando se administran tal como son o despues de formulaci6n en forma de suspensi6n, pasta, o jarabe por adici6n de una cantidad apropiada de agua, de una soluci6n acuosa, etc. antes de la administraci6n si es necesario. La unidad basica que presenta liberaci6n prolongada es una pequena particula y es posible cambiar arbitrariamente la proporci6n de la capa de pelicula dentro del intervalo especificado o mezclar las preparaciones con diferentes proporciones de la capa de pelicula, de forma que los microgranulados sean adecuados para mejorar el cumplimiento de la prescripci6n por parte del paciente y su calidad de vida, porque la dosis de un farmaco y el perfil de control se puede ajustar incluso cuando la cantidad necesaria varia dependiendo de la diferencia en sensibilidad, tolerancia, o progreso de la enfermedad, etc. En adici6n, los microgranulados de liberaci6n prolongada, que se pueden producir por aplicaci6n en capas y por recubrimiento utilizando agua o una soluci6n acuosa como disolvente, no tienen efectos adversos sobre el medio ambiente debido a los residuos, inflamabilidad, gases expulsados, etc. de un disolvente organico. Por lo tanto las presentes microgranulados tienen muchas ventajas tambien en el procedimiento de producci6n.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un microgranulado de liberaci6n prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos, que comprende una particula central (a) recubierta con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, una capa de carga (c) soluble en agua localizada encima, y adicionalmente una capa de pelicula (d) formada por encima que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua.
2.

El microgranulado de liberaci6n prolongada segun la reivindicaci6n 1, en el que el peso de la capa de pelicula (d) representa 20 a 50 % del peso total de la particula central (a), de la capa (b) que contiene el farmaco soluble en agua y de la capa (c) de carga soluble en agua.
3.

El microgranulado de liberaci6n prolongada segun la reivindicaci6n 1, en el que el farmaco soluble en agua que se encuentra en la capa (b) es un analgesico soluble en agua y el compuesto polimerico insoluble en agua que se encuentra en la capa (d) es etilcelulosa.
4.

El microgranulado de liberaci6n prolongada segun la reivindicaci6n 3, en el que el analgesico soluble en agua es un analgesico opioide.
5.

El microgranulado de liberaci6n prolongada segun la reivindicaci6n 4, en el que el analgesico opioide es la morfina

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
6.

Una composici6n medicinal que comprende el microgranulado de liberaci6n prolongada definido en las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, y un aditivo seleccionado de una carga, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un aglutinante, un desintegrante, un agente de suspensi6n, un perfume, un color artificial, un estabilizante y un lubricante.
7.

La composici6n medicinal segun la reivindicaci6n 6, en la que la composici6n medicinal comprende dos tipos de microgranulados de liberaci6n prolongada con diferentes perfiles de disoluci6n.
8.

La composici6n medicinal segun la reivindicaci6n 6 o la reivindicaci6n 7, en la que la composici6n medicinal esta en la forma de un granulo fino, de un polvo o de un jarabe seco.
9.

Un procedimiento para producir un microgranulado de liberaci6n prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos, que comprende recubrir las particulas centrales (a) con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, formar por encima de esta capa, una capa (c) de carga soluble en agua, y despues formar por encima de esta capa, una capa de pelicula (d) que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua, localizada encima de la anterior.
10.

El procedimiento para producir un microgranulado de liberaci6n prolongada segun la reivindicaci6n 9, en el que la capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, la capa (c) de carga soluble en agua, y la capa de pelicula (d) que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, se forman por aplicaci6n en capas o por recubrimiento utilizando agua o una soluci6n acuosa como disolvente.