CN101283967B

CN101283967B - 主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片

Info

Publication number: CN101283967B
Application number: CN200810091765.5A
Authority: CN
Inventors: 樱木志保; 大道直美; 帆足洋平; 片山直久; 甲斐俊哉
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2007-04-12
Filing date: 2008-04-14
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2028-04-14
Also published as: US20080311195A1; EP1980244A2; JP5228359B2; EP1980244B1; JP2008260712A; EP1980244A3; CN101283967A

Abstract

本发明目的在于提供一种主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片，其中，所述主药粒子，在掩蔽主药苦味的同时，不管主药的性质如何，可以不依赖于生物体内的pH而表现出良好的溶出。本发明涉及一种主药粒子及使用其的口腔崩解片，所述主药粒子，为用水不溶性的包衣膜包裹碱性或酸性的主药粒子而形成，其中，在水不溶性的包衣膜内部，相对于碱性的主药含有酸性物质、相对于酸性的主药含有碱性物质。

Description

主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片

技术领域

本发明涉及一种主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片，详细而言，本发明涉及一种可掩盖苦味的主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片剂。

背景技术

口服用的固体制剂中最通用的剂型是片剂，但通常的制剂由于崩解在2分钟以上，所以服用后，立刻咽下，在胃等消化道中崩解。另一方面，近年来，作为高龄人或幼儿也容易服用的剂型、即提高患者生活质量(QOL)的剂型备受关注的口腔崩解片，由于服用后在口腔内约30秒以内崩解，因此可以不用水进行服用，但主药的苦味在服用时也有不舒服的感觉。

为此，在不断地研究开发在胃或肠内容易吸收主药的技术的同时，也不断地研究开发掩盖主药苦味的技术。其中，作为最简单的方法，提案有如下的技术：添加阿斯巴甜、甜菊、糖醇等甜味剂和L-薄荷醇等香料来掩盖苦味(例如：专利文献1～4)。

但是，这些技术，由于是用其他的味道来掩盖苦味，所以很难完全地消除药物的苦味。

因此，提出了用包衣剂包裹主药的技术(例如：专利文献5等)。该技术中，公开了通过将水不溶性的包衣膜直接包裹在主药上来抑制苦味。

但是，该技术中，因为是通过药物来施加包衣，所以有时观察到溶出延迟，出现原本含有的药物量不溶出的现象。通过溶出试验确认该倾向时，在对碱性药物进行包衣的情况下，观察到在pH酸性侧的溶出液中溶出没有问题，但对于pH5.0以上的溶出液，溶出显著延迟。

由此，在由无酸症或饮食引起胃内的pH高的状态下，服用进行了包衣的制剂时，则担心药物不能充分溶出，不能得到满意的药效。

专利文献1：日本特开平8-208517号公报

专利文献2：日本特开平10-101582号公报

专利文献3：日本特开2001-302510号公报

专利文献4：日本特开2001-106639号公报

专利文献5：日本特开2005-60309号公报

发明内容

鉴于上述课题，本发明的目的在于提供一种主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片，其中，所述主药粒子，不管主药中的性质是酸性/碱性，都可以不依赖于生物体内的pH值表现出良好的溶出，同时可以掩盖主药的苦味。

本发明人为了实现上述目的，对依赖于生物体内pH的主药的溶解性进行了反复的潜心研究，结果发现，通过利用包衣膜可以暂时调节主药粒子极近处的pH，由此可以控制主药粒子的溶出，同时可掩盖苦味等味道，直至完成了本发明。

即，本发明的主药粒子，为碱性或酸性的主药粒子由水不溶性的包衣膜包裹而形成，其特征在于，在上述水不溶性的包衣膜内部，相对于碱性的主药含有酸性物质，相对于酸性的主药含有碱性物质。

另外，本发明的主药粒子的制造方法，其特征在于，使用相对于该碱性的主药含有酸性物质、相对于酸性的主药含有碱性物质的水溶性的一次包衣膜，包裹碱性或酸性的主药粒子，并将得到的粒子用水不溶性的包衣膜进行包裹。

另外，本发明的口腔崩解片，其特征在于，含有上述的主药粒子，混合医药上允许的赋形剂、崩解剂和/或润滑剂，进行压片而得到。

依照本发明的主药粒子及其制造方法，通过利用包衣膜可以暂时调节主药粒子极近处的pH，由此，控制主药粒子的溶出，可以不依赖于生物体内的pH，表现出良好的溶出，同时可以掩盖主药的苦味等味道，能够实现服用时完全感觉不到苦味。

特别是，通过本发明的口腔崩解片，可以提供一种对于无酸症患者或饭后服用也不用担心影响药物效果的制剂。

附图说明

图1是表示本发明的主药粒子(a)及口腔崩解片(b)中的药物溶出行为的曲线图。

图2是表示比较例中的主药粒子(a)及口腔崩解片(b)中的药物溶出行为的曲线图。

具体实施方式

本发明为含有主药粒子和至少包裹主药粒子的水不溶性的包衣膜而构成。

本发明中使用的主药粒子没有特别限定，只要是其自身具有碱性或酸性性质的主药粒子中的任一种都可以。可以列举例如：晕机药、解热镇痛药、芳香性健胃药、健胃助消化药、抗酸药、维生素、滋养强壮药、酶制剂、滋养强壮保健药、消炎药、抗风湿药、痛风治疗药、抗组胺药、变态反应药、抗生素制剂、合成抗菌剂、齿科口腔用药、支气管扩张药、镇咳药、祛痰药、镇静助眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、精神神经用药、植物神经药、中枢神经药、抗痉挛药、脑代谢改善药、脑循环改善药、抗帕金森症药、阿尔茨海默治疗药、强心剂、心律不齐用药、利尿药、血管收缩药、血管扩张药、降压药、高脂血症用药、止泻药、消化性溃疡用药、泻药、激素、糖尿病用药等或前药等。

特别是，作为碱性的主药，可以例示例如：具有氨基(伯、仲、叔、或季)的物质、硝苯地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、利培酮、酒石酸唑吡坦、盐酸多奈哌齐、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、布洛芬等。作为酸性的主药，可以例示例如：扑热息痛、抗坏血酸等。这些可以是游离盐、盐酸盐、硫酸盐等盐的形式。

另外，从其他的观点出发，主药可以是具有苦味的药物。作为具有苦味的药物，可以列举例如：硝苯地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、利培酮、酒石酸唑吡坦、盐酸多奈哌齐、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、布洛芬、扑热息痛等。需要说明的是，具有苦味的药物由于大多具有碱性，所以对于本发明的主药粒子而言，在具有碱性的主药中特别有利。

主药可以是粉末状、固体状、颗粒状等任何一种形态。其大小没有特别限定，例如：作为口腔崩解片服用时，可考虑到口感等适当进行调整。具体可以例示约5μm～约50μm的平均粒径。需要说明的是，为了将主药制成适宜的形状及大小，可以列举例如：通过筛或膜滤器等使粒径一致的方法；用球磨粉碎机、锤式粉碎机、销棒粉碎机等进行粉碎的方法等。另外，主药也可以利用在该领域公知的方法进行造粒。

包裹主药粒子的水不溶性的包衣膜，可以采用在该领域通常使用的水不溶性的包衣膜。在此所谓的水不溶性，是指在日本药局方的定义中，极难溶解(溶解溶质1g需要的溶剂量为1000ml以上且不足10000ml)和几乎不溶解(10000ml以上)。作为用于形成水不溶性包衣膜的包衣剂，没有特别限定，可以列举例如：乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。这些可以单独使用，也可以二种以上并用。

水不溶性的包衣膜的膜厚，没有特别限定，可以列举例如为约0.01～约20μm。另外，从其他的观点考虑，优选进行包衣使水不溶性的包衣膜相对于主药粒子的总重量达到约15～约80重量％。另外，包裹有水不溶性包衣膜的本发明的主药粒子，优选调整为例如平均粒径为约50μm～约300μm、特别是约50μm～约200μm。

在该水不溶性包衣膜内部，换言之在包衣膜的内侧，相对于碱性主药含有酸性物质或者相对于酸性主药含有碱性物质。即，在被水不溶性的包衣膜包裹的空间中，主药和碱性/酸性物质并存。

作为酸性物质和/或碱性物质，优选为对主药的活性没有影响的物质，可以使用例如作为pH调节剂使用的物质。作为酸性物质，可以列举例如：柠檬酸、富马酸、琥珀酸、醋酸、酒石酸等有机酸或这些酸的盐类，盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等无机酸或这些酸的盐类。其中，优选为柠檬酸、醋酸、酒石酸或这些酸的盐类等。作为碱性物质，可以列举例如：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨等。这些物质可以分别单独使用，也可以二种以上并用。

在水不溶性包衣剂内部含有的碱性或酸性物质的量，可以根据主药的种类、碱性或酸性物质的种类等进行适当调节，例如，相对主药粒子的总重量优选为约0.1～约20重量％。通过调节至这些范围，在包衣膜内的封闭的空间中，利用在初期阶段少量侵入的体液，可适当调节主药的pH值，在胃或肠内等环境下可以使主药适当地溶出。

作为在水不溶性的包衣膜内部(内侧)含有的具体的形式，是指在主药粒子和水不溶性的包衣膜之间存在，或者与主药粒子混合存在等。

更具体而言，可以例示以下方式：在水不溶性的包衣膜内部，在主药粒子上包裹水溶性的一次包衣膜，在其水溶性的一次包衣膜中，相对于碱性主药含有酸性物质或者相对于酸性主药含有碱性物质。

水溶性的一次包衣膜，可以使用在该领域通常使用的、溶解于水的包衣膜。在此，所谓水溶性是指通常在日本药局方的定义中，略微易溶(溶解溶质1g时需要的溶剂量为10ml以上且不足30ml)、易溶(1ml以上、且不足10ml)，以及极易溶(不足1ml)。但也包括如后述的羟丙基甲基纤维素那样的在水中溶胀、成为澄清或稍微浑浊的具有粘稠性液体的物质。作为用于形成水溶性包衣膜的包衣剂，没有特别限定，可以列举例如：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等。这些物质可以单独使用，也可以二种以上并用。

水溶性的一次包衣膜的膜厚，没有特别限定，可以列举例如约0.01～约20μm。另外，从其他的观点考虑，优选进行包衣使相对于主药粒子的总重量水溶性的包衣膜达到约3～约15重量％。

该一次包衣膜中含有的碱性或酸性物质，可以列举例如相对于一次包衣剂的总重量为约1～约30重量％(不含有水)。

另外，作为其他的形态，使主药粒子和酸性或碱性物质混合存在于水不溶性包衣膜内的情况下，如上所述，可以对主药粒子进行造粒或不进行造粒，与造粒后或未造粒的酸性或碱性物质并存，也可以使主药和酸性或碱性物质混合进行造粒，作为造粒物而存在。

另外，造粒物可以利用该领域公知的方法，与任意的造粒用添加剂一起，例如以湿式造粒、干式造粒等任一种方法而形成。例如，可以采用流化床造粒干燥机、搅拌造粒机、圆筒挤压造粒机、转动流化床造粒包衣机等湿式造粒用的各种装置，或者利用喷雾干燥法，采用辊式压实机等干式造粒机、干颗粒压片机等干式造粒用的各种装置来进行造粒。

本发明的主药粒子的制造方法中，首先将主药粒子用相对于碱性的主药含有酸性物质、相对于酸性的主药含有碱性物质的水溶性的一次包衣膜进行包裹。

将水溶性的一次包衣膜包裹在主药粒子上的方法，可以利用该领域中公知的任一种方法。具体而言，可以列举：将构成一次包衣膜的包衣剂溶解在水等溶剂中，通过本身公知的方法、例如锅包衣法、流动包衣法、转动包衣法等，利用倾斜型的锅、通气型旋转圆筒型包衣装置、通用流动包衣装置、底喷(Wurster)型包衣装置、复合型转动流动包衣装置等装置进行包衣的方法。另外，也可以利用泵、喷枪、液体输送管道等。

需要说明的是，包衣剂中根据需要可以添加增塑剂、甜味剂、分散稳定剂、赋形剂、润滑剂等在该领域公知的添加剂。

例如，作为增塑剂，可以列举例如：柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、中链甘油三酸酯、己二酸二丁酯等。

作为分散稳定剂，可以列举例如：聚磷酸钠、柠檬酸三钠等。

甜味料、赋形剂、润滑剂等，可以采用与以下所述相同的物质。

之后，将实施了一次包衣的粒子用水不溶性的包衣膜进行包裹。

将水不溶性的包衣膜包裹在得到的主药粒子上的方法，可以利用该领域中公知的任一种方法。可以列举例如：除使用有机溶剂以外与上述的包裹方法相同的方法。

这样得到的主药粒子可以制成各种形态的制剂。可以为例如：片剂、口腔崩解片、胶囊剂、丸剂、含片、颗粒剂、散剂等；混悬剂、乳剂、液体制剂、糖浆剂等可以口服的其它形式。其中，制成片剂、特别是口腔崩解片的形式是有用的。

对于这些制剂、特别是口腔崩解片，可以通过与通常使用的添加剂等一起进行压片而形成。

作为添加剂，可以列举例如：赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助溶剂、助流剂、甜味料、香料、发泡剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂等。

作为赋形剂，可以列举例如：葡萄糖、果糖、乳糖、白糖、还原麦芽糖、糖醇(例如：D-甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、乳糖醇等)等。这些物质可以单独使用，也可以二种以上并用。

作为崩解剂，可以列举例如：交联聚维酮、羧基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、部分α化淀粉、玉米淀粉、乳糖、碳酸钙、沉降碳酸钙、柠檬酸钙、轻质无水硅酸、合成硅酸铝结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲纤维素、羟丙基淀粉等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。其中，优选使用交联羧甲纤维素、羧基淀粉钠、羧甲基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉、交联聚维酮。崩解剂通常相对于口腔崩解片的总重量，可例举为约0.1重量％以上、进一步为约0.5重量％以上、特别为约2重量％以上。另外，可例举约30重量％以下、进一步为约25重量％以下、特别为约15重量％以下。

作为润滑剂可以列举：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、轻质无水硅酸、固化菜籽油、固化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠、L-亮氨酸、L-缬氨酸等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。

作为粘合剂，可以列举例如水溶性物质。可以列举例如：明胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、糊精、黄原胶、阿拉伯树胶粉、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、部分皂化聚乙烯醇、甲基纤维素、普鲁兰多糖、部分α化淀粉、糖类等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。

作为助溶剂，可以列举：氧化镁、氧化钙、柠檬酸钠、氯化镁、碳酸钠、碳酸氢钠。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。

作为助流剂，可以列举例如：水和二氧化硅、轻质无水硅酸等。

作为甜味剂，可以列举：阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、甜菊、甜味蛋白等。这些可以单独使用，也可以2种以上并用。

作为香料，可以列举：薄荷、柠檬、桔子等。

作为发泡剂，可以列举例如：酒石酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等。

作为表面活性剂，可以列举：烷基硫酸钠等阴离子类表面活性剂；蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子类表面活性剂等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。

作为防腐剂，可以列举例如：苯甲酸、对羟基苯甲酸或这些物质的盐等。

作为着色剂，可以列举：氧化铁黄、黄色三氧化二铁、三氧化二铁(红色)、桔子香精、褐色氧化铁、焦糖、轻质无水硅酸、食用蓝色5号、食用黄色4号、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、滑石、荧光素钠、绿茶粉、维生素C等。

压片优选根据在该领域公知的方法、利用公知的装置等进行。例如，作为进行压片和/或压缩成形的装置，可以使用片剂的成形中使用的压片用臼、压片用上杵及下杵，利用油压式手动压力机、单冲压片机或旋转式压片机等。

压片需要进行调节，使得到的片剂具有适当的硬度，作为口腔崩解片可以迅速崩解。例如：压片压力没有特别限定，可以根据使用的装置、原理、片剂的大小、主药的种类等进行适当地调整。使用上述装置的情况下，例如可以列举压片压力为约50kg/cm²以上、且1500kg/cm²以下，通常优选为约300kg/cm²以上、且约1000kg/cm²以下。

本发明的口腔崩解制剂的形状，没有特别限定，可以制成圆盘状、环状、多角形板状、球状、椭圆状、胶囊状等。其中，优选作为通常片剂形状的圆盘状。大小也没有特别限定，为了使其不能直接咽下，稍大些的较合适，例如，优选直径为约3～约30mm、厚度为约1～约10mm。

以下，详细阐述本发明的主药粒子及其制造方法以及口腔崩解片的实施例。

实施例1

将羟丙基甲基纤维素(TC-5RW)5.3g、柠檬酸酐0.96g、聚乙二醇6000(PEG-6000)0.53g溶解在73.21g纯化水中，制成包衣液I。

将三乙酸甘油酯9.12g加入到30％的乙基纤维素分散液(CX-1)121.5g中，搅拌分散之后，添加到2.44g的D-甘露醇及106.94g的纯化水中，再充分进行搅拌分散，制成包衣液II。

将酒石酸唑吡坦∶D-甘露醇为1∶1的混合粉末300g投入到底喷型流化床造粒机(MP-SPC-01、バウレツク制)中，在进气温度75℃、进气风量0.40m³/秒、雾化空气量15.0～22.5NL/分、包衣液I喷雾速度4.5～7.8g/分的条件下进行包衣。

接着，在进气温度75℃、进气风量0.35m³/秒、雾化空气量17.5NL/分、包衣液II喷雾速度6.0～8.0g/分的条件下进行包衣，得到平均粒径150μm的主药粒子I。

将该主药粒子I24g、结晶纤维素20g、无水磷酸氢钙5g、D-甘露醇25g、直压甘露醇(パ一テツク100M、メルク制、造粒甘露醇、平均粒径90～120μm)14g、交联聚维酮10g、阿斯巴甜1g及硬脂酸镁1g进行混合，用旋转式压片机进行压片成1片的重量为100mg、硬度为40N，得到在口腔内以20秒崩解的口腔崩解片。

比较例1

在30％的乙基纤维素分散液(CX-1)152.4g中加入三乙酸甘油酯11.43g，进行搅拌分散后，添加到D-甘露醇2.85g及纯化水133.32g中，再进行充分搅拌，制成包衣液。

将酒石酸唑吡坦∶D-甘露醇为1∶1的混合粉末300g投入到底喷型流化床造粒机(MP-SPC-01、パウレツク制)中，在进气温度75℃、进气风量0.35m³/秒、雾化空气量17.5NL/分、包衣液喷雾速度6.0～8.0g/分的条件下进行包衣，得到平均粒径112μm的主药粒子II。

试验例1

对于在实施例中得到的主药粒子I及使用该主药粒子I制造的口腔崩解片，按照日本药局方的溶出试验法进行试验。试验液为pH1.2、pH5.0及水，进行试验。其结果表示在图1(a)及(b)中。需要说明的是，图1(a)及(b)中，黑圆圈为以pH 1.2、黑三角为以pH5.0、黑方块为以水作为试验液。

根据图1，可以看到本发明的主药粒子不依赖于pH值，在任一种pH的试验液中都能充分溶出。另外，即使是口腔崩解片，也不依赖于pH值，可以看到迅速的溶出。另外，使口腔崩解片在口腔内崩解时，苦味被充分地抑制。

试验例2

对于在比较例中得到的主药粒子II及使用该主药粒子II制造的口腔崩解片，按照日本药局方的溶出试验法进行试验。试验液为pH1.2、pH5.0及水，进行试验。其结果在图2(a)及(b)中表示。

根据图2，可以看到主药粒子II在高pH的pH5.0及水中，溶出显著延迟。同样可以看到口腔崩解片在高pH的pH5.0及水中溶出也显著延迟。

产业上的利用可能性

本发明可以在为了不仅掩盖苦味、而且掩盖其它任何味道或口味的各种药物制剂中应用。另外，也可以应用于对于碱性或酸性的药物意图调整溶解性的药物制剂的任何一种。

Claims

1.一种主药粒子，其通过用水溶性的一次包衣液将碱性的主药粒子包裹造粒，再用水不溶性的包衣膜包裹由该一次包衣液包裹造粒的主药粒子而形成，其特征在于，

所述一次包衣液含有选自柠檬酸、醋酸、酒石酸及它们的盐类中的1种以上的化合物和选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素及羟丙基纤维素中的1种以上的化合物，

所述水不溶性的包衣膜含有乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的1种以上的化合物。

2.一种主药粒子，其通过用水溶性的一次包衣液将酸性的主药粒子包裹造粒，再用水不溶性的包衣膜包裹由该一次包衣液包裹造粒的主药粒子而形成，其特征在于，

所述一次包衣液含有选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及氨中的1种以上的化合物和选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素及羟丙基纤维素中的1种以上的化合物，

3.一种主药粒子的制造方法，其特征在于，

对碱性的主药粒子喷雾含有酸性物质的水溶性的一次包衣液进行包裹造粒，并将得到的粒子用水不溶性的包衣膜进行包裹，

4.一种主药粒子的制造方法，其特征在于，

对酸性的主药粒子喷雾含有碱性物质的水溶性的一次包衣液进行包裹造粒，并将得到的粒子用水不溶性的包衣膜进行包裹，

5.一种口腔崩解片，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的主药粒子，并混合医药上允许的赋形剂进行压片而得到。

6.一种口腔崩解片，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的主药粒子，并混合医药上允许的崩解剂和/或润滑剂进行压片而得到。

7.如权利要求3或4所述的主药粒子的制造方法，其中，通过选自流化床造粒干燥机、搅拌造粒机、圆筒挤压造粒机、转动流化床造粒包衣机、辊式压实机中的装置进行包裹造粒。

8.如权利要求1或2所述的主药粒子，其通过权利要求7所述的制造方法制造。