DK175591B1

DK175591B1 - Farmaceutisk præparat med kontrolleret absorption af diltiazem og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK175591B1
Application number: DK198805756A
Authority: DK
Inventors: Seamus Mulligan; Edward James Geoghegan; Donald Eugene Panoz
Original assignee: Elan Corp Plc
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1988-10-14
Publication date: 2004-12-13
Also published as: NZ226575A; KR890006240A; EP0320097A1; JPH07116044B2; KR970001656B1; AU615221B2; DK575688A; AU634660B2; EP0320097B1; ES2194832T3; AU2377588A; DE3856555T2; AU7943591A; JPH01132521A; PT88776B; EP0856313A1; DE3856555D1; DK575688D0; ATE241987T1

Description

DK 175591 B1

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater med kontrolleret absorption og specielt kontrollerede absorptionsformer af diltiazem til peroral administrering.

5 Diltiazem-cis-(+)-3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyIII-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on er et benzothiazin-derivat, der er i besiddelse af calciumantagonistvirkning. Diltiazem blokerer indtrængen af calciumioner i glatte og hjertemuskler og udviser således kraftig cardio-vasculær virkninger. Diltiazem har vist sig at være i stand til at forbedre 10 symptomerne ved kroniske hjertesygdomme, specielt angina pectoris og myocardiel ischemi og hypertension, idet den samtidig udviser få tilfælde af bivirkninger. Diltiazem administreres sædvanligvis i tabletform (30 mg eller 60 mg) som diltiazem hydrochlorid solgt under varemærket “Cardizem” (Marion Laboratories Inc.). Diltiazem i tabletform (30 mg) forhandles også 15 under varemærket “Herbesser" (Tanabe Seiyaku) Diltiazem forhandles også i kapselform.

Almindelig diltiazem-terapi starter med 30 mg, der administreres 4 gange om dagen. Dosen hæves gradvis til 240 mg, der gives i opdelte doser tre eller 20 fire gange om dagen, med indtil to dages mellemrum, indtil der opnås optimum respons. Diltiazem metaboliseres i udstrakt grad af leveren og udskilles at nyrerne og i gallen. Ifølge tekniske oplysninger udgivet af Marion Laboratories Inc. absorberes “Cardizem” fra den kendte tablet-formulering i cirka 80% og undergår en ekstensiv første gennemledningseffekt, hvilket giver en abso-25 lut biotilgængelighed, i forhold til intravenøs administrering, på cirka 40%. Enkelte perorale doser på 30 til 120 mg “Cardizem” bevirker i top plasmaniveauer 2-3 timer efter administrering. Målelige plasma-niveauer forekommer i løbet af 30-60 minutter efter administrering, hvilket indicerer, at "Cardizem" absorberes let.

Halveringstiden for fjernelsen fra plasma efter enkelt eller flere administreringer er omtrent 3-5 timer. Terapeutiske blodniveauer af “Cardizem” antages at ligge i området 50-200 mg/ml.

30 DK 175591 B1 2

Som angivet ovenfor administreres almindelig diltiazem-kapsler og -tabletter 3 eller 4 gange om dagen. En sådan hyppig iægemiddeladministrering kan reducere patientens villighed til indtagelse og frembringe uregelmæssige blodniveauer således kan uheldige terapeutiske virkninger forekomme.

5

En artikel af McAuley, Bruce, J. og Schroeder, John S. i Pharmacotherapy 2;121, 1982, angiver, at top-plasma niveauer af diltiazem forekommer i løbet af 1 time med normale kapsler og i løbet af 3-4 timer med tabletter med retarderet frigørelse. Imidlertid har det vist sig, at maksimum plasma-niveauer 10 af diltiazem, der forekommer i løbet af 3-4 timer efter administrering, var uforligeligt med effektiv og virkningsfuld administreririg af diltiazem 2 gange om dagen, og at maksimum-plasma-niveauer, der forekommer i løbet af 6-9 timer, således som det opnåedes, når det drejede sig om de kontrollerede absorptions-diltiazem-præparater beskrevet i EP-A-0 149 920, tilfredsstillede 15 accepterede kriterier for administrering af diltiazem 2 gange om dagen, idet foretrukne niveauer forekom i løbet af 8-9 timer. Yderligere vil det ses, at maksimum-plasma-niveauer af ditiazem, der forekommer i løbet af 3-4 timer, er uforligeligt med effektiv og virkningsfuld administrering en gang om dagen af diltiazem.

20

Ansøgerens EP patent nr. 0 149 920 omhandler et effektivt diltiazem-praeparat til administrering to gange om dagen. Præparatet er enestående på grund af en karakteristisk opløsningshastighed, hvor der undersøges under specielle betingelser, ikke mindst dens kontrollerede absorptionsegenskaber 25 in vivo, der frembyder distinkte fordele i forhold til eksisterende præparater. Imidlertid har det vist sig med visse præparater fremstillet i overensstemmelse med EP-A-0 149 920, når de fremstilles i produktionsbatches, der er i overensstemmelse med kommerciel skalafremstilling til angivne specifikationer, at in vitro opførslen af præparatet blev dårligere udover, hvad man 30 kunne acceptere, dersom de lagredes længere end den normalt ønskede hold barhed stid. Dette viste sig specielt at være tilfældet med præparater, der indeholdt den naturligt forekommende potymer-shellak. Det er velkendt, at sådan naturligt forekommende polymere kan udvise betydelig variation med DK 175591 B1 3 hensyn til kvantitet og kvalitet, afhængigt af kilden og indsamlingstidspunktet, og der er derfor et behov for at fremstille alternative præparater, der ikke kræver anvendelsen heraf.

5 Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe et diltiazem-præparat med kontrolleret absorption, der er velegnet til administrering ikke hyppigere gennemsnitligt end med 24 timers mellemrum.

Herudover tilvejebringer opfindelsen et præparat med kontrolleret absorption 10 af diltiazem, der er velegnet til administrering en gang om dagen, og som er bioækvivalent med kendte perorale præparater af diltiazem.

Desuden tilvejebringer opfindelsen et præparat med kontrolleret absorption af diltiazem, der er velegnet til at administreres en gang om dagen, der er 15 bio-ækvivalent med kendte perorale præparater af diltiazem, der har god stabilitet over normal lagerperiode på 18 måneder til to år, og som kun indeholder syntetiske polymere materialer.

Herudover tilvejebringer opfindelsen en forbedret fremgangsmåde til fremstill-20 ing af disse præparater.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer herudover et præparat med kontrolleret absorption af diltiazem, der er specielt effektiv, når det administreres på særlige tidspunkter i løbet af dagen.

25

Opfindelsen tilvejebringer således et kontrolleret absorption diltiazem til peroral administrering, idet nævnte pellet omfatter (i) en kerne af 30 a) en pulverblanding indeholdende diltiazem eller et farmaceutisk acceptablet salt deraf sammen med en organisk syre valgt bland adipinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, fumarsyre, æblesyre, ravsyre DK 175591 B1 4 og vinsyre eller en blanding deraf, idet diltiazem-komponenten og den organiske syre forefindes i et forhold på fra 50:1 til 1:1, og b) polyvinylpyrrolidon, idet kernen omfatter lag af pulverblandingen 5 og nævnte polyvinylpyrrolidon lagt ovenpå hinanden, og idet næv nte polyvinylpyrrolidon forefindes i en mængde, der er i stand til at sikre, at hele pulverblandingen er overtrukket inden i kernen, og ii) en multi-lags membran, der omgiver kernen, og bestående af Eudragit 10 RS og Eudragit RL i et vægtforhold på 4,1:1 eller 4,0:1 og talcum, hvor hos antallet af lag i membranen og forholdet mellem den vandopløselige og vanduopløselige polymer er effective til at opnå en Tmax fra 10 til 19 timer og muliggøre frigørelse af diltiazemforbindelsen fra pellen med en hastighed, der muliggør kontrolleret absorption heraf 15 over en 24 timers periode efter peroral administrering, idet hastigheden måles in vitro som en opløsningshastighed af nævnte pellet, der, når den måles i et type 2 opløsningsapparat (omrøring) ifølge U.S. Farmakopé XXI i 0,05 M KCI ved pH 7,0, id et væsentlige svarer til følgende opløsningsmønster: 20 (a) fra 0 til 35% af det totale diltiazem er frigjort efter 2 timers måling i apparatet; (b) fra 0 til 45% af det totale diltiazem er frigjort efter 4 timers måling i 25 apparatet; (c) fra 10 til 75% af det totale diltiazem er frigjort efter 8 timers måling i apparatet; 30 (d) fra 25 til 95% af det totale diltiazem er frigjort efter 13 timers måling i apparatet; og DK 175591 B1 5 (e) ikke mindre end 85% af det totale diltiazem er frigjort efter 24 timers måling i apparatet.

Det vil fremgå, at dersom det omhandlede præparat indgives en gang om 5 dagen inden sengetid, kan det være ønskeligt at administrere et præparat, der udviser en langsommere startfrigørelse i løbet at natten efterfulgt af en forøget frigørelseshastighed i løbet at morgenen, efterhånden som patienten vågner og begynder den daglige rutine.

10 Det skal også bemærkes, at de omhandlede aktive ingredienser sædvanligvis gives til kronisk syge patienter, hvor en steady-state-ligevægt nås efter flere dages behandling, Patienter, der har opnået steady state, er mindre tilbøjelige til de svingninger, der normalt ses efter administrering af en enkelt dosis.

15

For fagmanden vil det være klart, at afhængig af administeringstidspunktet i løbet af dagen og den foretrukne bioprofil, der skal opnås, kan produkterne formuleres med opløsningsprofiler, der falder med forskellige underdelinger inden for det nævnte område. Et specielt foretrukkent produkt til adminis-20 trering en gang om dagen vil normalt administreres inden sengetid eller om morgenen ved opvågning og bør formuleres til opnåelse af følgende opløsningsprofil: (a) fra 0 til 35% af det totale diltiazem frigøres efter 2 timers måling i appa- 25 ratet; (b) fra 5 til 45% af det totale diltiazem frigøres efter 4 timers måling i apparatet; (c) fra 30 til 75% af det totale diltiazem frigøres efter 8 timers måling i apparatet; 30 (d) fra 60 til 95% af det totale diltiazem frigøres efter 13 timers måling i ap paratet; og (e) ikke mindre end 85% af det totale diltiazem frigøres efter 24 timers måling i apparatet.

DK 175591 B1 6

Medens præparatet fra EP-A-0 149 920 er særdeles velegnet til administrering to gange om dagen af diltiazem, har man nu fundet, at maksimum-plasma-niveauer på 10 til 19 timer er nødvendige for at tilfredsstille accep-5 terede kriterier for administrering af diltiazem en gang om dagen, idet foretrukne niveauer forekommer inden for 12-14 timer. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en forlængelse med hensyn til tidspunktet for maksimum-plasma-niveau, i det efterfølgende defineret som tmax.

10 Opfindelsen tilvejebringer også et præparat til kontrolleret absorption af diltiazem til peroral administrering en gang om dagen, der omfatter den tidligere definerede pellet, idet præparatet omfatter en tilstrækkelig mængde diltiazem i hurtigt frigørende form, således at der opnås en opløsningshastighed, når der måles i et type 2 opløsningsapparat (omrøring) ifølge U.S. Farmakopé 15 XXI i 0,05 M 1 ved pH 7,0, i det væsentlige svarende til følgende oplysningsmønster: (a) fra 5 til 35% at det totale diltiazem frigøres efter 2 timers måling i appa-ratet; 20 (b) fra 10 til 60% at det totale diltiazem frigøres efter 4 timers måling i ap- pa ratet; (c) fra 30 til 90% af det totale diltiazem frigøres efter i alt 8 timers måling i apparatet; (d) fra 60 til 100% af det totalediltiazem frigøres efter 13 timers måling i 25 apparatet; og (e) ikke mindre end 85% af det totale diltiazem frigøres efter 24 timers måling i apparatet.

Fortrinsvis omfatter præparatet til administrering en gang om dagen en 30 blanding af pellets som defineret tidligere sammen med indtil 25 vægtprocent af en hurtigt frigørende form at diltiazem.

DK 175591 B1 7

Fortrinsvis omfatter den hurtigt frigørende form af diltiazem pellets som beskrevet tidligere uden membranen.

Fortrinsvis forefindes diltiazem i form af et farmaceutisk acceptabelt salt af 5 forbindelsen, mere specielt hydrochloridsaltet heraf.

Den anvendte organiske syre er en eller flere af følgende syrer, adipinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, fumarsyre, æblesyre, ravsyre eller vinsyre. Særligt foretrukne syrer er adipinsyre, fumarsyre og ravsyre. Diltiazem-komponenten 10 og den organiske syre forefindes fortrinsvis i forhold på fra 10:1 til 2:1, mere specielt 6:1 til 3:1.

Kernen indeholder eventuelt også et smøremiddel, der kan være et eller flere af følgende: natriumstearat, magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum.

15 Diltiazem-forbindelsen og smøremidlet forefindes fortrinsvis i et forhold på fra 5:1 til 100:1 til præparater til administrering en gang om dagen.

Kernen omfatter diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og den associerede organiske syre iblandet polyvinylpyrrolidon. Diltiazem-20 komponenten og polyvinylpyrrolidon er fortrinsvis til stede i et forhold på fra 1:1 til 100:1, mere specielt fra 5:1 til 30:1. Polyvinylpyrrolidon er let opløseligt i vand.

Kernen omfatter: 25 (a) en pulverblanding indeholdende diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, en organisk syre valgt blandt adipinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, fumarsyre, æblesyre, ravsyre og vinsyre eller en blanding deraf, idet diltiazem-komponenten og den organiske syre forefindes i et forhold fra 50:1 30 til 1:1, (b) polyvinylpyrrolidon DK 175591 B1 8 idet kernen omfatter tag af pulverblandingen og polyvinylpyrrolidon anbragt herovenpå, det ene ovenpå det andet, og idet polyvinylpyrrolidon er til stede i en tilstrækkelig mængde til at sikre, at al pulverblandingen er overtrækket i kernen.

5

Udtrykket vandopløselig polymer anvendt i foreliggende beskrivelse med krav omfatter polymere, der er frit permeable for vand.

Kernen har mellem 50 og 200 lag af de kemedannende materialer og er 10 bygget op på i og for sig kendt måde.

Fortrinsvis opbygges multilag-indretningen af diltiazem, organisk syre og polyvinylpyrrolidon på en central inert kerne i en almindelig overtrækspande. Kernen består passende af en individuel kugle eller kom af sukker/stivelse 15 med en gennemsnitsdiameter i området 0,4 - 0,8 mm, specielt 0,6 - 0,71 mm til præparater til administrering en gang om dagen. Alternativt kan diltiazem, den organiske syre og polyvinylpyrrolidon være opbygget på en central inert kerne som tidligere defineret i et automatiseret overtrækssystem, som fx en CF-granulator.

20

Kernen kan også indeholde yderligere komponenter ud over de ovenfor beskrevne, som for eksempel et dispersionsmiddel, glidemiddel og/eller overfladeaktivt middel.

25 Diltiazemforbindelsen, den organiske syre og eventuelt andre komponenter blandes til dannelse af et homogent pulver. Blandingen ledes passende gennem en passende mesh-størrelse sigte under anvendelse af en formalingsmaskine. Når der skal overtrækkes i en almindelig overtrækspande, påføres alternerende lag af en overtræksopløsning/suspension af polyvinylpyrrolidon 30 og pulveret på den centrale inerte kerne, således at der opbygges et multilagsarrangement af aktiv kerne.

DK 175591 B1 9 Når det drejer sig om et automatiseret overtrækssystem, påføres overtræk-sopløsningen/suspensionen af polyvinylpyrrolidon og pulveret samtidigt på almindelig måde. Overtræksopløsningen/suspensionen af polyvinylpyrrolidon omfatter polymeren opløst/suspenderet i et passende opløsningsmiddel eller 5 blanding af opløsningsmidler. Koncentrationen af polyvinylpyrrolidon i over-træksopløsningen/suspensionen bestemmes af slutopløsnin- gens/suspensionens viskositet. Fortrinsvis anvendes mellem 10 og 40 dele inerte kerner i forhold til det homogene pulver. Tilsætningen af et plastificer-ende middel til polyvinylpyrrolidon opløsningen/suspensionen kan være nød-10 vendig afhængig af formuleringen for at forbedre elasticiteten og også stabiliteten af den polymere film og for at forhindre forandringer i polymerens permeabilitet gennem længere lagring. Sådanne forandringer kan påvirke lægemiddelfrigørelseshastigheden. Velegnede plastificerende midler omfatter polyethylenglycol, propylenglycol, glycerol, triacetin, dimethylphthalat, di-15 ethylphthalat, dibutylphthalat, dibutylsebacat, triethylcitrat, tributylcitrat, triethylacetylcitrat, ricinusolie og forskellige procentdele acetylerede monoglycerider.

Membranen, som omgiver kernen, omfatter en polymer, der er let permeabel 20 for diltiazem og vand, og en polymer, der er frit permeabel for diltiazem og vand, nemlig EUDRAGIT® RS og EUDRAGIT® RL i et forhold på 4,1:1 eller 4,0:1.

EUDRAGIT® polymer er polymere lakforbindelser baseret på acrylater 25 og/eller methacrylater.

Polymere materialer forhandlet under varemærket EUDRAGIT® RL og EUDRAGIT® RS er acrylharpikser indeholdende copolymere af acryi- og methacrylsyreestere med et lavt indhold af kvatemære ammoniumgrupper og 30 er beskrevet i EUDRAGIT®-kata!oget udgivet af Rohm Pharma GmbH (1985), hvor detaljerede fysisk-kemiske data over disse produkter er angivet. Ammoniumgruppeme forefindes som salte og giver anledning til lakfilmenes DK 175591 B1 10 permeabilitet. EUDRAGIT® RL og RS er henholdsvis frit permeabel (RL) eller let permeable (RS), uafhængigt af pH.

Eksempler på færdigfremstillede opløsninger/suspensioner af polymere ma-5 terialer med eller uden plastificerende midler omfatter EUDRAGIT® RL 30D, EUDRAGIT®RL 12,5 P, EUDRAGIT® RS 12,5 (idet EUDRAGIT er et varemærke fra Rohm og Haas, hvis tekniske brochurer beskriver forskellen mellem produkterne.

10 Membranen kan opbygges ved at tilføre en hel række overtræk af membran-polymeropløsning eller suspension på kerne som beskrevet i det efterfølgende. Membranopløsningen eller suspensionen indeholder de polymere opløst eller suspenderet henholdsvis i et passende vandigt eller organisk opløsningsmiddel eller blandinger af opløsningsmidler, i tilstedeværelse af 15 talcum, et smøremiddel. Membranen, polymeren eller blandingen af polymere kan eventuelt omfatte et plastificerende middel, hvis virkning og udvælgelse tidligere er blevet beskrevet.

Fortrinsvis er antallet af påførte overtræk af membranopløsning eller suspen-20 sion mellem 20 og 600. Den opnåede opløsningshastighed er proportionalt langsommere, efterhånden som antallet af membranovertræk stiger.

Membranopløsningen eller suspensionen kan påføres de aktive kerner i en almindelig overtrækspande som tidligere angivet eller alternativt under an-25 vendeise af et automatiseret system, som fx en CF-granulator, fx en “FREUND CF” granulator, en "GLATT” fluidiseret lejeprocessor, en “AERO-MATIC”, en modificeret “ACCELA-COTA” eller et andet passende automa-toseret kugleovertrækssystem (FREUND, GLATT, AEROMATIC og ACCELA-COTA er alle varemærker).

30

Fortrinsvis påføres 2-25 ml membranopløsning/suspension pr. overtræk pr. kg aktive kerner. I et automatiseret system er den totale mængde påført membranopløsning/suspension på de aktive kerner den samme, som DK 175591 B1 11 påføres i en almindelig overtrækspande, bortset fra at membrano-pløsning/suspension påføres kontinuert.

Når en overtrækspande anvendes, påføres membranen i en mængde på 20-5 30 beklædninger mellem hvert tørretrin, indtil alle beklædninger er påført.

Mellem beklædningerne tørres pellets i mere end 12 timer ved en temperatur på 50-60°C, foretrukkent 55°C.

I et automatiseret system påføres membranen fortrinsvis i en mængde, der 10 svarer til påførsel af 20-30 overtræk/dag. Efter hver påførsel af denne mængde membranopløsning/suspension tørres pellets ved en temperatur og i det tidsrum, der er specificeret for overtræk i en overtrækspande.

I et automatiseret overtrækssystem er hastigheden for påførsel af mem-15 branopløsning/suspension passende 0,5-10 g/kg kemer/minut. Tilførselshastigheden af smøremidlet, som fx talkum, er passende 0,5 -10 g/kg ker- ner/minut.

Pellets kan fyldes i hårde eller bløde gelatinekapsier. Pellets kan også slås til 20 tabletter under anvendelse af en binde- og/eller hærdemiddel, der sædvanligvis anvendes ved tablettering, som for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, forhandlet under varemærket Avicel® eller et co-krystalliseret pulver af højt modificeret dextriner (3 vægtprocent) og saccharose forhandlet under varemærket “DI-PAC” på en sådan måde, at den særlige opløsningshas-25 tighed for pellets bibeholdes.

Ved behandling af cardiovasculære sygdomme er det ofte en fordel og ønskeligt at målrette en eller flere vektorer af det komplicerede indre blodtrykskontrolsystem for at opnå maksimum terapeutisk virkning. For eksempel 30 kan det være ønskeligt ud over at blokere tilstrømningen af calciumioner at hæmme angiotension-omdannende enzym (ACE) hvis virkning er kendt for at forøge blodtrykket ved at fremme vasokonstriktion af arterioleme og natriumtilbageholdelse. Til dette formål angår opfindelsen derfor også et farma- DK 175591 B1 12 ceutisk præparat af diltiazem og en ACE inhibitor i en peroral dosisform, der er velegnet til samtidig og kombineret administrering, hvorved der opnås en kontrolleret frigørelse over en 24 timers periode, dersom der administreres en gang daglig.

5

Til den kombinerede anvendelse forefindes ACE-inhibitoren eller det farmaceutisk acceptable salt og diltiazem-forbindelsen eller det farmaceutisk acceptable salt heraf som omtalt ovenfor i en enkelt dosisform til op nåelse af de ønskede plasmaprofiler til administrering enten en gang om dagen eller to 10 gange om dagen.

ACE-inhibitoren kan være kombineret med retarderet frigørelsesdiltiazem-præparater enten som den rene aktive bestanddel eller som aktive kerner frembragt i det væsentlige som beskrevet ovenfor for diltiazemaktive kerner.

15 Både diltiazem-forbindelsen og ACE-inhibitoren kan formuleres i den samme aktive kerne.

Til samtidig anvendelse forefindes ACE-inhibitoren eller det farmaceutisk acceptable salt heraf og diltiazem-forbindelsen eller det farmaceutisk accept-20 able salt heraf som omtalt tidligere i adskilte dosisformer til opnåelse af de ønskede plasmaprofiler til administrering en gang om dagen af de aktive bestanddele.

I et præparat til administrering en gang om dagen er mængden af 25 tilstedeværende ACE-inhibitor ikke større end den mængde, der normalt gives som den daglige dosis. Normalt vil forholdet mellem diltiazem og ACE-inhibitor være mellem 50:1 og 1:5, fortrinsvis 20:1 til 1:1.

For fagmanden vil det være klart, at begge lægemidler udviser en virkning på 30 det cardiovasculære system, men gennem forskellige virkningsveje. For eksempel kan til kontrol af hypertension hvert lægemiddel anvendes sammen i daglige mængder på mindre, end hvad der ville anvendes, dersom hvert lægemiddel anvendes alene.

DK 175591 B1 13

Velegnede ACE-Inhibitorer omfatter captopril, fosenopril, enalapril, ramipril, zofenopril, quinapril, cilazapril, spirapril, lisinopril, delapril, pivalopril, fentiapril, indolapril, alacepril, tiapamil (N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-di-thian-2-yl]-N-methylpropylamin 1,1,3, 3-tetraoxid), 5 pentopril, rentiapril og perindopril.

Foretrukne ACE-inhibitorer omfatter captopril og enalapril.

Yderligere omfatter opfindelsen anvendelsen af diltiazem eller et farma-10 ceutisk acceptabelt salt heraf til fremstilling af et lægemiddel til kontrol af hypertension og angina-symptomer over en 24 timers periode, idet der administreres med en enkelt terapeutisk effektiv dosis her af. Man kan en gang om dagen sammen med eller samtidig med diltiazem eller det farmaceutisk acceptable salt heraf administrere en enkelt terapeutisk effektiv dosis af en 15 ACE-inhibitor som beskrevet ovenfor.

Opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler: EKSEMPEL 1 20

Diltiazem-hydrochiorid (40 kg) , fumarsyre (10 kg) og talkum (4 kg) blev blandet og formalet gennem en passende mesh sigte sigte, således at der opnåedes et homogent pulver.

25 Pulveret blev påført stivelses/sukkerkom (0,6-0,71 mm diameter) (10 kg) under anvendelse af en “FREUND CF" granulator og en overtræksopløsning af: 9% polyvinylpyrrolidon i ethanol.

30 Herefter blev en membran påført de aktive kerner ved påsprøjtning af en opløsning bestående af: DK 175591 B1 14 12,5% EUDRAGIT® RS i acetone/isopropanol 40:60 ............ 40 vægtdele 12,5% EUDRAGITtg) RL i acetone/isopropanol 40:60 ............ 40 vægtdele 5 Isopropanol.............................................. 50 vægtdele medens man samtidigt men for sig påstøvede talkum (100 vægtdele) på almindelig måde. Forholdet mellem membranopløsning og talkum var 1:0,62 svarende til 0,62 g talkum påført pr. gram membranopløsning. En tilstrække-10 lig mængde membranopløsning og talkum påførtes 50 kg aktive kerner til opnåelse af opløsningsprofilen angivet nedenfor.

De færdige pellets blev tørret for at afdampe al opløsningsmiddel inden udførelsen af opløsningsforsøget. Opløsningshastigheden af pellets blev un-15 dersøgt ved hjælp at metoden beskrevet i U.S. Farmakopé XXI omrøringsmetoden i 0,05 M KCI, ved pH 7,0 og ved 100 omdr./minut.

Diltiazem-hydrochloridet blev kvantitativt bestemt under anvendelse at spek-trofotometri ved 237 nm. Opløsningshastigheden var følgende: 20

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochlorid 2 2,3 4 17,7 8 49,0 25 13 76,5 24 95,7 EKSEMPEL 2 30 Eksempel 1 blev gentaget bortset fra, at tilførslen af membran-dannende opløsning fortsatte, indtil der blev opnået følgende opløsningsprofil.

DK 175591 B1 15

Opløsningshastigheden af de således fremstillede pellets blev bestemt som beskrevet i eksempel 1 og viste sig at være følgende:

Tid (timer % Frigjort diltiazem—hydrochlorid 5 2 0,8 4 13,8 8 52,6 13 80,4 24 98,1 10 EKSEMPEL 3

Diltiazem-hydrochlorid (40 kg), fumarsyre (10 kg) og talkum (4 kg) blev blandet og formalet gennem en nr. 50 mesh sigte til opnåelse af et homogent 15 pulver.

Pulveret blev påført stiveises/sukkerkomene (0,6-0,71 mm diameter) (10 kg), idet der anvendtes en granulator, der anvendte en overtræksopløsning bestående af: 20 9% polyvinylpyrrolidon i ethanol.

En membran blev herefter påført de aktive kerner ved påsprøjtning af en opløsning bestående af: 25 12,5% EUDRAGIT® RS i acetone/isopropanol 40:60................... 41 vægtdele 12,5% EUDRAGIT RL i acetone/isopropanol 40:60 ................... 10 vægtdele 30 Isopropanol..................................................... 49 vægtdele medens man samtidigt men for sig påstøvede talkum (100 vægtdele) på almindelig måde. Forholdet mellem membranopløsning og talkum var 1:0,62 DK 175591 B1 16 svarende til 0,62 g talkum påført pr. gram membranopløsning. En tilstrækkelig mængde membranopløsning (omfattende opløsningsmidler) og talkum påførtes 50 kg aktive kerner til opnåelse af opløsningsprofilen angivet nedenfor.

5

Herved opnåedes aktive kerner med en opløsningshastighed af pellets (bestemt som beskrevet i eksempel 1) som følger:

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochlorid 10 2 0,7 4 16,8 8 62,9 13 87,6 24 98,7 15

En mængde af pellets med retarderet frigørelse fremstillet på denne måde (85 vægtprocent aktiv ingrediens) blev kombineret med en mængde (15 vægtprocent aktiv bestanddel) af pellets, der straks frigiver, svarende til aktive kerner uden membran. Opløsningshastigheden af blandingen fremstillet 20 på denne måde bestemtes og viste sig at være:

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochiorid 2 24,70 4 40,30 25 8 70,10 13 89,30 24 98,90 EKSEMPEL 4 30

Eksempel 3 blev gentaget bortset fra, at en tilstrækkelig mængde membranopløsning (omfattende opløsningsmidler) og magnesiumstearat blev DK 175591 B1 17 påført 50 kg aktive kerner til opnåelse af en opløsning af pellets (bestemt som beskrevet i eksempel 1) som følger:

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochlorid 5 2 0,35 4 5,10 8 33,90 13 69,60 24 95,20 10

En vis mængde pellets (85 vægtprocent) fremstillet på denne måde blev blandet med en vis mængde aktive kerner (15 vægtprocent), idet de aktive kerner frigør al deres diltiazem-hydrochlorid i løbet af ca. 30 minutter, og opløsningshastigheden af den således fremstillede blanding blev målt på 15 samme måde som angivet i eksempel 1 og viste sig at være:

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochiorid 2 11,30 4 15,75 20 8 49,50 13 81,85 24 96,95 EKSEMPEL 5 25

Diltiazem-hydrochlorid (3,067 kg) blev blandet med en afmålt mængde pellets med retarderet frigørelse (39,932 kg) fremstillet i eksempel 3 sammen med “Avicel” pH101 (5,0 kg), tværbundet polyvinylpyrrolidon (1,75 kg) og magnesiumstearat (0,25 kg).

30

Den fremstillede blanding blev tabletteret til opnåelse af en tablet, der indeholdt 240 mg diltiazem som hydrochloridsaltet.

DK 175591 B1 18

Opløsningshastigheden af tabletterne blev undersøgt ved metoden fra U.S. Farmakopé XXI (omrøringsmetoden) som beskrevet i eksempel 1.

Opløsningshastigheden var: 5

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochlorid 2 22,6 4 41,5 8 69,8 10 13 89,5 24 98,9 EKSEMPEL 6 15 Diltiazem-hydrochlorid (3,0 kg) , ravsyre (0,35 kg) og talkum (0,3 kg) blev blandet og formalet en nr. 100 mesh sigte til opnåelse af et homogent pulver.

Pulveret blev påført stivelses/sukkerkorn (0,6-0,71 mm diameter) (0,75 kg) i en standardovertrækspande under anvendelse af en overtræksopløsning 20 bestående af: 9% polyvinylpyrrolidon i isopropanol.

Kornene blev overtrukket med et afmålt rumfang overtræksopløsning efter-25 fulgt af påstøvning af en afmålt vægtmængde pulverblanding. De overtrukne korn henstod for at tørre, og overtrækstrinnet blev gentaget, indtil al pulver var påført. De overtrukne korn, der udgør de aktive kerner af pellets, tørredes herefter natten over for at fjerne alle spor af opløsningsmiddel.

30 De aktive kerner af pellets, der skulle fremstilles, blev herefter omgivet med en membran ved at påføre trinvis overtræk af en suspension bestående af: DK 175591 B1 19 12,5% EUDRAGIT® RS i acetone/isopropanol 40:60 .................. 53,33 vægtdele 12,5% EUDRAGIT® RL i acetone/isopropanol 40:60.................. 13,33 vægtdele 5 Talkum.......................................................... 33,33 vægtdele

Efter hver overtræk var påført, blev pellets tørret i overtrækspanden.

De færdige pellets blev herefter underkastet en opløsningsprøve. Inden 10 opløsningsprøven tørredes pellets for at afdampe al opløsningsmiddel. Tilførsel af den membrandannende suspension og tørring blev udført, indtil følgende opløsningsprofil blev opnået.

Opløsningshastighed af pellets blev undersøgt ved hjælp af metoden fra U.S.

15 Farmakopé XXI (omrøringsmetoden) i 0,05 M KC1 ved pH 7,0 og ved 100 omdrejninger pr. minut.

Diltiazem-hydrochloridet blev kvantitativt bestemt under anvendelse af et UV-spektrofotometer ved 237 nm. Opl ningshastigheden var følgende: 20

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochiorid 2 1,7 4 10,7 8 50,6 25 13 79,9 24 101,4 EKSEMPEL 7 30 Pellets blev fremstillet under anvendelse af de bestanddele og fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 6, og viste sig at have følgende opløsningsprofil: DK 175591 B1 20

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochlorid 2 16,7 4 26,9 8 60,6 5 13 81,7 24 96,5

Eventuelt kan den samme opløsningsprofil som angivet i eksempel 7 opnås ved at blande en del (5-20 vægtprocent) aktive kerner med pellets, der er 10 fremstillet som beskrevet i eksempel 6.

EKSEMPEL 8

Eksempel 1 blev gentaget, bortset fra at 2,0 kg diltiazem-hydrochlorid, 0,5 kg fumarsyre og 0,2 kg talkum blev anvendt, og en tilstrækkelig mængde mem-15 branopløsning og talkum blev påført til opnåelse at følgende opløsningsprofil:

Tid (timer) % Frigjort diltiazem—hydrochlorid 2 1,2 4 0,8 20 6 5,5 8 16,2 10 32,6: 13 55,1 24 98,2 25 EKSEMPEL 9

Eksempel 8 blev gentaget, bortset fra at en tilstrækkelig mængde mem-branopl og talkum blev påført til opnåelse af følgende opløsningsprofil: 30 DK 175591 B1 21

Tid (timer) % Frigjort diltiazem-hydrochlorid 2 0,6 4 0,5 6 1,8 5 8 8,8 10 22,3 13 45,3 24 94,4 10 EKSEMPEL 10

Diltiazem-hydrochiorid (2,4 kg) og enalapril (0,2 kg) blev blandet sammen med en mængde pellets med retarderet frigørelse (41,53 kg) fremstillet i eksempel 3 sammen med Avicel pH101 (5,0 kg), tværbundet polyvinylpyrroli-don (1,75 kg) og magnesiumstearat (0,25 kg).

15

Den fremstillede blanding blev tabletteret til opnåelse af en tablet, der indeholdt 120 mg diltiazem-hydrochlorid og 10 mg enalapril, hvorved der opnåedes en opløsning og bioprofil, der var velegnet til en gang daglig administrering af begge aktive bestanddele.

20 EKSEMPEL 11

Fumarsyre (2 kg) blev reduceret i størrelse i en almindelig farmaceutisk hammermølle gennem en nr. 100 mesh sigte. Den formalede fumarsyre blev 25 herefter blandet med captopril (6 kg) i 20 minutter. En opløsning af polyvi-nylpyrrolidon (P.V.P.) og ethylcellulose (Ethocel - Ethocel er et varemærke) i isopropanol blev fremstillet i koncentrationer på 15% og 2% af de respektive komponenter.

30 Individuelle korn (5 kg) med en partikelstørrelse på 0,5 til 0,6 mm blev anbragt i en almindelig farmaceutisk overtrækspande. Fumarsyre/captopril-blandingen blev påført de individuelle korn under anvendelse af P.V.PVEthocel-opløsningen som et bindemiddel. Efter afslutning af denne DK 175591 B1 22 behandling overførtes de fremstillede aktive kerner til en bakketørringsovn for at fjerne opløsningsmidlet. 10 vægtprocent aktiv bestanddel af ovennævnte aktive kerner blev blandet med pellets frembragt som beskrevet i eksempel 3, bortset fra at pellets med retarderet frigørelse fra eksemplet indeholdt 90 5 vægtprocent diltiazem-hydrochlorid, og de hurtigt frigørende pellets indeholdt 15% diltiazem-hydrochlorid. Efter blanding af de tre pellettyper fyldtes de i hårde gelatinekapsler, således at hver kapsel inde holdt 120 mg diltiazem-hydrochlorid og 50 mg captopril.

10 Farmalkoloqiske resultater for administrering en gang om dagen Undersøgelse in vivo:

Farmakologiske data for diltiazem-præparatet fra eksempel 1 15

Pelletpræparatet fremstillet i eksempel 1 blev bedømt in vivo under steady-state betingelser.

En steady-state-undersøgelse blev udført på 12 unge raske frivillige mænd, 20 idet man sammenlignede præparatet fra eksempel 1 med et referenceprodukt (almindelige tabletter med normal frigørelse) Præparatet fra eksempel 1 blev administreret som en enkelt 240 mg indkapslet dosis til tiden 0, medens referencen blev administreret som en enkelt 60 mg tablet til tiden 0, 6, 12 og 18 timer (i.e. q.i.d.).

25

Plasma blev udtaget indtil 24 timer, og gennemsnitsresultateme blev beregnet og angivet i tabelform.

Resultaterne i tabel 1 er fra dag 5 prøveudtagningen.

30 DK 175591 B1 TABEL 1 23

Gennemsnits diltiazem—koncentrationer (na/mh - daa 5 5 Timer Reference Præparat fra eks. 1 0,00 104,08 74,83 0,50 104,17 75,25 1.00 140,75 72,17 2.00 165,42 71,75 10 3,00 — 72,67 4.00 139,83 88,42 6.00 107,00 95,42 6.50 93,42 — 7.00 107,42 — 15 8,00 143,58 96,92 10.00 138,00 107,50 12.00 94,42 106,75 12.50 77,42 — 13.00 87,83 — 20 13,50 92,58 — 14.00 109,42 109,17 16.00 109,00 107,75 18.00 82,33 96,25 18.50 81,45 — 25 19,00 94,00 — 20.00 120,33 85 22.00 117,75 — 24.00 98,92 71,08 30 Resultaterne af denne in vivo sammenligning mellem præparatet fra eksempel i forhold til almindelige normalt frigørende tabletter (reference) viser, at præparatet fra eksempel 1 er bioækvivalent (85%) med referencen (100%). Præparatet fra eksempel 1 udviser også reduceret top til gennem- DK 175591 B1 24 fluktuationer, hvilket muliggør titrering af dosisen til sikre, vedvarende og effektive plasmaniveauer, hvilket ikke altid ses med mere typisk administrerede former af diltiazem med umiddelbar frigørelse. Imidlertid er det vigtigste afgørende træk tmax (tiden indtil top-plasma-niveauer), der antages at være 5 det eneste mest vigtige farmakokinetiske kriterium for karakterisering af en specifik dosishyppighed, tmax for præparatet fra eksempel 1 er 14,00 timer, hvilket indicerer egnetheden heraf til administrering en gang om dagen, medens tmax for referencen er 2,75 timer. Yderligere når man sammenligner med præparatet fra eksempel 1 af EP-A-0 149 920, et diltiazempræparat til 10 administrering to gange om dagen og med en tmax på 8,7 timer, ses tydeligt forlængelsen af den opnåede tmax værdi med det omhandlede præparat til administrering en gang om dagen.

Farmakologiske resultater for diltiazem-præparatet fra eksempel 2 15

Forsøgspersoner:

Seks mandlige forsøgspersoner deltog i undersøgelsen (tabel 2). En forsøgsperson (person 2) gik ud af undersøgelsen efter den anden dag af grunde, 20 der ikke havde noget med selve undersøgelsen at gøre. Alle forsøgspersoner viste sig at være raske under en forud foretaget lægeundersøgelse. De frivillige personer angav ikke at have anvendt nogen form for lægemiddel under en 14 dages periode inden undersøgelsens start.

25 Forsøgsperson Forsøgs- Alder Højde Vægt Ryger nr. persons år (cm) (kg) _initialer______ 1 SF 21 171,5 72,8 Ja 2 NH 21 173,0 65,0 Nej 30 3 LH 25 174,0 70,0 Nej 4 PB 21 172,0 61,5 Ja 5 GG 19 180,0 74,0 Ja 6 TS 40 165,0 77,0 Nej DK 175591 B1 25

Medikamenterina oa dosering Følgende medikamentering anvendtes i undersøgelsen: 5 (1) Reference 30 mg tabletter.

(2) Diltiazem 120 mg kapsler fremstillet ud fra en blanding af pellets med retarderet frigørelse fremstillet i eksempel 2 med 5% pellets med umiddelbar frigørelse eller pellets med retarderet frigørelse uden membran, i 10 det efterfølgende betegnet præparatet fra eksempel 2.

Referencen blev administreret som en 30 mg dosis til tiden 0, 6, 12 og 18 timer. Præparatet fra eksempel 2 i kapselform blev indgivet som en enkelt 120 mg dosis til tiden 0 timer.

15

Undersøgelserne blev opbygget som en randomiseret, afbalanceret, enkeltdosis to-vejs krydsningssammenligning af referencen og diltiazem-præparatet fra eksempel 2.

20 Forsøget var til en begyndelse opdelt i to 24 timers behandlingsperioder. Herefter blev en tredje 24 timers behandlingsperiode udført. Der var 7 dage mellem hver undersøgelsesperiode.

På tidspunktet for undersøgelsens start blev forsøgspersonerne random-25 iseret givet et undersøgelsesnummer fra 1 til 6 og tildelt en behandling, der var fastlagt ud fra undersøgelsesnummeret som angivet i tabel 3.

Forsøgspersonerne ankom til forsøgsstedet 10-12 timer inden dosering og forblev i fastetilstand i mindst 8 timer inden og indtil 3 timer efter dosering.

30 Diæten var standardiseret mellem behandlingsperioderne.

DK 175591 B1 TABEL 3 26

Forsøgsperson nr. _Behandlingsperioder_____ __1__2 1,2, 3__Reference_ Præparat fra eks. 2 4, 5, 6 Præparat fra eks. 2__Reference_ 5 Plasmadiltiazem-koncentrationerne blev bestemt ved væskekromatografi med høj ydeevne.

Resultater: 10 Plasmadiltiazem-koncentrationer

En oversigt over gennemsnitsresultaterne er angivet i tabel 4.

TABEL 4 DK 175591 B1 27

Gennemsnits diltiazem-koncentrationer (ng/ml 5 Tid Reference Præparat fra eks. 2 0,0 0,0 0,0 0,5 4,02±3,31 1.0 12,98±9,36 6,10+2,20 10 2,0 20,80±11,15 6,88 3,17 3.0 23,60±11,15 4.0 22,00±10,25 16,32±7,23 6.0 15,69±5,87 21,58±13,33 6,5 15,82±7,16 15 7,0 29,04+15,29 30,60+9,56 8.0 38,00±10,46 35,80±13,39 9.0 — 40,80±18,90 10.0 32,00±7,97 46,20±20,78 12.0 21,60+6,39 54,60±26,43 20 12,5 18,40±6,66 13.0 21,76±9,10 14.0 33,60±14,47 56,00±25,42 16.0 34,60+11,72 45,60+16,96 18.0 26,80±5,97 39,20+13,99 25 18,5 26,60±7,33 19.0 27,40+12,92 20.0 38,20+17,02 28,40+5,27 22.0 34,20+9,88 24.0 33,20+14,86 22,80+7,29 30 28,0 17,02+4,75 — 36.0 2,58+3,55 3,54+3,38 DK 175591 B1 28

Undersøgelsens formål var at sammenligne de farmakokinetiske profiler af et omhandlet præparat af diltiazem med kontrolleret absorption i forhold til opdelte doser af et referenceprodukt. Præparatet fra eksempel 2 var specielt designet til administrering af diltiazem en gang om dagen, og man antog, at 5 dette præparat vill udvise en plasmaprofil i overensstemmelse med den reducerede dosishyppighed.

Resultaterne af undersøgelsen bekræfter den forsinkede og udstrakte plasmaprofil af præparatet fra eksempel 2. Skønt produktet var eksempel 2 inde-10 holder en del komponent med umiddelbar frigørelse (5%), udviste produktet en signifikant forsinket tid for topplasmadiltiazem-koncentrationer i forhold til referencen. Gennemsnitsgennemløbsværdier var meget lig for begge produkter med ingen signifikante forskelle i gennemsnits-blodkoncentrationer til tiden 24 timer efter administrering for produktet fra eksempel 2 i forhold til 15 referencen, hvilket yderligere understregede den forlængelse absorptionsart af det omhandlede præparat.

Udskillelsesresultaterne for præparatet fra eksempel 2 var også i overensstemmelse med en plasmaprofil for administrering en gang om dagen.

20 Præparatet fra eksempel 2 udviste en betydeligt langsommere tilsynelan-dende udskillelseshastighed og længere tilsyneladende halveringstid i forhold til referencen.

Bestemmelser af den relative biotilgængelighed viste, at præparatet fra ek-25 sempel 2 var mere biotilgængeligt end referenceproduktet, idet præparatet udviste 112,06% relativ biotilgængelighed baseret på 24 timers resultater.

Præparatet fra eksempel 2 bibeholdt en bemærkelsesværdig udstrakt tmax på 13,20 timer efter administering i forhold til 2,30 timer for referencen og 8,7 30 timer for præparatet fra eksempel 1 fra EP-A-0 149 920, der er et diltiazem-præparat fremstillet til administrering to gange om dagen.

DK 175591 B1 29

Denne forlængelse af tmax viser således, at præparatet fra eksempel 2 er i stand til at imødegå behovene for administreging en gang om dagen, og at de totale resultater af undersøgelsen viser opnåelsen af en profil for administrering en gang om dagen for produktet fra eksempel 2.

5

Farmakologiske resultater for præparatet fra eksempel 3

Blandingen af pellets fremstillet i eksempel 3 blev fyldt i hårde gelatinekapsler til opnåelse af kapsler, der indeholdt 120 mg diltiazem-hydrochlorid. En 10 enkelt dosis af de således fremstillede kapsler blev sammenlignet med en enkelt dosis af pellets i kapselform, idet disse pellets er fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i EP-A-0 149 920 (en diltiazemform til administrering to gange om dagen) og i det efterfølgende identificeret som “præparat til administrering to gange dagligt” administreret som en enkelt dosis til seks forsøg-15 spersoner. De to forskellige præparater blev afprøvet i den samme gruppe på seks personer. Gennemsnitsblodniveauer af de to præparater blev bestemt og angivet i tabel 5.

20 DK 175591 B1 TABEL 5 30

Tid Præparat til Tid Præparat fra eks. 3 (timer) administrering 2 (timer) Blodniveau (ng/ml) 5 gange dagligt _Blodniveau (ng/ml)__________ 0,00 0,00 0,00 0,00 1,00 0,00 1,00 11,20 2.00 2,17 2,00 12,30 10 4,00 29,67 4,00 17,97 5.00 52,33 5,00 22,67 6.00 63,67 6,00 28,67 7.00 69,00 7,00 32,33 8.00 69,50 8,00 36,17 15 9,00 62,50 9,00 38,50 10.00 53,83 10,00 44,50 12.00 38,67 12,00 41,67 14.00 27,17 14,00 35,33 16.00 20,17 16,00 28,33 20 18,00 15,22 18,00 23,00 20.00 12,95 20.000 18,33 24.00 7,70 24,00 12,77

Tid for maksimum blodniveauer (tmax) 25

Tiden for maksimum blodniveauer (t) (tmax) blev undersøgt for hver person og hvert præparat.

Gennemsnits tmax-værdierne var følgende: 30

Præparat ti! Gennemsnits Baseret på administrering tmax = 7,17 6 forsøgspersoner 2 gange dagligt DK 175591 B1 31

Præparat fra Gennemsnits Baseret på eksempel 3 tmax = 10,67 6 forsøgspersoner 5 I undersøgelsen blev præparatet fra eksempel 3 sammen lignet med et præparat fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i EP-A-0 149 920, der er et effektivt præparat til administrering af diltiazem to gange daglig. Medens "præparatet til administrering to gange daglig" opnår en bemærkelsesværdig udstrækning med hensyn til tmax (7,17 timer) i forhold til diltiazem med 10 almindelig umiddelbar frigørelse, udviser det ikke en farmakokinetisk profil i overensstemmelse med et præparat til administrering en gang om dagen. Imidlertid viser præparatet fra eksempel 3 en lavere top til gennemløbsforhold, mens det er bioækvivalent (93,5%) med, præparatet til administrering to gange daglig (100%). Mere vigtigt er imidlertid den signifikant udstrakte tmax, 15 der opnås (10,67 timer) med præparatet fra eksempel 3, hvilket demonstrerer en total farmakokinetisk profil i overensstemmelse med administrering en gang om dagen.

Farmakologiske data for diltiazern-hydrochlorid-præparatet fremstillet i ek-20 sempel 4

Blandingen af pellets fremstillet i eksempel 4 blev fyldt i hårde gelatinekapsler, således at der blev opnået kapsler indeholdende 120 mg diltiazem-hydrochlorid. En enkelt dosis af de således fremstillede kapsler blev sam-25 menlignet med almindelige referencetabletter (30 mg), i det efterfølgende betegnet som reference administreret fire gange om dagen til 6 forsøgspersoner. De to for skellige præparater blev afprøvet i den samme gruppe af 6 forsøgspersoner.

30 Gennemsnits blodniveauerne for de to præparater blev bestemt og er angivet i tabel 6.

TABEL 6 DK 175591 B1 32

Tid Reference Tid Præparat fra eks. 4 (timer) blodniveau (timer) blodniveau 5 (ng/ml) (ng/ml) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,50 4,33 0,50 0,00 1.00 6,40 1,00 10,42 1.50 12,52 2,00 17,63 10 2,00 18,65 4,00 15,07 4.00 22,17 6,00 21,22 6.00 12,07 7,00 23,38 6.50 10,62 8,00 27,30 7.00 21,47 10,00 33,67 15 7,50 30,83 12,00 39,83 8.00 29,00 14,00 40,83 10.00 31,17 16,00 33,83 12.00 16,97 20,00 25,17 12.50 15,65 24,00 20,13 20 13,00 15,42 36,00 4,62 13.50 25,00 0,00 0,00 14.00 29,50 0,00 0,00 16.00 30,30 0,00 0,00 18.00 21,93 0,00 0,00 25 18,50 25,00 0,00 0,00 18,90 26,33 0,00 0,00 19.50 29,65 0,00 0,00 20.00 37,83 0,00 0,00 22.00 35,33 0,00 0,00 30 24,00 28,83 0,00 0,00 DK 175591 B1 33

Tiden for maksimum blodniveauer (tmax)

Tiden for maksimum blodniveauer (t) (tmax) blev under søgt for hver forsøgsperson og hvert præparat.

5

Gennemsnits tmax-værdieme var følgende:

Reference Gennemsnits Baseret på tmax = 2,58 6 forsøgspersoner 10 Præparat fra Gennemsnits Baseret på eksempel 4 tmax = 13,00 6 forsøgspersoner

Præparatet fra eksempel 4 udviste en bemærkelsesværdig udstrakt in vivo tmax (13,00 timer) i forhold til referencen (2,58 timer). Yderligere var 15 præparatet fra eksempel 4 bioækvivalent (100%) med almindelige tabletter med umiddelbar frigørelse administreret hver 6. time (100%). Baseret på denne totale farmakokinetiske profil er præparatet fra eksempel 4 særdeles velegnet til peroral administrering en gang om dagen.

20 Farmakologiske data for præparaterne fra eksempel 8 og 9

Pellets fremstillet i eksempel 8 og 9 blev fyldt i hårde gelatinekaps således at der blev opnået kapsler indeholdende 120 mg diltiazem-hydrochlorid. En enkelt dosis af de således fremstillede kapsler blev administreret som en enkelt 25 dosis til 5 forsøgspersoner. Tiden for maksimum blodniveauer (t) (tmax) blev undersøgt for hver forsøgsperson og præparat, og gennemsnits tmax-værdien for eksempel 8 var 17,8, og gennemsnitsværdien for eksempel 9 var 18,6.

30 De omhandlede præparater, der er karakteriseret ved specific in vitro opløsningshastigheder og en mere kontrolleret fremstillingsmetode, udviser glimrende stabilitet igennem den normale handelslagertid (18 måneder til 2 år), både med hensyn til in vivo og in vitro opførsel.

Claims

1. Kontrolleret absorptions-diltiazem-pelletpræparat til peroral administrering, kendetegnet ved, at nævnte pellet omfatter 5 (i) en kerne af a) en pulverblanding indeholdende diltiazem eller et farmaceutisk acceptablet salt deraf sammen med en organisk syre valgt bland 10 adipinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, fumarsyre, æblesyre, ravsyre og vinsyre eller en blanding deraf, idet diltiazem-komponenten og den organiske syre forefindes i et forhold på fra 50:1 til 1:1, og b) polyvinylpyrrolidon, idet kernen omfatter lag af pulverblandingen 15 og nævnte polyvinylpyrrolidon lagt ovenpå hinanden, og idet næv nte polyvinylpyrrolidon forefindes i en mængde, der er i stand til at sikre, at hele pulverblandingen er overtrukket inden i kernen, og ii) en multi-lags membranen, der omgiver kernen, og bestående af 20 Eudragit RS og Eudragit RL i et vægtforhold på 4,1:1 eller 4,0:1 og tal cum, hvorhos antallet af lag i membranen og forholdet mellem den vandopløselige og vanduopløselige polymer er effective til at opnå en Tmax fra 10 til 19 timer og muliggøre frigørelse af diltiazemforbindelsen fra pellen med en hastighed, der muliggør kontrolleret absorption heraf 25 over en 24 timers periode efter peroral administrering, idet hastigheden måles in vitro som en opløsningshastighed af nævnte pellet, der, når den måles i et type 2 opløsningsapparat (omrøring) ifølge U.S. Farmakopé XXI i 0,05 M KCI ved pH 7,0, id et væsentlige svarer til følgende opløsningsmønsker: (a) fra 0 til 35% af det totale diltiazem er frigjort efter 2 timers måling i apparatet; 30 DK 175591 B1 (b) fra O til 45% af det totale diltiazem er frigjort efter 4 timers måling i apparatet; (c) fra 10 til 75% af det totale diltiazem er frigjort efter 8 timers måling i 5 apparatet; (d) fra 25 til 95% af det totale diltiazem er frigjort efter 13 timers måling i apparatet; og 10 (e) ikke mindre end 85% af det totale diltiazem er fri gjort efter 24 timers måling i apparatet.

2. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at frigørelsen af diltiazem fra nævnte pellet er med en hastighed, der muliggør kontrolleret absorption 15 heraf over en 24 timers periode efter peroral administrering, idet hastigheden måles i et type 2 opløsningsapparat (omrøring) efter U.S. Farmakopé XXI i 0,05 M KCI ved pH 7,0, hvilket i det væsentlige svarer til følgende opløsningsmønster: 20 (a) fra 0 til 35% af det totale diltiazem er frigjort efter 2 timers måling i ap paratet; (b) fra 5 til 45% af det totale diltiazem er frigjort efter 4 timers måling i apparatet; (c) fra 30 til 75% af det totale diltiazem er frigjort efter 8 timers måling i ap- 25 paratet; (d) fra 60 til 95% af det totale diltiazem er frigjort efter 13 timers måling i apparatet; og (e) ikke mindre end 85% af det totale diltiazem er frigjort efter 24 timers måling i apparatet. 30

3. Fremgangsmåde til fremstilling af et pelletpræparat med kontrolleret absorption af diltiazem ifølge 1 eller 2, kendetegnet ved, at man danner en kerne af diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, en organisk syre og eventuelt andre komponenter og indeslutter kernen i en DK 175591 B1 syre og eventuelt andre komponenter og indeslutter kernen i en membran af en filmdannende polymerblanding defineret ifølge krav 1, der muliggør frigørelse af diltiazem-forbindelsen eller det farmaceutisk acceptable salt heraf på den måde, der er angivet i et vilkårligt af kravene 1 eller 2. 5

4. Præparat med kontrolleret absorption af diltiazem til peroral administrering indeholdende pellet ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved pellets ifølge krav 1 eller 2, at præparatet omfatter en tilstrækkelig mængde af en dilti-azemform med hurtig frigørelse, således at der opnås en opløsningshas-10 tighed, når der måles i et type 2 opløsningsapparat (omrøring) ifølge U.S. Farmakopé XXI i 0,05 M KCI ved pH 7,0, der i det væsentlige svarer til følgende opløsningsmønster: (a) fra 5 til 35% af det totale diltiazem er frigjort efter 2 timers måling i ap- 15 pa ratet; (b) fra 10 til 60% af det totale diltiazem er frigjort efter 4 timers måling i ap-paratet; (c) fra 30 til 90% af det totale diltiazem er frigjort efter 8 timers måling i ap-pa ratet; 20 (d) fra 60 til 100% af det totale diltiazem er frigjort efter 13 timers måling i apparatet; og (e) ikke mindre end 85% af det totale diltiazem er frigjort efter 24 timers måling i apparatet.

5. Præparat med kontrolleret adsorption til peroral administrering indehol dende pellets ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at de yderligere omfatter en ACE-inhibitor eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, idet ACE inhibitoren fortrinsvis er valgt blandt captopril, fosenopril, enalapril, ramipril, zofenopril, quinapril, cilazaprii, spirapril, lisinopril, delapril, pivalopril, 30 fentiaprii, indolapril, alacepril, tiapamil, (N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-3-[2-(3, 4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithian-2-yl]-N-methylpropylamin 1,1,3,3-tetraoxid), pentopril, rentiapril og perindopril. DK 175591 B1

6. Anvendelsen af et kontrolleret absorption-diltiazem-pelletpræparat ifølge et vilkårligt af kravene 1, 2 eller 4 til fremstilling af et lægemiddel til kontrol af hypertension og symptomer på angina over en 24 timers periode efter administrering af en enkelt terapeutisk effektiv dosis heraf. 5

7. Anvendelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der administreres en gang om dagen diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf samtidig med eller sammen med en enkelt terapeutisk effektiv dosis af en ACE-inhibitor.