JPH07116044B2 - 吸収の制御されたジルチアゼム製剤並びにその製造方法及び使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は制御された吸収の薬学的製剤（controlled abs
orption pharmaceutical formulations）に関し、特に
経口投与用のジルチアゼムの制御された吸収の形態（fo
rms）に関する。

ジルチアゼム−シス−（＋）−３−（アセチルオキシ）
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］2,3−ジヒド
ロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン（Diltiazem-cis（＋）‐3-（a
cetyloxy）‐5-［2-（dimethylamino）ethyl］‐2,3-di
hydro-2-（4-methoxyphenyl）‐1,5-benzothiazepin-4
（5H）‐one）はカルシウム拮抗物質活性（calcium ant
agonist activity）を有するベンゾチアジン誘導体（be
nzotihiazine derivative）である。ジルチアゼムは、
なめらかな心臓の筋肉へのカルシウムイオンの流入を妨
げ、従って強い心臓血管効果（cardio−vascular effec
ts）を発揮する。ジルチアゼムは慢性の心臓疾患の徴
候、特に狭心症、心筋虚血及び高血圧症を緩和するのに
有効であるが、低度の副作用の発生を示すことが明らか
にされている。ジルチアゼムは商標カルディゼム（Card
izem）（マリオン ラボラトリーズ インコーポレーテ
ッド（Marion Laboratories Inc.）の下で販売されてい
る錠剤形（tablet form）（30mg又は60mg）で通常投与
される。錠剤形（30mg）のジルチアゼムは、また商標ヘ
ルベッサー（Herbesser）（田辺製薬）の下でも販売さ
れている。ジルチアゼムは、またカプセル形（capsule
form）でも販売されている。

常用のジルチアゼム療法は30mgを１日につき４回投与す
ることから出発する。用量は240mg迄徐々に増加され、
１日につき３ないし４回に分けられた投与量で、１日な
いし２日の間隔で最適な反応（optimum response）が得
られる迄与えられる。ジルチアゼムは肝臓によって広範
囲にわたって新陳代謝され、腎臓によって胆汁内に放出
される。マリオン ラボラトリーズ インコーポレーテ
ッドによって発行された専門家的な使用の情報（profes
sional use information）に従って、カルディゼムは、
約80％迄既知の錠剤製剤から吸収され、約40％の静脈内
投与（intravenous adoministration）に対照される絶
対的なバイオアベイラビリティを与える広範囲にわたる
初期通過効果（first-pass effect）を受けやすい。カ
ルディゼムの30ないし120mgの単一経口投与量は、投与
後２−３時間でピークの血漿レベルをもたらす。検出で
きる血漿レベル（plasma levels）は投与後30−60分以
内に発生し、カルディゼムがすぐに吸収されたことを示
す。

１回或いは多数回の投与の後での血漿の消失半減期（pl
asma elimination half-life）はほぼ３−５時間であ
う。カルディゼムの治療の血液レベルは50−200ng/mlの
範囲内にあると考えられる。

上記のように、常用のジルチアゼムのカプセル及び錠剤
は１日につき３ないし４回投与される。このような頻繁
な薬物投与は患者の追従（compliance）を減少させ、不
規則な血液レベル（blood levels）を生ぜしめる。従っ
て逆の治療の効果が生じる。

マッコーレイ，ブルース ジェー．（McAuley,Bruce
J.）及びシュレダー，ジョーン エス．（Schroeder,Jo
hn S.）による論文、ファーマコセラピィ（Pharmacothe
rapy）2:121,1982年はジルチアゼムのピークの血漿レベ
ルが、通常のカプセルについて１時間以内に、また徐放
性（sustained rellase）錠剤について３ないし４時間
以内に生ずることを述べている。しかし、出願人は、投
与の後で３ないし４時間以内に生ずるジルチアゼムのピ
ークの血漿レベルがジルチアゼムの有効な、しかも効き
目のある１日に２回の投与と相入れないこと、及び出願
人のEP-A-O149,920の制御された吸収のジルチアゼム製
剤の場合に得られるような６ないし９時間以内に生ずる
ピークの血漿レベルがジルチアゼムの１日に２回の投与
についての許容された基準を満足し、好ましいレベルは
８ないし９時間以内に生ずることを見いだした。更に３
ない４時間以内に生ずるジルチアゼムのピークの血漿レ
ベルがジルチアゼムの有効なしかも効き目のある１日に
１回の投与と相入れないことはわかるであろう。

出願人の同時係属特許出願No.3057/83は１日に２回の投
与用の有効なジルチアゼム製剤を説明し、且つ特許請求
している。この製剤は、特定の条件の下で、試験された
ときの特有の溶解速度、生体内での（in vivo）少なか
らぬ、その制御された吸収特性によって識別され、それ
は存在する製剤を越える独特な利点を提供する。しかし
EP-A-O149,920にしたがって調製されたある製剤につい
て、指示された明細書通りの商業規模の製造とつり合っ
た製造バッチ（production batches）で製造されると
き、通常必要とされる貯蔵期間にわたって貯蔵された
時、許容し得る限界を越えて製剤の生体外の能力（in v
itro performance）が悪くなることが見い出された。こ
れは特に自然に生ずるポリマーシェラック（naturally
occurring polymer shellac）を含む製剤についての場
合であることが見い出された。このような自然に生ずる
ポリマー類は収集の源と時間による量及び品質の相当な
変化性を示すことが知られており、従ってそれらの使用
を必要としない別の製剤を作る必要性が残る。

本発明の目的は、12時間の間隔におけるのと同様に概し
て頻繁ではない投与に適した制御された吸収のジルチア
ゼム製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、１日に１回の投与に適しており、
且つジルチアゼムの既知の経口製剤（oral formulation
s）と生物学的に同等である（bioequivalent）制御され
た吸収のジルチアゼム製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、１日に１回及び２回の投与に適し
ており、既知のジルチアゼムの経口製剤と生物学的に同
等であり、18ケ月ないし２年の通常の貯蔵期間にわたっ
て良好な安定性を有し、合成のポリマー材料のみを含む
制御された吸収のジルチアゼム製剤を提供することであ
る。

本発明の更に別の目的は、前記製剤の製造方法を改良す
ることである。

本発明の他の目的は、１日の間の特定の時間に投与され
るとき特に効力のある制御された吸収のジルチアゼム製
剤を提供することである。

従って、本発明は、経口投与用の吸収の制御されたジル
チアゼムペレット製剤において、該ペレットは、有機酸
と連合したジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩
のコアであって、ジルチアゼム成分と有機酸とが50:1な
いし1:1の比で存在するコアと、該コアを包囲しかつ大
きな割合の水に不溶性の薬学的に許容しうる膜形成合成
ポリマーと任意に小さな割合の水に可溶性の薬学的に許
容しうる膜形成合成ポリマーとを含む多層薄膜とを包含
し、前記薄膜の層数及び前記水に可溶性のポリマーが存
在するときの前記水に可溶性のポリマー対前記水に不溶
性のポリマーの比は、経口投与の後で平均して少なくと
も12時間の期間にわたって前記ジルチアゼムの制御され
た吸収を可能にする速度で前記ペレットからの前記ジル
チアゼムの放出を可能にするために有効であり、該速度
は、前記ペレットの溶解速度として生体外で測定され、
該溶解速度は、米国薬局方XXIに従って第２種溶解装置
（パドル）でpH7.0の0.05M KCl中で測定されるとき、次
の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの35％以下が前記装置で測定の２時
間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの60％以下が前記装置で測定の４時
間後に放出される、及び ｃ）100％のジルチアゼムが前記装置で測定の８時間後
よりも早くなく放出される に実質的に相当することを特徴とする経口投与用の吸収
の制御されたジルチアゼムペレット製剤を提供する。米
国薬局方XXIに従う第２種溶解装置は、ガラス製又は不
活性透明材料製で、円筒状で半球状の底を有し、高さが
160mmないし175mmであり、内径が98mmないし106mmであ
って、公称容積が1000mlの蓋付きの容器、速度可変の駆
動装置、並びにシャフト及びブレードから形成された攪
拌要素のパドルからなっている。該容器は、試験の間
中、37±0.5℃の容器内温度に保持できるものである。

本発明の１日に１回用の製剤（once-daily formulatio
n）が就寝時間前に与えられるとき、夜中に初期の遅い
放出をし、次いで患者が起きて活動を始める朝に高めら
れた速度の放出が生ずる製剤を投与することが望ましい
ことがわかるであろう。

それ故、１日に１回の投与用に有効な製剤を投与するこ
とが望ましくその場合、生体外の溶解速度は次のパター
ン： ａ）全ジルチアゼムの０ないし35％が前記装置で測定の
２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの０ないし45％が前記装置で測定の
４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの10ないし75％が前記装置で測定の
８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの25ないし95％が前記装置で測定の
13時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が前記装置で測定
の24時間後に放出されるを有する。

本発明の活性成分（active ingredients）が一般に慢性
の患者に与えられ、その場合、定常状態の平行は処置の
数日かそこらの後に達せられることも認められる。定常
状態に達した患者は１回の投与量の投与に伴って通常観
察される変動（fluctuations）に影響されることが少な
い。

当業者は、１日を通しての投与の時間及び達成されるべ
き好ましい生物学的プロフィル（bioprofile）により、
製品が前述の範囲内の種々の区分内にある溶解プロフィ
ルで処方にしたがって作られてよいことがわかるであろ
う。特に好ましい、就寝時間前に、又は目が覚める朝に
通常投与されるべき、１日に１回用の製品は、次の溶解
プロフィル： ａ）全ジルチアゼムの０ないし35％が前記装置で測定の
２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの５ないし45％が前記装置で測定の
４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの30ないし75％が前記装置で測定の
８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの60ないし95％が前記装置で測定の
13時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が前記装置で測定
の24時間後に放出される を達成するように処方にしたがって作られるであろう。

１日に１回の投与用の上に論じられた投与の時間は、ま
た１日に２回用の製剤にも適用しうる。当業者は、好ま
しい投与の時間によって選択された区分内で１日に２回
用の製品が処方にしたがって作られても良いことがわか
るだろう。

本発明は、更に、生体外の溶解速度が、次のパターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし35％が前記装置で測定の
２時間後に放出される。

ｂ）全ジルチアゼムの35ないし85％が前記装置で測定の
６時間後に放出される、及び ｃ）100％の全ジルチアゼムが前記装置で測定の８時間
より早くなく放出される を有する１日に２回の投与に有効である上記にしたがっ
たジルチアゼムのペレット製剤を提供する。

１日に２回の投与に有効な、特に好ましいジルチアゼム
製剤は、生体外の溶解速度が次のパターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし35％が前記装置で測定の
２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの55ないし80％が前記装置で測定の
６時間後に放出される、及び ｃ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が前記装置で測定
の８時間後に放出される を有するものである。

EP-A-0 149,920の製剤がジルチアゼム１日に２の投与に
著しく適しているのに対して、出願人は、本発明の場
合、10ないし19時間のピークの血漿レベルが１日に１回
のジルチアゼムの投与についての許容された基準を満足
することに関して重要であり、好ましいレベルが12−14
時間以内に生ずることを見い出した。本発明は、この延
長を、時間対ここでtmaxで定義されるピークの血漿レベ
ルで達成する。

本発明は、また、上に定義したペレットを包含してい
る、１日に１回の経口投与用の制御された吸収のジルチ
アゼム製剤において、該製剤が、溶解速度が米国薬局方
XXIに従って第２種溶解装置（パドル）でpH7.0の0.05M
KClで測定されるとき、次の溶解パターン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし35が前記装置で測定の２
時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの10ないし60％が前記装置で測定の
４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの30ないし90％が前記装置で測定の
８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの60ないし100％が前記装置で測定
の13時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が前記装置で測定
の24時間後に放出される に実質的に相当する溶解速度を有するように充分な量の
ジルチアゼムの急速放出形（rapid release form）を含
むことを特徴とする１日に１回の経口投与用の制御され
た吸収のジルチアゼム製剤を提供する。

好ましくは、１日に１回用の製剤は上に定義したペレッ
トと25重量％迄の前記ジルチアゼムの急速放出型の混合
物を包含する。

更に好ましくは、ジルチアゼムの急速放出型は前記薄膜
のない上で定義したペレットを包含する。

好ましくは、ジルチアゼムは、その薬学的に許容しうる
塩、更に詳しくはその塩酸塩の形を取る。

有機酸は、好ましくは、次の酸：アジピン酸、アスコル
ビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、又
は酒石酸の一種又はそれ以上によって代表される。特に
好ましい酸はアジピン酸、フマル酸及びコハク酸であ
る。ジルチアゼム成分と有機酸は好ましくは10:1ないし
2:1の比で、特に6:1ないし3:1で存在する。

コアはまた次の一種又はそれ以上によって代表される滑
沢剤を任意に含む：ステアリン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク。ジルチ
アゼム及び滑沢剤は１日に１回用の製剤に対して5:1な
いし100:1の比で好ましく存在する。１日に２回用の製
剤についての好ましいジルチアゼムと滑沢剤の比は0.5:
1ないし45:1である。

好ましくは、コアは、ジルチアゼム又はその薬学的に許
容しうる塩と共同した有機酸を包含し、該コアはポリマ
ー材料内に埋め込まれる。ジルチアゼム成分とポリマー
材料は、好ましくは、1:1ないし100:1の比で、特に:1な
いし30:1の比で存在する。ポリマー材料は、水に急速に
溶解しうるか又は二者択一的にジルチアゼム及び水に自
由に透過性のものであっても良い。

適切に、コアは、 ａ）ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる塩とアジ
ピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ
酸、コハク酸及び酒石酸から選択される有機酸を含む粉
末混合物、及び ｂ）大きな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる合成
ポリマーと小さな割合の水に不溶性の薬学的に許容しう
る合成ポリマーを含むポリマー材料 を包含し、 前記コアは他方の上に一方が重なって前記粉末混合物と
前記ポリマー材料の層を包含し、且つ前記ポリマー材料
は前記粉末混合物の全てが前記コアの表面に塗布される
ことを確保するために有効な量で存在する。

ここで使用される水溶性のポリマー（water soluble po
lymer）という用語は水に自由に透過性のポリマー例え
ばユードラギット アール エル（EUDRAGIT RL）を含
む。同様にここで使用される水に不溶性のポリマーとい
う用語は、例えばユードラギット アール エス（EUDR
AGIT RS）のような水にわずかに透過性のポリマーを含
む。

ポリマー材料は、好ましくは水の可溶性のポリマー又は
ジルチアゼム及び水に自由に透過性のポリマーよりもっ
ぱらなる。二者択一的にコアのポリマー材料は、水に不
溶性のポリマー又はジルチアゼム及び水にわずかに透過
性のポリマーを含んでもよい。水に可溶性のポリマー／
自由に透過性のポリマー対水に不溶性のポリマー／わず
かに透過性のポリマーの比は特定の選択されたポリマー
の組み合わせによって決定される。しかし、水に可溶性
のポリマー及び水に不溶性のポリマーを含むコアの場
合、水に不溶性のポリマーの比は、通常、1:1ないし50:
1の範囲に、特に3:1ないし9:1の範囲にある。

水に可溶性のポリマーは適当に、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロ
キシルプロピルセルロース、ヒドロキシルピルメチルセ
ルロース又はポリエチレングリコール又はその混合物で
ある。特に好ましい水に可溶性のポリマーはポリビニル
ピロリドンである。

適当なジルチアゼム及び水に自由に透過性のポリマーは
商標ユードラギット アール エル（EUDRAGIT RL）で
ある。

水に不溶性のポリマーは、適当に、エチルセルロース、
酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、
中分子量、又は高分子量）、セルロース・アセテート・
プロピオネート（cellulose acetat propionate）、セ
ルロース・アセテート・ブチレート（cellulose acetat
butyrate）、セルロース・アセテート・フタレート（c
ellulose acetate phthalate）、三酢酸セルロース、ポ
リ（メタクリル酸メチル）（poly（methyl methacrylat
e））、ポリ（メタクリル酸エチル）（poly（ethyl met
hacrylate））、ポリ（メタクリル酸ブチル）（poly（b
ytyl methacrylate））、ポリ（メタクリル酸イソブチ
ル）（poly（isobutyl methacrylate））、及びポリ
（メタクリル酸ヘキシル）（poly（hexyl methacrylat
e））、ポリ（メタクリル酸イソデシル）（poly（isode
cyl methacrylate））、ポリ（メタクリル酸ラウリル）
（poly（lauryl methacrylate））、ポリ（メタクリル
酸フェニル）（poly（phenyl methacrylate））、ポリ
（アクリル酸メチル）（poly（methyl acrylate））、
ポリ（アクリル酸イソプロピル）（poly（isopropyl ac
rylate）、ポリ（アクリル酸イソブチル）（poly（isob
utyl acrylate））、ポリ（アクリル酸オクタデシル）
（poly（octadecyl acrylate））、ポリ（エチレン）
（poly（ethylene））、低密度ポリ（エチレン）（poly
（ethylene）low density）、高密度ポリ（エチレン）
（poly（ethylene）high density）、ポリ（プロピレ
ン）（poly（propylene））、ポリ（エチレンオキシ
ド）（poly（ethylene oxide））、ポリ（エチレンテレ
フタレート）（poly（ethylene terephthalate）、ポリ
（ビニルイソブチルエーテル）（poly（vinyl isobutyl
ether））、ポリ（酢酸ビニル）（poly（vinyl acetat
e））、ポリ（塩化ビニル）（poly（vinyl chlorid
e））又はポリウレタン又はそれらの混合物である。

適当なジルチアゼム及び水にわずかに透過性のポリマー
は商標ユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）の
下で販売されているポリマーであり、或いは透過性がpH
依存し、且つユードラギット エス（EUDARGIT LL）、
ユードラギット エス（EUDRAGIT Ｓ）又はユードラギ
ッド イー（EUDRAGIT Ｅ）の下で販売されているポリ
マーである。

ユードラギッド ポリマー（EUDRAGIT polymer）はアク
リル酸塩及び／又はメタクリル酸塩を基礎とするポリマ
ーラッカー物質（polymeric laquer substances）であ
る。

商標ユードラギット アール エル（EUDRAGIT RL）及
びユードラギット アール エス（EUDRAGIT RS）で販
売されているポリマー材料は低含有率の第四アンモニウ
ム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸のエステルの
コポリマーを含むアクリル樹脂であり、メサズローム
ファーマ ジーエムビーエッチの“ユードラギット”パ
ンフレット（EUDRAGIT brochure of Messrs Rohm Pharm
a GmbH）（1985年）に記載されており、そこに詳細なそ
れらの製品の物理−化学データがあげられている。アン
モニウム基は塩として存在し、ラッカー膜の透過性を上
昇させる。ユードラギット アール エル及びアール
エス（EUDRAGIT RL and RS）は、pHによらずに、夫々自
由に透過性か（アール エル（RL））又はわずかに透過
性である（アール エス（RS））。

ユードラギット エル（EUDRAGIT L）は、メタクリル酸
及びメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオ
ンポリマー（anionic polymer）である。それは酸及び
純水に不溶である。それはアルカリと共に塩を生成する
ことによって弱アルカリ環境に溶解して中性になる。ユ
ードラギット エルの透過性はpHに依存する。pH5.0よ
り上で、ポリマーは次第に増して透過しうるようにな
る。ユードラギット エルは、メサズローム ファーマ
ジーエムビーエッチの“ユードラギット エル”パン
フレット（“EUDRAGIT L"brochure of Messrs Rohm Pha
rma GmbH）に記載されており、そこに詳細な製品の物理
−化学データがあげられている。

コアは、適当にコア形成材料（core-forming material
s）の50ないし200層を有し、それ自体既知の方法でつく
りあげられている。

好ましくは、ジルチアゼム、有機酸及びポリマー材料よ
りなる多層の配列は常用のコーティングパンで中心の不
活性なコアの上につくりあげられる。コアは、適当に0.
4−0.8mmの範囲の平均直径を有する、ノンパレイル（no
n-pareil）の糖／澱粉のビーズ（bead）又は種（seed）
よりなり、その直径は１日に２回用の製剤については特
に0.5−0.6mmであり、１日に１回用の製剤については特
に0.6−0.71mmである。二者択一的に、ジルチアゼム、
有機酸及びポリマー材料は中心の不活性コアの上に定義
したように、自動コーティングシステムで、例えばCFグ
ラニュレーター（CF granulator）でつくりあげられて
も良い。

コアは上記の特定のものに加えて分散剤（dispersing a
gent）、滑剤（glidant）及び／又は界面活性剤等の成
分を更に含んでも良い。

ジルチアゼム、有機酸及び任意のその他の成分は均質な
粉末を生成するように混合される。この混合物は、適当
に、粉砕機を用いて、適当なメッシュのふるいを通され
る。通常のコーティングパンで塗布する場合、ポリマー
材料のコーティング溶液／懸濁液及び前記粉末の交互の
複数の層が、活性コアの多層配列をつくりあげるように
中心の不活性コアに適用される。

自動コーティングシステムの場合、ポリマー材料のコー
ティング溶液／懸濁液と前記粉末は同時に、通常の方法
で適用される。ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁
液は、適当な一種又は複数種の溶媒の混合物中に１種又
はそれ以上の溶解されたポリマー／懸濁されたポリマー
を包含する。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー材
料の濃度は最終のコーティング溶液／懸濁液の粘度によ
って決定される。好ましくは、10ないし40部の不活性コ
アが均質な粉末に対して使用される。コーティング溶液
／懸濁液への可塑剤の添加はポリマー薄膜の弾性と安定
性を改良し、且つ長びいた貯蔵の間のポリマー透過性の
変化を妨げるために製剤により必要である。このような
変化は薬の放出速度に影響する。適当な可塑剤は、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチ
ル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸
トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸ト
リエチル、ひまし油及び種々の百分率のアセチル化モノ
グリセリドを含む。

好ましいコーティング材料は、適当な有機／水溶性担体
媒体（organic/carrie medium）で中心の不活性コアに
前記粉末混合物を、適用（application）するのに使用
するための挙げられたポリマーの溶液／懸濁液を含む。

上記のように、コアを包囲する膜形成ポリマー又はポリ
マーの混合物の薄膜は、大きな割合の水に不溶性のポリ
マーと任意に小さな割合の水に可溶性のポリマーを有
し、水に不溶性のポリマー対水に可溶性のポリマー（存
在するとき）は選択されるポリマーに固有の溶解特性に
よって決定される。

薄膜は、またジルチアゼム及び水にわずか透過性のポリ
マー部分のジルチアゼム及び水に自由に透過性の部分と
からなり、わずかに透過性のポリマー対自由に透過性の
ポリマーの比は夫々のポリマーに固有の透過性によって
決定される。“水に可溶性の”ポリマー及び“水に不溶
性の”の用語のポリマーは上記に示されたようなポリマ
ーを包含する。

ジルチアゼム及び水にわずかに透過性のポリマーとジル
チアゼム及び水に自由に透過性のポリマーの適切な組み
合わせは1:1ないし50:1の比、特に2:1ないし10:1の比の
ユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）とユード
ラギット アールエル（EUDRAGIT RS）である。薄膜
は、また、水に可溶性のポリマー／水に不溶性のポリマ
ーとジルチアゼム及び水に自由に透過性のポリマー／ジ
ルチアゼム及び水にわずかに透過性のポリマーの組み合
わせを含む。

薄膜は、また、水に可溶性のポリマー、自由に透過性の
ポリマー、水に不溶性のポリマー、わずかに透過性のポ
リマーとの透過性／溶解度がpHによって影響されるポリ
マーの混合物を包含しても良い。

特に薄膜用の適当なポリマーは、ポリビニルピロリド
ン、エチルセルロース、ユードラギット アールエル
（Eudragit RL）、ユードラギット エル（Eudragit
L）、ユードラギット イー（Eudragit E）、Eudragit
S）、酢酸セルロース及びポリビニルアルコールを含
む。商業的に得られる既製のポリマー溶液／懸濁液も特
に好ましい。これらの既製の溶液／懸濁液は、既に述べ
たようにポリマー膜（polymer film）を改良するために
可塑剤を任意に含んでも良い。可塑剤を含むか或いは含
まないポリマー材料の既製の溶液／懸濁液の例は、ユー
ドラギット アールエル30ディー（Eudragit RL30D）、
ユードラギット エル 30ディー（Eudragit L30D）、
ユードラギット イー12.5（Eudragit E12.5）、ユード
ラギット アールエル12.5ピー（Eudragit RL12.5P）、
ユードラギット アールエス12.5（Eudragit RS12.5）
（ユードラギット（Eudragit）はローム アンド ハー
ス（Rohm and Haas））の商標であり、その技術パンフ
レットは製品間の違いを説明している）、アクアコート
（Aguacoat）（エフ エム シー コーポレーション）
（FMC Corporation）の商標）及びシュアーリース（Sur
e-lease）（コロルコンインコーポレーテッド（Colorco
n Inc.）の商標）を含む。

薄膜は、複数の薄膜ポリマー溶液又は懸濁液のコートを
この後に述べるようにコアに塗布することによって形成
されても良い。薄膜溶液又は懸濁液は、適当な水溶液又
は有機溶媒又は溶媒の混合物内に、任意に滑沢剤の存在
のもとで、溶解又は懸濁される単一又は複数種のポリマ
ーを含む。適当な滑沢剤はタルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム及びステアリン酸ナトリウムであ
る。特に好ましい滑沢剤はタルクである。薄膜ポリマー
又はポリマーの混合物は、任意に可塑剤を含んでも良
く、その作用及び選択は既に述べた通りである。

好ましくは、塗布される薄膜溶液又は懸濁液のコート
（coats）の数は20ないし600である。達成される溶解速
度は、薄膜コートの数が増すにつれて比例的に遅くな
る。

薄膜溶液又は懸濁液は示されたような常用のコーティン
グパンで、或いは二者択一的に、CFグラニューレーター
のような自動システム、例えばフロインド（FREUND）CF
グラニューレーター、グラッド（GLATT）流動床プロセ
ッサ（fluidized bed processor）、アエロマチク（AER
OMATIC）、改良型アクセラ−コータ（Modigied ACCELA-
COTA）その他の適当な自動ビーズコーティング装置（au
tomated bead coating equipment）（フロイド（FREUN
D）、グラッド（GLATT）、アエロマチク（AEROMATIC）
及びアクセラ−コータ（ACCELACOTA）はすべて商標であ
る。）を用いて活性コアに塗布される。

好ましくは、２−25mlの薄膜溶液／懸濁液が活性コアの
キログラムあたりのコートにつき、適用される。自動シ
ステムにおいて、活性コアに塗布される薄膜溶液／懸濁
液の全量は、薄膜溶液／懸濁液は連続的に塗布されるこ
とを除いて、常用のコーティングパンで塗布される薄膜
溶液／懸濁液の全量と同じである。

好ましくは、コーティングパンが使用される時、薄膜
は、各乾燥段階間で20−30のコートの割合で全てのコー
トが塗布される迄塗布される。塗布の間にペレットは、
50−60℃の温度、もっと適切には55℃で12時間以上かけ
て乾燥される。

自動システムにおいては、薄膜は、好ましくは20−30コ
ート／日の塗布に相当する割合で塗布される。この量の
薄膜溶液／懸濁液の各塗布（application）の後、ペレ
ットはコーティングパンでのコーティングについて特定
された温度と時間で乾燥される。

自動コーティングシステムにおいては、薄膜溶液／懸濁
液の塗布の速度は、適当には、0.5−10g/kg（コアの）
／分（g/kg of cores/mine）である。タルク等の滑沢剤
の塗布の割合は、適当には、0.05−10g/kg（コアの）／
分である。

ペレットは、硬質の又は軟質のゼラチンカプセル内に充
填されても良い。ペレットは、また商標“アヴィセル
（AVICEL）”の下で販売されている微結晶質のセルロー
ス（microcrystalline cellulose）、或いは、商標“ダ
イ−パック（DI-PAC）”の下で販売されている高度に変
性された（highly modified）デキストリン（３重量
％）とスクロースの共晶化（co-crystallised）粉末等
の、錠剤成形（tabletting）において普通に用いられる
結合剤及び／又は硬化剤（hardening egent）を用い
て、ペレットの特定の溶解速度が維持されるように錠剤
に圧縮されても良い。

心臓血管疾患の取り扱いにおいて、最大の治療効果を達
成するために複雑な内部の血圧の制御系の１つ又はそれ
以上のベクター（vectors）を標的にすることがしばし
ば良い影響を及ぼし且つ望ましい。例えば、カルシウム
イオンの流入を妨害することに加えてアンギオテンシン
転換酵素（angiotensin cnverting enzyne）（ACE）を
抑制することが望ましい。該酵素の活性が、細動脈の血
管収縮及びナトリウム維持（sodium retention）を促進
することによって血圧を高めることが知られている。こ
のために、また１日１回又は２回与えられるとき24時間
の期間にわたって制御された放出をあたえる、共存の
（concomitant）及び併用の（combined）投与に適した
経口用量のジルチアゼム及びACE−抑制剤（ACE-inhihit
on）よりなる薬学的製剤（pharmaceutical formulatio
n）に関する。

併用のため、ACF−抑制剤又はその薬学的に許容しうる
塩及びここに定義されているようなジルチアゼム又はそ
の薬学的に許容しうる塩は、１日に１回又は１日に２回
の投与について所望の血漿プロフィルを達成するように
単一の剤形（single dosage form）に含まれている。

ACE−抑制剤は、ジルチアゼム活性コアについて上に論
じられているのと実質的に同じ方法で製造される純粋な
活性成分又は活性コアとして、除放性ジルチアゼム製剤
と併用ことができる。ジルチアゼム及びACE−抑制剤は
同じ活性コアに配合されても良い。

併用のために、ACE−抑制剤又はその薬学的に許容しう
る塩及びここに定義したようなジルチアゼム又はその薬
学的に許容しうる塩は２種の活性成分の１日に１回又は
１日に２回の投与について所望の血漿プロフィルを達成
するように分離した剤形（discrete dosage forms）に
含まれている。

１日に１回用の製剤において、ACE−抑制剤の量は、通
常の１日の用量として与えられているその量よりも多く
ない。１日に２回用の製剤は通常の１日の用量として与
えられるACE−抑制剤の量の半分を含むことになる。通
常、ジルチアゼム対ACE−抑制製剤の比は50:1及び1:5、
好ましくは20:1ないし1:1である。

しかし、当業者によって理解されるように、両薬剤は心
臓血管系統に、しかし、異なる作用の経路を経て一つの
効果を及ぼす。例えば、高血圧症を抑制するとき、各薬
剤は、各薬剤が単独で使用されるときに使用される量よ
りも少ない１日の量で併用で使用されても良い。

適当なACE−抑制剤は、カプトプリル（captopril）、フ
ォセノプリル（fosenopril）、エナラプリル（enalapri
l）、ラミプリル（ramipril）、ゾフェノプリル（zofen
opril）、キナプリル（quinapril）、シラザプリル（ci
lazapril）、スピラプリル（spirapril）、リシノプリ
ル（lisinopril）、デラプリル（delapril）、ピヴァロ
プリル（pivalopril）、フェンチアプリル（fentiapri
l）、インドラプリル（indolapril）、アラセプリル（a
lacepril）、チアパミル（Ｎ−（3,4−ジメトキシフェ
ネチル）−３〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,3
−ジチアン−２−イル〕−Ｎ−メチルプロピルアン1,1,
3,3−テトラオキシド）（tiapamil（N-3,4-dimethoxyph
enethyl）‐3-〔2-（3,4-dimethoxyphenyl）‐1,3-dith
ian-2-yl〕‐N-methylpropylamine1,1,3,3-tetraoxid
e）），ペントプリル（pentopril）、レンチアプリル
（rentiapril）及びベリンドプリル（perindopril）を
含む。

好ましいACE−抑制剤はカプトプリルとエナラプリルを
含む。

本発明の別の面により、その治療法的に有効な投与量の
投与の後での24時間の期間にわたる高血圧症及び狭心症
の症状の制御用の薬剤の製造のためのジルチアゼム又は
その薬学的に許容しうる塩の使用が提供される。更に本
発明により、上に定義されたACE−抑制剤の単一の治療
上有効な投与量をジルチアゼム又はその薬学的に許容し
うる塩と併用して又はそれと共存して投与することがで
きる。

添付の図面において 第１図は、EP-A-0 149,920にしたがって調製されたジル
チアゼム製剤（曲線ｂ）と比較した実施例13で調製され
たジルチアゼム製剤（曲線ａ）についての投与後の時間
（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/ml）のグラ
フであり、 第２図は、我々のEP-A-0 149,920にしたがって調製され
たジルチアゼム製剤（曲線ｂ）と比較した実施例14で調
製されたジルチアゼム製剤（曲線ａ）についての投与後
の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/ml）
のグラフであり、 第３図は、常用の錠剤（曲線ｂ）と比較した実施例15で
調製されたジルチアゼム製剤（曲線ａ）についての投与
後の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/m
l）のグラフであり、 第４図は、この後で述べられるような周囲の条件の下で
貯蔵され、製造後の種々の時間において試験された実施
例15にしたがって調製されたペレットのバッチの時間
（時間）対溶解（％）のグラフであり、 第５図は、この後で述べられるような加速された条件
（accelerated conditions）の下で貯蔵され、製造後の
種々の時間において試験された、実施例15にしたがって
調製されたペレットのバッチの時間（時間）対溶解
（％）のグラフであり、 第６図は、この後で述べられるような加速された条件で
貯蔵され、製造後の種々の時間において試験された、我
々のEP-A-0 149,920の実施例１にしたがって調製された
ペレットのバッチの時間（時間）対溶解（％）のグラフ
である。

本発明を下記の実施例によって更に説明する。

実施例１ ジルチアゼム塩酸塩（40kg）、フマル酸（10kg）及びタ
ルク（4kg）が均質な粉末を得るように混合され、適当
なメッシュのふるい（screen）を通して製粉された。

この粉末は、フロインド（FREUND）CFグラニュレーター
及び９％のポリビニルピロリドンのエタノール溶液より
なるコーティング溶液を用いて澱粉／糖の種（seeds）
（0.6−0.71mm直径）（10kg）に塗布された。

次いで、溶液、すなわち、 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）の アセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 40重量部 12.5％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）のアセトン／イソプロパノ
ール（40:60）溶液 10重量部 イソプロパノール 50重量部 よりなる溶液をスプレイすることによって活性コア（ac
tive cores）に薄膜が塗布された。

一方同時に、しかし別に常用のやり方でタルク（100重
量部）がふりかけられた。この薄膜溶液対タルクの比は
1:0.62であり、即ち１グラムの薄膜溶液につき0.62グラ
ムのタルクが適用された。充分な量の薄膜溶液とタルク
が活性コアの50kgに対して塗布され、以下に挙げる次の
溶解ピロフィル（dissolution profile）が得られた。

完成したペレットは溶解試験を行う前に全ての溶媒を蒸
発させるために乾燥された。ペレットの溶解速度は米国
薬局方XXIパドル法の方法によってpH7.0の0.05M KCl
で、100r.p.m.で試験された。

ジルチアゼム塩酸塩は、紫外線分光光度計を用いて237n
mで定量的に測定された。溶解速度は次の通りである。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 2.3 4 17.7 8 49.0 13 76.5 24 95.7 実施例２ 薄膜形成懸濁液（membrane-forming suspension）の塗
布が次の溶解プロフィルが得られる迄続けられたことを
除いて実施例１が繰り返された。

そのように調製されたペレットの溶解速度は実施例１の
手順にしたがって測定され、次の通りであることが見い
だされた。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 0.8 4 13.8 8 52.6 13 80.4 24 98.1 実施例３ ジルチアゼム塩酸塩（40kg）、フマル酸（10kg）及びタ
ルク（4kg）が均質な粉末を得るように混合され、50番
のメッシュ（No.50mesh）のふるいを通して製粉され
た。

この粉末は、グラニュレーターを使用し、９％のポリビ
ニルピロリドンのエタノール溶液よりなるコーティング
溶液を用いて、澱粉／糖種（0.6−0.71mm直径）（10k
g）に塗布された。

次いで 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）のアセトン／イソプロパノ
ール（40:60）溶液 41重量部 12/5％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）のアセトン／イソプロパノ
ール溶液 10重量部 イソプロパノール 49重量部 よりなる溶液をスプレイすることによって活性コアに薄
膜が塗布された。

一方同時にしかし別に常用のやり方でタルク（100重量
部）がふりかけられた。塗布された薄膜溶液対タルクの
比は1:0.62であり、即ち、薄膜溶液のグラムあたり0.62
グラムのタルクが適用された。充分な量の薄膜溶液（溶
媒を含む）とタルクが50kgの活性コアに対して塗布さ
れ、次のようにペレットの溶解速度（実施例１で述べら
れた方法で測定された）が得られた。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 0.7 4 16.8 8 62.9 13 87.6 24 98.7 そのように調製された徐放性ペレットの量（活性成分の
85重量％）が薄膜のない活性コアに相当する即時放出性
（immediate release）ペレットの量（活性成分の15重
量％）と一緒にされた。そのように調製された混合物の
溶解速度が測定され、次の通りであることが見いだされ
た。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 24.70 4 40.30 8 70.10 13 89.30 24 98.90 実施例４ 充分な量の薄膜溶液（溶媒を含む）及びステアリン酸マ
グネシウムが活性コアの50kgに対して適用され、次のよ
うにペレットの溶解速度（実施例１で述べられた方法で
測定された）が得られたことを除いて実施例３が繰り返
された。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 0.35 4 5.10 8 33.90 13 69.60 24 95.20 そのように調製されたペレットの量（85重量％）が活性
コアの量（15重量％）と一緒にされ、その活性コアはそ
のジルチアゼム塩酸塩のすべてをほぼ30分で放出する。
そのように調製された混合物の溶解速度は実施例１で述
べられた方法で測定され、次の通りであることが見いだ
された。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 11.30 4 15.75 8 49.50 13 81.85 24 96.95 実施例５ ジルチアゼム塩酸塩（1.0kg）、アジピン酸（0.5kg）及
びタルク（0.100kg）が、均質な粉末を得るように混合
され、50番のメッシュのふるいを通して製粉された。

この粉末は、標準のコーティングパンによって、 10％のポリビニルピロリドンのイソプロパノール溶液80
重量部 ５％のエチルセルロースのイソプロパノール溶液20重量
部 よりなるコーティング溶液を使用して、澱粉／糖の種
（0.6−0.71mm直径）（0.5kg）に塗布された。

種には測定された容積のコーティング溶液が塗布され、
次いで測定された量の粉末混合物がふりかけられた。該
塗布された種は、粉末の全てが適用される迄コーティン
グ段階は繰り返された。活性コアを限定する前記塗布さ
れた種は、次いで一晩乾燥され、全ての溶媒痕跡が除か
れた。

調製されるペレットの活性コアは次いで、 ５％のエチルセルロースのイソプロパノール溶液90重量
部 ５％のポリビニルピロリドンのイソプロパノール溶液10
重量部 よりなる薄膜溶液によって包囲された。

薄膜溶液の各コートは塗布された種のkg当たり5mlの溶
液を含む。各コートが塗被されたのち、ペレットはコー
ティングパンにおいて空気乾燥された。

完成したペレットは次いで溶解試験にかけられた。溶解
試験を行う前にペレットは乾燥され、全ての溶媒が蒸発
された。

このペレットの溶解速度は、米国薬局方XXI（パドル
法）の方法によって実施例１の手順にしたがって試験さ
れた、溶解速度は次の通りであった。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 1.50 4 11.20 8 45.60 13 75.30 24 95.10 実施例６ 使用されたコーティング溶液が、 7.5％の酢酸セルロースのイソプロパノール溶解 20容量
部 7.5％のポリビニルピロリドンのイソプロパノール溶液8
0容量部 であることを除いて、実施例５が繰り返された。

使用された薄膜懸濁液は7.5％のポリビニルピロリドン
のイソプロパノール溶液 10容量部 7.5％の酢酸セルロースのイソプロパノール溶液 90容量
部 イソプロパノール 100容量部 タルク 100重量部 であった。

ペレットの溶解速度は、実施例１で取られた手順にした
がって測定され、次の通りであることが見いだされた。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 0.10 4 8.50 8 42.10 13 65.70 24 94.50 実施例７ 0.75kgの澱粉／糖の種（0.05−0.6mm）が使用されたこ
とを除いて実施例６が繰り返された。

コーティング溶液は５％のユードラギット アールエル
（EUDRAGIT RL）のアセトン／イソプロパノール（40:6
0）溶液 80重量部 ５％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）の
アセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 20重量部 よりなるものであった。

薄膜懸濁液は、 ５％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）の
アセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 20重量部 ５％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）の
アセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 40重量部 ５％のユードラギット エル（EUDRAGIT L）のアセトン
／イソプロパノール（40:60）溶液 40重量部 タルク 100重量部 よりなるものであった。

薄膜懸濁液は実施例５と同様に適用され、製品は乾燥さ
れた。

溶解速度は次の通りであった。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 0.30 4 12.60 8 54.30 13 79.30 24 99.20 実施例８ ジルチアゼム塩酸塩（3.067kg）は、アヴィセルピーエ
ッチ101（Avicel pH101）（5.0kg）、架橋ポリビニルピ
ロリドン（1.75kg）及びステアリン酸マグネシウム（0.
25kg）と共に実施例３で調製された徐放性ペレットの量
（39.932kg）と一緒に混合された。

その結果として得られた混合物は錠剤され、塩酸塩とし
てジルチアゼム240mgを含む錠剤が得られた。

錠剤の溶解速度は米国薬局方XXI（パドル法）の方法に
よって実施例１にしたがって試験された。

溶解速度は下記の通りであった。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 22.6 4 41.5 8 69.8 13 89.5 24 98.9 実施例９ ジルチアゼム塩酸塩（3.0kg）、コハク酸（0.35kg）及
びタルク（0.3kg）が均質な粉末を得るように混合さ
れ、100番のメッシュのふるいを通して製粉された。

この粉末は、標準のコーティングパンで９％のポリビニ
ルピロリドンのイソプロパノール溶液のコーティング溶
液を用いて、澱粉／糖の種（0.6−0.71mm直径）（0.75k
g）に適用された。

前記種には、測定された容量のコーティング溶液が塗布
され、次いで測定された重量の粉末混合物がふりかけら
れた。前記塗布された種は乾燥され、次いで全ての粉末
が塗布される迄コーティング段階が繰り返された。ペレ
ットの活性コアを限定する前記塗被された種は、次いで
一晩乾燥され、溶媒の痕跡が除去された。

調製されるペレットの活性コアは、次いで 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）
のアセトン／イソプロパノール（40:60）溶液53.33重量
部 12.5％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）
のアセトン／イソプロパノール（40:60）溶液13.33重量
部 タルク 33.33重量部 よりなる懸濁液の続く複数のコートを適用することによ
って薄膜で包囲された。

各コートが塗布されたのち、ペレットのコーティングパ
ンで乾燥された。

完成したペレットは次に溶解試験にかけられた。溶解試
験を行う前に、ペレットは乾燥され、全ての溶媒が蒸発
された。膜形成懸濁液の塗布及び乾燥は、下記の溶解プ
ロフィルが得られる迄続けられた。

ペレットの溶解速度は米国薬局方XXI（パドル法）の方
法によって、pH7.0の0.05M KClで、100r.p.m.で試験さ
れた。

ジルチアゼム塩酸塩は紫外線分光光度計を用いて237nm
で定量的に測定された。溶解速度は次の通りであった。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 1.7 4 10.7 8 50.6 13 79.9 24 101.4 実施例10 実施例９の成分及び製造方法を用いて次の溶解プロフィ
ルを有するペレットが調製された。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 16.7 4 26.9 8 60.6 13 81.7 24 96.5 所望ならば実施例10にあげられたのと同じ溶解プロフィ
ルが実施例９で調製された活性コアを或る割合（５−20
重量％）混合することによって得ることができる。

実施例11 ジルチアゼム塩酸塩2.0kg、フマル酸0.5kg及びタルク0.
2kgが使用され、充分な量の薄膜溶液及びタルクが塗布
され、次の溶解プロフィルが得られたことを除いて実施
例１が繰り返された。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 1.2 4 0.8 6 5.5 8 16.2 10 32.6 13 55.1 24 98.2 実施例12 充分な量の薄膜及びタルクが塗布されて次の溶解プロフ
ィルが達成されたことを除いて実施例11が通繰り返され
た。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 0.6 4 0.5 6 1.8 8 8.8 10 22.3 13 45.3 24 94.4 実施例13 ジルチアゼム塩酸塩（10.0kg）、フマル酸（2.5kg）と
タルク（1.0kg）が均質な粉末を得るように混合され、5
0番のメッシュのふるいを通して製粉された。

この粉末は、標準のコーティングパンで、10％のポリビ
ニルピロリドンのイソプロパノール溶液 75重量部 ５％のエチルセルロースのメタノール／塩酸メチレン
（50/50）溶液 20重量部 ５％のポリ塩化ビニルのアセトン溶液 4.5重量部 フタル酸ジブチル 0.1重量部 よりなるコーティング溶液を使って澱粉／糖の種（0.6
−0.71mm直径）（5.0kg）に適用された。

前記種には測定された容量のコーティング溶液が塗布さ
れ、次いで測定された重量の粉末混合物がふりかけられ
た。前記塗被された種は乾燥され、粉末の全てが塗布さ
れる迄コーティング段階が繰り返された。前記塗被され
た種は45℃で一晩乾燥された。

調製されるペレットの活性コアを限定する前記コートさ
れた種は、次いで、 ５％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）の
アセトン／イソプロパノール溶液 80重量部 ５％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）の
アセトン／イソプロパノール溶液 15重量部 ５％のポリ塩化ビニルのアセトン溶液 ５重量部 タルク 99重量部 フタル酸ジブチル １重量部 塗布された種のkgあたり5mlに相当する容量が、標準の
コーティングパンで種に適用された。各コートが適用さ
れた後、ペレットは、コーティングパンにおいて空気乾
燥された。

規則的な間隔でペレットは、オーブン内に配置され、そ
して12時間以上の間乾燥された。

ペレットは、次いで、コーティングパンに戻され、コー
ティング過程及び溶媒を除くための乾燥が続けられた。

完成したペレットは溶解試験にかけられた。ペレットの
溶解速度は米国薬局方XXI（パドル法）の方法によってp
H7.0に調製された0.05M KClで試験され、次の通りであ
ることが見いだされた。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 8.7 6 62.8 13 92.0 実施例14 澱粉／糖の種0.05−0.6mmが用いられたことを除いて実
施例13が繰り返された。

使用されたコーティング溶液は、 17.5％のポリビニルピロリドンのイソプロパノール溶液
90重量部 10.0％の酢酸セルロースの塩化メチレン溶液 10重量部 であった。

使用された薄膜懸濁液は、 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）
のアセトン／イソプロパノール溶液 90重量部 12.5％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）
のアセトン／イソプロパノール溶液 10重量部 タルク 100重量部 イソプロパノール 100重量部 であった。

実施例13と同様に規則的な間隔でペレットはオーブン内
に配置され、そして12時間以上55℃で乾燥され、溶媒が
除去された。溶解速度は米国薬局方XXI（パドル法）に
したがって試験された。結果は次の通りであった。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 28.0 6 69.0 13 94.0 実施例15 ジルチアゼム塩酸塩（40kg）、フマル酸（10kg）及びタ
ルク（4.0kg）が均質な粉末を得るように混合され、50
番のメッシュのふるいを通して製粉された。

そのようにして得られた粉末は、フロインド（FREUND）
CFグラニュレーターで、9.0％のポリビニルピロリドン
のイソプロパノール溶液のコーティング溶液を使って直
径0.5−0.6mmの澱粉／糖の種（20kg）に塗布された。

この種は、測定された容量のコーティング溶液で塗布さ
れ、次いで測定された重量の粉末混合物がふりかけられ
た。塗布された種は乾燥され、次いで全ての粉末が塗布
される迄コーティング段階が繰り返された。前記塗被さ
れた種は、次いで55℃で一晩乾燥され、溶媒が除かれ
た。

調製されるペレットの活性コアを限定する前記塗布され
た種が、次いで外側の薄膜によって包囲された。使用さ
れた薄膜懸濁液は、 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）
のアセトン／イソプロパノール溶液 80重量部 12.5％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）
のアセトン／イソプロパノール溶液 20重量部 タルク 100重量部 イソプロパノール 100重量部 であった。

種には次にCFグラニュレーターでもって薄膜懸濁液が塗
布され、次いで規則的な間隔をおいて55℃で16時間乾燥
され、溶媒が除かれた。

完成したペレットは次いで溶解試験にかけられた。ペレ
ットの溶解速度は米国薬局方XXI（パドル法）の方法に
よってpH7.0に調製された0.05M KClで試験され、次のと
おりであることが見いだされた。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 22.3 6 65.4 13 88.0 実施例16 ジルチアゼム塩酸塩（3.0kg）、コハク酸（0.5kg）及び
タルク（0.3kg）が均質な粉末を得るように混合され、5
0番のメッシュのふるいを通して製粉された。

粉末は、標準のコーティングパンで、 ９％のポリビニルピロリドンのイソプロパノール溶液10
0重量部 を使用して澱粉／糖の種（直径0.6−0.71mm）（0.75k
g）に塗布された。

調製されるペレットの活性コアは、 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）
のアセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 20重量部 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RL）
のアセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 20重量部 12.5％のユードラギット エス（EUDRAGIT L）のアセト
ン／イソプロパノール（40:60）溶液 10重量部 タルク 49重量部 フタル酸ジメチル １重量部 よりなる懸濁液のコートを適用することによって薄膜に
よって包囲された。

各コートが塗布されたのち、ペレットはコーティングパ
ンで空気乾燥された。ペレットは実施例13と同様に規則
的な間隔でオーブン内に配置され、55℃で12時間以上乾
燥され、溶媒が除かれた。

完成したペレットは、次いで溶解試験にかけられた。ペ
レットの溶解速度は米国薬局方XXI（パドル法）の方法
によってpH7.0の0.05M KClで100r.p.m.で試験された。
溶解速度は次の通りであった。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 18.9 6 63.4 13 89.6 実施例17 ジルチアゼム塩酸塩（40kg）、フマル酸（10kg）及びタ
ルク（4kg）が混合され、50番のメッシュのふるいを通
して製粉された。

粉末はフロインド（FREUND）CFグラニュレーターを用い
て、 ８％のポリビニルピロリドンのエタノール溶液90重量部 10％のエトセル（Ethocel）（エトセル（Ethocel）は商
標である）のイソプロパノール溶液 9.8重量部 フタル酸ジエチル 0.3重量部 次いで、 12.5％のユードラギット アールエル（EUDRAGIT RL）
のアセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 10重量部 12.5％のユードラギット アールエス（EUDRAGIT RS）
のアセトン／イソプロパノール（40:60）溶液 40重量部 イソプロパノール 48.75重量部 クエン酸トリブチル 1.25重量部 よりなる懸濁液を表面にスプレイすることによって薄膜
が活性コアに適用された。

それと同時に、しかし別に常用の方法でタルク（100重
量部）がふりかけられた。

充分な量の薄膜懸濁液及びタルクが塗布され、実施例13
と同様に米国薬局方XXI（パドル法）にしたがって測定
されるとき、次のようなペレットの溶解速度が達成され
た。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 24.3 6 71.6 13 98.3 実施例18 適用溶液が ５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースのメタノー
ル／塩化メチレン溶液 99重量部 プロピレングリコール １重量部 よりなり、且つ使用された薄膜懸濁液が、 10％の酢酸セルロースのアセトン溶液 90重量部 ５％のポリエチレングリコールのアセトン溶液10重量部 であったことを除いて実施例16が繰り返された。タルク
が実施例16によって加えられた。

充分な量の薄膜懸濁液が塗布され、すべてのペレットは
乾燥され溶媒が除かれた後に次の溶解速度が得られた。時間（時間） 放出されたジルチアゼム塩酸塩％ 2 13.8 6 61.3 13 88.6 実施例19 ジルチアゼム塩酸塩（2.4kg）とエナラプリル（0.2kg）
が、アビセルピーエッチ101（Avicel pH101）（5.0k
g）、架橋ポリビニルピロリドン（1.75kg）及びステア
リン酸マグネシウム（0.25kg）と共に実施例３で調製さ
れた徐放性ペレット（41.53kg）と混合された。

結果として得られる混合物は錠剤に成形され、120mgの
ジルチアゼム塩酸塩及び10mgのエナラプリルを含む錠剤
が得られた。この錠剤は、両活性成分の１日に１回の投
与に適した溶解及び生物学的プロフィルを提供した。

実施例20 フマル酸（2kg）が、常用の製薬用ハンマーミルで、100
番のメッシュのふるいを通して粉砕された。製粉された
フマル酸は次いでカプトプリル（6kg）と20分間混合さ
れた。ポリビニルピロリドン（P.V.P）及びエチレンセ
ルロース（エトセル（Ethocel）−エトセル（Ethocel）
は商標である）のイソプロパノール溶液よりなる溶液が
15％及び２％の各成分の濃度で調製された。

0.5ないし0.6mmの粒径を有するノンパレイルの種（5k
g）が常用の製薬用コーティングパン内におかれた。フ
マル酸／カプトプリル混合物が前記ノンパレイルの種の
上に、結合剤（bindingagent）としてP.V.P./エトセル
溶液を用いて塗布された。この操作の完了したとき結果
として得られる活性コアは、溶媒を除くために棚型乾燥
オーブン（tray-drying oven）に運ばれた。前記活性コ
アの活性成分の10重量％が、実施例３により製造された
ペレット（但し該実施例３からの徐放性ペレットは90重
量％のジルチアゼム塩酸塩を含み、即時放出性ペレット
は15重量％のジルチアゼム塩酸塩を含む）と混合され
た。三種のペレット型の混合の後、それらは硬質のゼラ
チンカプセル内に充填され、その結果、各カプセルはジ
ルチアゼム塩酸塩120mgとカプトプリル50mgを含有し
た。

実施例21 実施例13で調製されたペレットの量が活性カプトプリル
コアの量と混合され、カプセルがジルチアゼム塩酸塩90
mgとカプトプリル37.5mgを含む割合で硬質ゼラチンカプ
セル内に充填された。

１日に１回のジルチアゼム製剤に関する 薬理学的データ 生体内能力（In Vivo Performance） 実施例１のジルチアゼム製剤に関する 薬理学的データ 実施例１において調製されたペレットは定常状態の条件
下で生体内で評価された。

定常状態の研究は、12人の健康な男性の有志者につい
て、実施例１の製剤を対照製品（常用に即時放出性錠
剤）と比較して行われた。実施例１の製剤は単一の240m
gの被包された（encapsu-lated）服用量として０時に投
与され、それと共に対照が単一の60mgの錠剤として、0,
6,12及び18時に（即ち１日に４回）投与された。血漿は
24時間迄採取され、平均の結果が計算され作表された。
表１に示されるデータは５日のサンプリングからのもの
である。

論考 この、実施例１の製剤の常用の即時放出性錠剤（対照）
との生体内比較の結果は、実施例１の製剤（85％）が対
照（100％）の生物学的に同等であることを示す。実施
例１の製剤は、又トラフ変動（trough fluctuation）へ
下げられたピークを示し、したがって安全な、不変のき
きめのある血漿レベルに対する投与量の適定を可能に
し、それは、更に頻繁に投与されたジルチアゼムの即時
放出性形については必ずしも見られない。しかし主要な
きわだった特徴はtmax（時間対ピーク血漿レベル）であ
り、それは、特定の投与頻度（dosage frequency）を特
性を表すための唯一の最も重要な動的薬理学的基準であ
ると考えられるものである。実施例１の製剤についての
tmaxは14.00時間であり、したがって１日に１回の投与
に対するその適合を示し、一方対照についてのtmaxは2.
75時間である。更に、我々のEP-A-0149920の１日に２回
の投与用のtmax8.7を有するジルチアゼム製剤が実施例
１の製剤に対照されると、本発明に１日に１回用のの製
剤について達成されたtmaxの延長が明らかになる。

実施例２のジルチアゼム製剤に関する薬理学データ 方法 被検者 ６人の男性の有志者が研究に参加した（表２）。１人の
被検者（被検者２）は、特にこの研究に関係のない理由
から、研究の第２の第２行程後にぬけた。すべての被検
者は、研究前の身体検査の間健康であることが示され
た。有志者は研究の開始前14日間いかなる薬の使用も拒
絶した。

薬剤及び投与 次の薬剤が研究に用いられた。

（１）対照（reference）の30mg錠 （２）実施例２で調製された徐放性ペレットと５％の即
時放出性ペレット即ち薄膜のない徐放性ペレットとの混
合物から調製されたジルチアゼム120mgカプセル（以下
実施例２の製剤と称する）。

対照は30mgの投与量で０、６、12及び18時に投与され
た。実施例２の製剤はカプセル形で単一の120mgの投与
量で０時に与えられた。

研究は、対照と実施例２のジルチアゼム製剤の無作為対
照単一投与二路交差比較（randomed,balanced,single-d
ose two-way crossover com-parison）として計画され
た。

試行は、最初二つの24時間の処置期間（tre-atment per
iods）に分けられた。次に三番目の24時間の処置期間が
行われた。各研究期間を区別する６日がおかれた。研究
に入るとき、被検者には無作為に１から６の研究番号が
与えられ、表３に示すようにその研究番号に基づいた処
置スケジュールに割り当てられた。

有志者は投与の10ないし12時間前に研究位置に到着し、
８時間以前及び投与後少なくとも３時間の間絶食の状態
にとどめられた。食事は処置期間の間標準化された。

血漿ジルチアゼムの濃度は、高性能液体クロマトグラフ
ィーによって測定された。

結果 血漿ジルチアゼム濃度 平均の結果の要約は表４に示されている。

論考 実施された研究の目的は、本発明によるジルチアゼムの
制御された吸収の製剤と分けられた投与量の対照製品の
動的薬理学的プロフィルを比較することであった。実施
例２の製剤は特にジルチアゼムの１日に１回の投与用に
設計されており、この製剤はこの下げられた投与頻度に
ついて不変の血漿プロフィル（plasma profile）を示す
であろうことが予期された。

研究の結果は、実施例２の製剤の遅延され、且つ延長さ
れた血漿プロフィルを確認する。実施例２の製品は、或
る割合の即時放出性の成分（５％）を含むけれども、こ
の製品は、対照と比較して有意に遅延された時間対ピー
クの血漿ジルチアゼム濃度を示した。平均トラフレベル
（trough levels）は両製品について非常に類似してお
り、実施例２の製品の24時間後の投与（24hours post a
d-ministration）のときの平均血液濃度の対照に対する
有意な差は見られず、いっそう本発明による製剤の長く
された吸収の性質が強調された。

実施例２の製剤の消失特性（elimination char-acteris
tics）も、１日に１回の血漿プロフィルについて不変で
あった。実施例２の製剤は、対照と比較して非常に遅い
見かけの消失速度と長い見かけの半減期値を示した。

相対的なバイオアベイラビリティの評価は、実施例２の
製剤よりも生物学的に利用しうる（bio-available）も
のであることを示し、24時間データに基づいて112.06％
の相対的バイオアベイラビリティが示された。

対照についての2.30時間のtmax及び１日に２回の投与に
適したジルチアゼム製剤である我々のEP-A-0 149,920の
実施例１の製剤についての8.7時間のtmaxと対照される
ように、実施例２の製剤は投与後13.20時間の著しく延
長されたtmaxを得た。

このtmaxの延長は、したがって実施例２の製剤が１日に
１回の投与に関する基準に合致することを示し、且つ研
究の全部の結果は、実施例２の製品についての１日に１
回のプロフィルの達成を証明する。

実施例３の製剤に関する薬理学的データ 実施例３で調製されたペレットの混合物は、120mgのジ
ルチアゼム塩酸塩を含むカプセルを供給するように硬質
ゼラチンカプセルに充填された。そのように調製された
カプセルの単一投与量が、我々のEP-A-0 149,920の実施
例１にしたがって調製され（１日に２回の形のジルチア
ゼム）、以下“１日に２回の製剤”と称され、６人の被
検者に単一の投与量として投与されるカプセル形のペレ
ットの単一投与量と比較された。二つの異なる製剤が６
人の被検者の同グループについて試験された。二つの製
剤の平均血液レベルは測定され、表５に示されている。

最大血液レベルの時間（tmax） 最大血液レベルの時間（ｈ））（tmax）は各被検者及び
各製剤について観測された。

平均tmax値は次の通りである。

論考 研究において、実施例３の製剤は我々のEP-A-0 149,920
の実施例１により調製された製剤と比較された。この実
施例１により調製された製剤はジルチアゼムの１日に２
回の投与用の有効な製剤である。“１日に２回用の”製
剤は、常用の即時放出性ジルチアゼムと対照される如く
著しいtmaxの延長（7.17時間）を達成するが、それは、
１日に１回の投与について不変の動的薬理学的プロフィ
ルを示さない。しかし、実施例３の製剤は、１日に２回
の製剤よりも低いピーク対トラフ比（peak to trough r
atio）を示すが、それは該１日に２回用の製剤（10％）
と生物学的に同等である（93.5％）ものである。しか
し、最も重要なことには、有意に延長されたtmax（10.6
7時間）が実施例３の製剤について得られ、かくして１
日に１回の投与について不変の全ての動的薬理学的プロ
フィルが証明された。

実施例４で調製されたジルチアゼム塩酸塩についての薬
理学的データ 実施例４で調製されたペレットの混合物は、120mgジル
チアゼム塩酸塩を含むカプセルを提供するように硬質の
ゼラチンカプセル内に充填された。そのように調製され
たカプセルの単一投与量は常用の対照錠剤（30mg）（以
下対照と称する）と比較された。対照は６人の被検者に
１日に４回投与された。二つの異なる製剤は６人の被検
者の同じフループについて試験された。

二つの製剤の平均血液レベルは測定され、表６に示され
ている。

最大血液レベルの時間（tmax） 最大血液レベルの時間（ｈ）（tmax）は各被検者及び各
製剤について観測された。

平均のtmax値は次の通りである。

論考 実施例４の製剤は対照のtmax（2.58時間）と対照される
如く著しく延長された生体内のtmax（13.00時間）を示
した。更に、実施例４の製剤は６時間毎投与された常用
の即時放出性の錠剤（100％）に生物学的に同等であっ
た（100％）。この全部の動的薬理学的プロフィルに基
づき、実施例４の製剤は１日に１回の経口投与に著しく
適している。

実施例11及び12の製剤に関する薬理学的データ 実施例11及び12で調製されたペレットは120mgジルチア
ゼム塩酸塩を含むカプセルを提供するように硬質のゼラ
チンカプセル内に充填された。そのように調製されたカ
プセルの単一投与量が５人の被検者に単一投与量として
投与された。最大血液レベルの時間（ｈ）（tmax）は各
被検者及び製剤について観測され、実施例11についての
平均tmax値は17.8であり、実施例12についての平均tmax
値は18.6であった。

１日に２回のジルチアゼム製剤についての薬理学的デー
タ生体内能力 生体内能力（in vivo Performance）： 実施例13のジルチアゼム製剤についての薬理学的データ 単一投与量交差研究（single-dose crossoverstady）
は、６人の若い健康な男性の被検者について、実施例13
の製剤を我々のEP-A-0 149920の実施例１の製剤（以下
対照と称する）と比較して行われた。実施例13の製剤と
対照製剤は単一の被包された120mgの投与量として０時
に投与された。ジルチアゼムの血漿濃度は24時間にわた
って間隔をおいて求められ、結果は第１図に示されてい
る。

第１図は、実施例13で調製されたジルチアゼム製剤の単
一投与量（120mg）（曲線ａ）を対照製剤の単一投与量
（120mg）（曲線ｂ）と比較した投与後の時間（時間）
対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/ml）のグラフであ
る。理解されるように、対照製剤についてのデータは本
実施例13の被検者のグループとは異なる被検者のグルー
プから得られ、したがってバイオアベイラビリティのい
かなる比較も純粋に表示された。第１図から１日に２回
の投与について不変の（consistent）、実質上同一の吸
収パターンが得られることが認められるであろう。した
がってもしも二つの製剤が同じ被検者について試験され
たならば、実際のアベイラビリティ値が同様であること
が言える。

実施例14のジルチアゼム製剤についての薬理学的データ 単一投与量交差研究は、６人の健康な男性の被検者につ
いて実施例14の製剤を我々のEP-A-0 149,920の実施例１
の製剤（以下対照と称する）と比較して行われた。両製
剤は単一の120mgのカプセルとして０時に投与された。
ジルチアゼムの血漿濃度は24時間にわたって間隔をおい
て測定され、結果は第２図に示されている。

第２図は、実施例14で調製されたジルチアゼム製剤の単
一投与量（120mg）（曲線ａ）を対照製剤の単一投与量
（120mg）（曲線ｂ）と比較した投与後の時間（時間）
対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/ml）のグラフであ
る。実施例13の製剤を対照と比較した薬理学的データの
場合と同様に対照製剤についてのデータは、本実施例14
の被検者のグループとは異なる被検者のグループから得
られ、かくしてバイオアベイラビリティのいかなる比較
も純粋に表示された。第２図から、１日に２回の投与に
ついて不変の、実質上同一の吸収パターンが各製剤につ
いて得られることがわかるであろう。したがってもしも
二つの製剤が同じ被検者について試験されたならば実際
のバイオアベイラビリティ値は同様であることが言え
る。

実施例15のジルチアゼム製剤についての薬理学的データ 定常状態の交差研究（steady-state crossoverstady）
は、12人の若い健康な男性の被検者について実施例15の
製剤を常用の即時放出性の錠剤（対照錠剤）と比較して
行われた。実施例15の製剤は、単一の120mgのカプセル
として０時と12時に（１日に２回）投与され、一方対照
は単一の60mg錠剤として０、６、12、及び18時に（１日
に４回）投与された。ジルチアゼムの血漿濃度が５日に
24時間にわたって間隔をおいて測定され、結果は第５図
に示されている。動的薬理学的評価は表７に示されてい
る。

第３図は実施例３で調製されたジルチアゼム製剤の単一
投与量（120mg）（曲線ａ）を上記のように投与された
対照錠剤の単一投与量（60mg）（曲線ｂ）と比較した投
与後の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/m
l）のグラフである。

表７に示されたデータからわかるように、実施例15の製
剤は90.96％生物学的に利用しうるものであり（bioavai
lable）、これは対照（＝100％）と対照される。又、実
施例15の製剤は全く同様なCmaxとAUC（０−24h）を有す
る。しかし、実施例15の製剤は、延長されたtmaxを有し
（対照についての2.75時間と対照される4.17時間）、そ
れは制御された吸収の経口的に投与された薬に関する基
準を満足し、更には、第３図に示されるようなピーク−
ツー−トラフ変動（peak-to-trough fluctuations）の
減少を示す。

実験は我々のEP-A-0 149,920に対する本発明によるペレ
ットの安全性を評価するために行われた。

実施例13において記載された形式の溶解試験が、確立さ
れた基準にしたがって、商業上の貯蔵期間（commercial
shelf-life）に付随する期間にわたって、周囲の条件
の下で貯蔵後の実施例15のペレット製剤のバッチについ
て行われた。結果は第４図に示されている。第４図は、
示された条件の下で実施例15の製剤の製造後三つの異な
る時点で取られた時間（時間）対溶解（％）のグラフで
あり、これらの条件の下での製剤の安定性を示す。第４
図において、曲線ａは、貯蔵の３ケ月後に試験されたバ
ッチを、曲線ｂは６ケ月貯蔵後試験されたバッチ及び曲
線ｃは18ケ月貯蔵後試験されたバッチを示す。

実施例13において述べられた型式の溶解試験は、確立さ
れた基準にしたがって加速された条件（37℃及び75％相
対湿度）の下で実施例15のペレット製剤のバッチについ
ても行われた。結果は第５図に示されており、該第５図
は、示された条件の下で実施例15の製剤の製造後の三つ
の異なる時点で取られた時間（時間）対溶解（％）のグ
ラフであり、それらの条件の下での製剤の安定性を示
す。第５図において、曲線ａは、貯蔵の一ケ月後に試験
されたバッチを、曲線ｂは貯蔵の３ケ月後に試験された
バッチを、又曲線ｃは貯蔵の６ケ月後に試験されたバッ
チを示す。

同じ加速条件の下で、同一の溶解試験が我々のEP-A-0 1
49,920の実施例１にしたがって調製されたペレット製剤
のバッチについて行われた。結果は第６図に示されてお
り、第６図も当該製剤の製造後三つの異なる時点で取ら
れた時間（時間）対溶解（％）のグラフである。第６図
において、曲線ａは貯蔵の１ケ月後に試験されたバッチ
を、曲線ｂは貯蔵の３ケ月後に試験されたバッチを、又
曲線ｃは貯蔵の６ケ月後に試験されたバッチを示す。第
４、５、及び６図の比較は、我々のEP-A-0 149,920の製
剤に対する本発明の製剤の安定性を証明する。観察され
るように特定の条件の下でのEP-A-0 149,920の製剤は不
安定であり、それ故、商業的に利用されるときは過剰の
在庫品の管理の手続きを必要とする。

本発明に係る製剤は、特定の生体外溶解速度及びより制
御された製造過程を特徴とするもので、通常の市場の貯
蔵期間（18ケ月ないし２年）にわたって、生体内及び生
体外の能力に関して優れた安定性を有する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、EP-A-0 149,920にしたがって調製されたジル
チアゼム製剤（曲線ｂ）と比較した実施例13で調製され
たジルチアゼム製剤（曲線ａ）についての投与後の時間
（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/ml）のグラ
フであり、 第２図は、我々のEP-A-0 149,920にしたがって調製され
たジルチアゼム製剤（曲線ｂ）と比較した実施例14で調
製されたジルチアゼム製剤（曲線ａ）についての投与後
の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/ml）
のグラフであり、 第３図は、常用の錠剤（曲線ｂ）と比較した実施例15で
調製されたジルチアゼム製剤（曲線ａ）についての投与
後の時間（時間）対ジルチアゼムの血漿レベル（ng/m
l）のグラフであり、 第４図は、この後で述べられるような周囲の条件の下で
貯蔵され、製造後の種々の時間において試験された実施
例15にしたがって調製されたペレットのバッチの時間
（時間）対溶解（％）のグラフであり、 第５図は、この後で述べられるような加速された条件
（accelerated conditions）の下で貯蔵され、製造後の
種々の時間において試験された、実施例15にしたがって
調製されたペレットのバッチの時間（時間）対溶解
（％）のグラフであり、 第６図は、この後で述べられるような加速された条件で
貯蔵され、製造後の種々の時間において試験された、我
々のEP-A-0 149,920の実施例１にしたがって調製された
ペレットのバッチの時間（時間）は溶解（％）のグラフ
である。

フロントページの続き (72)発明者 ドナルド ユージェン パノーズ アイルランド バーミューダ タッカース タウン ２ ペインタアズ ロード ライ ム ハウス（番地なし) (56)参考文献 特開 昭60−156617（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】経口投与用の吸収の制御されたジルチアゼ
   ムペレット製剤において、該ペレットは、 （ｉ）（ａ）ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる
   塩と、アジビン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
   酸、リンゴ酸、コハク酸、及び酒石酸又はそれらの混合
   物から選択される有機酸を含み、該ジルチアゼム成分及
   び該有機酸が50:1ないし1:1の比で存在する粉末混合
   物、及び （ｂ）大きな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる合
   成ポリマーと小さな割合の水に不溶性の薬学的に許容し
   うる合成ポリマーを含むポリマー材料 のコアを包含し、前記コアは、一方を他方の上に重ねた
   前記粉末混合物と前記ポリマー材料の層を包含し、且つ
   前記ポリマー材料は、前記粉末混合物の全てが前記コア
   内に塗布されることを確保するために有効な量で存在す
   るものであり、 （ii）多層薄膜は、前記コアを取り囲み、大きな割合の
   水に不溶性の薬学的に許容しうる膜形成合成ポリマーと
   小さな割合の水に可溶性の薬学的に許容しうる膜形成合
   成ポリマーを含んでおり、 該薄膜の層数及び前記水に可溶性のポリマーが存在する
   ときの前記水に可溶性のポリマー対前記水に不溶性のポ
   リマーの比は、10ないし19時間のTmaxを達成し、また前
   記ペレットから、経口投与後24時間の間にわたって、そ
   の制御された吸収を可能にする速度で前記ジルチアゼム
   の放出を可能にするために有効であり、前記速度は、前
   記ペレットの溶解速度として生体外で測定され、米国薬
   局方XXIに従う第２種溶解装置（パドル）で、pH7.0にお
   いて、0.05MのKCl中で測定されるとき、次の溶解パター
   ン： ａ）全ジルチアゼムの０ないし35％が、前記装置におけ
   る測定の２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの０ないし45％が、前記装置におけ
   る測定の４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの10ないし75％が、前記装置におけ
   る測定の８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの25ないし95％が、前記装置におけ
   る測定の13時間後に放出させる、 ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が、前記装置にお
   ける測定の24時間後に放出される、 に実質的に相当することを特徴とする経口投与用の吸収
   の制御されたジルチアゼムペレット製剤。
2. 【請求項２】前記ペレットからのジルチアゼムの放出
   が、経口投与後24時間の間にわたって、その制御された
   吸収を可能にする速度でなされ、前記速度は、米国薬局
   方XXIに従う第２種溶解装置（パドル）で、pH7.0におい
   て、0.05MのKCl中で測定される前記速度が、次の溶解パ
   ターン： ａ）全ジルチアゼムの０ないし35％が前記装置で測定の
   ２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの５ないし45％が前記装置で測定の
   ４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの30ないし75％が前記装置で測定の
   ８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの60ないし95％が前記装置で測定の
   13時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が前記装置で測定
   の24時間後に放出される、 に実質的に相当することを特徴とする請求項１に記載の
   吸収の制御されたジルチアゼムペレット製剤。
3. 【請求項３】前記コア又は薄膜内の水に可溶性のポリマ
   ーは、同一のもの又は異なるものであって、ポリビニル
   アルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロース及びポリエチレングリコール又はそ
   れらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１
   又は２に記載の吸収の制御されたジルチアゼムペレット
   製剤。
4. 【請求項４】コア又は薄膜中の水に可溶性のポリマー
   が、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコ
   ポリマーであることを特徴とする請求項１ないし３のい
   ずれか一項に記載の吸収の制御されたジルチアゼムペレ
   ット製剤。
5. 【請求項５】コア又は薄膜中の水に不溶性のポリマー
   が、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸
   セルロース（低分子量、中分子量、又は高分子量）、セ
   ルロース アセテート プロピオネート、セルロース
   アセテート ブチレート、セルロース アセテート フ
   タレート、三酢酸セルロース ポリ（メタクリル酸エチ
   ル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル
   酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ
   （メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウ
   リル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリ
   ル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ
   （アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデ
   シル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、
   高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ
   （エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレー
   ト）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸
   ビニル）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン或いは
   それらの混合物から選択されることを特徴とする請求項
   １ないし４のいずれか１項に記載の吸収の制御されたジ
   ルチアゼムペレット製剤。
6. 【請求項６】コア又は薄膜内の水に不溶性のポリマーが
   アクリル酸及びメタクリル酸のエステルの共重合体であ
   ることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一項に
   記載の吸収の制御されたジルチアゼムペレット製剤。
7. 【請求項７】ジルチアゼム又はその薬学的に許容しうる
   塩、有機酸及びその他の任意の成分よりなるコアを形成
   し、該コアを、請求項１又は２に記載の方法で、ジルチ
   アゼム又はその薬学的に許容しうる塩の放出を可能にす
   るように、請求項１で定義した膜形成ポリマー又はその
   混合物の薄膜で囲むことを包含することを特徴とする請
   求項１ないし６のいずれか一項に記載の吸収の制御され
   たジルチアゼムペレット製剤の製造方法。
8. 【請求項８】請求項１ないし７のいずれか１項に記載の
   ペレットを包含する１日１回投与のための経口投与用の
   吸収の制御されたジルチアゼム製剤であって、米国薬局
   方XXIに従って第２種溶解装置（パドル）で、pH7.0にお
   いて、0.05MのKCl中で測定されるとき、次の溶解パター
   ン： ａ）全ジルチアゼムの５ないし35％が前記装置で測定の
   ２時間後に放出される、 ｂ）全ジルチアゼムの10ないし60％が前記装置で測定の
   ４時間後に放出される、 ｃ）全ジルチアゼムの30ないし90％が前記装置で測定の
   ８時間後に放出される、 ｄ）全ジルチアゼムの60ないし100％が前記装置で測定
   の13時間後に放出される、及び ｅ）全ジルチアゼムの少なくとも85％が前記装置で測定
   の24時間後に放出される に実質的に相当する溶解速度を有するために充分な量の
   ジルチアゼムの速放出性型を含むことを特徴とする経口
   投与用の吸収の制御されたジルチアゼム製剤。
9. 【請求項９】請求項１ないし６及び８に記載のいずれか
   １項記載のペレットを包含し、さらに、ACE−抑制剤又
   はその薬学的に許容しうる塩を包含する経口投与用の吸
   収の制御された製剤であって、前記ACE−抑制剤は、カ
   プトプリル、フォセノプリル、エナラプリル、ラミプリ
   ル、ゾフェノプリル、キナプリル、シラザプリル、スピ
   ラプリル、リシノプリル、デラプリル、ピヴァロプリ
   ル、フェンチアプリル、インドラプリル、アラセプリ
   ル、チアパミル（Ｎ−（3,4−ジメトキシフェネチル）
   −３−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,3−ジチ
   アン−２−イル〕−Ｎ−メチルプロピルアミン1,1,3,3
   −テトラオキシド）、ペントプリル、レンチアプリル及
   びペリンドプリルから、好ましくは選択されることを特
   徴とする経口投与用の吸収の制御された製剤。