JP2008260712A - 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】主薬の苦味をマスキングするとともに、主薬の性質にかかわらず、生体内におけるｐＨに依存することなく、良好な溶出を示すことができる主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【解決手段】塩基性又は酸性の主薬粒子が水不溶性のコーティング膜で被覆されてなる主薬粒子であって、水不溶性のコーティング膜内部に、塩基性の主薬に対して酸性物質が、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなる主薬粒子及びこれを用いた口腔内崩壊錠。
【選択図】なし

Description

本発明は、主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠に関し、より詳細には、苦味をマスキングし得る主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠剤に関する。

経口用の固形製剤で最も汎用されている剤形は錠剤であるが、通常の製剤は、崩壊が２分以上であるため、服用後、すぐに飲み込み、胃等の消化管で崩壊する。一方、近年、高齢者又は小児にも飲みやすい剤形、すなわち、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる剤形として注目されている口腔内崩壊錠は、服用後、口腔内で約３０秒以内に崩壊するため、水なしで服用することができるが、主薬の苦味が服用時、不快に感じさせるものもある。

そのため、主薬を胃又は腸内で吸収し易くする技術とともに、主薬の苦味をマスキングする技術の開発が盛んである。そのうち、最もシンプルな方法としては、アスパルテーム、ステビア、糖アルコール等の甘味剤と、Ｌ−メントールなどの香料を添加して、苦味を隠蔽する技術が提案されている（例えば、特許文献１〜４）。

しかし、これらの技術は、苦味を他の味で隠すものであるため、完全に薬物の苦味を消すことは難しい。
そこで、主薬をコーティング剤で被覆する技術が提案されている（例えば、特許文献５等）。この技術では、水不溶性のコーティング膜を、主薬に直接コーティングすることにより、苦味を抑制することが開示されている。

しかし、この技術では、薬物によっては、コーティングを施すために、溶出の遅延が認められ、本来含まれている薬物量が溶出しないという現象が起こることがある。この傾向を溶出試験で確認すると、塩基性の薬物をコーティングした場合には、酸性側のｐＨの溶出液には問題なく溶出するが、ｐＨ５．０以上の溶出液に対しては、溶出が著しく遅れることが認められている。

このようなことから、無酸症又は食事によって胃内のｐＨが高い状態の場合に、コーティングが施された製剤を服用すると、薬物が十分に溶出せず、満足のいく薬効が得られないことが懸念される。
特開平８−２０８５１７号公報 特開平１０−１０１５８２号公報 特開２００１−３０２５１０号公報 特開２００１−１０６６３９号公報 特開２００５−６０３０９号公報

本発明は、上記課題に鑑みなされたものであり、主薬における酸性／塩基性の性質にかかわらず、生体内におけるｐＨに依存することなく、良好な溶出を示すことができるとともに、主薬の苦味をマスキングすることができる主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

発明者らは、上記目的を達成すべく、生体内におけるｐＨに依存する主薬の溶解性について鋭意研究を重ねた結果、コーティング膜を利用することにより、主薬粒子の極近傍におけるｐＨを一時的に調整することでき、よって、主薬粒子の溶出を制御することができるとともに、苦味等の味をマスキングし得ることを新たに見出し、本発明の完成に到達した。

すなわち、本発明の主薬粒子は、塩基性又は酸性の主薬粒子が水不溶性のコーティング膜で被覆されてなる主薬粒子であって、
前記水不溶性のコーティング膜内部に、塩基性の主薬に対して酸性物質が、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなることを特徴とする。

また、本発明の主薬粒子の製造方法は、塩基性又は酸性の主薬粒子を、該塩基性の主薬に対して酸性物質を、酸性の主薬に対して塩基性物質を含有する水溶性の一次コーティング膜で被覆し、得られた粒子を、水不溶性のコーティング膜で被覆することを特徴とする。
さらに、本発明の口腔内崩壊錠は、上記の主薬粒子を含み、医薬的に許容される賦形剤、崩壊剤及び／又は滑沢剤を混合し、打錠して得られることを特徴とする。

本発明の主薬粒子及びその製造方法によれば、コーティング膜を利用することにより、主薬粒子の極近傍におけるｐＨを一時的に調整することでき、よって、主薬粒子の溶出を制御して、生体内におけるｐＨに依存することなく、良好な溶出を示すことができるとともに、主薬の苦味等の味をマスキングすることができ、苦味を全く感じることなく服用させることが可能となる。
特に、本発明の口腔内崩壊錠によれば、無酸症の患者又は食後に服用しても、薬物効果に影響する懸念のない製剤を提供することができる。

本発明は、主薬粒子と、少なくともそれを被覆する水不溶性のコーティング膜とを含んで構成される。
本発明で用いられる主薬粒子は、特に限定されることなく、それ自体、塩基性又は酸性の性質を有するもののいずれでもよい。例えば、酔い止め、解熱鎮痛剤、芳香性健胃剤、健胃消化剤、制酸剤、ビタミン剤、滋養強壮剤、酵素製剤、滋養強壮保健薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、痛風治療剤、抗ヒスタミン剤、アレルギー剤、抗生物質製剤、合成抗菌剤、歯科口腔用薬、気管支拡張剤、鎮咳剤、去たん剤、睡眠鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、精神神経用剤、自律神経剤、中枢神経作用剤、鎮けい剤、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗パーキンソン病剤、アルツハイマー治療剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血管収縮剤、血管拡張剤、血圧降下剤、高脂血症用剤、止瀉剤、消化性潰瘍用剤、下剤、ホルモン剤、糖尿病用剤等、あるいはプロドラッグ等が挙げられる。

特に、塩基性の主薬としては、例えば、アミノ基（第１級、第２級、第３級又は第４級）を有する物質、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、リスペリドン、ゾルピデム酒石酸塩、ドネペジル塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン等が例示される。酸性の主薬としては、例えば、アセトアミノフェン、アスコルビン酸等が例示される。これらは、遊離塩、塩酸塩、硫酸塩等の塩の形態であってもよい。

また、別の観点から、主薬は、苦味のある薬物であってもよい。苦味のある薬物としては、例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、リスペリドン、ゾルピデム酒石酸塩、ドネペジル塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン等が挙げられる。なお、苦味のある薬物は、塩基性を有するものが多いため、本発明の主薬粒子については、塩基性を有する主薬において特に有利である。

主薬は、粉末状、固体状、顆粒状など、いずれの形態であってもよい。その大きさは、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠として服用する際に、舌触り等を考慮して、適宜調整することができる。具体的には、５μｍ程度〜５０μｍ程度の平均粒径が例示される。なお、主薬を適切な形状及び大きさにするためには、例えば、篩又はメンブレンフィルター等により粒径をそろえる方法、ボールミル粉砕機、ハンマーミル粉砕機、ピンミル粉砕機等で粉砕する方法等が挙げられる。また、主薬は、当該分野で公知の方法により、造粒したものであってもよい。

主薬粒子を被覆する水不溶性のコーティング膜は、当該分野で通常用いられるような、水に不溶性のコーティング膜を用いることができる。ここで水不溶性とは、日本薬局方における定義で、極めて溶けにくい（溶質１ｇを溶解するのに必要な溶媒量が１０００ｍｌ以上かつ１００００ｍｌ未満）及び殆ど溶けない（１００００ｍｌ以上）を意味する。水不溶性のコーティング膜を形成するためのコーティング剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリル酸メタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

水不溶性のコーティング膜の膜厚は、特に限定されるものではなく、例えば、０．０１〜２０μｍ程度が挙げられる。また、別の観点から、主薬粒子の全重量に対して、水不溶性のコーティング膜が、1５〜８０重量％程度となるように、コーティングされることが好ましい。なお、水不溶性のコーティング膜が被覆された本発明の主薬粒子は、例えば、５０μｍ〜３００μｍ程度、特に５０μｍ〜２００μｍ程度の平均粒径に調整されることが適している。
この水不溶性のコーティング膜内部、言い換えると、コーティング膜の内側には、塩基性の主薬に対して酸性物質が、あるいは、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されている。つまり、水不溶性のコーティング膜に被覆された空間において、主薬と、塩基性／酸性物質とが並存している。

酸性物質及び／又は塩基性物質としては、主薬の活性に影響を与えないようなものであることが好ましく、例えば、ｐＨ調整剤として用いられるものを用いることができる。酸性物質としては、例えば、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酢酸、酒石酸等の有機酸又はそれらの塩類、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸等の無機酸又はそれらの塩類が挙げられる。なかでも、クエン酸、酢酸、酒石酸又はそれらの塩類等が好ましい。塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

水不溶性のコーティング剤内部に含有される塩基性又は酸性物質の量は、主薬の種類、塩基性又は酸性物質の種類等によって適宜調整することができ、例えば、主薬粒子の全重量に対して、０．１〜２０重量％程度が適している。これらの範囲に調整することにより、コーティング膜内の閉鎖された空間において、初期段階でわずかに侵入する体液によって、適当に主薬のｐＨを調整することができ、胃又は腸内等の環境下において、適切に主薬を溶出させることが可能となる。

水不溶性のコーティング膜内部（内側）に含有される具体的な形態としては、主薬粒子と水不溶性のコーティング膜との間に、あるいは、主薬粒子と混在して存在すること等を意味する。
より具体的には、水不溶性のコーティング膜内部において、主薬粒子に水溶性の一次コーティング膜が被覆されており、その水溶性の一次コーティング膜に、塩基性の主薬に対して酸性物質を又は酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなる態様が例示される。

水溶性の一次コーティング膜は、当該分野で通常用いられるような、水に溶解するコーティング膜を用いることができる。ここで水溶性とは、通常、日本薬局方における定義で、やや溶けやすい（溶質１ｇを溶解するのに必要な溶媒量が１０ｍｌ異常かつ３０ｍｌ未満）、溶けやすい（１ｍｌ以上、１０ｍｌ未満）及び極めて溶けやすい（１ｍｌ未満）を意味するが、後述するヒドロキシプロピルメチルセルロースのように、水に膨潤し、澄明又はわずかに混濁した粘調性のある液となるものも含まれる。水溶性のコーティング膜を形成するためのコーティング剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

水溶性の一次コーティング膜の膜厚は、特に限定されるものではなく、例えば、０．０１〜２０μｍ程度が挙げられる。また、別の観点から、主薬粒子の全重量に対して、水溶性のコーティング膜が、３〜１５重量％程度となるように、コーティングされることが好ましい。
この一次コーティング膜に含有される塩基性又は酸性物質は、例えば、一次コーティング剤の全重量に対して、１〜３０重量％（水は含まない）程度が挙げられる。
また、別の形態として、主薬粒子と酸性又は塩基性物質とを、水不溶性コーティング膜内に混在して存在させる場合には、上述したように、主薬粒子を造粒して又は造粒せずに、造粒した又は造粒しない酸性又は塩基性物質と、並存させてもよいし、主薬と酸性又は塩基性物質とを混合して造粒し、造粒物として存在させてもよい。

なお、造粒物は、当該分野で公知の方法によって、任意に造粒用の添加剤とともに、例えば、湿式造粒、乾式造粒等のいずれかの方法で形成することができる。例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機等、湿式造粒用の種々の装置を用いて又はスプレードライ法により、ローラーコンパクター等の乾式造粒機、スラッグ打錠機等、乾式造粒用の種々の装置を用いて造粒することができる。

本発明の主薬粒子の製造方法では、まず、主薬粒子を、塩基性の主薬に対して酸性物質を、酸性の主薬に対して塩基性物質を含有する水溶性の一次コーティング膜で被覆する。
水溶性の一次コーティング膜を主薬粒子に被覆する方法は、当該分野で公知のいずれの方法を利用してもよい。具体的には、一次コーティング膜を構成するコーティング剤を水等の溶媒に溶解し、それ自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等により、傾斜型のパン、通気型回転円筒型コーティング装置、汎用流動コーティング装置、ワースター型コーティング装置、複合型転動流動コーティング装置等の装置を利用してコーティングする方法が挙げられる。また、ポンプ、スプレーガン、液送ライン等を利用してもよい。

なお、コーティング剤には、必要に応じて可塑剤、甘味料、分散安定剤、賦形剤、滑沢剤等の当該分野で公知の添加剤を添加してもよい。
例えば、可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジアセチン、アセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジピン酸ジブチルなどが挙げられる。
分散安定剤としては、例えば、ポリリン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウムなどが挙げられる。
甘味料、賦形剤、滑沢剤等は、後述のものと同様のものを用いることができる。

次いで、一次コーティングが施された粒子を、水不溶性のコーティング膜で被覆する。
水不溶性のコーティング膜を得られた主薬粒子に被覆する方法は、当該分野で公知のいずれの方法を利用してもよい。例えば、有機溶媒を用いる以外は、上述した被覆方法と同様の方法が挙げられる。

このようにして得られた主薬粒子は、種々の形態に製剤化することができる。例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤等；懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤等の経口投与が可能な他の形態であってもよい。なかでも、錠剤、特に、口腔内崩壊錠の形態とすることが有用である。

これらの製剤、特に、口腔内崩壊錠には、通常用いられる添加剤等とともに打錠することにより形成することができる。
添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、溶解補助剤、流動化剤、甘味料、香料、発泡剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、糖アルコール（例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール等）等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、でんぷん、部分α化澱粉、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。なかでも、クロスカルメロース、カルボキシスターチナトリウム、カルメロース、でんぷん、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポピドンが好適に用いられる。崩壊剤は、通常、口腔内崩壊錠の全重量に対して、０．１重量％程度以上、さらに０．５重量％程度以上、特に２重量％程度以上が挙げられる。また、３０重量％程度以下、さらに２５重量％程度以下、特に１５重量％程度以下が挙げられる。

滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ひまし油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン、Ｌ-バリン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。

結合剤としては、例えば、水溶性物質が挙げられる。例えば、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉、糖類等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。

溶解補助剤として酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
流動化剤としては、例えば、水和二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
甘味料としては、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。

香料としては、ミント、レモン、オレンジ等が挙げられる。
発泡剤としては、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。

防腐剤としては、例えば、安息香酸、パラオキシ安息香酸又はそれらの塩等が挙げられる。
着色剤としては、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄（赤色）、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カラメル、軽質無水ケイ酸、食用青色５号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、タルク、フルオレセインナトリウム、緑茶末、ビタミンＣ等が挙げられる。

打錠は、当該分野で公知の方法により、公知の装置等を利用して行うことが適している。例えば、打錠及び／又は圧縮成形する装置としては、錠剤の成形に使用する打錠用臼、打錠用上杵及び下杵を用い、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機またはロータリー式打錠機等を利用することができる。

打錠は、得られる錠剤が、適当な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行うことが必要である。例えば、打錠圧は、特に限定されるものでなく、用いる装置、原理、錠剤の大きさ、主薬の種類等によって適宜調整することができる。上述したような装置を用いる場合には、例えば、打錠圧５０kg/cm²程度以上、１５００kg/cm²程度以下が挙げられ、通常３００kg/cm²程度以上、１０００kg/cm²程度以下が適している。

本発明の口腔内崩壊製剤の形状は特に限定されないが、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状等とすることができる。なかでも、通常の錠剤の形状である円盤状であるものが好ましい。大きさは特に限定されず、直接、嚥下されないように若干大きめであることが適しており、例えば、直径が３〜３０ｍｍ程度、厚みが１〜１０ｍｍ程度であることが好ましい。

以下に、本発明の主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠の実施例を詳述する。
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ）５．３ｇ、クエン酸無水物０．９６ｇ、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ−６０００）０．５３ｇを精製水７３．２１ｇに溶解し、コーティング液Ｉとした。
３０％エチルセルロース分散液（ＣＸ−１）１２１．５ｇにトリアセチン９．１２ｇを入れ、攪拌分散した後、Ｄ−マンニトール２．４４ｇ及び精製水１０６．９４ｇに添加して、さらによく攪拌分散し、コーティング液IIとした。

ワースター型流動層造粒機（ＭＰ−ＳＰＣ−０１、パウレック製)に、酒石酸ゾルピデム：Ｄ−マンニトール１：１混合粉末３００ｇを投入し、吸気温度７５℃、吸気風量０．４０ｍ³／秒、アトマイズ空気量１５．０〜２２．５ＮＬ／分、コーティング液Ｉ噴霧速度４．５〜７．８ｇ／分の条件でコーティングした。
続いて、吸気温度７５℃、吸気風量０．３５ｍ³／秒、アトマイズ空気量１７．５ＮＬ／分、コーティング液II噴霧速度６．０〜８．０ｇ／分の条件でコーティングし、平均粒子径１５０μｍの主薬粒子Ｉを得た。

この主薬粒子Ｉを２４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、無水燐酸水素カルシウム５ｇ、Ｄ−マンニトール２５ｇ、直打用マンニトール（パーテック１００Ｍ、メルク製、造粒マンニトール、平均粒径９０〜１２０μｍ）１４ｇ、クロスポビドン１０ｇ、アスパルテーム１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを混合し、ロータリー式打錠機にて１錠重量１００ｍｇ、硬度４０Ｎになるように打錠し、口腔内にて２０秒で崩壊する口腔内崩壊錠を得た。

比較例１
３０％エチルセルロース分散液（ＣＸ−１）１５２．４ｇにトリアセチン１１．４３ｇを入れ、攪拌分散した後、Ｄ−マンニトール２．８５ｇ及び精製水１３３．３２ｇに添加して、さらによく攪拌分散し、コーティング液とした。
ワニスター型流動層造粒機（ＭＰ−ＳＰＣ−０１、パウレック製)に、酒石酸ゾルピデム：Ｄ−マンニトール１：１混合粉末３００ｇを投入し、吸気温度７５℃、吸気風量０．３５ｍ³／秒、アトマイズ空気量１７．５ＮＬ／分、コーティング液噴霧速度６．０〜８．０ｇ／分の条件でコーティングし、平均粒子径１１２μｍの主薬粒子IIを得た。

試験例１
実施例で得られた主薬粒子I及びそれを用いて製造した口腔内崩壊錠について、日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った。試験液は、ｐＨ１．２、ｐＨ５．０及び水で行った。その結果を、図１（ａ）及び（ｂ）に示す。なお、図１（ａ）及び（ｂ）中、黒丸はｐＨ１．２、黒三角はｐＨ５．０及び黒四角は水を試験液としたものである。
図１によれば、本発明の主薬粒子は、ｐＨに依存せず、いずれのｐＨの試験液でも十分な溶出が認められた。また、口腔内崩壊錠においても、ｐＨに依存せず、速やかな溶出が認められた。さらに、口腔内崩壊錠を口腔内で崩壊させたところ、苦味は十分に抑制された。

試験例２
比較例で得られた主薬粒子II及びそれを用いて製造した口腔内崩壊錠について、日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った。試験液は、ｐＨ１．２、ｐＨ５．０及び水で行った。その結果を、図２（ａ）及び（ｂ）に示す。
図２によれば、主薬粒子IIは、ｐＨが高いｐＨ５．０及び水で、著しく溶出の遅延が認められた。同様に、口腔内崩壊錠においても、ｐＨが高いｐＨ５．０及び水で、著しく溶出の遅延が認められた。

本発明は、苦味のみならず、いずれの味又は風味を隠蔽するためにも、種々の薬物製剤に利用することができる。また、塩基性又は酸性の薬物に対して、溶解性を調整することを意図する薬物製剤のいずれにも利用することができる。

本発明の主薬粒子（ａ）及び口腔内崩壊錠（ｂ）における薬物溶出の挙動を示すグラフである。 比較例での主薬粒子（ａ）及び口腔内崩壊錠（ｂ）における薬物溶出の挙動を示すグラフである。

Claims (7)

1. 塩基性又は酸性の主薬粒子が水不溶性のコーティング膜で被覆されてなる主薬粒子であって、
   前記水不溶性のコーティング膜内部に、塩基性の主薬に対して酸性物質が、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなることを特徴とする主薬粒子。
2. さらに、水不溶性のコーティング膜内部において、主薬粒子に水溶性の一次コーティング膜が被覆されており、該水溶性の一次コーティング膜に、塩基性の主薬に対して酸性物質が、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなる請求項１に記載の主薬粒子。
3. 水不溶性のコーティング膜が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリル酸メタクリレートコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される１種以上の化合物からなる請求項１に記載の主薬粒子。
4. 主薬粒子が塩基性を有し、酸性物質が、クエン酸、酢酸、酒石酸及びそれらの塩類からなる群から選択される１種以上の化合物からなる請求項１に記載の主薬粒子。
5. 水溶性の一次コーティング膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上の化合物からなる請求項２に記載の主薬粒子。
6. 塩基性又は酸性の主薬粒子を、該塩基性の主薬に対して酸性物質を又は酸性の主薬に対して塩基性物質を含有する水溶性の一次コーティング膜で被覆し、
   得られた粒子を、水不溶性のコーティング膜で被覆することを特徴とする主薬粒子の製造方法。
7. 請求項１〜５のいずれか１つに記載の主薬粒子を含み、医薬的に許容される賦形剤、崩壊剤及び／又は滑沢剤を混合し、打錠して得られることを特徴とする口腔内崩壊錠。

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