JPH01132521A - 吸収の制御されたジルチアゼム製剤並びにその製造方法及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は制御された吸収の薬学的製剤（ｃｏｎ−ｔｒｏ
ｌｌｅｄ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｐｈａｒｎａｃｅｕ
ｔｉｖａｌ　ｆｏｒｍｕｌａ−ｔｉｏｎｓ）に関し、特
に経口投与用のジルチアゼムの制御された吸収の形態（
ｆｏｒｎ＋ｓ　）に関する。

ジルチアゼム−乞ス−（＋）−３−Ｃアセチルオキシ）
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル１２．３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（Ｄ　ｉ　ｌ　ｔ　ｉａ
ｚｅｍ−ｅ　ｉｓ−（＋）−３−（ａｃｅ　ｔｙ　ｆｏ
ｘｙ）　−５−［２−（ｄ　ｉ　ｍｅ−ｔｈｙｌａｍｉ
ｎｏ）ｅｔｈｙ１］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（
４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１，５−ｂｅｎ
ｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎ−４（５Ｈ）−ｏｎｅ）はカル
シウム拮抗物質活性（ｃａｌｃｉｕｍ　ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔ　ａｅｔｉ−ｖｉｔｙ）を有するベンゾチアジン
誘導体（ｂｅｎｚｏ−ｔｈｉａｚｉｎｅ　ｄｅｒｉｖａ
ｔｉｖｅ）である、ジルチアゼムは、なめらかな心臓の
筋肉へのカルシウムイオンの流入を妨げ、従って強い心
臓血管効果（ｃａｒｄｉｏ−ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｆｆ
ｅｃｔｓ）を発揮する。ジルチアゼムは慢性の心臓疾患
の徴候、特に狭心症、心筋虚血及び高血圧症を緩和する
のに有効であるが、低度の副作用の発生を示すことが明
らかにされている。

ジルチアゼムは商標カルデイゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｓ）
　　（マリオン　ラボラトリーズ　インコーホレーテッ
ド（Ｍａｒｉｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ
、）の下で販売されている錠剤形（ｔａｂｌｅｔ　ｆｏ
ｒｍ）　　（３０ｍｇ又は６０ｍｇ）で通常投与される
０錠剤形（３０ｍｇ）のジルチアゼムは、また商標へル
ベッサー（Ｈｅｒｂｅｓｓｅｒ　）（田辺製薬）の下で
も販売されている。ジルチアゼムは、またカプセル形（
ｃａｐｓｕｌｅ　ｆｏｒｆｉ）でも販売されている。

常用のジルチアゼム療法は３０Ｂを１日につき４回投与
することから出発する。用量は２４０　ｍｇ迄徐々に増
加され、１日につき３ないし４回に分けられた投与蓋で
、１日ないし２日の間隔で最適な反応（ｏｐｔｉｍｕ輪
ｒｅｓｐＨｎｓｅ　）が得られる迄与えられる。ジルチ
アゼムは肝臓によって広範囲にわたって新陳代謝され、
腎臓によって胆汁内に放出される。マリオン　ラボラト
リーズ　インコーホレーテッドによって発行された専門
家的な使用の情報（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　ｕｓｅ
　ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に従って、カルデイゼムは
、約８０％迄既知の錠剤製剤がら吸収され、約４０％の
静脈内投与（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔ
ｒａｔｉｏｎ＞に対照される絶対的なバイオアベイラビ
リティを与える広範囲にわたる初期通過効果（ｆｉｒｓ
ｔ−ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔ）を受けやすい、カルデイ
ゼムの３０ないし１２０　Ｂの単一経口投与量は、投与
後２−３時間でピークの血漿レベルをもたらす、検出で
きる血漿レベル（ｐｌａｓｍａ　１ｅｖｅｌｓ）は投与
後３０−６０分以内に発生し、カルデイゼムがすぐに吸
収されたことを示す。

１回或いは多数回の投与の後での血漿の消失半減期（ｐ
ｌａｓｍａ　ｅｌｉ＋＊１ｎａｔｉｏｎ　ｈａｌｆ−ｌ
ｉｆｅ）はほぼ３−５時間である。カルデイゼムの治療
の血液レベルは５０−２００　ｎｇ／　ｍ　Ｉの範囲内
にあると考えられる。

上記のように、常用のジルチアゼムのカプセル及び錠剤
は１日につき３ないし４回投与される。

このような頻繁な薬物投与は患者の追従（ｃｏＢｌｉ−
ａｎｅｅ　）を減少させ、不規則な血液レベル（ｂｌｏ
ｏｄｌｅｖｅｌｓ）を生ぜしめる。従って逆の治療の効
果が生じる６ マツコーレイ、ブルース　ジｘ　−、（ＭｅＡｕｌｅｙ
。

Ｂｒｕｃｅ　Ｊ、）及びシュレダー、ジョーン　ニス。

（５ｃｈｒｏｅｄｅｒ　、　Ｊｏｈｎ　Ｓ　、　）によ
る論文、ファーマコセラビ４　（Ｐｈａｒ＋５ａｅｏｔ
ｈｅｒａｐｙ）　２　：　１２１．１９８２年はジルチ
アゼムのピークの血漿レベルが、通常のカプセルについ
て１時間以内に、また徐放性（ｓｕｓ−ｔａｉｎｅｄ　
ｒｅｌｌａｓｅ）錠剤について３ないし４時間以内に生
ずることを述べている。しがし、出願人は、投与の後で
３ないし４時間以内に生ずるジルチアゼムのピークの血
漿レベルがジルチアゼムの有効な、しかも効き目のある
１日に２回の投与と相入れないこと、及び出願人のＥＰ
−＾−０１４９，９２０の制御された吸収のジルチアゼ
ム製剤の場合に得られるような６ないし９時間以内に生
ずるピークの血漿レベルがジルチアゼムの１日に２回の
投与についての許容された基準を溝足し、好ましいレベ
ルは８ないし９時間以内に生ずることを見いだした。更
に３ないし４時間以内に生ずるジルチアゼムのピークの
血漿レベルがジルチアゼムの有効なしかも効き目のある
１日に１回の投与と相入れないことはわかるであろう。

出願人の同時係属特許用Ｉｌｌ　Ｎｏ、３０５７／　８
３は１日に２回の投与用の有効なジルチアゼム製剤を説
明し、且つ特許請求している。この製剤は、特定の条件
の下で、試験されたときの特有の溶解速度、生体内での
（ｉｎ　ｖｉｖｏ）少なからぬ、その制御された吸収特
性によって識別され、それは存在する製剤を越える独特
な利点を提供する。しがしＥＰ−＾−０１４９，９２０
にしたがって調製されたある製剤について、指示された
明細書通りの商業規模の製造とつり合った製造バッチ（
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂａｔｃ−ｈｅｓ　）で製造さ
れるとき、通常必要とされる貯蔵期間にわたって貯蔵さ
れた時、許容し得る限界を越えて製剤の生体外の能力（
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｐｅｒｆｏｒｓ−ａｎｃｅ　）が悪
くなることが見い出された。これは特に自然に生ずるポ
リマーシェラツク（ｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｅｕｒｒｉ
ｎｇ　ｐＨｌｙ＋＊ｅｒ　５ｈｅｌｌａｃ）を含む製剤
についての場合であることが見い出された。このような
自然に生ずるポリマー類は収集の源と時間による量及び
品質の相当な変化性を示すことが知られており、従って
それらの使用を必要としない別の製剤を作る必要性が残
る。

本発明の目的は、１２時間の間隔におけるのと同様に概
して頻繁ではない投与に適した制御された吸収のジルチ
アゼム製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、１日に１回の投与に適しており、
且つジルチアゼムの既知の経口製剤（ｏｒａｌ　ｆｏｒ
ｍｕｌａｔｉｏｎｓ）と生物学的に同等である（ｂｉｏ
ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）制御された吸収のジルチアゼム
製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、１日に１回及び２回の投与に適し
ており、既知のジルチアゼムの経口製剤と生物学的に同
等であり、１８ケ月ないし２年の通常の胛蔵期間にわた
って良好な安定性を有し、合成のポリマー材料のみを含
む制御された吸収のジルチアゼム製剤を提供することで
ある。

本発明の更に別の目的は、前記製剤の製造方法を改良す
ることである。

本発明の他の目的は、１日の間の特定の時間に投与され
るとき特に効力のある制御された吸収のジルチアゼム製
剤を提供することである。

従って、本発明は、経口投与用の制御された吸収のジル
チアゼムペレット製剤において、該ペレットは、ジルチ
アゼム成分と有機酸が５０：１ないし１：１の比で存在
する有機酸と共同のジルチアゼム又はその薬学的に許容
しうる塩のコアと、該コアを包囲し、且つ大きな割合の
水に不溶性の薬学的に許容しうる膜形成合成ポリマーと
任意に小さな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる膜
形成合成ポリマーを含む多層薄膜とを包含し、前記水に
可溶性のポリマーが存在するとき、ｌｉ１記１膜の層数
及び前記水に可溶性のポリマー対前記水に不溶性のポリ
マーの比は経口投与の後で概して少なくとも　１２時間
の期間にわたって前記ジルチアゼムの制御された吸収を
可能にする速度でペレットからの前記ジルチアゼムの放
出を可能にするために有効であり、該速度は前記ペレッ
トの溶解速度として生体外で測定され、該溶解速度は、
米国薬局方ＸＸＩに従って第２種溶解装置ｆ！　（ｔｙ
ｐｅ　２ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ａｐｐａｒａｔｕｓ
）　（パドル）でｐｉ　７．０の０．０５　Ｍ　Ｋ（ｔ
！で測定されるとき、次の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの３５％だけが前記装置で測定の２
時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの６０％だけが前記装置で測定の４
時間後に放出される、及び Ｃ）　１００％のジルチアゼムが前記装置で測定の８時
間後よりも早くなく放出される に実質的に相当することを含む先行する経口投与用の制
御された吸収のジルチアゼムペレット製剤を提供する。

本発明の１日に１回用の製剤（ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙｆ
ｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が就寝時間前に与えられるとき
、夜中に初期の遅い放出をし、次いで患者が起きて活動
を始める朝に高められた速度の放出が生ずる製剤を投与
することが望ましいことがわかるであろう。

それ故、１日に１回の投与用に有効な製剤を投与するこ
とが望ましくその場合、生体、外の溶解速度は次のパタ
ーン： ａ）全ジルチアゼムの０ないし３５％が前記装置で測定
の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの０ないし４５％が前記装置で測定
の４時間後に放出される、 Ｃ）全ジルチアゼムの１０ないし７５％が前記装置で測
定の８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの２５ないし９５％が前記装置で測
定の１３時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置で測
定の２４時間後に放出されるを有する。

本発明の活性成分（ａｃｔｉｖｅ　１Ｂｒｅｄｉｅｎｔ
ｓ）が−般に慢性の患者に与えられ、その場合、定常状
態の平衡は処置の数日かそこらの後に達せられることも
認められる。定常状態に達した患者は１回の投与量の投
与に伴って通常観察される変動（ｆｌｕｃ−ｔｕａｔｉ
ｏｎｓ）に影響されることが少ない。

当業者は、１日を通しての投与の時間及び達成されるべ
き好ましい生物学的プロフィル（ｂｉ。

ｐｒｏｆｉｌｅ）により、製品が前述の範囲内の種々の
区分内にある溶解プロフィルで処方にしたがって作られ
てよいことがわかるであろう。特に好ましい、就寝時間
前に、又は目が覚める朝に通常投与されるべき、１日に
１回用の製品は、次の溶解プロフィル： ａ）全ジルチアゼムの０ないし３５％が前記装置で測定
の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの５ないし４５％が前記装置で測定
の４時間後に放出される、 Ｃ）全ジルチアゼムの３０ないし７５％が前記装置で測
定の８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの６０ないし９５％が前記装置で測
定の１３時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置で測
定の２４時間後に放出される。

を達成するように処方にしたがって作られるであろう。

１日に１回の投与用の上に論じられた投与の時間は、ま
た１日に２回用の製剤にも適用しうる。

当業者は、好ましい投与の時間によって選択された区分
内で１日に２回用の製品が処方にしたがって作られても
良いことがわかるだろう。

本発明は、更に、生体外の溶解速度が、次のパターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし３５％が前記装置で測定
の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの３５ないし８５％が前記装置で測
定の６時間後に放出される、及び ｃ　）　１００％の全ジルチアゼムが前記装置で測定の
８時間より早くなく放出される。

を有する１日に２回の投与に有効である上記にしたがっ
たジルチアゼムのペレット製剤を提供する。

１日に２回の投与に有効な、特に好ましいジルチアゼム
製剤は、生体外の溶解速度が次のパターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし３５％が前記装置で測定
の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの５５ないし８０％が前記装置で測
定の６時間後に放出される、及び Ｃ）全ジルチアゼムの少な（とも８５％が前記装置で測
定の２４時間後に放出される。

を有するものである。

ＥＰ−＾−０１４９，９２０の製剤がジルチアゼム１日
に２の投与に著しく適しているのに対して、出願人は、
本発明の場合、１０ないし１９時間のピークの血漿レベ
ルが１日に１回のジルチアゼムの投与についての許容さ
れた基準を満足することに関して重要であり、好ましい
レベルが１２−１４時間以内に生ずることを見い出した
０本発明は、この延長を、時間対ここでｔｍａｘで定義
されるピークの血漿レベルで達成する。

本発明は、また、上に定義したペレットを包含している
、１日に１回の経口投与用の制御された吸収のジルチア
ゼム製剤において、該製剤が、溶解速度が米国薬局方Ｘ
ＸＩに従って第２種溶解装置（パドル）でｐＨ７，ｏの
０．０５　Ｍ　ＫＩＪで測定されるとき、次の溶解パタ
ーン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし３５％が前記装置で測定
の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの１０ないし６０％が前記装置で測
定の４時間後に放出される、Ｃ）全ジルチアゼムの３０
ないし９０％が前記装置で測定の８時間後に放出される
、ｄ）全ジルチアゼムの６０ないし１００％が前記装置
で測定の１３時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置で測
定の２４時間後に放出されるに実質的に相当する溶解速
度を有するように充分な量のジルチアゼムの急速放出形
（ｒａｐｉｄ　ｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍ）を含むことを
含む先行する１日に１回の経口投与用の制御された吸収
のジルチアゼム製剤を提供する。

好ましくは、１日に１回用の製剤は上に定義したペレッ
トと２５重量％迄の前記ジルチアゼムの急速放出型の混
合物を包含する。

更に好ましくは、ジルチアゼムの急速放出型は前記薄膜
のない上で定義したペレットを包含する。

好ましくは、ジルチアゼムは、その薬学的に許容しうる
塩、更に詳しくはその塩酸塩の形を取る。

有機酸は、好ましくは、次の酸：アジピン酸、アスコル
ビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、又
は酒石酸の一種又はそれ以上によって代表される。特に
好ましい酸はアジピン酸、フマル酸及びコハク酸である
。ジルチアゼム成分と有機酸は好ましくは１０：１ない
し２：１の比で、特に６：１ないし３：１で存在する。

コアはまた次の一種又はそれ以上によって代表される滑
沢剤を任意に含むニステアリン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタ！レク、ジル
チアゼム及び滑沢剤は１日に１回用の製剤に対して５：
１ないし１００：１の比で好ましく存在する。１日に２
回用の製剤についての好ましいジルチアゼムと滑沢剤の
比は０．５：１ないし４５：１である。

好ましくは、コアは、ジルチアゼム又はその薬学的に許
容しうる塩と共同した有機酸を包含し、該コアはポリマ
ー材料内に埋め込まれる。ジルチアゼム成分とポリマー
材料は、好ましくは、１：１ないし１００：１の比で、
特に５：１ないし３０：１の比で存在する。ポリマー材
料は、水に急速に溶解しうるか又は二者択一的にジルチ
アゼム及び水に自由に透過性のものであっても良い。

適切に、コアは、 ａ）ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩とアジ
ピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ
酸、コハク酸及び酒石酸から選択される有機酸を含む粉
末混合物、及び ｂ）大きな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる合成
ポリマーと小さな割合の水に不溶性の薬学的に許容しう
る合成ポリマーを含むポリマー材料 を包含し、 前記コアは他方の上に一方が重なって前記粉末混合物と
前記ポリマー材料の層を包含し、且つ前記ポリマー材料
は前記粉末混合物の全てが前記コアの表面に塗布される
ことを確保するために有効な菫で存在する。

ここで使用される水溶性のポリマー（ｗａｔｅｒｓｏｌ
ｕｂｌｅ　ｐＨｌｙｍｅｒ）という用語は水に自由に透
過性のポリマー例えばユードラギット　アール　エル（
ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）を含む、同様にここで使用さ
れる水に不溶性のポリマーという用語は、例えばユート
ラギット７−ルエＸ（ＥＩＩＤＲＡＧＩＴＲＳ）のよう
な水にわずかに透過性のポリマーを含む。

ポリマー材料は、好ましくは水に可溶性のポリマー又は
ジルチアゼム及び水に自由に透過性のポリマーよりもっ
ばらなる。二者択一的にコアのポリマー材料は、水に不
溶性のポリマー又はジルチアゼム及び水にわずかに透過
性のポリマーを含んでもよい、水に可溶性のポリマー／
自由に透過性のポリマー対水に不溶性のポリマー／わず
かに透過性のポリマーの比は特定の選択されたポリマー
の組み合わせによって決定される。しかし、水に可溶性
のポリマー及び水に不溶性のポリマーを含むコアの場合
、水に可溶性のポリマー対水に不溶性のポリマーの比は
、通常、１：１ないし５０：１の範囲に、特に３：１な
いし９：１の範囲にある。

水に可溶性のポリマーは適当に、ポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース又はポリエチレングリコール又はその混合物であ
る。特に好ましい水に可溶性のポリマーはポリビニルピ
ロリドンである。

適当なジルチアゼム及び水に自由に透過性のポリマーは
商標ユードラギット　アール　エル（ＥＵＤＲＡにＩＴ
　ＲＬ）　テある。

水に不溶性のポリマーは、適当に、エチルセルロース、
酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、
中分子量、又は高分子量）、セルロース・アセテート・
プロピオネート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａａｅｔａｔ　ｐ
ｒｏｐｉｏｎａｔｅ）　、セルロース・アセテート・ブ
チレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　ａｃｅｔａｔｅ　ｂｕ
ｔｙｒａｔｅ）　、セルロース・アセテート・フタレー
）　（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｃｅｔａｔｅ　ｐｈｔｈａ
ｌａｔｅ）　、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸
メチル）　　（ｐＨｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ　ｍｅｔｈａ−
ｃｒｙｌａｔｅ））　、ポリ（メタクリル酸エチル＞　
（ｐＨｌｙ（ｅｔｈｙｌ　ｍｅｔｈａｅｒｙｌａｔｅ）
）　、ポリ（メタクリル酸ブチル）　（ｐＨｌｙ（ｂｙ
ｔｙｌ　ｍｅｔｈａｅｒｙｌａｔｅ））　、ポリ（メタ
クリル酸イソブチル＞　（ｐＨｌｙ（ｉｓｏｂｕｔｙｌ
　ｍｅｔｈａ−ｃｒｙｌａｔｅ））　、及びポリ（メタ
クリル酸ヘキシル）（ｐＨｌｙ（ｈｅｘｙｌ　ｍｅｔｂ
ａｃｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリ（メタクリル酸イソデ
シル）　（ｐＨｌｙ（ｉｓｏｄｅｃｙｌ　ｍｅｔｈａｃ
ｒｙｌａｔｅ））、ポリ（メタクリル酸ラウリル）　（
ｐＨｌｙ（Ｉａｕｒｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）　
）　、ポリ（メタクリル酸フェニル）（ｐＨｌｙ（ｐｈ
ｅｎｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリ（
アクリル酸メチル）　（ｐＨｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ　ａｃ
ｒｙｌａｔｅ））　、ポリ（アクリル酸イソプロピル）
　（ｐＨｌｙ（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ　ａｃｒｙｉａｔｅ
））　、ポリ（アクリル酸イソブチル）　（ｐＨｌｙ　
（ｉｓｏＬ＋ｕｔｙｌ　ａｃｒｙｌｇｔｅ））　、ポリ
（アクリル酸オクタデシル）　（ｐＨｌｙ（ｏｃｔａｃ
ｌｅｃｙｌ　ａｅｒｙｌａｔｅ））　、ポリ（エチレン
）　（ｐＨｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ））　、低密度ポリ
（エチレン＞　（ｐＨｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｌｏｗ
　ｄｅｎｓｉｔｙ）　、高密度ポリ（エチレン＞　（ｐ
Ｈｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｈｉｇｈ　ｄｅｎｓｉ−Ｌ
ｙ）　、ポリ（プロピレン）　（ｐＨｌｙ（ｐｒｏｐｙ
ｌｅｎｅ））−ポリ〈エチレンオキシド＞　　（ｐＨｌ
ｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｏｘｉｄｅ））、ポリ（エチレ
ンテレフタレート＞　（ｐＨｌｙ（ｅｔｈｙｉｅｎｅ　
ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ））−ポリ（ビニルイソブ
チルエーテル）　（ｐＨｌｙ（ｖｉｎｙｌ　１ｓｏｂｕ
ｔｙｌ　ｅｔｈｅｒ）　）　、ポリ（酢酸ビニル＞　　
（ｐＨｌｙ（ｖｉｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅ）　）　、ポ
リ（塩化ビニル）　　（ｐＨｌｙ（ｖｉｎｙｌ　ｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ）　）又はポリウレタン又はそれらの混合物
である。

適当なジルチアゼム及び水にわずかに透過性のポリマー
は商標ユードラギット　アールニス（ＥＵＤＲＡＧＩＴ
　ＲＳ）の下で販売されているポリマーであり、或いは
透過性がｐＨ依存し、且つユードラキッ）　　１ス（Ｅ
ｕＤＡＲＣＩＴ　Ｌ　Ｌ）　、ユードラギットエス（Ｅ
ＩＩＤＲＡＧＩＴ　Ｓ）又はユードラギッド　イー（Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ　Ｅ）の下で販売されているポリマーで
ある。

ユードラギット　ポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩ’ｒ　ｐＨ
ｌｙｍｅｒ）はアクリル酸塩及び／又はメタクリル酸塩
を基礎とするポリマーラッカー物質（ｐＨｌｙｍｅｒｉ
ｃ　Ｉａｑｕｅｒｓｕｂｓｔ’ａｎｃｅｓ　）である。

商標ユードラギット　アール　エル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ
ＲＬ）及びユードラギットアールエス（ＥＵＤＲＡＣＩ
ＴＲＳ）で販売されているポリマー材料は低含有率の第
四アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸
のエステルのコポリマーを含むアクリル樹脂であり、メ
サズローム　ファーマ　ジ−エムビーエッチの“ユード
ラギット”パンフレット（Ｅ　Ｕ　Ｄ　ｌ（＾ＧＩＴ　
　ｂｒｏｃｈｕｒｅ　　ｏｆ　　Ｍｅｓｓｒｓ　　Ｒｏ
ｈ＋＊　　Ｐｌ＋ａｒｓａ　　ＧｍｂＨ）（１９８５年
）に記載されており、そこに詳細なそれらの製品の物理
−化学データがあげられている。

アンモニウム基は塩として存在し、ラッカー膜の透過性
を上昇させる。ユードラギット　アールエル及びアール
　ニス（ＥＵＤＲＡにＩＴ　ＲＬ　ａｎｄ　ＲＳ　）は
、１１１１によらずに、夫々自由に透過性か（アールエ
ル（ＲＬ）　）又はわずかに透過性である（アールニス
（ＲＳ）　）　。

ニートラキットエル（ＥｕＤＲＡＧＩＴＬ）は、メタ、
クリル酸及びメタクリル酸メチルエステルから合成され
たアニオン、ポリマー（ａｎｉｏｎｉｃ　ｐＨｌｙｍｅ
ｒ）である、それは酸及び純水に不溶である。それはア
ルカリと共に塩を生成することによって弱アルカリ環境
に溶解して中性になる。ニートラキットエルの透過性は
ｐｎに依存する。ａｌｌ　５．０より上で、ポリマーは
次第に度を増して透過しうるようになる。ユードラギッ
ト　エルは、メサズローム　ファーマ　ジ−エムビーエ
ッチの゛ユードラギット　エル”パンフレット（”　Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ’ｂｒｏｃｈｕｒｅ　ｏｆ　Ｍｅｓ
ｓｒｓ　Ｒｏｈｓ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ）に記載さ
れており、そこに詳細な製品の物理−化学データがあげ
られている。

コアは、適当にコア形成材料（ｃｏｒｅ−ｆｏｒ彌ｉＢ
ｍａｔｅｒｉａｌｓ）の５０ないし２００層を有し、そ
れ自体既知の方法でつくりあげられている。

好ましくは、ジルチアゼム、有機酸及びポリマー材料よ
りなる多層の配列は常用のコーティングパンで中心の不
活性なコアの上につくりあげられる。コアは、適当に０
．４−０．８　ｍｍの範囲の平均直径を有する、ノンパ
レイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉ　Ｉ　）の糖／澱粉のビー
ズ（ｂｅａｄ　）又は種（５ｅｅｄ　）よりなり、その
直径は１日に２回用の製剤については特に０．５　０．
６　ｍｇ＋であり、１日に１回用の製剤については特に
０．６−０．７１　＋ｍｍである。二者択一的に、ジル
チアゼム、有機酸及びポリマー材料は中心の不活性コア
の上に定義したように、自動コーティングシステムで、
例えばＣＦグラニユレータ−（ＣＦ　ｇｒａｎｕｌａｔ
ｏｒ）でつくりあげられても良い。

コアは上記の特定のものに加えて分散剤（ｄｉｓ−ｐｅ
ｒｓｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、滑剤（ｇｌｉｄａｎＬ）
及び／又は界面活性剤等の成分を更に含んでも良い。

ジルチアゼム、有機酸及び任意のその他の成分は均質な
粉末を生成するように混合される。この混合物は、適当
に、粉砕機を用いて、適当なメツシュのふるいを通され
る６通常のコーティングパンで塗布する場合、ポリマー
材料のコーティング溶液／懸濁液及び前記粉末の交互め
複数の層が、活性コアの多層配列をつくりあげるように
中心の不活性コアに適用される。

自動コーティングシステムの場合、ポリマー材料のコー
ティング溶液／懸濁液と前記粉末は同時に、通常の方法
で適用される。ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁
液は、適当な一種又は複数種の溶媒の混合物中に１種又
はそれ以上の溶解されたポリマー／懸濁されたポリマー
を包含する。

コーティング溶液／懸濁液中のポリマー材料の濃度は最
終のコーティング溶液／懸濁液の粘度によって決定され
る。好ましくは、１０ないし４０部の不活性コアが均質
な粉末に対して使用される。

コーティング溶液／懸濁液への可塑剤の添加はポリマー
薄膜の弾性と安定性を改良し、且つ長びいた貯蔵の間の
ポリマー透過性の変化を妨げるために製剤により必要で
ある。このような変化は薬の放出速度に影響する。適当
な可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、グリセリン、トリアセチン、フタル酸ジメチル
、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジ
ブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ア
セチルクエン酸トリエチル、ひまし油及び種々の百分率
のアセチル化モノグリセリドを含む。

好ましいコーティング材料は、適当な有機／水溶性担体
媒体（ｏｒｇａｎｉｃ／　ｃａｒｒｉｅｒ　ｍｅｄｉｕ
ｍ）で中心の不活性コアに前記粉末混合物を、適用（ａ
ｐ−ｐｌｉｃａｔｉｏｎ）するのに使用するための挙げ
られたポリマーの溶液／懸濁液を含む。

上記のように、コアを包囲する膜形成ポリマー又はポリ
マーの混合物の薄膜は、大きな割合の水に不溶性のポリ
マーと任意に小さな割合の水に可溶性のポリマーを有し
、水に不溶性のポリマー対水に可溶性のポリマー（存在
するとき）は選択されるポリマーに固有の溶解特性によ
って決定される。

薄膜は、またジルチアゼム及び水にわずか透過性のポリ
マー部分とジルチアゼム及び水に自由に透過性の部分と
からなり、わずかに透過性のポリマー対自由に透過性の
ポリマーの比は夫々のポリマーに固有の透過性によって
決定される。“水に可溶性の”ポリマー及び“水に不溶
性の”の用語のポリマーは上記に示されたようなポリマ
ーを包含する。

ジルチアゼム及び水にわずかに透過性のポリマーとジル
チアゼム及び水に自由に透過性のポリマーの適切な組み
合わせは１コ１ないし５０：１の比、特に２：１ないし
、１０：１の比のユードラギット　アールニス（ＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ　ＲＳ）とユードラギット　アールエル（Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）である、薄膜は、また、水に可
溶性のポリマー／水に不溶性のポリマーとジルチアゼム
及び水に自由に透過性のポリマー／ジルチアゼム及び水
にわずかに透過性のポリマーの組み合わせを含む。

薄膜は、また、水に可溶性のポリマー、自由に透過性の
ポリマー、水に不溶性のポリマー、わずかに透過性のポ
リマーとその透過性／溶解度が、Ｈによって影響される
ポリマーの混合物を包含しても良い。

特に薄膜用の適当なポリマーは、ポリビニルピロリドン
、エチルセルロース、ユードラギットアールエル（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ　ＲＬ）　、ｌ−ドラギットエル（Ｅｕｃ
ｌｒａｇｉｔ　Ｌ）　、ユードラギット　イー（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ　Ｅ）　、ユードラギット　ニス（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔＳ）、酢酸セルロース及びポリビニルアルコー
ルを含む、商業的に得られる既製のポリマー溶液／懸濁
液も特に好ましい、これら・の既製の溶液／懸濁液は、
既に述べたようにポリマー膜（ｐＨｌｙｍｅｒｆｉｌｍ
＞を改良するために可塑剤を任意に含んでも良い、可塑
剤を含むか或いは含まないポリマー材料の既製の溶液／
懸濁液の例は、ユードラギットアールエル　３０　　デ
イ−（Ｅｕｃｌｒａｇｉｔ　ＲＬ　３０　Ｄ）、ユード
ラギット　エル　３０デイ−（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ３
０Ｄ）、ユードラギット　イー　１２．５　（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔＥ　１２．５＞　、ユードラギット　アールエ
ル　１２．５ピー（Ｅｕｅｒａｇｉｔ　ＲＬ　１２．５
　Ｐ）　、ユードラギットアールエス　１２．５　（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５１２，５＞　　（ユードラギット
　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）はローム　アンド　ハース（Ｒ
ｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　）　）の商標であり、その
技術パンフレットは製品間の違いを説明している）、ア
クアコート（＾ｇｕａｃｏａｔ＞　　（エフ　エム　シ
ー　コーポレーション（ＦＭＣＣｏｒｐＨｒａｔｉｏｎ
）の商標）及びシュア−リース（Ｓｕｒｅ−１ｅａｓｅ
）　　（’：Ｉ　ロルコンインコーボレーテッド（Ｃｏ
ｌｏｒｃｏｎ　Ｉｎｃ、）の商標）を含む。

薄膜は、複数の薄膜ポリマー溶液又は懸濁液のコートを
この後に述べるようにコアに塗布することによって形成
されても良い、薄膜溶液又は懸濁液は、適当な水溶液又
は有機溶媒又は溶媒の混合物内に、任意に滑沢剤の存在
のもとで、溶解又は懸濁される単一又は複数種のポリマ
ーを含む、３ｉ！当な滑沢剤はタルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸ナトリウム
である。特に好ましい滑沢剤はタルクである。薄膜ポリ
マー又はポリマーの混合物は、任意に可塑剤を含んでも
良く、その作用及び選択は既に述べた通りである。

好ましくは、塗布される薄膜溶液又は懸濁液のコート（
ｃｏａｔｓ　）の数は２０ないし８００である。

達成される溶解速度は、薄膜コートの数が増すにつれて
比例的に遅くなる。

薄膜溶液又は懸濁液は示されたような常用のコーティン
グパンで、或いは二者択一的に、ＣＦグラニューレータ
−のような自動システム、例えばフロイント（ＦＲＥＵ
ＮＤ）　ＣＦグラニューレータ−、ブラッド（にＬＡＴ
Ｔ　）流動床プロセッサ（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄｂｅｄ　
ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）　、アエロマチク（＾ＥＲＯＭ＾
ＴＩＣ）、改良型アクセラ−コータ（Ｍｏｄｉｇｉｅｄ
　ＡＣＣＥＬ＾−ＣＯＴ＾）その他の適当な自動ビーズ
コーティング装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｂｅａｄ　ｃ
ｏａｔｉｎｇ　ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）　　（フロイド（
ＦＲＥＵＮＤ）　、ブラッド（ＧＬＡＴＴ）　、アエロ
マチク（＾ＥＲＯＭ＾Ｔ［Ｃ）及びアクセラ−コータ（
＾ＣＣＥＬ八−ＣＯへ＾）はすべて商標である。）を用
いて活性コアに塗布される。

好ましくは、２２５ｍＮの薄膜溶液／懸濁液が活性コア
のキログラムあたりのコートにつき、適用される。自動
システムにおいて、活性コアに塗布される薄膜溶液／懸
濁液の全量は、薄膜溶液／懸濁液は連続的に塗布される
ことを除いて、常用のコーティングパンで塗布される薄
７１！Ｊ溶液／懸濁液の全量と同じである。

好ましくは、コーティングパンが使用される時、薄膜は
、各乾燥段階間で２０−３０のコートの割合で全てのコ
ートが塗布される迄塗布される。塗布の間にペレットは
、５０−６０℃の温度、もっと適切には５５℃で１２時
間以上かけて乾燥される。

自動システムにおいては、ｒｉ、ＷＡは、好ましくは２
０−３０コ一ト／日の塗布に相当する割合で塗布される
。この菫の薄膜溶液／懸濁液の各塗布（ｉｐ−ｐｌｉｃ
ａＬｉｏｎ）の後、ペレットはコーティングパンでのコ
ーティングについて特定された温度と時間で乾燥される
。

自動コーティングシステムにおいては、薄膜溶液／懸濁
液の塗布の速度は、適当には、０．５−１０ｇ／ｋｇ（
コアの）７分（ｇ／　ｋｇ　ｏｆ　ｃｏｒｅｓ／　ｍ１
ｎｅ）である、タルク等の滑沢剤の塗布の割合は、適当
には、０．０５−１０　ｇ　／ｋｇ　（コアの）７分で
ある。

ペレットは、硬質の又は軟質のゼラチンカプセル内に充
填されても良い、ペレットは、また商標“アヴイセル（
ＡＶＩＣＥＬ）”の下で販売されている微結晶質のセル
ロース（ｍｉｅｒｏｅｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｅｅｌＩ
ｕｌｏｓｅ）　、或いは、商標“ダイ−パック（Ｏｒ−
ＰＡＣ）”の下で販売されている高度に変性された（ｈ
ｉｇｈ−１ｙ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ）デキストリン（３重
量％）とスクロースの共晶化（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ　
Ｉ　１ｓｅｄ　）粉末等の、錠剤成形（ｔａｂｌｅｔｔ
ｉｎｇ）において普通に用いられる結合剤及び／又は硬
化剤（ｈａｒｄｅｎｉｎｉｒ　ｅｇｅｎｔ）を用いて、
ペレットの特定の溶解速度が維持されるように錠剤に圧
縮されても良い。

心臓血管疾患の取り扱いにおいて、最大の治療効果を達
成するために複鍵な内部の血圧の制御系の１つ又はそれ
以上のベクター（ｖｅｃｔｏｒｓ　）を標的にすること
がしばしば良い影響を及ぼし且つ望ましい１例えば、カ
ルシウムイオンの流入を妨害することに加えてアンギオ
テンシン転換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ａｎｖｅ
ｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｎｅ）　　（ＡＣＥ）を抑制する
ことが望ましい、該酵素の活性が、細動脈の血管収縮及
びナトリウム維持（ｓｏｄｉｕ＋＊　ｒｅｔｅｎｔｉｏ
ｎ）を促進することによって血圧を高めることが知られ
ている。このために、また１日１回又は２回与えられる
とき２４時間の期間にわたって制御された放出をあたえ
る、共存の（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）及び併用の（ｅ
ｏｍｂｉｎｅｄ）投与に適した経口用量のジルチアゼム
及びＡＣＥ−抑制剤（＾ＣＥ−ｉｎｈｉｈｉｔｏｎ）よ
りなる薬学的製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ　ｆ
ｏｒｍｕｌａｔ−ｉｏｎ）に関する。

併用のため、ＡＣＦ−抑制剤又はその薬学的に許容しう
る塩及びここに定義されているようなジルチアゼム又は
その薬学的に許容しうる塩は、１日に１回又は１日に２
回の投与について所望の血漿プロフィルを達成するよう
に単一の剤層（ｓｉｎ−ｇｌｅ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒ
ｍ）に含まれている。

ＡＣＥ−抑制剤は、ジルチアゼム活性コアについて上に
論じられているのと実質的に同じ方法で製造される純粋
な活性成分又は活性コアとして、除放性ジルチアゼム製
剤と併用ことができる。ジルチアゼム及びＡＣＥ−抑制
剤は同じ活性コアに配合されても良い。

併用のために、ＡＣＥ−抑制剤又はその薬学的に許容し
うる塩及びここに定義したようなジルチアゼム又はその
薬学的に許容しうる塩は２種の活性成分の１日に１回又
は１日に２回の投与について所望の血漿プロフィルを達
成するように分離した剤層（ｄｉｓｃｒｅｔｅ　ｄｏｓ
ａｇｅ　ｆｏｒｍｓ）に含まれている。

１日に１回用の製剤において、ＡＣＥ−抑制剤の量は、
通常の１日の用量として与えられているその量よりも多
くない、１日に２回用の製剤は通常の１日の用量として
与えられるＡＣＥ＝抑制剤の量の半分を含むことになる
１通常、ジルチアゼム対Ａ’ＣＥ−抑制製剤の比は５０
：１及び１：５、好ましくは２０：１ないし１：１であ
る。

しかし、当業者によって理解されるように、両薬剤は心
臓血管系統に、しかし、異なる作用の経路を経て一つの
効果を及ぼす０例えば、高血圧症を抑制するとき、各薬
剤は、各薬剤が単独で使用されるときに使用される量よ
りも少ない１日の貝で併用で使用されても良い。

適当なＡＣＥ−抑制剤は、カプトプリル（ｃａｐ−ｔｏ
ｐｒｉｌ）　、フォセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ
）　、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）　、ラミプ
リル（ｒａｍｉｐｒｉｌ　）、ゾフェノプリル（ｚｏｆ
ｅｎｏｐｒｉｌ）　、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ
）　、シラザプリル（ｅｉｌａｚａｐｒｉｌ）　、スピ
ラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）　、リシノプリル（Ｉ
ｉｓｉｎ−ｏｐｒｉｌ）　、デラブリル（ｄｅｌａｐｒ
ｉｌ）　、ピヴアロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）　
、フェンチアプリル（ｆｅｎｔｉ−ａｐｒｉｌ）　、イ
ンドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）　、アラセプリ
ル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、チアパミル（Ｎ−（３゜４
−ジメトキシフェネチル）−３−Ｃ２−（３゜４−ジメ
トキシフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）−Ｎ
−メチルプロピルアン１，１．．３゜３−テトラオキシ
ド）　　（ｔｉａｐａｍｉｌ（Ｎ−（３，４−ｄｉｍｅ
−ｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅ　ｔｈｙ　Ｉ　）−３−（２−
（３、４−ｄ　ｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ　Ｉ　）　
−１。

３−ｄｉｔｈｉａｎ−２−ｙｌｌ−トｍｅＬｈｙｌｐｒ
ｏｐｙｌａｍｉｎｅ　ＩＪ、３．３−ｔｅｔｒａｏｘｉ
ｄｅ））　＋ペンドブ、リル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）　
、レンチアプリル（ｒｅｎｔｉａｐｒｉｌ　）及びベリ
ンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ　）を含む。

好ましいＡＣＥ−抑制剤はカプトプリルとエナラプリル
を含む。

本発明の別の面により、その治療法的に有効な投与量の
投与の後での２４時間の期間にわたる高血圧症及び狭心
症の症状の制御用の薬剤の製造のためのジルチアゼム又
はその薬学的に許容しうる塩の使用が提供される。更に
本発明により、上に定義されたＡＣＥ−抑制剤の単一の
治療上有効な投与量をジルチアゼム又はその薬学的に許
容しうる塩と併用して又はそれと共存して投与すること
ができる。

（以下、余白） 添付の図面において 第１図は、ＥＰ−＾−０１４９，９２０にしたがって調
製されたジルチアゼム製剤（曲線坦）と比較した実施例
１３で調製されたジルチアゼム製剤（曲線Ｌ）について
の投与後の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（
ｎｇ／　ｍｌ　）のグラフであり、第２図は、我々のＥ
Ｐ−Ａ−０１４９，９２０にしたがって調製されたジル
チアゼム製剤（曲線ｂ）と比較した実施例１４で調製さ
れたジルチアゼム製剤（曲線Ｌ）についての投与後の時
間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ｎｇ／ｍ１）
のグラフであり、第３図は、常用の錠剤（曲線坦）と比
較した実施例１５で調製されたジルチアゼム製剤（曲線
Ｌ）についての投与後の時間（時間）対ジルチアゼムの
血漿レベｌしく　ｎｇ／論ｌ）のグラフであり、第４図
は、この後で述べられるような周囲の条件の下で貯蔵さ
れ、製造後の種々の時間において試験された実施例１５
にしたがって調製されたペレットのバッチの時間（時間
）対溶解（％）のグラフであり、 第５図は、この後で述べられるような加速された条件（
ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の下
で貯蔵され、製造後の種々の時間において試験された、
実施例１５にしたがって調製されたペレットのバッチの
時間（時間）対溶解（％）のグラフであり、第６図は、
この後で述べられるような加速された条件で貯蔵され、
製造後の種々の時間において試験された、我々のＥＰ−
＾−０１４９，９２０の実施例１にしたがって調製され
たペレットのバッチの時間（時間）対溶解（％）のグラ
フである。

本発明を下記の実施例によって更に説明する。

１ｍ ジルチアゼム塩酸塩（４０ｋｇ）　、フマル酸（１０ｋ
ｇ＞及びタルク（４ｋｇ）が均質な粉末を得るように混
合され、適当なメツシュのふるい（５ｃｒｅｅｎ　）を
通して製粉された。

この粉末は、フロイント（ＦＲＥＵＮＤ）　ＣＦグラニ
ユレータ−及び９％のポリビニルピロリドンのエタノ−
、ル溶液゛よりなるコーティング溶液を用いて澱粉／糖
の種（ｓｅｅｄｓ）　、（０，６−０，７１ａｍ直径）
（１０ｋｇ）に塗布された。

次いで、溶液、すなわち、 １２．５％のユードラギット ７−ｎｙ：ｒス（ＥＵＤＲＡにＩＴ　ＲＳ）　ノア上ト
ン／イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　４０重量部１２．
５％のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　１０重量部イソプ
ロパ〕−ル　　　　　　　５０重量部よりなる溶液をス
プレィすることによって活性コア（ａｃｔｉｖｅ　ｃｏ
ｒｅｓ）に薄膜が塗布された。

一方向時に、しかし別に常用のやり方でタルク（１００
重量部）がふりかけられた、この薄膜溶液対タルクの比
は１　：　０．６２であり、即ち１グラムの薄膜溶液に
つき０．６２グラムのタルクが適用された。充分な量の
薄膜溶液とタルクが活性コアの５０　ｋ、に対して塗布
され、以下に挙げる次の溶解プロフィル（ｄｉｓｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅ）が得られた。

完成したペレットは溶解試験を行う前に全ての溶媒を蒸
発させるために乾燥された。ペレットの溶解速度は米国
薬局方ＸＸＩＸドパドル法法に゛よってｐ）Ｉ　７．０
のＯ，０５Ｍ　ＫＣＩで、１００　ｒ、ｐ、論、で試験
された。

ジルチアゼム塩酸塩は、紫外線分光光度計を用いて２３
７　ｎｍで定量的に測定された。溶解速度は次の通りで
ある。

１１上」ｌＬ　　　　？Ｌｔ・ジル　　ゼム　　　％２
　　　　　　　　　　　　　　　　２、３４　　　　　
　　　　　　　　　　１７、　７８　　　　　　　　　
　　　　　　４９、　０１３　　　　　　　　　　　　
　　　７６、　５２４　　　　　　　　　　　　　　　
９５、　７えｍ 薄膜形成懸濁液（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ　
５ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の塗布が次の溶解プロフィルが
得られる迄続けられたことを除いて実施例１が繰り返さ
れた。

そのように調製されたペレットの溶解速度は婉施例１の
手順にしたがって測定され、次の通りであることが見い
だされた。

１１１１ｉＬ　　　ｔＬｔ・ジル　　ゼム　　　／２　
　　　　　　　　　　　　　　０、８４　　　　　　　
　　　　　　　　１３．８８　　　　　　　　　　　　
　　　５２、　６１３　　　　　　　　　　　　　　８
０、４２４　　　　　　　　　　　　　　　９８、　１
え１１１ ジルチアゼム塩酸塩（４０ｋｇ）　、フマル酸（１０ｋ
ｇ）及びタルク（４ｋｇ）が均質な粉末を得るように混
合され、５０番のメツシュ（Ｎｏ、５０　ｍｅｓｈ　）
のふるいを通して製粉された。

この粉末は、グラニユレータ−を使用し、９％のポリビ
ニルピロリドンのエタノール溶液よりなるコーティング
溶液を用いて、澱粉／糖種（０，６−０，７１−饋直径
）（１０ｋｇ）に塗布された。

次いで １２．５％のユードラギット ７−ルｘス（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）　ノア上トン／
イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　　４１重量部１２
１５％のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧｒＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　　１０重量部インプロ
パ〕−ル　　　　　　　　４９重量部よりなる溶液をス
プレィすることによって活性コアにｆｌ膜が塗布された
。

一方同時にしかし別に常用のやり方でタルク（１００重
量部）がふりかけられた、塗布された薄膜溶液対タルク
の比は１　：　０．６２であり、即ち、薄膜溶液のダラ
ムあたり０．６２グラムのタルクが適用された。充分な
量の薄膜溶液（溶媒を含む）とタルクが５０　ｋｇの活
性コアに対して塗布され、次のようにペレットの溶解速
度（実施例１で述べられた方法で測定された）が得られ
た。

（以下、余白） １１±１１Ｌ　　　　れｔ・ジル　　ゼムｔ　　％２　
　　　　　　　０．７ ４　　　　　　　　　　　　　　１６．８８　　　　　
　　　　　　　　　６２、　９１３　　　　　　　　８
７．６ ２４　　　　　　　　９８．７ そのように調製された徐放性ペレットの量（活性成分の
８５重量％）が薄膜のない活性コアに相当する即時放出
性（ｉｖｗｅｄｉａｔｅ　ｒｅｌｅａｓｅ）ペレットの
量（活性成分の１５重量％）と−緒にされた。

そのように調製された混合物の溶解速度が測定され、次
の通りであることが見いだされた。

時ｉｆ昨ル−　　　　れｔ・ジル　アゼム　　　％２　
　　　　　　　　　　　　　２４、　７０４　　　　　
　　　４０．３０ ８　　　　　　　　７０．１０ １３　　　　　　　　８９．３０ ２４　　　　　　　　９８．９０ 及１１先 充分な量の薄膜溶液（溶媒を含む）及びステアリン酸マ
グネシウムが活性コアの５０　ｋｇに対して適用され、
次のようにペレットの溶解速度（実施例１で述べられた
方法で測定された）が得られたことを除いて実施例３が
繰り返された。

時［１咋５し−　　　れｔ・ジル　アゼム　　　０２　
　　　　　　　　０、３５ ４　　　　　　　　　５．１０ ８　　　　　　　３３．９０ １３　　　　　　　　６９．６０ ２４　　　　　　　　９５．２０ そのように調製されたペレットの量（８５重量％）が活
性コアの量（１５重量％）と−緒にされ、その活性コア
はそのジルチアゼム塩酸塩のすべてをほぼ３０分で放出
する。そのように調製された混合物の溶解速度は実施例
１で述べられた方法で測定され、次の通りであることが
見いだされた。

（以下、余白） 畔ｉＬＬ時１ソー　　　　れｔ・ジル　アゼム声　　ｙ
２　　　　　　　　１１．３０ ４　　　　　　　　　　　　　　１５、　７５８　　　
　　　　　４９．５０ １３　　　　　　　　８１．８５ ２４　　　　　　　　９６．９５ 塞］１舛ｊ− ジルチアゼム塩酸塩（１，０ｋｇ）　、アジピン酸く０
．５　ｋ、）及びタルク（０，１００ｋｇ）が、均質な
粉末を得るように混合され、５０番のメツシュのふるい
を通して製粉された。

この粉末は、標準のコーティングパンによって、１０％
のポリビニルピロリドン のイソ１０パノール溶液　　　　８０重量部５％のエチ
ルセルロースの イソプロパ〕−ル溶液　　　　　２０重量部よりなるコ
ーティング溶液を使用して、澱粉／糖の種（０，６−０
，７１論−直径＞　　（０，５ｋｇ）に塗布された。

種には測定された容積のコーティング溶液が塗布され、
次いで測定された量の粉末混合物がふりかけられた。該
塗布された種は、粉末の全てが適用される迄コーティン
グ段階は繰り返された。活性コアを限定する前記塗布さ
れた種は、次いで一晩乾燥され、全ての溶媒痕跡が除か
れた。

調製されるペレットの活性コアは次いで、５％のエチル
セルロース のイソプロパ〕−ル溶液　　　　９０重量部５％のポリ
ビニルピロリドン のイソプロパ〕−ル溶液　　　　１０重量部よりなる薄
膜溶液によって包囲された。

薄膜溶液の各コートは塗布された種のｋｇ当たり５　ｍ
ｌの溶液を含む、各コートが塗被されたのち、ペレット
はコーティングパンにおいて空気乾燥された。

完成したペレットは次いで溶解試験にかけられた。溶解
試験を行う前にペレットは乾燥され、全ての溶媒が蒸発
された。

このペレットの溶解速度は、米国薬局方ＸＸＩ（パドル
法）の方法によって実施例１の手順にしたがって試験さ
れた、溶解速度は次の通りであった。

ｉｌ土１１Ｌ　　　　れｔ・ジル　　ゼム　　　％２　
　　　　　　　　１、５０ ４　　　　　　　　１１．２０ ８　　　　　　　　　　　　　　４５、　６０１３　　
　　　　　　７５．３０ ２４　　　　　　　　９５．１０ 使用されたコーティング溶液が、 ７．５％の酢酸セルロース のイソプロパ〕−ル溶液　　　　２０容量部７．５％の
ポリビニルピロリドン のイソプロパ〕−ル溶液　　　　８０容量部であること
を除いて、実施例５が繰り返された。

使用された薄膜懸濁液は ７．５％のポリビニルピロリドン のイソプロパ〕−ル溶液　　　　１０容量部７．５％の
酢酸セルロース のイソプロパ〕−ル溶液　　　　９０容量部イソプロパ
〕−ル　　　　　　１００容量部タルク　　　　　　　
　　　　　１００重量部であった。

ペレットの溶解速度は、実施例１で取られた手順にした
がって測定され、次の通りであることが見いだされた。

ｉｌ上１１Ｌ　　　ｔ′Ｌｔ・ジル　アゼム　　　０２
　　　　　　　　　　　　　　０、１０４　　　　　　
　　　　　　　　　８、　５０８　　　　　　　　　　
　　　４２、　１０１３　　　　　　　　　　　　　　
６５、　７０２４　　　　　　　　９４．５０ え１匠Ｌ ０．７５　ｋ、の澱粉／糖の種（０，０５−０，６ｍｍ
）が使用されたことを除いて実施例６が繰り返された。

コーティング溶液は ５％のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　　８０重量部５％
のユードラギット ７−ルｚス（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）　ノア上トン／
イソプロパ〕−ル （４０：６Ｇ）溶液　　　　　　　　２０重量部よりな
るものであった。

薄膜懸濁液は、 ５％のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　２０重量部５％の
ユードラギット ７−ルエス（ＥｔｌＤＲＡＣＩＴ　ＲＳ）　ノア上トン
／イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　４０重量部５％の
ユードラギット　エル （ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ）のアセトン／イソプロパ〕−
ル（４０：６０） 溶液　　　　　　　　　　　　　４０重量部タルク　　
　　　　　　　　　　１００重量部よりなるものであっ
た。

薄膜懸濁液は実施例５と同様に適用され、製品は乾燥さ
れた。

溶解速度は次の通りであった。

１ｍ−れなジル　　ゼム　　　０ ２　　　　　　　　　０、３０ ４　　　　　　　　　　　　　１２、　６０８　　　　
　　　　　　　　　５４、　３０１３　　　　　　　７
９．３０ ２４　　　　　　　　　　　　　９９、　２０実施例８ ジルチアゼム塩酸塩（３，０６７ｋｇ）は、アヴイセル
ビーエッチ１０１（＾ｖｉｅｅｌ　ｐＨ１０１）　（５
，０ｋｇ）、架橋ポリビニルピロリドン（１，７５ｋｇ
）及びステアリン酸マグネシウム（０，２５ｋｇ）と共
に実施例３で調製された徐放性ペレットの量（３９，９
３２ｋｇ）と−緒に混合された。

その結果として得られた混合物は錠剤され、塩酸塩とし
てジルチアゼム２４０　ｍｇを含む錠剤が得られた。

錠剤の溶解速度は米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）の方法
によって実施例１にしたがって試験された。

溶解速度は下記の通りであった。

時ＪＬＬ鰺５レー　　　　れたジル　　ゼム　　　０２
　　　　　　　　２２、６ ４　　　　　　　　４１、５ ８　　　　　　　　６９、８ １３　　　　　　　　　　　　　　８９．５２４　　　
　　　　　９８．９ 夾羞１」− ジルチアゼム塩酸塩（３，０ｋｇ）　、コハク酸（０，
３５ｋｇ）及びタルク（０，３ｋｇ）が均質な粉末を得
るように混合され、１００番のメツシュのふるいを通し
て製粉された。

この粉末は、標準のコーティングパンで９％のポリビニ
ルピロリドンのイソプロパ〕−ル溶液のコーティング溶
液を用いて、澱粉／糖の種（０゜８−０．７１曽■直径
）　　（０，７５ｋｇ）に適用された。

前記種には、測定された容量のコーティング溶液が塗布
され、次いで測定された重量の粉末混合物がふりかけら
れた。前記塗布された種は乾燥され、次いで全ての粉末
が塗布される迄コーティング段階が繰り返された。ペレ
ットの活性コアを限定する前記塗被された種は、次いで
一晩乾燥され、溶媒の痕跡が除去された。

調製されるペレットの活性コアは、次いで１２．５％の
ユードラギット アールニス（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｒ５）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　５３．３３重量部１２
．５％のユードラギット アールエル（Ｅｔｌｌ）ＲＡＣＩＴ　ＲＬ）のアセトン
／イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　１３．３３重量部タル
ク　　　　　　　　　　３３．３３重量部よりなる懸濁
液の続く複数のコートを適用することによって薄膜で包
囲された。

各コートが塗布されたのち、ペレットがコーティングパ
ンで乾燥された。

完成したペレットは次に溶解試験にかけられた。

溶解試験を行う前に、ペレットは乾燥され、全ての溶媒
が蒸発された。膜形成懸濁液の塗布及び乾燥は、下記の
溶解プロフィルが得られる迄続けられた。

ペレットの溶解速度は米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）の
方法によって、ｐｉ　７．０の０．０５８　ＫＣＩで、
１００　ｒ、ｐ、ｓ、で試験された。

ジルチアゼム塩酸塩は紫外線分光光度計を用いて２３フ
ローで定量的に測定された。溶解速度は次の通りであっ
た。

時ｉＬ鰺ル−　　　　れｔ・ジル　　ゼム　　す０゜２
　　　　　　　　　１．７ ４　　　　　　　　　１０、７ ８　　　　　　　　５０．６ １３　　　　　　　　　７９．９ ２４　　　　　　　　１０１．４ 夾舊１−虹 実施例９の成分及び製造方法を用いて次の溶解プロフィ
ルを有するペレットが調製された。

（以下、余白） ｒレー　　　　れなジル　アゼム　　　％２　　　　　
　　　　　　　　１６、　７４　　　　　　　　　　　
　　２６、　９８　　　　　　　　　　　　　　６０、
　６１３　　　　　　　　　　　　　８１、　７２４　
　　　　　　　　　　　　９６、　５所望ならば実施例
１０にあげられたのと同じ溶解プロフィルが実施例９で
調製された活性コアを成る割合（５−２０重量％）混合
することによって得ることができる。

及Ｉ鮭１１ ジルチアゼム塩酸塩２．０　ｋｇ、フマル酸０．５　ｋ
ｇ及びタルク０．２　ｋｇが使用され、充分な量の薄膜
溶液及びタルクが塗布され、次の溶解プロフィルが得ら
れたことを除いて実施例１が繰り返された。

（以下、余白） 晩肩コ」■ＬＬ　　　　　れたジル　　ゼム　　　０２
　　　　　　　　　　　　　　１　、２４　　　　　　
　　　　　　　　０、８６　　　　　　　　　　　　　
　５、５８　　　　　　　　　　　　　　１６．２１０
　　　　　　　　　　　　　　３２、　６１３　　　　
　　　　　　　　　５５、　１２４　　　　　　　　　
９８．２ 大Ｊｌ上」− 充分な量の薄膜及びタルクが塗布されて次の溶解プロフ
ィルが達成されたことを除いて実施例１１が繰り返され
た。

［−れｔ・ジル　アゼム塩　塩％ ２　　　　　　　　　　　　　　０、６４　　　　　　
　　０．５ ６　　　　　　　　１．８ ８　　　　　　　　８．８ １０　　　　　　　　２２．３ １３　　　　　　　　４５．３ ２４　　　　　　　　９４．４ 夾ｍ ジルチアゼム塩酸塩（１０，０ｋｇ）　、フマル酸（２
，５ｋｇ）とタルク（１，０ｋｇ）が均質な粉末を得る
ように混合され、５０番のメツシュのふるいを通して製
粉された。

この粉末は、標準のコーティングパンで、１０％のポリ
ビニルピロリドン のイソプロパ〕−ル溶液　　　　７５重量部５％のエチ
ルセルロースの メタノール／塩化メチレン （５０７５０）溶液　　　　　　　　２０重量部５％の
ポリ塩化ビニルの アセトン溶液　　　　　　　　４．５重量部フタル酸ジ
ブチル　　　　　　０．１重量部よりなるコーティング
溶液を使って澱粉／糖の種（０，６−０，７１−一直径
）　　（５，０ｋｇ）に適用された。

前記種には測定された容量のコーティング溶液が塗布さ
れ、次いで測定された重量の粉末混合物がふりかけられ
た。前記塗被された種は乾燥され、粉末の全てが塗布さ
れる迄コーティング段階が繰り返された。前記塗被され
た種は４５℃で一晩乾燥された。

調製されるペレットの活性コアを限定する前記コートさ
れた種は、次いで、 ５％のユードラギット アールｘｘ　（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）ノア上トン／
イソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　８０重量部５％のユー
ドラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）＋７）アセトン
／イソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　１５重量部５％のポリ
塩化ビニル のアセトン溶液　　　　　　　　　５重量部タルク　　
　　　　　　　　　　９９重量部フタル酸ジブチル　　
　　　　　１重量部塗布された稽のｋｇあたり５　ｍｌ
に相当する容量が、標準のコーティングパンで種に適用
された。

各コートが適用された後、ペレットは、コーティングパ
ンにおいて空気乾燥された。

規則的な間隔でペレットは、オーブン内に配置され、そ
して１２時間以上の間乾燥された。

ペレットは、次いで、コーティングパンに戻され、コー
ティング過程及び溶媒を除くための乾燥が続けられた。

完成したペレットは溶解試験にかけられた。ペレットの
溶解速度は米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）の方法によっ
てｐＨ７，０に調製された０、０５８　ＫＣＩで試験さ
れ、次の通りであることが見いだされた。

時１Ｌ仁暁ル−れたジル　　ゼム　　　ｙ２　　　　　
　　　　８．７ ６　　　　　　　　　６２、８ １３　　　　　　　　　９２．０ 火ｎよｊ工 澱粉／糖の糧０．０５−０．６　ａｍが用いられたこと
を除いて実施例１３が繰り返された。

使用されたコーティング溶液は、 １７．５％のポリビニルピロリドン のイソプロパ〕−ル溶液　　　　９０重量部１０．０％
の酢酸セルロース の塩化メチレン溶液　　　　　　１０重量部であった。

使用された薄膜懸濁液は、 １１．５％のユードラギット ７−ルｘｘ　（ＥＩＪＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）ノア上トン
／イソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　９０重量部１２．５％
のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　１０重量部タルク　　
　　　　　　　　　　１００重量部イソプロパ〕−ル　
　　　　　１００重量部であった。

実施例１３と同様に規則的な間隔でペレットはオープン
内に配置され、そして１２時間以上５５℃で乾燥され、
溶媒が除去された。溶解速度は米国薬局方ＸＸＩ（パド
ル法）にしたがって試験された。結果は次の通りであっ
た。

（以下、余白） １１±１１し　　　　れたジル　アゼム　　　０２　　
　　　　　　　　　　　　２８．　０６　　　　　　　
　　　　　　　６９、　０１３　　　　　　　　９４．
０ え１九Ｌｉ ジルチアゼム塩酸塩（４０ｋｇ）　、フマル酸（１０ｋ
ｇ）及びタルク（４，０ｋｇ）が均質な粉末を得るよう
に混合され、５０番のメツシュのふるいを通して製粉さ
れた。

そのようにして得られた粉末は、フロイント（ＦＲＥＵ
ＮＤ）　ＣＦグラニユレータ−で、９．０％のポリビニ
ルピロリドンのインプロパ〕−ル溶液のコーティング溶
液を使って直径０．５−０．６１の澱粉／糖の種（２０
ｋｇ＞に塗布された。

この種は、測定された容量のコーティング溶液で塗布さ
れ、次いで測定された重量の粉末混合物がふりかけられ
た。塗布された種は乾燥され、次いで全ての粉末が塗布
される迄コーティング段階が繰り返された。前記塗被さ
れた種は、次いで５５℃で一晩乾燥され、溶媒が除かれ
た。

調製されるペレットの活性コアを限定する前記塗布され
た種が、次いで外側の薄膜によって包囲された。使用さ
れた薄膜懸濁液は、 １２．５％のユードラギット アールｘ　Ｘ　（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）（７）アセ
トン／イソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　８０重量部１２．５％
のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル 溶液　　　　　　　　　　　　　２０重量部タルク　　
　　　　　　　　　　１００重量部イソプロパ〕−ル　
　　　　　１００重量部であった。

種には次にＣＦグラニユレータ−でもって薄膜懸濁液が
塗布され、次いで規則的な間隔をおいて５５℃で１６時
間乾燥され、溶媒が除かれた。

完成したペレットは次いで溶解試験にかけられた。ペレ
ットの溶解速度は米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）の方法
によってｐＨ７，０に調製された０、０５８　ＫＣＩで
試験され、次のとおりであることが見いだされた。

克！　　　　　れなジル　　ゼム　　　０゜２　　　　
　　　　　　　　　２２、　３６　　　　　　　　　　
　　　　６５、　４１３　　　　　　　　８８．０ え１１ＬＬ ジルチアゼム塩酸塩（３，０ｋｇ）　、コハク酸（０，
５ｋｇ）及びタルク（０，３ｋｇ）が均質な粉末を得る
ように混合され、５０番のメツシュのふるいを通して製
粉された。

粉末は、標準のコーティングパンで、 ９％のポリビニルピロリドン のイソプロパ〕−ル溶液　　　１００重量部を使用して
澱粉／糖の種（直径０．６−０．７１１）（０，７５ｋ
ｇ）に塗布された。

調製されるペレットの活性コアは、 １２．５％のユードラギット アールニス（ＥｔｌＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）のアセトン／
イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　２０重量部１２．
５％のユードラギット アールエル（ＥＵＩＩＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／
イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　２０重量部１２．
５％のユードラギット エル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ）の アセトン／イソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　１０重量部タルク
　　　　　　　　　　　　４９重量部フタル酸ジメチル
　　　　　　　１重量部よりなる懸濁液のコートを適用
することによって薄膜によって包囲された。

各コートが塗布されたのち、ペレットはコーティングパ
ンで空気乾燥された。ペレットは実施例１３と同様に規
則的な間隔でオーブン内に配置され、５５℃で１２時間
以上乾燥され、溶媒が除かれた。

完成したペレットは、次いで溶解試験にかけられた。ペ
レットの溶解速度は米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）の方
法によってｐＨ７，０の０．０５８　ＫＣＺで１００　
ｒ、ｐ、ａ、で試験された。溶解速度は次の通りであっ
た。

時［１時ル−　　　　れｔ・ジル　アゼム　　　Ｙ２　
　　　　　　　１８．９ ６　　　　　　　　６３、４ １３　　　　　　　　８９．６ 実１目ｌ上ニー ジルチアゼム塩酸塩（４０ｋｇ）　、フマル酸（１０ｋ
ｇ）及びタルク＜４ｋｇ）が混合され、５０番のメツシ
ュのふるいを通して製粉された。

粉末はフロイント（ＦＲＥＵＮＤ）　ＣＦグラニユレー
タ−を用いて、 ８％のポリビニルピロリドン のエタノール溶液　　　　　　　９０重量部１０％のエ
トセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ） （エトセル（Ｅｔｈｏｅｅｌ　）は商標である）のイン
１０パノール 溶液　　　　　　　　　　　　９，８重量部フタル酸ジ
エチル　　　　　　０．３重量部次いで、 １２．５％のユードラギット アールエル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＬ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル （４０：８０）溶液　　　　　　　　１０重量部１２．
５％のユードラギット アールニス（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ）のアセトン／イ
ソプロパ〕−ル （４０：６０）溶液　　　　　　　　４０重量部イソプ
ロパ〕−ル　　　　　４８．７５重量部クエン酸トリブ
チル　　　　　１．２５重量部よりなる懸濁液を表面に
スプレィすることによって薄膜が活性コアに適用された
。

それと同時に、しかし別に常用の方法でタルク（１００
重量部）がふりかけられた。

充分な量の薄膜懸濁液及びタルクが塗布され、実施例１
３と同様に米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）にした、がっ
て測定されるとき、次のようなペレットの溶解速度が達
成された。

１１上１１Ｌ　　　　れｔ・ジル　　ゼム　　塩％２　
　　　　　　　　　　　２４、　３６　　　　　　　　
　　　　７１．６ １３　　　　　　　　　　　　９８．３犬Ｊｌ！上毛− 適用溶液が ５％のヒドロキシプロピル メチルセルロースのメタノ− ル／塩化メチレン溶液　　　　　９９重量部１０ピレン
グリコール　　　　　１重量部よりなり、且つ使用され
た薄膜懸濁液が、１０％の酢酸セルロース のアセトン溶液　　　　　　　　９０重量部５％のポリ
エチレングリ コールのアセトン溶液　　　　　１０重量部であったこ
とを除いて実施例１６が繰り返された。

タルクが実施例１６によって加えられた。

充分な量の薄膜懸濁液が塗布され、すべてのペレットは
乾燥され溶媒が除かれた後に次の溶解速度が得られた。

１１±１１Ｌ　　　ｔ′Ｌｔ・ジル　アゼム塩　塩Ｙ２
　　　　　　　　　　　　　　１３．８６　　　　　　
　　　　　　　６１、　３１３　　　　　　　　　　　
　　８８．６大１目１１」− ジルチアゼム塩酸塩（２，４ｋｇ）とエナラプリル（０
，２ｋｇ）が、アビセルピーエッチ１０１（＾ｖｉｃｅ
ｌｐ）ｌ　１０１＞　　（５，０ｋｇ＞　、架橋ポリビ
ニルピロリドン（１，７５ｋｇ）及びステアリン酸マグ
ネシウム（０，２５ｋｇ）と共に実施例３で調製された
徐放性ペレット（４１，５３ｋｇ）と混合された。

結果として得られる混合物は錠剤に成形され、１２０　
ｍｇのジルチアゼム塩酸塩及び１０　ｒａｇのエナラプ
リルを含む錠剤が得られた。この錠剤は、両活性成分の
１日に１回の投与に適した溶解及び生物学的プロフィル
を提供した。

え１匠ｌ更 フマル酸（２ｋｇ）が、常用の製薬用ハンマーミルで、
１００番のメツシュのふるいを通して粉砕された。製粉
されたフマル酸は次いでカプトプリル（６ｋｇ）と２０
分間混合された。ポリビニルビロリドン（Ｐ、Ｖ、Ｐ）
及びエチレンセルロース（エトセル（Ｅｔｈｏｅｅｌ　
）−エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ　）は商標である）のイ
ソプロパ〕−ル溶液よりなる溶液が１５％及び２％の各
成分の濃度で調製された。

０．５ないし０．６１の粒径を有するノンパレイルの種
（５ｋｇ）が常用の製薬用コーティングパン内におかれ
た。フマル酸／カプトプリル混合物が前記ノンパレイル
の種の上に、結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇａｇｅｎｔ）とし
てＰ、Ｖ、Ｐ、／エトセル溶液を用いて塗布された。こ
の操作の完了したとき結果として得られる活性コアは、
溶媒を除くために種型乾燥オーブン（ｔｒａｙ−ｄｒｙ
ｉｎｇ　ｏｖｅｎ）に運ばれた。前記活性コアの活性成
分の１０重量％が、実施例３により製造されたペレット
（但し該実施例３からの徐放性ペレットは９０重量％の
ジルチアゼム塩酸塩を含み、即時放出性ペレットは１５
重量％のジルチアゼム塩酸塩を含む）と混合された。三
種のペレット型の混合の後、それらは硬質のゼラチンカ
プセル内に充填され、その結果、各カプセルはジルチア
ゼム塩酸塩１２０　Ｂとカプトプリル５０−ｇ　を含有
した。

火】１１ユ」一 実施例１３で調製されたペレットの量が活性力　゛ブト
プリルコアの量と混合され、カプセルがジルチアゼム塩
酸塩９０　ｍｇとカプトプリル３７．５　ｍｇを含む割
合で硬質ゼラチンカプセル内に充填された。

実施例１において調製されたペレットは定常状態の条件
下で生体内で評価された。

定常状態の研究は、１２人の健康な男性の有志者につい
て、実施例１の製剤を対照製品（常用に即時放出性錠剤
）と比較して行われた。実施例１の製剤は単一の２４０
　＋ｉｇの被包された（　ｅｎｃａｐｓｕ−ｌａｔｅｄ
）服用量として０時に投与され、それと共に対照が単一
の６０　ｍｇの錠剤として、０．６．１２及び１８時に
（即ち１日に４回）投与された。血漿は２４時時間様取
され、平均の結果が計算され作表された０表１に示され
るデータは５日のサンプリングからのものである。

以下、余白 論２Ｌ この、実施例１の製剤の常用の即時放出性錠剤（対照）
との生体内比較の結果は、実施例１の製剤（８５％）が
対照（１００％）と生物学的に同等であることを示す。

実施例１の製剤は、又トラフ変動（ｔｒｏｕｇｈ　ｆｌ
ｕｃｔｕａｔｉｏｎ）へ下げられたピークを示し、した
がって安全な、不変のききめのある血漿レベルに対する
投与量の適定を可能にし、それは、更に頻繁に投与され
たジルチアゼムの即時放出性形については必ずしも見ら
れない、しがし主要なきわたった特徴はｔｍａｘ　　（
時間対ピーク血漿レベル）であり、それは、特定の投与
頻度（ｄｏｓａｇｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）を特性を表
すための唯一の最も重要な動的薬理学的基準であると考
えられるものである。実施例１の製剤についてのｔｍａ
ｘは１４．００時間であり、したがって１日に１回の投
与に対するその適合を示し、一方対照についてのｔｍａ
ｘは２．７５時間である。更に、我々のＥｌ’−＾−０
１４９９２０の１日に２回の投与用のｔ’ｍａｘ　８．
７を有するジルチアゼム製剤が実施例１の製剤に対照さ
れると、本発明に１日に１回用のの製剤について達成さ
れたｔｍａｘの延長が明らかになる。

２のジル　アゼム　　に　　る　理学−二ム たえ １裏１ ６人の男性の有志者が研究に参加した（表２）。

１人の被検者（被検者２）は、特にこの研究に関係のな
い理由から、研究の第２の第２行程後にぬけた。すべて
の被検者は、研究前の身体検査の間健康であることが示
された。有志者は研究の開始前１４日問いかなる薬の使
用も拒絶した。

（以下、余白） 表２ 被検者　被検者の　　　高さ　重量 へ１１　仁で上　も化９畦１１Ｌ灸１ １　　　　ＳＦ　　　　２１　　１７１．５　７２．８
　　　吸う２　　　　ＮＨ２１１７３，０８５，０吸わ
ない３　　　　ＬＨ２５，１７４，０７０，０吸わない
４　　　　ＰＢ　　　　２１　　１７２．０　６１．５
　　吸う５　　　　ＧＧ　　　　１９　　１８０．０　
７４．０　　吸う８　　　　ＴＳ　　　　４０　１６５
．０　７７．０　　吸わない薬」しズμ〕え与− 次の薬剤が研究に用いられた。

（１）対照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）の３０　ｍｇ錠（
２）実施例２で調製された徐放性ペレットと５％の即時
放出性ペレット即ち薄膜のない徐放性ペレットとの混合
物から調製されたジルチアゼム１２０　Ｂカプセル（以
下実施例２の製剤と称する）。

対照は３０　Ｂの投与量で０．６．１２及び１８時に投
与された。実施例２の製剤はカプセル形で単一の１２０
　Ｂの投与量で０時に与えられた。

研究は、対照と実施例２のジルチアゼム製剤の無作為対
照単一投与二路交差比較（ｒａｎｄｏｍｅｄ　。

ｂａｌａｎｃｅｄ、　ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ　ｔｗｏ
−ｗａｙ　ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ　ｃｏｍ−ｐａｒｉｓｏ
ｎ）として計画された。

試行は、最初二つの２４時間の処置期間（ｔｒｅ−ａｔ
ｍｅｎｔ　ｐｅｒｉｏｄｓ）に分けられた。次に三番目
の２４時間の処置期間が行われた。各研究期間を区別す
る６日がおかれた。研究に入るとき、被検者には無作為
に１から６の研究番号が与えられ、表３に示すようにそ
の研究番号に基づいた処置スゲジューｌしに割り当てら
れた。

有志者は投与の１０ないし１２時間前に研究位置に到着
し、８時間以前及び投与後少なくとも３時間の間絶食の
状態にとどめられた。食事は処置期間の間標準化された
。

表　　３ 被検者　　　　　　　処置期間 １、２．３　　　　　対照　　　　　実施例２の製剤４
、５．６　　　実施例２の製剤　　　　対照血漿ジルチ
アゼムの濃度は、高性能液体クロマトグラフィーによっ
て測定された。

罷東 血リジル　アゼム′ 平均の結果の要約は表４に示されている。

（以下、余白） 論ノ１ 実施された研究の目的は、本発明によるジルチアゼムの
制御された吸収の製剤と分けられた投与量の対照製品の
動的薬理学的プロフィルを比較することであった。実施
例２の製剤は特にジルチアゼムの１日に１回の投与用に
設計されており、この製剤はこの下げられた投与頻度に
ついて不変の血漿プロフィル（ｐｌａｓｎ＋ａ　ｐｒｏ
ｆｉｌｅ）を示すであろうことが予期された。

研究の結果は、実施例２の製剤の遅延され、且つ延長さ
れた血漿プロフィルを確認する。実施例２の製品は、成
る割合の即時放出性の成分（５％）を含むけれども、こ
の製品は、対照と比較して有意に遅延された時間対ピー
クの血漿ジルチアゼム濃度を示した。平均トラフレベル
（ｔｒｏｕｇｈ　１ｅｖｅｌｓ）は両製品について非常
に類似しており、実施例２の製品の２４時間後の投与（
２４ｈｏｕｒｓ　ｐＨｓｔ　ａｄ−ｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）のときの平均血液濃度の対照に対する有意な差
は見られず、いっそう本発明による製剤の長くされた吸
収の性質が強調された。

実施例２の製剤の消失特性（ｅｌｉ＋＊１ｎａｔｉｏｎ
　ｃｈａｒ−ａｃｔｅｒｉｓｔｉｅｓ　）も、１日に１
回の血漿プロフィルについて不変であった。実施例２の
製剤は、対照と比較して非常に遅い見かけの消失速度と
長い見かけの半減期値を示した。

相対的なバイオアベイラビリティの評価は、実施例２の
製剤よりも生物学的に利用しうる（　ｂｉｏ−ａｖａｉ
ｌａｂｌｅ）ものであることを示し、２４時間データに
基づいて　１１２．０６％の相対的バイオアベイラビリ
ティが示された。

対照についての２．３０時間のｔｍａｘ及び１日に２回
の投与に適したジルチアゼム製剤である我々のＥＰ−＾
−０１４９，９２０の実施例１の製剤についての８．７
時間のｔ＋＊ａｘと対照されるように、実施例２の製剤
は投与後１３．２０時間の著しく延長されたｔｍａｘを
得た。

このｔｍａＸの延長は、したがって実施例２の製剤が１
日に１回の投与に関する基準に合致することを示し、且
つ研究の全部の結果は、実施例２の製品についての１日
に１回のプロフィルの達成を証明する。

、　　３の−に　　る薬理　　−一タ 実施例３で調製されたペレットの混合物は、１２０　ｍ
ｇのジルチアゼム塩酸塩を含むカプセルを供給するよう
に硬質ゼラチンカプセルに充填された。そのように調製
されたカプセルの単一投与量が、我々のＥｌ’−＾−０
１４９，９２０の実施例１にしたがって調製され（１日
に２回の形のジルチアゼム）、以下“１日に２回の製剤
”と称され、６人の被検者に単一の投与量として投与さ
れるカプセル形のペレットの単一投与量と比較された。

二つの異なる製剤が６人の被検者の同グループについて
試験された。二つの製剤の平均血液レベルは測定され、
表５に示されている。

（以下、余白） 宍コＬ 時間（ｈ）　　１日に２回の製剤の　時間血漿レベル（
ｎｇ／ｍ１） ｏ　、ｏ　ｏ　　　　　　ｏ　、ｏ　ｏ　　　　　　。

１．００　　　　　０．００　　　　　１２．００　　
　　　２．１７　　　　　２４．００　　　　２９．６
７　　　　　４５．００　　　　５２．３３　　　　　
５６．００　　　　６３．６７　　　　　６７．００　
　　　６９．００　　　　　７８．００　　　　６９．
５０　　　　　８９．００　　　　６２．５０　　　　
　９１０．００　　　　５３．８３　　　　１０１２．
００　　　　３８．６７　　　　１２１４．００　　　
　２７．１７　　　　１４１６．００　　　　２０．１
７　　　　１６１８．００　　　　１５．２２　　　　
１８２０゜００　　　　１２．９５　　　　２０２４．
００　　　　　７．７０　　　　２４（ｈ）　　　実施
例３の製剤の 血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ） 、ｏ　ｏ　　　　　　ｏ　、ｏ　。

、００　　　　１１．２０ ．００　　　　１２．３０ ．００　　　　１７．９７ ．００　　　　２２．６７ ．００　　　　２８．６７ ．００　　　　３２．３３ ．００　　　　３６．１７ ．００　　　　３８．５０ ．００　　　　４４．５０ ．００　　　　４１．６７ ．００　　　　３５．３３ ．００　　　　２８．３３ ．００　　　　２３．００ ．００　　　　１８．３Ｂ 、００　　　　１２．７７ 最　血−レベルの時間（ｔ＋＠ａｘ） 最大血液レベルの時間（ｈ）　　（ｔｅａに）は各被検
者及び各製剤について観測された。

平均Ｌｍａｘ値は次の通りである。

１日に２回用　　　　　　　　　６人の被検者の製剤　
　　平均Ｌｍａｘ・７，１７　　に基づ〈実施例３の　
　　　　　　　　６人の被検者製剤　　　　平均ｔｍａ
ｘ・１０．６７　　に基づく１本 研究において、実施例３の製剤は我々のＥＰ−＾−０１
４９，９２０の実施例１により調製された製剤と比較さ
れた。この実施例１により調製された製剤はジルチアゼ
ムの１日に２回の投与用の有効な製剤である。１日に２
回用の“製剤は、常用の即時放出性ジルチアゼムと対照
される如く著しいＬｍａｘの延長（７，１７時間）を達
成するが、それは、１日に１回の投与について不変の動
的薬理学的プロフィルを示さない。しかし、実施例３の
製剤は、１日に２回の製剤よりも低いピーク対トラフ比
（ｐｅａｋ　ｔｏ　ｔｒｏｕｇｈ　ｒａｔｉｏ）を示す
が、それは該１日に２回用の製剤（１０％）と生物学的
に同等である＜９３．５％）ものである、しかし、最も
重要なことには、有窓に延長されたｔｓ＋ａｘ　（１０
，６７時間）が実施例３の製剤について得られ、かくし
て１日に１回の投与について不変の全ての動的薬理学的
プロフィルが証明された。

実施例４で調製されたペレットの混合物は、１２０　Ｂ
ジルチアゼム塩酸塩を含むカプセルを提供するように硬
質のゼラチンカプセル内に充填された。そのように調製
されたカプセルの単一投与量は常用の対照錠剤（３０ｍ
ｇ）（以下対照と称する）と比較された。対照は６人の
被検者に１日に４回投与された。二つの異なる製剤は６
人の被検者の同じグループについて試験された。

二つの製剤の平均血液レベルは測定され、表６に示され
ている。

（以下、余白〉 ｏ　、ｏ　ｏ　　　　　　　　　　ｏ　、ｏ　。

Ｏ，５０４，３３ １，００６。４０ １．５０　　　　　　　１２．５２ ２．００　　　　　　　１８．６５ ４．００　　　　　　　２２．１７ ６．００　　　　　　　１２．０７ ６．５０　　　　　　　１０．６２ ７．００　　　　　　　２１．４７ ７．５０　　　　　　　３０．８３ ８．００　　　　　　　２９．００ １０．００　　　　　　　３１．１７ １２．００　　　　　　　１６．９７ １２．５０　　　　　　　１５．６５ １３．００　　　　　　　１５．４２ １３．５０　　　　　　　２５．００ １４．００　　　　　　　２９．５０ １６．００　　　　　　　３０．３０ １８．００　　　　　　　２１．９３ １８．５０　　　　　　　２５．００ １８．９０　　　　　　　２６．３３ １９．５０　　　　　　　２９．６５ ２０．００　　　　　　　３７．８３ ２２．００　　　　　　　３５．３３ ２４．００　　　　　　　２８．８３ ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　ｏ、Ｏ。

Ｏ，５００，００ １，００１０，４２ ２，００１７，６３ ４，００１５，０７ ６，００２１，２２ ７，００２３，３８ ８，００２７，３０ １０，００３３，６７ １２，００３９，８３ １４，００４０，８３ １６，００３３，８３ ２０，００２５，１７ ２４，００，２０，１３ ３６，００４，６２ ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

ｏ　、ｏ　ｏ　　　　　　　　　　　　ｏ　、ｏ　。

ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

ｏ　、ｏ　ｏ　　　　　　　　　　　ｏ　、ｏ　。

ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

ｏ　、ｏ　ｏ　　　　　　　　　　　ｏ　、ｏ　。

ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

ｏ、ｏｏ　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ。

最　血液レベルの時間（ｔｍａｘ　） 最大血液レベルの時間（ｈ）　　（ｔｍａｘ）は各被検
者及び各製剤について観測された。

平均のｔｍａｘ値は次の通りである。

対照　　　平均のｔｍａｘ；２．５８　６人の被検者に
基づ〈 実施例４　平均のｔｍａｘ；１３．ｏｏ　　６人の被検
者の製剤　　　　　　　　　　　に基づくＬ 実施例４の製剤は対照のｔｍａｘ　（２，５８時間）と
対照される如く著しく延長された生体内のｔｍａｘ（１
３，００時間）を示した。更に、実施例４の製剤は６時
間毎投与された常用の即時放出性の錠剤（１００％）に
生物学的に同等であった（１００％）。

この全部の動的薬理学的プロフィルに基づき、実施例４
の製剤は１日に１回の経口投与に著しく適している。

（以下、余白） −１１び１２の　　に　　る薬理−的一実施例１１及び
１２で調製されたペレットは１２０１１１ｇジルチアゼ
ム塩酸塩を含むカプセルを提供するように硬質のゼラチ
ンカプセル内に充填された。そのように調製されたカプ
セルの単一投与量が５人の被検者に単一投与蓋として投
与された。

最大血液レベルの時ＩＩ　（ｂ）　　（ｔ＋ｎａｘ）は
各被検者及び製剤について観測され、実施例１１につい
ての平均ｔｍａｘ値は１７．８であり、実施例１２につ
いての平均ｔｍａｘ値は１８．６であった。

単一投与蓋交差研究（ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ　ｃｒｏ
ｓｓｏｖｅｒｓｔａｄｙ）は、６人の若い健康な男性の
被検者について、実施例１３の製剤を我々のεＰ−＾−
０１４９９２０の実施例１の製剤（以下対照と称する）
と比較して行われた。実施例１３の製剤と対照製剤は単
一の被包された１２０　ｍｇの投与蓋として０時に投与
された。ジルチアゼムの血漿濃度は２４時間にわたって
間隔をおいて求められ、結果は第１図に示されている。

第１図は、実施例１３で調製されたジルチアゼム製剤の
単一投与Ｉｔ　（１２０＋ｕ）　　（曲線Ｌ）を対照製
剤の単一投与量（１２０Ｂ）　　（曲線坦）と比較した
投与後の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ｎ
ｇ／ｍｊりのグラフである。理解されるように、対照製
剤についてのデータは本実施例１３の被検者のグループ
とは異なる被検者のグループから得られ、したがってバ
イオアベイラビリティのいかなる比較も純粋に表示され
た。第１図から１日に２回の投与について不変の（ｃｏ
ｎｓｉｓｔｅｎｔ　）、実質上同一の吸収パターンが得
られることが認められるであろう、したがってもしも二
つの製剤が同じ被検者について試験されたならば、実際
のアベイラビリティ値が同様であることが言える。

゛　　　１４のジル　アゼム　　についての・理笠旬ｆ
−９ 単一投与量交差研究は、６人の健康な男性の被検者につ
いて実施例１４の製剤を我々のＥＰ−＾−０１４９，９
２０の実施例１の製剤（以下対照と称する）と比較して
行われた１両製剤は単一の１２０　ｌ＠ｇのカプセルと
して０時に投与された。ジルチアゼムの血漿濃度は２４
時間にわたって間隔をおいて測定され、結果は第２図に
示されている。

第２図は、実施例１４で調製されたジルチアゼム製剤の
単一投与量（１２０ｍｇ＞　　（曲線と）を対照製剤の
単一投与Ｊｔ　（１２０ｍｇ）　　（曲線可）と比較し
た投与後の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（
ｎｇ／＋ｍｆ）のグラフである。実施例１３の製剤を対
照と比較した薬理学的データの場合と同様に対照製剤に
ついてのデータは、本実施例１４の被検者のグループと
は異なる被検者のグループから得られ、かくしてバイオ
アベイラビリティのいかなる比較も純粋に表示された。

第２図から、１日に２回の投与について不変の、実質上
同一の吸収パターンが各製剤について得られることがわ
かるであろう。したがってもしも二つの製剤が同じ被検
者について試験されたならば実際のバイオアベイラビリ
ティ値は同様であることが言える。

定常状態の交差研究（５ｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ　ｃｒ
ｏｓｓｏｖｅｒｓｔａｄｙ）は、１２人の若い健康な男
性の被検者について実施例１５の製剤を常用の即時放出
性の錠剤（対照錠剤）と比較して行われた。　実施例１
５の製剤は、単一の１２０　Ｔｌ１ｇのカプセルとして
０時と　１２時に（１日に２回）投与され、一方対照は
単一の６０　ｆｆ１ｇ錠剤として０．６．１２、及び１
８時に（１日に４回）投与された。ジルチアゼムの血漿
濃度が５日に２４時間にわたって間隔をおいて測定され
、結果は第５図に示されている。。動的薬理学的評価は
表７に示されている。

（以下、余白） 表　　７ 動的薬理学的評価（ｎ＝６） パラメータ　　　対照錠剤　　実施例１５の製剤ＡＵＣ
（０−２４ｈ）　　　　２４７４．８８　　　　２２３
０．３３Ｆ　（ｔ）％　　　　　１００．００　　　　
　９０．９６Ｃｍａｘ　　　　　　　　１７２．０８　
　　　１３０．４２Ｔｍａｘ　　　　　　　　　２．７
５　　　　　４．１７第３図は実施例３で調製されたジ
ルチアゼム製剤の単一投与Ｉｔ　（１２０ｍｇ）　　（
曲線３エ）を上記のように投与された対照錠剤の単一投
与ｊｔ（６０ｍｇ）（曲線憶−）と比較した投与後の時
間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ｎｇ／ｍ１＞
のグラフである。

表７に示されたデータかられかるように、実施例１５の
製剤は９０．９６％生物学的に利用しうるちのであり（
ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）　、これは対照（＝１００
％）と対照される。又、実施例１５の製剤は全く同様な
Ｃ＋ｅａｘと八〇Ｃ（０７２４ｈ）を有する。しかし、
実施例１５の製剤は、延長されたｔｍａｘを有しく対照
についての２．７５時間と対照される４、１７時間）、
それは制御された吸収の経口的に投与された薬に関する
基準を満足し、更には、第３図に示されるようなピーク
−〕−−トラフ変動（ｐｅａｋ−ｔ。

−ｔｒｏＢｈ　ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）の減少を示
す。

実験は我々のＥＰ−＾−０１４９，９２０に対する本発
明によるペレットの安全性を評価するなめに行われた。

実施例１３において記載された形式の溶解試験が、確立
された基準にしたがって、商業上の貯蔵期間（ｃｏｍｍ
ｅｒｃｉａｌ　５ｈｅｌｉｌｉｆｅ＞に付随する期間に
わたって、周囲の条件の下で貯蔵後の実施例１５のペレ
ット製剤のバッチについて行われた。

結果は第４図に示されている。第４図は、示された条件
の下で実施例１５の製剤の製造後三つの異なる時点で取
られた時間（時間）対溶解（％）のグラフであり、これ
らの条件の下での製剤の安定性を示す。第４図において
、曲線主は、貯蔵の３ケ月後に試験されたバッチを、曲
線憶−は６ケ月貯蔵後試験されたバッチ及び曲線以は１
８ケ月貯蔵後試験されたバッチを示す。

実施例１３において述べられた型式の溶解試験は、確立
された基準にしたがって加速された条件（３７℃及び７
５％相対湿度）の下で実施例１５のペレット製剤のバッ
チについても行われた。

結果は第５図に示されており、該第５図は、示された条
件の下で実施例１５の製剤の製造後の三つの異なる時点
で収られた時間（時１？Ｓｌ　”）対溶解（％）のグラ
フであり、それらの条件の下での製剤の安定性を示す、
第５図において、曲線１は、貯蔵の１ケ月後に試験され
たバッチを、曲線垣は貯蔵の３ケ月後に試験されたバッ
チを、又曲線りは貯蔵の６ケ月後に試験されたバッチを
示す。

同じ加速条件の下で、同一の溶解試験が我々のＥｌｌ−
＾−０１４９，９２０の実施例１にしたがって調製され
たペレット製剤のバッチについて行われた。結果は第６
図に示されており、第６図も当該製剤の製造後三つの異
なる時点で取られた時間（時間）対溶解（％）のグラフ
である。第６図において、曲線旦−は貯蔵の１ケ月後に
試験されたバッチを、曲線■は貯蔵の３ケ月後に試験さ
れたバッチを、又曲線以は貯蔵の６ケ月後に試験された
バッチを示す、第４．５、及び６図の比較は、我々のＥ
Ｐ−＾−０１４９，９２０の製剤に対する本発明の製剤
の安定性を証明する。観察されるように特定の条件の下
でのＥＰ−＾−０１４９，９２０の製剤は不安定であり
、それ故、商業的に利用されるときは過剰の在厘晶の管
理の手続きを必要とする。

本発明に係る製剤は、特定の生体外溶解速度及びより制
御された製造過程を含む先行するもので、通常の市場の
貯蔵期間（１８ケ月ないし２年）にわたって、生体内及
び生体外の能力に関して優れた安定性を有する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ＥＰ−＾−０１４９，９２０にしたがって調
製されたジルチアゼム製剤（曲線Ｌ）と比較した実施例
１３で調製されたジルチアゼム製剤（曲線Ｌ）について
の投与後の時間（時ｒ３１）対ジルチアゼムの血漿レベ
ル（ｎｇ／ｍｊりのグラフであり、第２図は、我々のＥ
Ｐ−＾−０１４９，９２０にしたがって調製されたジル
チアゼム製剤（曲線坦）と比較した実施例】４で調製さ
れたジルチアゼム製剤（曲線旦−）についての投与後の
時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ｎｇ／ｍ１
＞のグラフであり、第３図は、常用の錠剤（曲線坦）と
比較した実施例１５で調製されたジルチアゼム製剤（曲
線支）についての投与後の時間（時間）対ジルチアゼム
の血漿レベル（ｎｇ／　ｍｌ　）のグラフであり、第４
図は、この後で述べられるような周囲の条件の下で貯蔵
され、製造後の種々の時間において試験された実施例１
５にしたがって調製されたペレットのバッチの時間（時
間）対溶解（％）のグラフであり、 第５図は、この後で述べられるような加速された条件（
ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の下
で貯蔵され、製造後の種々の時間において試験された、
実施例１５にしたがって調製されたペレットのバッチの
時間（時間）対溶解（％）のグラフであり、第６図は、
この後で述べられるような加速された条件で貯蔵され、
製造後の種々の時間において試験された、我々のＥｌ’
−＾−０１４９，９２０の実施例１にしたがって調製さ
れたペレットのバッチの時間（時間）は溶解（％）のグ
ラフである。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）経口投与用の制御された吸収のジルチアゼムペレ
   ット製剤において、該ペレットは、ジルチアゼム成分と
   有機酸が５０：１ないし１：１の比で存在する有機酸と
   共同のジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩のコ
   アと、該コアを包囲しており、且つ大きな割合の水に不
   溶性の薬学的に許容しうる膜形成合成ポリマーと任意に
   小さな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる膜形成合
   成ポリマーを含む多層薄膜とを包含し、前記薄膜の層数
   及び前記水に可溶性のポリマー対前記水に不溶性のポリ
   マーの比は、前記水に可溶性のポリマーが存在するとき
   、経口投与の後で概して少なくとも１２時間の期間にわ
   たって前記ジルチアゼムの制御された吸収を可能にする
   速度でペレットからの前記ジルチアゼムの放出を可能に
   するために有効であり、該速度は、前記ペレットの溶解
   速度として生体外で測定され、該溶解速度は、米国薬局
   方ＸＸＩに従って第２種溶解装置（パドル）でｐＨ７．
   ０の０．０５ＭＫＣｌで測定されるとき、次の溶解パタ
   ーン： ａ）全ジルチアゼムの３５％だけが前記装置で測定の２
   時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの６０％だけが前記装置で測定の４
   時間後に放出される、及び ｃ）１００％のジルチアゼムが前記装置で測定の８時間
   後よりも早くなく放出される に実質的に相当することを特徴とする経口投与用の制御
   された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
2. （２）前記ペレットからのジルチアゼムが経口投与の後
   で２４時間の期間にわたって制御された吸収を可能にす
   る速度で放出され、米国薬局方ＸＸＩに従って第２種溶
   解装置（パドル）でｐＨ７．０の０．０５ＭＫＣｌで測
   定される前記速度が、次の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの０ないし３５％が前記装置で測定
   の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの０ないし４５％が前記装置で測定
   の４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの１０ないし７５％が前記装置で測
   定の８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの２５％ないし９５％が前記装置で
   測定の１３時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置で測
   定の２４時間後に放出される に実質的に相当することを特徴とする請求項１に記載の
   制御された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
3. （３）前記ペレットからのジルチアゼムの放出が経口投
   与の後で２４時間の期間にわたつて制御された吸収を可
   能にする速度であり、米国薬局方ＸＸＩに従って第２種
   溶解装置（パドル）でｐＨ７．０の０．０５ＭＫＣｌで
   測定される前記速度が、次の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの０ないし３５％が前記装置で測定
   の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの５ないし４５％が前記装置で測定
   の４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの３０ないし７５％が前記装置で測
   定の８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの６０ないし９５％が前記装置で測
   定の１３時間後に放出される、 及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置で測
   定の２４時間後に放出される に実質的に相当することを特徴とする請求項１に記載の
   制御された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
4. （４）前記ペレットからのジルチアゼムが経口投与の後
   で１２時間の期間にわたって制御された吸収を可能にす
   る速度で放出され、米国薬局方ＸＸＩに従って第２種溶
   解装置（パドル）でｐＨ７．０の０．０５ＭＫＣｌで測
   定される前記速度が、次の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし３５％が前記装置で測定
   の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの３５ないし８５％が前記装置で測
   定の６時間後に放出される、 及び ｃ）１００％のジルチアゼムが前記装置で測定の８時間
   より早くなく放出される に実質的に相当することを特徴とする請求項１に記載の
   制御された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
5. （５）前記ペレットからのジルチアゼムが経口投与の後
   で１２時間の期間にわたって制御された吸収を可能にす
   る速度で放出され、米国薬局方ＸＸＩに従って第２種溶
   解装置（パドル）でｐＨ７．０の０．０５ＭＫＣｌで測
   定される前記速度が、次の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし３５％が前記装置で測定
   の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの５５ないし８０％が前記装置で測
   定の６時間後に放出される、 及び ｃ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置で測
   定の２４時間後に放出される に実質的に相当することを特徴とする請求項１に記載の
   制御された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
6. （６）前記ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩
   と有機酸が１０：１ないし２：１の比で存在することを
   特徴とする請求項１ないし５のいずれか一つの請求項に
   記載の制御された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
7. （７）前記コアが、 ａ）ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩と、ア
   ジピン酸、アスコルビン酸、クエ ン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、及 び酒石酸から選択される有機酸を含む粉末 混合物、及び ｂ）大きな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる合成
   ポリマーと小さな割合の水に不溶 性の薬学的に許容しうる合成ポリマー を含むポリマー材料を包含し、前記コアは他方に一方を
   重ねた前記粉末混合物と前記ポリマー材料の層を包含し
   、且つ前記ポリマー材料は、前記粉末混合物の全てが前
   記コアに塗布されることを確保するために、有効な量で
   存在することを特徴とする請求項１ないし６のいずれか
   一つの請求項に記載の制御された吸収のジルチアゼムペ
   レット製剤。
8. （８）前記コア又は薄膜内の水に可溶性のポリマーは、
   同一のもの又は異なるものであって、ポリビニルアルコ
   ール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒド
   ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロース又はポリエチレングリコール又はそれらの混
   合物から選択されることを特徴とする請求項１ないし７
   のいずれか一つの請求項に記載の制御された吸収のジル
   チアゼムペレット製剤。
9. （９）コア又は薄膜中の水に可溶性のポリマーが、ジル
   チアゼム及び水に自由に透過性であり、且つアクリル酸
   とメタクリル酸エステルのポリマーを包含するポリマー
   材料に取り替えられることを特徴とする請求項１ないし
   ７のいずれか一つの請求項に記載の制御された吸収のジ
   ルチアゼムペレット製剤。
10. （１０）コア又は薄膜中の水に不溶性の材料が、エチル
    セルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース
    、（低分子量、中分子量、又は高分子量）、セルロース
    　アセテートプロピオネート、セルロースアセテートブ
    チレート、セルロースアセテートフタレート、三酢酸セ
    ルロースポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリ
    ル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ
    （メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデ
    シル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタク
    リル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（
    アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチ
    ル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレ
    ン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン
    ）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、
    ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブ
    チルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニ
    ル）又はポリウレタン又はそれらの混合物から選択され
    ることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか一つの
    請求項に記載の制御された吸収のジルチアゼムペレット
    製剤。
11. （１１）コア又は薄膜内の水に不溶性のポリマーがジル
    チアゼム及び水にわずかに透過性であり、アクリル酸及
    びメタクリル酸のエステルの共重合体を包含するポリマ
    ー材料に取り替えられることを特徴とする請求項１ない
    し９のいずれか一つの請求項に記載の制御されたジルチ
    アゼムペレット製剤。
12. （１２）前記ジルチアゼム、有機酸及びポリマー材料は
    不活性コアの上につくりあげられることを特徴とする先
    行する請求項のいずれか一つの請求項に記載の制御され
    たジルチアゼムペレット製剤。
13. （１３）前記不活性コアが０．４−０．８ｍｍの範囲の
    平均の直径を有する糖／澱粉のノンパレイルの種である
    ことを特徴とする請求項１２に記載の制御された吸収の
    ジルチアゼムペレット製剤。
14. （１４）活性成分としてジルチアゼム塩酸塩を含む先行
    する請求項のいずれか一つの請求項に記載の制御された
    吸収のジルチアゼムペレット製剤。
15. （１５）ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩、
    有機酸及びその他の任意の成分よりなるコアを形成する
    こと及び請求項１ないし５のいずれか一つの請求項に記
    載されているような仕方のジルチアゼム又はその薬学的
    に許容しうる塩の放出を可能にする請求項１に限定され
    る膜形成ポリマー又はそれらの混合物よりなる薄膜で前
    記コアを囲むことを包含することを特徴とする請求項１
    ないし１４のいずれか一つの請求項に記載の制御された
    吸収のジルチアゼムペレット製剤の製造方法。
16. （１６）請求項１ないし３のいずれか一つの請求項又は
    請求項１ないし３のいずれか一つの請求項に従属する請
    求項６ないし１４のいずれか一つの請求項に記載のペレ
    ットを包含する経口投与用の制御された吸収のジルチア
    ゼム製剤において、該製剤は、溶解速度が米国薬局方Ｘ
    ＸＩに従って第２種溶解装置（パドル）でｐＨ７．０の
    ０．０５ＭＫＣｌで測定されるとき、次の溶解パターン
    ： ａ）全ジルチアゼムの５ないし３５％が前記装置で測定
    の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの１０ないし６０％が前記装置で測
    定の４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの３０ないし９０％が前記装置で測
    定の８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの６０ないし１００％が前記装置で
    測定の１３時間後に放出される、 及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも８５％が前記装置での
    測定２４時間後に放出される に実質的に相当する溶解速度を有するように充分な量の
    ジルチアゼムの急速放出形を含むことを特徴とする経口
    投与用の制御された吸収のジルチアゼムペレット製剤。
17. （１７）更にＡＣＥ−抑制剤又はその薬学的に許容しう
    る塩を包含する請求項１ないし１４及び１６のいずれか
    一つの請求項に記載のペレットを包含することを特徴と
    する経口投与用の制御された吸収の製剤。
18. （１８）前記ＡＣＥ−抑制剤が、カプトプリル、フォセ
    ノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル
    、キナプリル、シラザプリル、スピラプリル、シリノプ
    リル、デラプリル、ピヴァロプリル、フェンチアプリル
    、インドラプリル、アラセプリル、チアパミル（Ｎ−（
    ３，４−ジメトキシ−フェネチル）−３−〔２−（３，
    ４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジチアン−２−イ
    ル〕−Ｎ−メチルプロピルアミン１，１，３，３−テト
    ラオキシド）、ペントプリル、レニチアプリル及びペリ
    ンドプリルから選択されることを特徴とする請求項１７
    に記載の経口投与用の制御された吸収の製剤。
19. （１９）前記ＡＣＥ−制御剤がカプトプリル又はエナラ
    プリルである請求項１８に記載の経口投与用の制御され
    た吸収の製剤。
20. （２０）請求項１ないし１４及び１９のいずれか一つの
    請求項に記載のペレットを包含することを特徴とするカ
    プセル又は錠剤製剤。
21. （２１）１日に１回の投与に適した形でジルチアゼム又
    はその薬物として許容しうる塩を包含することを特徴と
    する投与の後での２４時間にわたる高血圧症及び狭心症
    の症状の抑制用薬学的製剤。
22. （２２）ＡＣＥ−抑制剤の単一の投与量と併用又は共存
    使用に適していることを特徴とするものである請求項２
    １に記載の薬学的製剤。