JPS62114910A - 吸収がコントロ−ルされた医薬製剤 - Google Patents
吸収がコントロ−ルされた医薬製剤Info
- Publication number
- JPS62114910A JPS62114910A JP61269504A JP26950486A JPS62114910A JP S62114910 A JPS62114910 A JP S62114910A JP 61269504 A JP61269504 A JP 61269504A JP 26950486 A JP26950486 A JP 26950486A JP S62114910 A JPS62114910 A JP S62114910A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- quinidine
- polymer
- water
- acid
- formulation
- Prior art date
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- Pending
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、吸収がコントロールされた医薬製剤（ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｌ＋ａｒ
ｍａｅｅｕｔｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ）及び
、特に、−日に一度の投与に適した吸収がコントロール
されたキニジン製剤に関する。
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｌ＋ａｒ
ｍａｅｅｕｔｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ）及び
、特に、−日に一度の投与に適した吸収がコントロール
されたキニジン製剤に関する。
キニジンは、心筋の興奮性を直接抑制し、心筋の不応期
を延長し、それによって継続的な収縮の起こる速度を減
少させることにより心臓の活動性を減少させる心抑制剤
である。
を延長し、それによって継続的な収縮の起こる速度を減
少させることにより心臓の活動性を減少させる心抑制剤
である。
キニジン（（＋）−（！−（６−７トキシキ／リン−４
−イル＞−ａ−＜Ｓ−ビニルキスクリノン−２−イル）
メタ／−ル）は通常その塩のかたちで、例工ばグルコン
酸キニジン（キニジングルコネート）又は硫酸キニジン
で使用されている。
−イル＞−ａ−＜Ｓ−ビニルキスクリノン−２−イル）
メタ／−ル）は通常その塩のかたちで、例工ばグルコン
酸キニジン（キニジングルコネート）又は硫酸キニジン
で使用されている。
硫酸キニジンは通常胃腸管から迅速に吸収され、血漿中
の濃度のピークに約２時間で到達する。血中の約６０％
のキニジンが血漿アルブミンに結合している。キニジン
はほとんど全部尿中に排泄される：１０−１５％は投与
後２４時間以内に未変化のまま排泄される。硫酸キニジ
ンの半減期は、正常な被検者の場合、約６．５時間であ
ると見られている。
の濃度のピークに約２時間で到達する。血中の約６０％
のキニジンが血漿アルブミンに結合している。キニジン
はほとんど全部尿中に排泄される：１０−１５％は投与
後２４時間以内に未変化のまま排泄される。硫酸キニジ
ンの半減期は、正常な被検者の場合、約６．５時間であ
ると見られている。
キニデクス イクステンタプス（ＱｕｉｎｉｄｅｘＥｘ
ｔｅｎｔａｂｓ） （商標）は−日二度の投与に適し
た硫酸キニジンの作用持続性の錠剤製剤である。
ｔｅｎｔａｂｓ） （商標）は−日二度の投与に適し
た硫酸キニジンの作用持続性の錠剤製剤である。
これまで−日に一度の投与に適しており、そして高く且
つ変わらない吸収性を持つような作用のコントロールさ
れたどんなキニジン製剤も存在していない。
つ変わらない吸収性を持つような作用のコントロールさ
れたどんなキニジン製剤も存在していない。
この発明の目的は、−日に一度の投与に適しており、ま
た、実質的に対象者間で変わることがない高度の吸収性
によって特徴づけられると共に、その薬物の他の持続放
出型のものに比較して投与後挟時間の間維持されるキニ
ジンの意味のある血漿レベルによって特徴づけられる吸
収性がコントロールされたキニジンの剤型を提供するこ
とにある。
た、実質的に対象者間で変わることがない高度の吸収性
によって特徴づけられると共に、その薬物の他の持続放
出型のものに比較して投与後挟時間の間維持されるキニ
ジンの意味のある血漿レベルによって特徴づけられる吸
収性がコントロールされたキニジンの剤型を提供するこ
とにある。
従って、この発明は、経口投与用の吸収がコントロール
されたキニジンＮ剤で鳥。で、右満酸と一緒になったキ
ニジン又はその薬学的に許容しうる塩のコア、及びその
コアを取り囲んでおり、そして水性媒質中においてコン
トロールされた速度でキニジンを放出することを許容す
るフィルム形成ポリマー又はその混合物の膜を持つペレ
ットからなり、そしてそのペレットは、実質的にｐＨ依
存性でない溶解速度及び米国薬局方ＸＸＩ（Ｕ、Ｓ、
Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ＸＸＩ）に従って
１バスケツト アセンブリー （Ｂａｓｋｅｔ Ａｓｓ
ｅｍｂｌｙ）で、３７℃で７５ｒ、９０ｍ、で測定した
時に次なる特徴： ａ）全キニジンの０乃至１５％が上記アセンブリーでの
測定の１時間の後に溶出される：５）全キニジンの３０
乃至５０％が上記アセンブリーでの測定の４時間の後に
溶出される：Ｃ）全キニジンの５５乃至８０％が上記ア
センブリーでの測定の８時間の後に溶出される：そして
、 ｄ）全キニジンの少（とも９０％が上記アセンブリーで
の測定の２４時間の後に溶出される：を有する溶解速度
を持つものであることを特徴とする製剤を提供するにあ
る。
されたキニジンＮ剤で鳥。で、右満酸と一緒になったキ
ニジン又はその薬学的に許容しうる塩のコア、及びその
コアを取り囲んでおり、そして水性媒質中においてコン
トロールされた速度でキニジンを放出することを許容す
るフィルム形成ポリマー又はその混合物の膜を持つペレ
ットからなり、そしてそのペレットは、実質的にｐＨ依
存性でない溶解速度及び米国薬局方ＸＸＩ（Ｕ、Ｓ、
Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ＸＸＩ）に従って
１バスケツト アセンブリー （Ｂａｓｋｅｔ Ａｓｓ
ｅｍｂｌｙ）で、３７℃で７５ｒ、９０ｍ、で測定した
時に次なる特徴： ａ）全キニジンの０乃至１５％が上記アセンブリーでの
測定の１時間の後に溶出される：５）全キニジンの３０
乃至５０％が上記アセンブリーでの測定の４時間の後に
溶出される：Ｃ）全キニジンの５５乃至８０％が上記ア
センブリーでの測定の８時間の後に溶出される：そして
、 ｄ）全キニジンの少（とも９０％が上記アセンブリーで
の測定の２４時間の後に溶出される：を有する溶解速度
を持つものであることを特徴とする製剤を提供するにあ
る。
好適には、キニジンはその薬学的に許容しうる塩の形態
である。特に好適な塩は、グルコン酸キニジン、二硫酸
キニノン及び硫酸キニジンを包含している。
である。特に好適な塩は、グルコン酸キニジン、二硫酸
キニノン及び硫酸キニジンを包含している。
有機酸は、好適には−又はそれ以上の次の酸を表わす：
アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマール酸、
リンゴ酸、コハク酸又は酒石酸。
アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマール酸、
リンゴ酸、コハク酸又は酒石酸。
キニジン成分と有機酸は、好適には、１：１乃至１０：
１の比で存在し、最も好適には、水中媒質に制御された
速度でキニジンの放出を可能にする比に存在し、その比
において、ペレットが、実質的にｐ Ｈに依存しない溶
解速度を有することである。
１の比で存在し、最も好適には、水中媒質に制御された
速度でキニジンの放出を可能にする比に存在し、その比
において、ペレットが、実質的にｐ Ｈに依存しない溶
解速度を有することである。
好適にはコアはポリマー材料中に埋め込まれたキニジン
又はその薬学的に許容しうる塩及びその加えられた有機
酸からなっている。ポリマー材料は水に迅速に溶解して
もよいか、或は一方キニシン及び水に対して自由な透過
性を持つものであってよい。
又はその薬学的に許容しうる塩及びその加えられた有機
酸からなっている。ポリマー材料は水に迅速に溶解して
もよいか、或は一方キニシン及び水に対して自由な透過
性を持つものであってよい。
ポリマー材料は水溶性ポリマーまたはキニジン及び水に
対して自由な透過性を有するポリマー単独からなってい
てよい。或はまた、コアのポリマー材料は小比率で水不
溶性ポリマー又はキニジン及び水に対してわずかな透過
性を有するポリマーを含んでいてもよい。水溶性／自由
な透過性を持つポリマ一対水不溶性／わずかに透過性を
有するポリマーの比は、選択されたポリマーの特定の組
合せによって決められる。
対して自由な透過性を有するポリマー単独からなってい
てよい。或はまた、コアのポリマー材料は小比率で水不
溶性ポリマー又はキニジン及び水に対してわずかな透過
性を有するポリマーを含んでいてもよい。水溶性／自由
な透過性を持つポリマ一対水不溶性／わずかに透過性を
有するポリマーの比は、選択されたポリマーの特定の組
合せによって決められる。
水溶性ポリマーは好適にはヒドロキシメチルセルロース
又はポリビニルピロリドンである。キニジン及び水に対
して自由な透過性を持っている適切なポリマーとは商標
ユードラギッ）ＲＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ）の
らとに販売されているポリマーである。
又はポリビニルピロリドンである。キニジン及び水に対
して自由な透過性を持っている適切なポリマーとは商標
ユードラギッ）ＲＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ）の
らとに販売されているポリマーである。
水不溶性ポリマーとは好適にはメチル−、エチル−又は
プロピルセルロースのようなセルロースエーテル又はシ
ェラツク（Ｓｈｅｌｌａｃ）である。
プロピルセルロースのようなセルロースエーテル又はシ
ェラツク（Ｓｈｅｌｌａｃ）である。
キニジン及び水に対してわずかに透過性を有する適当な
ポリマーとは商標ユードラギッ）Ｒ８（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＲＳ ）のちとに販売されているポリマーである
。
ポリマーとは商標ユードラギッ）Ｒ８（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＲＳ ）のちとに販売されているポリマーである
。
ユードラギットボリマー類はアクリレート及び／又はメ
タクリレートをベースとした高分子ラッカー物質である
。
タクリレートをベースとした高分子ラッカー物質である
。
商標ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧ ＩＴ ）ＲＬ及び
Ｒ８のもとに販売されているポリマー材料は、第四級ア
ンモニウム基の含有量の少ないアクリル酸及びメタクリ
ル酸のエステル類のコポリマーからなるアクリル系樹脂
であり、これらの製品の詳細な物理的−化学的データを
載せた ローム アンド ハース社（Ｍｅｓｓｒｓ、
Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａｍｓ）のパンフレット［
ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧｒＴ）Ｊ（１９８５年）
に記述されている。アンモニウム基は、塩として存在し
、そのラッカーフィルムに透過性を５える。ニー１ｔラ
ギツ）Ｒ１−及ｖＲ８は、それぞれ、ｐＨに依存しない
で、自由な透過性を持っでいる（Ｒ＋、）か又はわずか
に透過性であろコアは好適には１００乃至２００の層を
有し、それ自体公知の方法で作られる。
Ｒ８のもとに販売されているポリマー材料は、第四級ア
ンモニウム基の含有量の少ないアクリル酸及びメタクリ
ル酸のエステル類のコポリマーからなるアクリル系樹脂
であり、これらの製品の詳細な物理的−化学的データを
載せた ローム アンド ハース社（Ｍｅｓｓｒｓ、
Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａｍｓ）のパンフレット［
ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧｒＴ）Ｊ（１９８５年）
に記述されている。アンモニウム基は、塩として存在し
、そのラッカーフィルムに透過性を５える。ニー１ｔラ
ギツ）Ｒ１−及ｖＲ８は、それぞれ、ｐＨに依存しない
で、自由な透過性を持っでいる（Ｒ＋、）か又はわずか
に透過性であろコアは好適には１００乃至２００の層を
有し、それ自体公知の方法で作られる。
好適には、通常のコーティングパン中で又は７０インｌ
″ ＣＦ 造粒ＰＩｉ（Ｆ ｒ ｅ ｕ ｎ ｄ
ＣＦｇｒａｎｕｌａｔｏｒ ）のような自動コーティン
グシステムを使用して０．３−３．７ ｍ、特に０．４
−０．５ｆｌの範囲の平均直径を持っている糖又はスタ
ーチのノンパイルの！！１（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ
５ｅｅｄ）から好適に成りたっている活性のない中心コ
ア上に、キニジン、有機酸及びポリマー材料の多層配置
（ｍａｌｔｉ−１ａｙｅｒ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎＬ
） が作り上げられている。
″ ＣＦ 造粒ＰＩｉ（Ｆ ｒ ｅ ｕ ｎ ｄ
ＣＦｇｒａｎｕｌａｔｏｒ ）のような自動コーティン
グシステムを使用して０．３−３．７ ｍ、特に０．４
−０．５ｆｌの範囲の平均直径を持っている糖又はスタ
ーチのノンパイルの！！１（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ
５ｅｅｄ）から好適に成りたっている活性のない中心コ
ア上に、キニジン、有機酸及びポリマー材料の多層配置
（ｍａｌｔｉ−１ａｙｅｒ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎＬ
） が作り上げられている。
コアはまた滑沢剤、分散剤又は界面活性剤のような他の
成分を含んでいてよい。適当な滑ｒＲ剤はタルクであり
、適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリツムである。
成分を含んでいてよい。適当な滑ｒＲ剤はタルクであり
、適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリツムである。
キニジン又はその塩、有機酸及び任意の滑沢剤のような
池の成分を均一な粉末を作るように混合する°。その混
合物を好適には製粉機を用いＮｏ。
池の成分を均一な粉末を作るように混合する°。その混
合物を好適には製粉機を用いＮｏ。
の多層配置を作り上げるため、ポリマー材料のコーティ
ング溶液／ｌ！ｌ濁液及びその粉末の交互の層をその活
性のない中心コアにつける。ポリマー材料のコーティン
グ溶液／懸濁液は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中に溶
解／懸濁されたー又はそれ以上のポリマーからなってい
る。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー材料の濃度
は、最終的な溶液の粘度によって決められる。ジエチル
７タレートのような適当な可塑剤をそのコーティング溶
液に加えてよい。特に好ましいコーティング溶液／懸濁
液は： ａ）メタノール／メチレンクロライド ６０／４（１中
の１０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース液７液７
１０容ｉ部、 及び メタノール／メチレンクロライド ６０／４０中の１０
％エチルセルロース液Ｏ乃至３容量部： １］）インプロパ／−ル／アセトン ６０／４０中の５
％ユードラギッ）Ｒｆ−液６乃至１０容量部、及び インプロパツール／アセトン ６０７４０中の５％ユー
ドラギッ）Ｒ８液０乃至４容量部：及び Ｃ）イソプロパ／−ル又はエタノール中の１０％ポリビ
ニルピロリｒン液７乃至１０容量部、及び エタノール中の１７．５％ シェラツク液Ｏ乃至３容ｆ
ｆｉ部 を包含している。
ング溶液／ｌ！ｌ濁液及びその粉末の交互の層をその活
性のない中心コアにつける。ポリマー材料のコーティン
グ溶液／懸濁液は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中に溶
解／懸濁されたー又はそれ以上のポリマーからなってい
る。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー材料の濃度
は、最終的な溶液の粘度によって決められる。ジエチル
７タレートのような適当な可塑剤をそのコーティング溶
液に加えてよい。特に好ましいコーティング溶液／懸濁
液は： ａ）メタノール／メチレンクロライド ６０／４（１中
の１０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース液７液７
１０容ｉ部、 及び メタノール／メチレンクロライド ６０／４０中の１０
％エチルセルロース液Ｏ乃至３容量部： １］）インプロパ／−ル／アセトン ６０／４０中の５
％ユードラギッ）Ｒｆ−液６乃至１０容量部、及び インプロパツール／アセトン ６０７４０中の５％ユー
ドラギッ）Ｒ８液０乃至４容量部：及び Ｃ）イソプロパ／−ル又はエタノール中の１０％ポリビ
ニルピロリｒン液７乃至１０容量部、及び エタノール中の１７．５％ シェラツク液Ｏ乃至３容ｆ
ｆｉ部 を包含している。
自動コーティングシステムにおいては、その粉末及びそ
の溶液／Ｓ濁液は、別々であるが通常の方法で同時に加
えられる。
の溶液／Ｓ濁液は、別々であるが通常の方法で同時に加
えられる。
コアを取り囲むフィルム形成ポリマー又はポリマー類の
混合物の膜は、好ましくは大比率の水不溶性ポリマーと
小比率の水溶性ポリマーとを有し、その水不溶性ポリマ
ーと水溶性ポリマーとの比は選択されたポリマーの固有
の溶解性（５ｏｌｕｂｉｌｉｔｙｃｈａｒａｃＬｅｒｉ
ｓＬｉｃｓ ）によって決められる。
混合物の膜は、好ましくは大比率の水不溶性ポリマーと
小比率の水溶性ポリマーとを有し、その水不溶性ポリマ
ーと水溶性ポリマーとの比は選択されたポリマーの固有
の溶解性（５ｏｌｕｂｉｌｉｔｙｃｈａｒａｃＬｅｒｉ
ｓＬｉｃｓ ）によって決められる。
膜用の水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの適した組
合せは、８：０．２５乃至９，７５：２の比のエチルセ
ルロースとヒドロキンプロピルメチルセルロース及び７
．５：０．２５乃至９．７５：２．５の比のシェラツク
とポリビニルピロリドンを包含する。
合せは、８：０．２５乃至９，７５：２の比のエチルセ
ルロースとヒドロキンプロピルメチルセルロース及び７
．５：０．２５乃至９．７５：２．５の比のシェラツク
とポリビニルピロリドンを包含する。
そのＩｌｉはまｔこ大比率の非多孔性のポリマー及び小
比率の多孔性のポリマーからなっていてよく、その非多
孔性のポリマーと多孔性のポリマーの比はそれぞれのポ
リマー類の固有の多孔度（１ｌＯｒＯ−ｑｉｔ、ｙ）に
よって決められてよい。
比率の多孔性のポリマーからなっていてよく、その非多
孔性のポリマーと多孔性のポリマーの比はそれぞれのポ
リマー類の固有の多孔度（１ｌＯｒＯ−ｑｉｔ、ｙ）に
よって決められてよい。
その膜はさらにキニジン及び水に対しわずかに透過性の
大比率のポリマーとキニジン及び水に灯し自由な透む性
を持つ小比率のポリマーとからなっていてよく、そのわ
ずかに透過性のポリマーと自由な透過性を持つポリマー
との比はそれぞれのポリマー類の固有の透過度（ｐｅｒ
ｍｅａｂｉｌｉｔｙ ）によって決められてよい。キニ
ジン及び水に灯してわずかに透過性であるポリマー並び
キニジン及び水に対して自由な透過性をｔ、ｒっでいる
ポリマーとの適当な組合せは７，５：０．５乃至９．５
： ２．５の比のユードラギ、、／ ） ＲＳとユー
ドラギットＲＬである。
大比率のポリマーとキニジン及び水に灯し自由な透む性
を持つ小比率のポリマーとからなっていてよく、そのわ
ずかに透過性のポリマーと自由な透過性を持つポリマー
との比はそれぞれのポリマー類の固有の透過度（ｐｅｒ
ｍｅａｂｉｌｉｔｙ ）によって決められてよい。キニ
ジン及び水に灯してわずかに透過性であるポリマー並び
キニジン及び水に対して自由な透過性をｔ、ｒっでいる
ポリマーとの適当な組合せは７，５：０．５乃至９．５
： ２．５の比のユードラギ、、／ ） ＲＳとユー
ドラギットＲＬである。
その膜は、以下に記載するようにコアに膜ポリマー溶液
又は懸濁液の複数の皮膜を加えることにより作り上げら
れる。膜の溶液又は懸濁液は、適当な溶媒又は溶媒の混
合物中に、任意に滑沢剤の存在下に、それぞれ溶解又は
懸濁されたポリマー（類）を含有している。好適な滑沢
剤とはタルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシ
ウムである６好ましくは適用された膜混成又は膜恩濁液
の皮膜数は８乃至３０皮膜である。さらに、好ましくは
２−２５−の膜混成又は膜懸濁液がＩ ＰＪのコアに対
して用いられる。膜混成又は膜懸濁液はジエチル７グレ
ートのような適当な可塑剤を含んでいてよい。
又は懸濁液の複数の皮膜を加えることにより作り上げら
れる。膜の溶液又は懸濁液は、適当な溶媒又は溶媒の混
合物中に、任意に滑沢剤の存在下に、それぞれ溶解又は
懸濁されたポリマー（類）を含有している。好適な滑沢
剤とはタルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシ
ウムである６好ましくは適用された膜混成又は膜恩濁液
の皮膜数は８乃至３０皮膜である。さらに、好ましくは
２−２５−の膜混成又は膜懸濁液がＩ ＰＪのコアに対
して用いられる。膜混成又は膜懸濁液はジエチル７グレ
ートのような適当な可塑剤を含んでいてよい。
特に好ましい膜懸濁液は、
ａ）／タ／−ル／メチレンクロライｌ’６０／４０中の
５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース液０．２５乃
至２容量部、同じ溶媒中の５％エチルセルロース？ｌｉ
８乃至９．７５容ｆｆｉ部、及タル２５ｍｆｆ１部。
５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース液０．２５乃
至２容量部、同じ溶媒中の５％エチルセルロース？ｌｉ
８乃至９．７５容ｆｆｉ部、及タル２５ｍｆｆ１部。
５） インプロパ／−ル アセトン６０ ／ ４０ 中
の２．５％ニードラギフトＲＬ液０．５乃至２．５容量
部、同じ溶媒中の２．５％ニードラギフトＲ３液７．５
乃至９．５容量部、及び タルク５重１ｔ８ｓ ｃ）イソプロパ／−ル又はエタノール中の７．５％ポリ
ビニルピロリドン液０．２５乃至２．５容量部、 エタ／−ル中の１７．５％シェラツク液７．５乃至９．
７５容量部、及び タルク５重量部 を包含している。
の２．５％ニードラギフトＲＬ液０．５乃至２．５容量
部、同じ溶媒中の２．５％ニードラギフトＲ３液７．５
乃至９．５容量部、及び タルク５重１ｔ８ｓ ｃ）イソプロパ／−ル又はエタノール中の７．５％ポリ
ビニルピロリドン液０．２５乃至２．５容量部、 エタ／−ル中の１７．５％シェラツク液７．５乃至９．
７５容量部、及び タルク５重量部 を包含している。
調製時にそのペレットは、／１−ド又はソフトゼラチン
カプセルの中に充填されてもよい。
カプセルの中に充填されてもよい。
そのペレットは、また、商標アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）
のちとに販売されている微結晶セルロース又はサッカロ
ース９７重量％及び商標「ノーＩ（り（ＤＩ−ＰＡＣ）
Ｊ のもとに販売されているイ１飾デキストリン３重量
％を含有する共同結晶化した（ＣＯ−ｃｒｙｓＬａｌ
ｌ １ｓｃｄ ）サッカロース（ｓｕｃｒｏｓｃ）及び
修飾デキストリン粉末のような、錠剤化にあたり一般に
使用される結合剤及び／又は硬化剤を用（・て錠剤に圧
縮成形させてよく、そのような方法でそ（７） ヘｌ／
−７トの比溶解速度（５ｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｓ −
５ｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ）が維持される。
のちとに販売されている微結晶セルロース又はサッカロ
ース９７重量％及び商標「ノーＩ（り（ＤＩ−ＰＡＣ）
Ｊ のもとに販売されているイ１飾デキストリン３重量
％を含有する共同結晶化した（ＣＯ−ｃｒｙｓＬａｌ
ｌ １ｓｃｄ ）サッカロース（ｓｕｃｒｏｓｃ）及び
修飾デキストリン粉末のような、錠剤化にあたり一般に
使用される結合剤及び／又は硬化剤を用（・て錠剤に圧
縮成形させてよく、そのような方法でそ（７） ヘｌ／
−７トの比溶解速度（５ｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｓ −
５ｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ）が維持される。
この発明は、さらに次の実施例によって説明される。
（以下余白）
実施例
図１は、表１の結果を示したグラフである。
図２は、Ｒ２の対象錠剤についての溶出の結果を示した
ものである。
ものである。
、図３は、表３の結果を示したグラフである図４は、表
４及び３５に載っているデータに従って６人の被検者に
ついて得られた平均値から描かれたグラフである。
４及び３５に載っているデータに従って６人の被検者に
ついて得られた平均値から描かれたグラフである。
図５は、表６及Ｖ表７に載っているデータに従って６人
の被検者について得られた平均値から描かれたグラフで
ある。
の被検者について得られた平均値から描かれたグラフで
ある。
図６は、１人の被検者について得られた平均値から描か
れたグラフである。
れたグラフである。
実施例１
硫酸キニジン（４０５）及びフマールｌ１ｌｉＩ２（１
２〜）を混合し、通常の製粉機を用いてＮｏ、１００ノ
、ンシュのスクリーンを通した。
２〜）を混合し、通常の製粉機を用いてＮｏ、１００ノ
、ンシュのスクリーンを通した。
インプロパツール中の１０％ポリビニルピロリドン液９
容量部及びエタノール中の１７．５％シェラツク液１容
量部を含有するポリマー溶液を調製した。
容量部及びエタノール中の１７．５％シェラツク液１容
量部を含有するポリマー溶液を調製した。
スターチ／糖の種（０，４乃至０．５ｍの直径）（４＃
）を標準的なコーティングパン中に入れ、回転させた。
）を標準的なコーティングパン中に入れ、回転させた。
その核を充分な量のポリマー溶液でぬらして、それらを
完全に湿らせ、次にその粉末混合物がもはや付着しな（
なるまでふりかけられた。この工程を全部の粉末混合物
が適用されるまで繰り返した。コーティングされた種は
それぞれの適用のあと乾燥された。全部の粉末混合物を
使用した後コーティングされた種をすべての溶媒が取り
除かれるまで４０−６０℃で乾燥した。
完全に湿らせ、次にその粉末混合物がもはや付着しな（
なるまでふりかけられた。この工程を全部の粉末混合物
が適用されるまで繰り返した。コーティングされた種は
それぞれの適用のあと乾燥された。全部の粉末混合物を
使用した後コーティングされた種をすべての溶媒が取り
除かれるまで４０−６０℃で乾燥した。
膜懸濁液は次の成分から調製された：
インプロパツール中の１０％ポリビニルとロリドン液０
．５容量部、 エタノール中の１７．５％シェラツク液９．５容量部、
及び タルク５重量部。
．５容量部、 エタノール中の１７．５％シェラツク液９．５容量部、
及び タルク５重量部。
Ｖ、懸濁液の１８層の「皮膜（ｃｏａｔｓ）Ｊが１−記
で調製したコーティングされた種につくられ、それはｇ
！！！！されたペレットの活性なコア部を限定する。膜
懸濁液はコーティングパン中でコーティングされた種に
つけられ、それによってペレットヲ形成し、各皮膜は１
〜のコーティングされた各あたり１０−の懸濁液を用い
て作られる。種皮膜がつけられた後、コーティングされ
ｒ：、種はコーティングパン中でエアードライされた。
で調製したコーティングされた種につくられ、それはｇ
！！！！されたペレットの活性なコア部を限定する。膜
懸濁液はコーティングパン中でコーティングされた種に
つけられ、それによってペレットヲ形成し、各皮膜は１
〜のコーティングされた各あたり１０−の懸濁液を用い
て作られる。種皮膜がつけられた後、コーティングされ
ｒ：、種はコーティングパン中でエアードライされた。
ａ後の皮膜がつけられた後そのペレットはすべての痕跡
の溶媒をも蒸発させるため４０−６０℃で乾燥された。
の溶媒をも蒸発させるため４０−６０℃で乾燥された。
完成したペレットは次に溶出試験に次のようにしてかけ
られた： ＶＣ置：３７’ｃ及び７５ ｒ、ｐｏｍ、の米国薬局方
ＸＸＩ（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ）に記載されたバスケット
アセンブリー 媒質：水 方法：１ｇのペレットを各バスケット中に置く。
られた： ＶＣ置：３７’ｃ及び７５ ｒ、ｐｏｍ、の米国薬局方
ＸＸＩ（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ）に記載されたバスケット
アセンブリー 媒質：水 方法：１ｇのペレットを各バスケット中に置く。
試験を開始し、１−の試料を、１２時間目まで１時間ご
とに及び次に２４時時間上取り出す。その試料を０．Ｉ
Ｎ 塩酸でもって５０ｄまで希釈しその吸光度を分
光光度計で読みとった。１００％の溶解に相当する吸光
値を、充分量の０．ＩＮ 塩酸に１００■を溶解して
、１００ｄとし、同じ溶媒で１ｄ乃至５０１ｄｌを希釈
し、そして次に吸光度を読みとることにより測定した。
とに及び次に２４時時間上取り出す。その試料を０．Ｉ
Ｎ 塩酸でもって５０ｄまで希釈しその吸光度を分
光光度計で読みとった。１００％の溶解に相当する吸光
値を、充分量の０．ＩＮ 塩酸に１００■を溶解して
、１００ｄとし、同じ溶媒で１ｄ乃至５０１ｄｌを希釈
し、そして次に吸光度を読みとることにより測定した。
溶出百分率を、試料の吸光度の読みを
１００％の吸光度の読みで割ることにより計算した。
溶出試験はｐ Ｈｌ、５ 、３，０ 、６．０及び７．
５の溶液を使用して行ない、ＰＨ依存性を測定した。そ
の結果を表１に示す。その結果の図示を図１（Ｆｉｇｌ
）に示す。
５の溶液を使用して行ない、ＰＨ依存性を測定した。そ
の結果を表１に示す。その結果の図示を図１（Ｆｉｇｌ
）に示す。
比較研究においては、溶出試験を市販の硫酸キニジンの
持続作用製剤すなわちキニデクス エクステンタブス（
Ｑｕｉｎｉｄｃｘ ＥｘＬｅｎｔａｂｓ）（キニデク
ス エクステンタプスはニー、エイチ、ロビンス アン
ド コ、インク、（Ａ、Ｈ。
持続作用製剤すなわちキニデクス エクステンタブス（
Ｑｕｉｎｉｄｃｘ ＥｘＬｅｎｔａｂｓ）（キニデク
ス エクステンタプスはニー、エイチ、ロビンス アン
ド コ、インク、（Ａ、Ｈ。
Ｒｏｂｉｎｓ ＆ Ｃｏ、 Ｉ ｎｃ、 ）の商標で
ある。）で行なった。対照錠剤に対する溶出の結果を表
２及び添付の図２（Ｆｉｇ２）に記載する。
ある。）で行なった。対照錠剤に対する溶出の結果を表
２及び添付の図２（Ｆｉｇ２）に記載する。
（以下余白）
表−１
溶出百分率（ＰＥＲＣＥＮＴＡＧＥ ＤＩＳＳＯＬＵ
ＴＩＯＮ）時間（）ＩＯＵＲＳ ） ｐｌ−Ｉ Ｏ，０
０１，００２，００３，ＯＱ ４．００ ５
．００ ６．００ｐＨ１，５０，００７，１０１５
，６０２７，４０３６，２０４３，１０５２，００ｐＨ
３，００，００６，６０１６，３０２６，１０３５，０
０４２，６０５１，１０ｐＨ６，００，００８，２０１
８，３０２８，００３７，１０４４，８０５２，７０ｐ
Ｈ７，５０，００８，４０１８，５０２８，４０３６，
７０４４，７０５１，００平均（ＭＥＡＮ） ０
，００ ７．５８ １７，１８ ２７．４８ ３６．２
５ ４３．８０ ５１．７０標準偏ｕ（ＳＴＤＥＶ）０
，００ ０．８７ １．４５ １，００ ０，９１ １
．１２ ０．８０木Ｃｖ （％） ０，００１１
．４３ ８，４２ ３，６６ ２，５１ ２．５５ １
，５６木Ｃｖ；変動係数（Ｃｏｅ［１ｃｉｅｎｔ ｏ
ｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）７．００ ８，００ ９
，００ １０，００ １１，００ １２，００ ２４．
００５６．３０ ６２，３０ ６８，００ ７１．１０
７４．５０ ７８，３０ ９８．６０５５．４０ ６
１，９０ ６７．６０ ７１，２０ ７３．９０ ７７
．５０ ９９，８０５８．２０ ６３．００ ６７．１
０ ７１，１０ ７５，１０ ７７．１０ ９６，１０
５７．３０ ６１．００ ６７．５０ ７０．００ ７
４，２０ ７６．６０ ９０．２０５８．８０ ６２
．０５ ６７．５５ ７０．８５ フ４．４２
７フ、３８ ９６．１７１．２１ ０，８４
０，３７ ０，５７ ０，５１ ０．７２ ４，２７
２．１４ １．３５ ０．５５ ０．８０ ０．６
９ ０．９３ ４．４４実施例２ 硫酸キニジン（４０５）及びコノ）り酸（１０幼）を混
合し、Ｎｏ、１００〆ツシエのスクＩＪ−ンを通して製
粉した。粉末にした混合物を、実施例１１こ記載した方
法に従ってコーティング溶液としてインプロパ７−ル／
アセトン６０ ／ ４０ 中の５％ユードラギットＲＬ
液液室容量及び５％ユードラギッ）Ｒ８ａ２容量部を用
−１でスターチ／糖の種（０，４−０，５ｆｌの直径）
（４５）につけた。
ＴＩＯＮ）時間（）ＩＯＵＲＳ ） ｐｌ−Ｉ Ｏ，０
０１，００２，００３，ＯＱ ４．００ ５
．００ ６．００ｐＨ１，５０，００７，１０１５
，６０２７，４０３６，２０４３，１０５２，００ｐＨ
３，００，００６，６０１６，３０２６，１０３５，０
０４２，６０５１，１０ｐＨ６，００，００８，２０１
８，３０２８，００３７，１０４４，８０５２，７０ｐ
Ｈ７，５０，００８，４０１８，５０２８，４０３６，
７０４４，７０５１，００平均（ＭＥＡＮ） ０
，００ ７．５８ １７，１８ ２７．４８ ３６．２
５ ４３．８０ ５１．７０標準偏ｕ（ＳＴＤＥＶ）０
，００ ０．８７ １．４５ １，００ ０，９１ １
．１２ ０．８０木Ｃｖ （％） ０，００１１
．４３ ８，４２ ３，６６ ２，５１ ２．５５ １
，５６木Ｃｖ；変動係数（Ｃｏｅ［１ｃｉｅｎｔ ｏ
ｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）７．００ ８，００ ９
，００ １０，００ １１，００ １２，００ ２４．
００５６．３０ ６２，３０ ６８，００ ７１．１０
７４．５０ ７８，３０ ９８．６０５５．４０ ６
１，９０ ６７．６０ ７１，２０ ７３．９０ ７７
．５０ ９９，８０５８．２０ ６３．００ ６７．１
０ ７１，１０ ７５，１０ ７７．１０ ９６，１０
５７．３０ ６１．００ ６７．５０ ７０．００ ７
４，２０ ７６．６０ ９０．２０５８．８０ ６２
．０５ ６７．５５ ７０．８５ フ４．４２
７フ、３８ ９６．１７１．２１ ０，８４
０，３７ ０，５７ ０，５１ ０．７２ ４，２７
２．１４ １．３５ ０．５５ ０．８０ ０．６
９ ０．９３ ４．４４実施例２ 硫酸キニジン（４０５）及びコノ）り酸（１０幼）を混
合し、Ｎｏ、１００〆ツシエのスクＩＪ−ンを通して製
粉した。粉末にした混合物を、実施例１１こ記載した方
法に従ってコーティング溶液としてインプロパ７−ル／
アセトン６０ ／ ４０ 中の５％ユードラギットＲＬ
液液室容量及び５％ユードラギッ）Ｒ８ａ２容量部を用
−１でスターチ／糖の種（０，４−０，５ｆｌの直径）
（４５）につけた。
コーティングしｔこ種を；
２．５％ユードライツ）ＲＬ液液１容量２．５％ユード
ラギットＲ３Ｑ９容量部タルク５重量部 からなる懸濁液の１８Ｍの皮膜をつけることにより膜に
よって取り囲んだ。
ラギットＲ３Ｑ９容量部タルク５重量部 からなる懸濁液の１８Ｍの皮膜をつけることにより膜に
よって取り囲んだ。
その膜は実施例１で記載した手順に従ってつけられた。
そのペレットの溶解速度を実施例１で記載した方法に従
って測定した。再び溶出試験をｐ Ｈ依存性を測定する
ためｐ Ｈｌ、５ 、３，０ 、６゜Ｏ及び７．５の溶
液を用いて行つｔこ。その結果を表３に記ｊＦする。そ
の結果の図示を添付図面の図３（Ｆｉ８３）に示す。
って測定した。再び溶出試験をｐ Ｈ依存性を測定する
ためｐ Ｈｌ、５ 、３，０ 、６゜Ｏ及び７．５の溶
液を用いて行つｔこ。その結果を表３に記ｊＦする。そ
の結果の図示を添付図面の図３（Ｆｉ８３）に示す。
（以下敬白）
溶出百分率（ＰＥＲＣＥＮＴＡＧＥ １時間（ｌｌ０
ＵＲｓ ） ｐ ＩＩ ０６００ １．００
２．００ ３．００ｐＨ１，５０，００２，００１１
，２０２４，６０ｐＨ３，００，００２，５０１０，０
０２１，８０ｐＨ６，００，００４，００１３，７０２
７，１０ｐ）−１７，５０，００３，４０１４，７０２
７，００平均（ＭＥＡＮ） ０，００ ２．９８
１２．４０ ２５．１３標準偏差（ＳＴ ＤＥＶ）
０．００ ０．９０ ２，１７ ２．５０木ＣＶ（％）
０，００３０．１１ ＋７．５３ ９．９５
＊ＣＶ：変動係数（Ｃｏｅｒｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ
ｖａｒｉｎＬｉ・表−１ ４．００ ６，００ ８．００ １．０，００ １２，
００ ２４．００３５．２０ ４５．６０ ６０．＋０
７４．４０ ９０，１０ ９４．９０３１．６０ ４
２，８０ ５４，２０ ７３．００ ８８．２０ ９４
．８０３９．４０ ５１．２０ ６２．８０ ８０．７
０ ９２．２０ ９６．４０３９．２０ ４９．７０
６０，７０ ７９．９０ ９１，８０ ９６．８０３６
．３５ ４７，３２ ５９，４５ ７７．００ ９８．
５７ ９５．７３３．７１ ３Ｊ３ ３．６９ ３．
８７ １，８３ １．０２１０．２１ ８，１０
６．２０ ５．０２ ２，０２ １，０７実施例３ 実施例１に従って７ｆＸ４製されたペレットを他１こ成
分を加えることなく７）−ドゼラチン力プセル中（こ直
接入れて、３００ηの硫酸キニジンを含有するカプセル
剤を得た。
ＵＲｓ ） ｐ ＩＩ ０６００ １．００
２．００ ３．００ｐＨ１，５０，００２，００１１
，２０２４，６０ｐＨ３，００，００２，５０１０，０
０２１，８０ｐＨ６，００，００４，００１３，７０２
７，１０ｐ）−１７，５０，００３，４０１４，７０２
７，００平均（ＭＥＡＮ） ０，００ ２．９８
１２．４０ ２５．１３標準偏差（ＳＴ ＤＥＶ）
０．００ ０．９０ ２，１７ ２．５０木ＣＶ（％）
０，００３０．１１ ＋７．５３ ９．９５
＊ＣＶ：変動係数（Ｃｏｅｒｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ
ｖａｒｉｎＬｉ・表−１ ４．００ ６，００ ８．００ １．０，００ １２，
００ ２４．００３５．２０ ４５．６０ ６０．＋０
７４．４０ ９０，１０ ９４．９０３１．６０ ４
２，８０ ５４，２０ ７３．００ ８８．２０ ９４
．８０３９．４０ ５１．２０ ６２．８０ ８０．７
０ ９２．２０ ９６．４０３９．２０ ４９．７０
６０，７０ ７９．９０ ９１，８０ ９６．８０３６
．３５ ４７，３２ ５９，４５ ７７．００ ９８．
５７ ９５．７３３．７１ ３Ｊ３ ３．６９ ３．
８７ １，８３ １．０２１０．２１ ８，１０
６．２０ ５．０２ ２，０２ １，０７実施例３ 実施例１に従って７ｆＸ４製されたペレットを他１こ成
分を加えることなく７）−ドゼラチン力プセル中（こ直
接入れて、３００ηの硫酸キニジンを含有するカプセル
剤を得た。
実施例４
実施例２に従って調製されたベレ・ントを他に成分を加
えることなく）為−ドゼラチンカプセル中に直接入れて
、６００ηの硫酸キニジンを含有するカプセル剤を得た
。
えることなく）為−ドゼラチンカプセル中に直接入れて
、６００ηの硫酸キニジンを含有するカプセル剤を得た
。
生体内利用効率のデータ
図４は、キニデクス エクステンタブス（Ｑｕｉｎｉｄ
ｅｘ Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ）（”ｒニデクス エクス
テンタブス（Ｑｕｉｎｉｄｅｘ Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ
）はエイ、エイチ、ロビンス アンド コ、インク。
ｅｘ Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ）（”ｒニデクス エクス
テンタブス（Ｑｕｉｎｉｄｅｘ Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ
）はエイ、エイチ、ロビンス アンド コ、インク。
（八、Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ ＆ Ｇｏ、Ｉｎ ｃ、）の商
標である。〕 の錠剤の単一投与量（３００η）（Ｂ）
と比較した実施例３で調製したカプセル形態の硫酸キニ
ジンの単一投与量（３００■）（八）Ｉこつν１での血
漿レベル（Ｐｇ／η）Ｎ投’ｔ ｆ＆の時間（１＋ｒ）
のグラフである。図４（Ｆｉｇ４）のグラフ１上表４及
び表５に示されたデータに従って６人の被検者１こつい
て得られた平均値から描かれた。
標である。〕 の錠剤の単一投与量（３００η）（Ｂ）
と比較した実施例３で調製したカプセル形態の硫酸キニ
ジンの単一投与量（３００■）（八）Ｉこつν１での血
漿レベル（Ｐｇ／η）Ｎ投’ｔ ｆ＆の時間（１＋ｒ）
のグラフである。図４（Ｆｉｇ４）のグラフ１上表４及
び表５に示されたデータに従って６人の被検者１こつい
て得られた平均値から描かれた。
（以下余白）
人−±
投与後ノＩＩｉ間（、ｌｌ０ＵＲＳ ）被検者
０，００ １．００ ２，００ ３，００ ４，００
１ ０．００ ０，０９ ０．１１ ０
，１７ ０．１９２ ０．００ ０．０
１ ０．０３ ０．０７ ０，２６３
０．００ ０．０９ ０．１０ ０，５０ ０．８８４
０．００ ０．１０ ０，１３ ０．
３５ ０．４０５ ０．００ ０，０８
０，０８ Ｑ、０７ ０．３５６
０．００ ０，０２ ０，０３ ０．３７ ０．６５平
均（ＭＥＡＮ） ０，００ ０，０７ ０，０８
０，２６ ０．４６標へへ偏差（ＳＴ ＤＥＶ） ０
，００ ０．０４ ０．０４ ０，１８ ０．２６本
ＣＶ（％） ０，００ ６
０，５７ ５２，４４ ６９，７０ ５７．３９
４最大（ＭＡＸ、） ８，００ ０，１０
０，１３ ０，５０ ０．８８最小（ＭＩＮ、）
０，００ ０，０１ ０，０３ ０，０７ ０．１９
５４．３２ ０− ０−
６．００ ８．００ １２，００ ２４．００ ３６．
００ ＡＬＩＣ，”０．２３ ０，２６ ０，２５
０．２４ ０．１０ ７，３８０．４６ ０，５７ ０
，５８ ０，３３ ０．１４ １２．５７０．９１
０，６９ ０，５５ ０，５２ Ｑ、３０ １Ｂ、３
４０．４１ ０，２１ ０．２１ （１，０７０，１
０５，７５０，４７Ｇ、４６ ０，３６ ０．１２ ０
．０４ ７，６４０．６８ ０，５８ ０，５１ ０
．３１ ０．１Ｂ １３，３８０．５３ ０，４６
０，４１ ０．２７ ０．１４ １０，８４０．２４
０．１９ ０，１６ ０，１６ ０，０９ ４，７７
４．９１ ４１，３１ ３８．８１ ６１，０７ ６２
．６６ ４４，０２０．９１ ０，６９ ０，５８
０．６２ ０，３０ １８，３４０．２３ ０．２１
０，２１ ０，０７ ０，０４ ５，７５３．６７ 表−±（続き） ＾ＵＣの累加分布（ＣｕｍｕｌａＬｉｖｅ ｄｉｓｔ
ｒｉｂｕｔｉｏｎ）投与後の時間 ０．００ １，００ ２，００ ３．００ ４
．００ ６．００平均 ０，００ ０，０３
０．１１ ０．２７ ０，６３ １．６１累加＾
ＵＣ百分率 投与後の時間 ０．００ １．００ ２，００ ３．００ ４
，００ ６，００平均 ０．００ ０．３９
１．２フ ３．０４ ６．４７ １５，７９＾ＵＣ
の分布 投与後の時間 ０．００ １．００ ２．００ ３，００ ４
，００ ６，００平均 ０，００ ０，０３
０．０７ ０．１７ ０，３６ ０．９８＾ＵＣ
百分率の分布 投与後の時間 ０．００ １，００ ２，００ ３．００ ４
．００ ６，００平均 ０，００ ０，３９
０．８８ ＋、７６ ３．４３ ９．３３本
Ｃ■：変動係数 零＊ ＾ＵＣ：曲線下の面積 ８．００ １２．００ ２４．００．３Ｂ、００゜２
．６０ ４．３４ ８．３９ ＋０．８４８．
００ １２．００ ２４．００ ３６，００２５．１
２ ４１，４６ ７８，４６ １００，００８．００
＋２．００ ２４，００ ３６，０００．９９
１，７４ ４，０５ ２．４５８．００ １２
，００ ２４．００ ３６．００９．３２ １６，３
４ ３７，０１ ２１．５４人−ｙ 血漿レベル（ｓ／ｄ） 投手後の時間（ＩＩＯＵＩＩＳ） 被検者 ０．００ １．００ ２．００ ３．
００ ４．００ ６，００１ ０．００
０，４０ ０．３５ ０，３３ ０，３２ ０，２４
２ ０．００ ０，１０ ０，２１ ０．
３３ ０．３０ ０，３１３ ０．００
０．２１ ０．４６ ０，７３ ０，５４ ０．５１４
０．００ ０．２３ ０．４４ ０．６
４ ０．５９ ０．３２５ ０．００ ０
，１６ ０，３９ ０，４１ ０，４０ ０．３３６
、 ０，００ ０．１９ ０．４４ ０．
４４ ０．７１ ０．４６平均（ＭＥＡＮ）
０，００ ０，２２ ０，３８ ０，４８ ０，４８
０．３６標準偏差（ＳＴＤＥＶ）０．００ ０．１０
０．０９ ０．１７ ０．１６ ０．１０京 ＣＶ（
％） ０．００ ４７，１４
２４．４３ ３４．８１ ３４．２１ ２
８．１７最大（ＭＡＸ、） ０，００ ０．４
０ ０，４６ ０．７３ ０，７１ ０．５１最小（Ｍ
ＩＮ、） ０，００ ０．１．０ ０，２１．
０，３３ ０．３０ ０．２４４２．０６
０． Ｏ。
０，００ １．００ ２，００ ３，００ ４，００
１ ０．００ ０，０９ ０．１１ ０
，１７ ０．１９２ ０．００ ０．０
１ ０．０３ ０．０７ ０，２６３
０．００ ０．０９ ０．１０ ０，５０ ０．８８４
０．００ ０．１０ ０，１３ ０．
３５ ０．４０５ ０．００ ０，０８
０，０８ Ｑ、０７ ０．３５６
０．００ ０，０２ ０，０３ ０．３７ ０．６５平
均（ＭＥＡＮ） ０，００ ０，０７ ０，０８
０，２６ ０．４６標へへ偏差（ＳＴ ＤＥＶ） ０
，００ ０．０４ ０．０４ ０，１８ ０．２６本
ＣＶ（％） ０，００ ６
０，５７ ５２，４４ ６９，７０ ５７．３９
４最大（ＭＡＸ、） ８，００ ０，１０
０，１３ ０，５０ ０．８８最小（ＭＩＮ、）
０，００ ０，０１ ０，０３ ０，０７ ０．１９
５４．３２ ０− ０−
６．００ ８．００ １２，００ ２４．００ ３６．
００ ＡＬＩＣ，”０．２３ ０，２６ ０，２５
０．２４ ０．１０ ７，３８０．４６ ０，５７ ０
，５８ ０，３３ ０．１４ １２．５７０．９１
０，６９ ０，５５ ０，５２ Ｑ、３０ １Ｂ、３
４０．４１ ０，２１ ０．２１ （１，０７０，１
０５，７５０，４７Ｇ、４６ ０，３６ ０．１２ ０
．０４ ７，６４０．６８ ０，５８ ０，５１ ０
．３１ ０．１Ｂ １３，３８０．５３ ０，４６
０，４１ ０．２７ ０．１４ １０，８４０．２４
０．１９ ０，１６ ０，１６ ０，０９ ４，７７
４．９１ ４１，３１ ３８．８１ ６１，０７ ６２
．６６ ４４，０２０．９１ ０，６９ ０，５８
０．６２ ０，３０ １８，３４０．２３ ０．２１
０，２１ ０，０７ ０，０４ ５，７５３．６７ 表−±（続き） ＾ＵＣの累加分布（ＣｕｍｕｌａＬｉｖｅ ｄｉｓｔ
ｒｉｂｕｔｉｏｎ）投与後の時間 ０．００ １，００ ２，００ ３．００ ４
．００ ６．００平均 ０，００ ０，０３
０．１１ ０．２７ ０，６３ １．６１累加＾
ＵＣ百分率 投与後の時間 ０．００ １．００ ２，００ ３．００ ４
，００ ６，００平均 ０．００ ０．３９
１．２フ ３．０４ ６．４７ １５，７９＾ＵＣ
の分布 投与後の時間 ０．００ １．００ ２．００ ３，００ ４
，００ ６，００平均 ０，００ ０，０３
０．０７ ０．１７ ０，３６ ０．９８＾ＵＣ
百分率の分布 投与後の時間 ０．００ １，００ ２，００ ３．００ ４
．００ ６，００平均 ０，００ ０，３９
０．８８ ＋、７６ ３．４３ ９．３３本
Ｃ■：変動係数 零＊ ＾ＵＣ：曲線下の面積 ８．００ １２．００ ２４．００．３Ｂ、００゜２
．６０ ４．３４ ８．３９ ＋０．８４８．
００ １２．００ ２４．００ ３６，００２５．１
２ ４１，４６ ７８，４６ １００，００８．００
＋２．００ ２４，００ ３６，０００．９９
１，７４ ４，０５ ２．４５８．００ １２
，００ ２４．００ ３６．００９．３２ １６，３
４ ３７，０１ ２１．５４人−ｙ 血漿レベル（ｓ／ｄ） 投手後の時間（ＩＩＯＵＩＩＳ） 被検者 ０．００ １．００ ２．００ ３．
００ ４．００ ６，００１ ０．００
０，４０ ０．３５ ０，３３ ０，３２ ０，２４
２ ０．００ ０，１０ ０，２１ ０．
３３ ０．３０ ０，３１３ ０．００
０．２１ ０．４６ ０，７３ ０，５４ ０．５１４
０．００ ０．２３ ０．４４ ０．６
４ ０．５９ ０．３２５ ０．００ ０
，１６ ０，３９ ０，４１ ０，４０ ０．３３６
、 ０，００ ０．１９ ０．４４ ０．
４４ ０．７１ ０．４６平均（ＭＥＡＮ）
０，００ ０，２２ ０，３８ ０，４８ ０，４８
０．３６標準偏差（ＳＴＤＥＶ）０．００ ０．１０
０．０９ ０．１７ ０．１６ ０．１０京 ＣＶ（
％） ０．００ ４７，１４
２４．４３ ３４．８１ ３４．２１ ２
８．１７最大（ＭＡＸ、） ０，００ ０．４
０ ０，４６ ０．７３ ０，７１ ０．５１最小（Ｍ
ＩＮ、） ０，００ ０．１．０ ０，２１．
０，３３ ０．３０ ０．２４４２．０６
０． Ｏ。
８．００ １２．００ ２４，００ ３６，００
＾ＵＣ００，２２０，２００，１１０，０６５，９８０
，２４０，１６０，０６０，０３４，６１０，６７０，
３７０，２９０，１３１２，４６０，２１０，１００，
０９０，０９５，８９０，２６０，１７０，１１０，０
６０，０４０，４００，３３０，１８０，１３９，８４
０，３３０，２２０，１４０，０８７，４７０，１８０
，１１０，０８０，０４３，０１５３，６５４７，５２
５９，５９４８，９９４０，３７０，６７０，３７０，
２９０，１３１２，４６０，２１０，１００，０６０，
０３４，６１５，７６ Ｌｉ（続さ） ４つの血液レベルでカバーした時間 被検者 ０，００ ０．１０ ０，２０ ０
，３１ ３６．００ ２６．１５ １１．
５０ ３．７２ ３６．００ １８．２０
８．０９ ３．５３ ３６．００ ３
５，５２ ２９，８０ ２１．１４ ３６
．００ １１．５７ ７．４９ ５，０５
３６．００’ ２５，７８ ９．４９ ５
．２Ｇ ３８．００ １５，４７ ２１
，３６ １２．９平均（ＮＦＡＮ） ３６，００
２５，４５ ＋４，６２ ８．６平均血液レベ
ル曲線に基づいたもの 乎均（ＭＥＡＮ） ３６，００ ：＋２．０１
１４．２５ ７．Ｃビーク ビーク ０［Ｌ？間 の高さ ５ １．００ ０．４０ ４ ３．００ ０，３３ ４ ：１，００ ０，７３ ３３．００ ０．（＋４ ５ ３．００ ０，４１ Ｇ ＝１．００ ０，７１ １ ２．８３ ０．５４ ８ ：１１．００ ０．４８ ＾ＵＣの累加分布 投与後の時間 ０．００ １．００ ２，００ ３，００平均
０，００ ０．１１ ０，４１ ０．８４累加
＾υＣ百分率 平均 ０．００ １，５９ ５．８８ １１，９
８＾ＵＣの分布 投与後の時間 ０．００ １，００ ２，００ ３，００平均
０．００ ０．１１ ０，３０ ０．４３＾Ｕ
Ｃ百分率の分布 投う後の時間 ０．００ １．００ ２．００ ３，００平均
０，００ １．５９ ４，３０ ６．１０京
Ｃ■：変動係数 京宸 ＾ＵＣ：曲線下の面積 スニー乳（続き） ４．００ ６．００ ８．００ １２，００ ２
４，００．３６．００゜１．３２ ２．１５ ２．
８５ ３，９６ ６，１３ ７，４７４．００
６，００ ８，００ １２，００ ２４．００
３６，００１８．７１ ３０．４５ ３９．８９ ５
４，５１ ８２．８１ １００．００４．００ ６
，００ ８．００ １２，００ ２４．００ ３
６，０００．４８ ０．８４ ０．７０ １，１
１ ２，１７ １，３４４．００ ６．００
８．００ １２，００ ２４，００ ３６，００６．
７３ １１，７４ ９．４４ １４，６２ ２
８．３０ １７．１９図５（Ｆｉｇ５）はキニデクス
エフ人テンタプスの錠剤の単一投与量（３００１７）
（Ｂ）と比較した実施例４に従って調製された硫酸キニ
ノンカプセル削の単一投与ｆｉ（６００η）（Ａ）につ
いて血漿レベル（ｎ／ｄ）対投与後の時間（ｈｒ）のグ
ラフである。図面５のグラフは、表６及び７に示された
データに従って６人の被検者に対して得られｒこ平均値
から描かれた。
＾ＵＣ００，２２０，２００，１１０，０６５，９８０
，２４０，１６０，０６０，０３４，６１０，６７０，
３７０，２９０，１３１２，４６０，２１０，１００，
０９０，０９５，８９０，２６０，１７０，１１０，０
６０，０４０，４００，３３０，１８０，１３９，８４
０，３３０，２２０，１４０，０８７，４７０，１８０
，１１０，０８０，０４３，０１５３，６５４７，５２
５９，５９４８，９９４０，３７０，６７０，３７０，
２９０，１３１２，４６０，２１０，１００，０６０，
０３４，６１５，７６ Ｌｉ（続さ） ４つの血液レベルでカバーした時間 被検者 ０，００ ０．１０ ０，２０ ０
，３１ ３６．００ ２６．１５ １１．
５０ ３．７２ ３６．００ １８．２０
８．０９ ３．５３ ３６．００ ３
５，５２ ２９，８０ ２１．１４ ３６
．００ １１．５７ ７．４９ ５，０５
３６．００’ ２５，７８ ９．４９ ５
．２Ｇ ３８．００ １５，４７ ２１
，３６ １２．９平均（ＮＦＡＮ） ３６，００
２５，４５ ＋４，６２ ８．６平均血液レベ
ル曲線に基づいたもの 乎均（ＭＥＡＮ） ３６，００ ：＋２．０１
１４．２５ ７．Ｃビーク ビーク ０［Ｌ？間 の高さ ５ １．００ ０．４０ ４ ３．００ ０，３３ ４ ：１，００ ０，７３ ３３．００ ０．（＋４ ５ ３．００ ０，４１ Ｇ ＝１．００ ０，７１ １ ２．８３ ０．５４ ８ ：１１．００ ０．４８ ＾ＵＣの累加分布 投与後の時間 ０．００ １．００ ２，００ ３，００平均
０，００ ０．１１ ０，４１ ０．８４累加
＾υＣ百分率 平均 ０．００ １，５９ ５．８８ １１，９
８＾ＵＣの分布 投与後の時間 ０．００ １，００ ２，００ ３，００平均
０．００ ０．１１ ０，３０ ０．４３＾Ｕ
Ｃ百分率の分布 投う後の時間 ０．００ １．００ ２．００ ３，００平均
０，００ １．５９ ４，３０ ６．１０京
Ｃ■：変動係数 京宸 ＾ＵＣ：曲線下の面積 スニー乳（続き） ４．００ ６．００ ８．００ １２，００ ２
４，００．３６．００゜１．３２ ２．１５ ２．
８５ ３，９６ ６，１３ ７，４７４．００
６，００ ８，００ １２，００ ２４．００
３６，００１８．７１ ３０．４５ ３９．８９ ５
４，５１ ８２．８１ １００．００４．００ ６
，００ ８．００ １２，００ ２４．００ ３
６，０００．４８ ０．８４ ０．７０ １，１
１ ２，１７ １，３４４．００ ６．００
８．００ １２，００ ２４，００ ３６，００６．
７３ １１，７４ ９．４４ １４，６２ ２
８．３０ １７．１９図５（Ｆｉｇ５）はキニデクス
エフ人テンタプスの錠剤の単一投与量（３００１７）
（Ｂ）と比較した実施例４に従って調製された硫酸キニ
ノンカプセル削の単一投与ｆｉ（６００η）（Ａ）につ
いて血漿レベル（ｎ／ｄ）対投与後の時間（ｈｒ）のグ
ラフである。図面５のグラフは、表６及び７に示された
データに従って６人の被検者に対して得られｒこ平均値
から描かれた。
図６（Ｆｉｇ６）は溶出百分率対時間のグラフである。
曲ＭＢは所望の血漿濃度を達成するのに許容される単位
時間あたりの最大溶出百分率で、曲線は単位時間あたり
の最小溶出百分率である。図面６のグラフは１人の被検
者に対して得られた平均値から描かれた。
時間あたりの最大溶出百分率で、曲線は単位時間あたり
の最小溶出百分率である。図面６のグラフは１人の被検
者に対して得られた平均値から描かれた。
３００η（実施例３）及び６００η（実施例４）の単一
投与量におけるこの発明に従った吸収のコントロールさ
れた硫酸キニジンは、対照キニデクス エクステンタブ
スの血漿レベルＡＵＧ （それぞれ単−投与量及び二倍
投与量で７．５及び１５．６＋シＸ ｂ ／ ｄ ）と
比較して同等又は優れた血漿レベルＡＵＧ （それぞれ
１０．８及び１４．８〜×ｈ／ｄ）を持っていた。
投与量におけるこの発明に従った吸収のコントロールさ
れた硫酸キニジンは、対照キニデクス エクステンタブ
スの血漿レベルＡＵＧ （それぞれ単−投与量及び二倍
投与量で７．５及び１５．６＋シＸ ｂ ／ ｄ ）と
比較して同等又は優れた血漿レベルＡＵＧ （それぞれ
１０．８及び１４．８〜×ｈ／ｄ）を持っていた。
実施例３及ゾ４の吸収のコントロールされた硫酸キニジ
ンカプセル剤は、キニテ゛クス エクステンタブスのピ
ーク血漿レベル（それぞれ単−投与量及び二倍投与量で
０．５４及び０，７０．／Ｊ）にＲ似のピーク血漿レベ
ル（それぞれ０．５５及びＱ、８４／Ｊｙ／りを示した
。そのキニデクス エクステンタブスは２．８時間でピ
ーク血漿レベルを示したが、実施例３及び４の吸収性は
コントロールされた硫酸キニジンカプセル剤は、遅延さ
れて、７．３３時間でのピーク血漿レベルであった。
ンカプセル剤は、キニテ゛クス エクステンタブスのピ
ーク血漿レベル（それぞれ単−投与量及び二倍投与量で
０．５４及び０，７０．／Ｊ）にＲ似のピーク血漿レベ
ル（それぞれ０．５５及びＱ、８４／Ｊｙ／りを示した
。そのキニデクス エクステンタブスは２．８時間でピ
ーク血漿レベルを示したが、実施例３及び４の吸収性は
コントロールされた硫酸キニジンカプセル剤は、遅延さ
れて、７．３３時間でのピーク血漿レベルであった。
変動性の点では、実施例３及び４の硫酸キニジンは表４
．５．６及び７のＣｖ％値によって示されるように対照
として使用されｒこキニヂクス エクステンタブスにＭ
［１していた。
．５．６及び７のＣｖ％値によって示されるように対照
として使用されｒこキニヂクス エクステンタブスにＭ
［１していた。
生体内利用効率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ）
研究の結果は、この発明に従った吸収性のコントロール
されたキニノン製剤が、良好な生体内利用効率、遅延さ
れたピーク時間及び投与後２４１１．？間までにわたっ
て持続性の有効血漿レベルによって示されるように、−
日に一度のキニノンの投り形態で有効であることを示し
ている。
研究の結果は、この発明に従った吸収性のコントロール
されたキニノン製剤が、良好な生体内利用効率、遅延さ
れたピーク時間及び投与後２４１１．？間までにわたっ
て持続性の有効血漿レベルによって示されるように、−
日に一度のキニノンの投り形態で有効であることを示し
ている。
（以下余白）
人一旦
血液レベルの研究結果−統計の要約
実施例４の硫酸キニノンカプセル剤
血漿レベル（Ｘ／り
投与後の時間（ＩＩＯＵＲＳ）
被検者 ０，００ ０．５０ １，００ １
．５０ ２，００ ３，００１ ０．０
０ ０，００ ０．００ ０．００ ０．１６ ０，
３７２ ０．００ ０．００ ０，００
０，００ ０．１４ ０．２’６３
０．００ ０．００ ０，００ ０．００ ０．１
０ ０．２４４ ０．００ ０．００
０，００ ０．１０ ０，１８ ０．４２５
０．００ ０．００ ０．００ ０，２３
０，３３ ０，４５６ ０．００ ０．
００ ０，００ ０．２９ ０，３４ ０．５７平均
（ＭＥＡＮ） ０，００ ０，００ ０，００
０，０９ ０，２１ ０．３９標準偏差（ＳＴＤＥＶ
）０．００ ０，００ ０，００ ０，１１ ０，１
０ ０，１２＊ＣＶ（％） ０，００ ０，０
０ ０，００ １１９．９０ ４９，８０ ３２．１４
最大（ＭＡＸ、） Ｑ、００ ０．ＱＯ０，００
Ｑ、２３ Ｑ、３４ ０．５７最小（ＭＩＮ、）
０，００ ０．００ ０．００ ０．００ ０．
１０ ０，２４３８．６２ ２４
０４．００ ６，００ ７，００ ８，００
９，００ １０，００ １２，０ＯＬ３．ＱＱＱ、４９
０，６９ ０，７６ ０，６５ ０．６８ ０．６１
０，５８ ０．５６０．４５ ０，７３ ０．７６
０，８０ ０，８６ ０，８８ ０，８８ ０，８１
０．４３． ０．５９ ０．６０ ０．６６ ０，６３
０，５９ ０，５３ ０，４３０、フＯ００９８１，
０２０，９７０，９９０，９００，８２０，６７０，７
１０，７３０，６６０，６６０，６３０，５８０，５４
０，６１０，７６０，９５０，９５０，９５０，８８０
，８８０，７６０，７９０，５９０，７８０，７９０，
７８０，７８０，７４０，６９０，６３０，１５０，１
６０，１６０，１５０，１５０，１６０，１５０，１３
２５，２１１９，９９２０，６２１９，０７１９，５３
２１，７７２２，４２２０，６００，７６０，９８１，
０２０，９７０，９９０，９００，８８０，８１０，４
３０，５９０，６００，６５０，６３０，５８０，５３
０，４３Ｃ（ＪＩＬ ２．８１ ＪＬ１ユ軟上と 血漿レベル（乃／、ｆｆ１） 投与後の時間（ｏｏｕＲｓ ） 被検者 １４，００ １５，００ １６，００
１８，００ １９．００ ２０．００１
０．５７ ０，５６ ０．５８ ０，４６ ０，４
４ ０，４１２ ０．６６ ０，５７
０，６３ ０，５５ ０，４９ ０．４５３
０．４２ ０，３６ ０，３２ ０，２７ ０，
２４ ０．２２４ ０．５９ ０，５２
０，４８ ０，５１ ０．４８ ０，４３５
０．５８ ０，５１ ０．４９ ０．４４ ０
，３８ ０，３４６ ０
．７３ ０，６２ ０．５１ ０，３９
０，３７ ０．３３平均（ＭＥＡＮ）
０．５９ ０．５２ ０，５０ ０．４４ ０．４０
０．３６標準偏差（ＳＴＤＥＶ） ０．１０ ０．
０９ ０，１１ ０，１０ ０，０９ ０．０９本
ＣＶ（％） １７，５５ １７
，０３ ２１，１５ ２２，６１ ２３，１８
２３．４６最大（Ｍ＾Ｘ、） ０，７３ ０
，６２ ０，６３ ０，５５ ０．４９ ０．４５最小
（ＭＩＮ、） ０，４２ ０，３６ ０，３２
０，２７ ０．２４ ０，２２３８．６２
２４ ０２１．００２２，００２４
，００３０，００３６，００４８，００ ＾ｕｃ＊＊
０．３８ ０，３９ ０，３２ ０，２１ ０，１１
０．００ １４．７３０．４１ ０．３７ ０，３０
０．１９ ０．１２ ０．００ １６，３３０．２３
０，２３ ０．１６ ０，００ ０，００ ０，００
９，１９０．３８ ０，３５ ０，２７ ０，１７
０，００ ０，００ １５，８６０．３５ ０，３２
０．３５ ０，２１ ０，１５ ０，１０ １５．８６
０．３０ ０，２８ ０．２９ ０．１３ ０．００
０，００ １５．５００．３４ ０，３２ ０．２８
０，１５ ０．０６ ０，０２ １４，５８０．０７
０，０６ ０，０７ ０，０８ ０，０７ ０，０４
２，７０１９．３Ｂ １９．５２ ２３，２７ ５
２．８２１１１，５０２４４．９５ １Ｂ、４９０．４
１ ０，３９ ０．３５ ０，２１ ０，１５ ０．１
０ １６．３３０．２３ ０，２３ ０．１６ ０，０
０ ０．００ ０．、ＯＯ９，１９２，８１ 衣−Ｉ 血液レベルの研究結果−統計の要約 文・１照キニテ゛クス エクステンタブス（３００η）
血漿レベル（ｓ／Ｊ） 投与後の時間（ＩＩＯＵＲｓ） 被検者 ０，００ ０．５０ １．００ １．
５０ ２．００ ３．００１ ０．００
０，１６ ０，２６ ０，２９ ０，２９ ０．３２
２ ０．００ ０，１１ ０．２４ ０
．２９ ０，２５ ０．２８３ ０．０
０ ０，１４ ０，２０ ０，２１ ０，２１ ０，２
２４ ０．００ ０．００ ０．２０
０，２５ ０．２８ ０，３２５ ０．
００ ０．３０ ０，４２ ０，４３ ０，４４ ０，
４３Ｇ ０，００ ０，００ ０．０
０ ０，３５ ０．４８ ０．５７平均（ＭＥＡＮ）
０．００ ０，１２ ０，２２ ０．３０ ０，
３３ ０．３６標準偏差（ＳＴＤＥＶ）０．００ ０，
１１ ０，１４ ０，０８ ０．１１ ０．１３木ＣＶ
（％） ０，００９５，０７６１．３９２５，５
９３３．５２３５．０５最大（ＮＡＸ、） ０，
００ ０，３０ ０，４２ ０，４３ ０，４８ ０．
５７Ｂ小（ＭＩＮ、） ０．００ ０，００ ０
，００ ０．２１ ０．２１ ０．２２４．００ ６，
００ ７，００ ８．００ ９．００ １０．００ １
２，００ １３，０００．２８ ０，３８ ０．４０
０，３８ ０．３３ ０，３５ ０，３４ ０，５２０
．２４ ０．２５ ０，２７ ０，２６ ０，２８ ０
．３１ ０，２４ ０．４８０．２１ ０，２５ ０
，２４ ０，２６ ０．３０ ０．３２ ０．２７ ０
．２３０．３０ ０，３４ ０，４０ ０．４１ ０
．３９ ０．３７ ０．３６ ０，３５０．４２ ０，
３８ ０．３７ ０，３９ ０，３４ ０．３１ ０
，３８ ０，６３０．６６ ０．６６ ０，６２ ０
，５４ ０，５０ ０．４４ ０．３８ ０．３４０．
３５ ０，３８ ０．３８ ０，３７ ０，３６ ０，
３５ ０，３３ ０，４３０．１７ ０．１５ ０，１
３ ０，１１ ０，０８ ０．０６ ０，１７ ０．］
４４７．６０ ４０．０４ ３５，０３ ２８Ｊ３ ２
２．３４ １４，３４ １８，１１ ３４，０９０．６
６ ０，６６ ０，６２ ０，５４ ０．５０ ０．４
４ ０，３８ ０．６３０．２１ ０．２５ ０．２
４ ０，２６ ０，２８ ０．．３１ ０，２４ ０
．２３Ｊこ一一（系 ４つの血液レベルでカバ 被検者 ０．００ ０．２０ ０，４１
４８．００ ３４．１０ １１，２４２
４８．００ ３３．５５ １５．０８３
４８．００ ３２．１８ ８．８８４
４７．５０ ３４，２９ １５，６４５
４８．００ ３３．５２ １９．１３Ｇ
４７．００ ３３．３８ ２５．３４ １平
均（ＭＥＡＮ） ４７，７５ ３３，５０ １５
．８９平均血液レベル曲線に基づいたもの 平均（ＭＥＡＮ） ４９．００ ３３，４７ １
４．７２＊ ＣＶ：変動係数 木本 ＾ＵＣ：曲線下曲線稜 ４．２０ １５．００ ０．７２５．０７ １
８．００ ０．７３０．００ ２２，００ ０
．４９ ２．５６ １６．００ ０．６７ Ｂ、１２ １４，００ ０．７２ ５．２６ １６，００ ０．８５ ５．５３ １６，８３ Ｑ、７０１．３９
＋５．００ ０．６４及−Ｌ１統）］ 血漿レベルＣＰＪｇ／ｄ＞ １ ０．６２ ０，７２ ０，６８ ０
．６０ ０，５８ ０．５Ｅ２ ０．５
７ ０．６５ ０，５８ ０．７３ ０．６１ ０．６
（３０，２６０，３７０，４３０，３６０，４００，４
Ｓ４ ０．４２ ０，６０ ０．６７
０．５８ ０，５７ ０．５ｊ５ ０．
７２ ０，６９ ０．６３ ０，６５ ０．６０ ０，
５１Ｇ ’ ０．６２ ０，８２ ０．
８５ ０，８５ ０．８４ ０．８］平均（１４ＥＡＮ
） ０．５４ ０，６４ ０，６４ ０，６３
０゜６０ ０．５Ｆ標準偏差（ＳＴＤＥＶ） ０，
１７ ０．１５ ０．１４ ０．１６ ０．１４ ０．
１：＊ＣＶ（％） ３１．１４ ２３．７３
２１．４７ ２６．１Ｂ ２３，４５ ２２．３５最
大（ＭＡＸ、） ０，７２ ０，８２ ０．８
５ ０，８５ ０，８４ ０．８１最小（ＭＩＮ、）
０．２６ ０．３７ ０，４３ ０，３６ ０
，４０ ０，４３３８．６９ ８
０゜２１．００ ２２，００ ２４．００
３０，００ ３６．００ ４８．００
八ｕｃ ＊ ＊０．４９ ０，５１ ０，３７ ０，
３２ ０．１７ ０．００ ＋５，１３０．５６ ０
，５５ ０，５５ ０，３１ ０，１８ ０．００
１４，９２０．４６ ０．４９ ０，４８ ０．２９
０，１２ ０．００ Ｉｔ、８４０．５１ ０，５
１ ０，４９ ０，３５ ０，１８ ０，００ １５．
３２０．４９ ０，４７ ０．５２ ０．２９ ０．１
５ ０．００ １．６，１００．７７ ０，７３ ０
，６７ ０，３４ ０，１６ ０，００ １９．
９８０．５５ ０，５１ ０，５１ ０，３２
０．１６０．００ ＋５．５５０．１１ ０．
１０ ０，１０ ０，０３ ０，０２ ０，００ ２
，６２２０．９１ １７．５３ １９．１１ ７，９
１ １３．１８ ０゜００ １６．８６０．７７
０，７３ ０，６７ ０．３５ ０．１８ ０．００
１９，９８、 ０，４６ ０，４７ ０，３７ ０
，２９ ０，１２ ０，００ １＋、８４１．２５
．５０ ２，００ ３，００１ ０．０
０ ０，００ ０．００ ０．００ ０．１６ ０，
３７２ ０．００ ０．００ ０，００
０，００ ０．１４ ０．２’６３
０．００ ０．００ ０，００ ０．００ ０．１
０ ０．２４４ ０．００ ０．００
０，００ ０．１０ ０，１８ ０．４２５
０．００ ０．００ ０．００ ０，２３
０，３３ ０，４５６ ０．００ ０．
００ ０，００ ０．２９ ０，３４ ０．５７平均
（ＭＥＡＮ） ０，００ ０，００ ０，００
０，０９ ０，２１ ０．３９標準偏差（ＳＴＤＥＶ
）０．００ ０，００ ０，００ ０，１１ ０，１
０ ０，１２＊ＣＶ（％） ０，００ ０，０
０ ０，００ １１９．９０ ４９，８０ ３２．１４
最大（ＭＡＸ、） Ｑ、００ ０．ＱＯ０，００
Ｑ、２３ Ｑ、３４ ０．５７最小（ＭＩＮ、）
０，００ ０．００ ０．００ ０．００ ０．
１０ ０，２４３８．６２ ２４
０４．００ ６，００ ７，００ ８，００
９，００ １０，００ １２，０ＯＬ３．ＱＱＱ、４９
０，６９ ０，７６ ０，６５ ０．６８ ０．６１
０，５８ ０．５６０．４５ ０，７３ ０．７６
０，８０ ０，８６ ０，８８ ０，８８ ０，８１
０．４３． ０．５９ ０．６０ ０．６６ ０，６３
０，５９ ０，５３ ０，４３０、フＯ００９８１，
０２０，９７０，９９０，９００，８２０，６７０，７
１０，７３０，６６０，６６０，６３０，５８０，５４
０，６１０，７６０，９５０，９５０，９５０，８８０
，８８０，７６０，７９０，５９０，７８０，７９０，
７８０，７８０，７４０，６９０，６３０，１５０，１
６０，１６０，１５０，１５０，１６０，１５０，１３
２５，２１１９，９９２０，６２１９，０７１９，５３
２１，７７２２，４２２０，６００，７６０，９８１，
０２０，９７０，９９０，９００，８８０，８１０，４
３０，５９０，６００，６５０，６３０，５８０，５３
０，４３Ｃ（ＪＩＬ ２．８１ ＪＬ１ユ軟上と 血漿レベル（乃／、ｆｆ１） 投与後の時間（ｏｏｕＲｓ ） 被検者 １４，００ １５，００ １６，００
１８，００ １９．００ ２０．００１
０．５７ ０，５６ ０．５８ ０，４６ ０，４
４ ０，４１２ ０．６６ ０，５７
０，６３ ０，５５ ０，４９ ０．４５３
０．４２ ０，３６ ０，３２ ０，２７ ０，
２４ ０．２２４ ０．５９ ０，５２
０，４８ ０，５１ ０．４８ ０，４３５
０．５８ ０，５１ ０．４９ ０．４４ ０
，３８ ０，３４６ ０
．７３ ０，６２ ０．５１ ０，３９
０，３７ ０．３３平均（ＭＥＡＮ）
０．５９ ０．５２ ０，５０ ０．４４ ０．４０
０．３６標準偏差（ＳＴＤＥＶ） ０．１０ ０．
０９ ０，１１ ０，１０ ０，０９ ０．０９本
ＣＶ（％） １７，５５ １７
，０３ ２１，１５ ２２，６１ ２３，１８
２３．４６最大（Ｍ＾Ｘ、） ０，７３ ０
，６２ ０，６３ ０，５５ ０．４９ ０．４５最小
（ＭＩＮ、） ０，４２ ０，３６ ０，３２
０，２７ ０．２４ ０，２２３８．６２
２４ ０２１．００２２，００２４
，００３０，００３６，００４８，００ ＾ｕｃ＊＊
０．３８ ０，３９ ０，３２ ０，２１ ０，１１
０．００ １４．７３０．４１ ０．３７ ０，３０
０．１９ ０．１２ ０．００ １６，３３０．２３
０，２３ ０．１６ ０，００ ０，００ ０，００
９，１９０．３８ ０，３５ ０，２７ ０，１７
０，００ ０，００ １５，８６０．３５ ０，３２
０．３５ ０，２１ ０，１５ ０，１０ １５．８６
０．３０ ０，２８ ０．２９ ０．１３ ０．００
０，００ １５．５００．３４ ０，３２ ０．２８
０，１５ ０．０６ ０，０２ １４，５８０．０７
０，０６ ０，０７ ０，０８ ０，０７ ０，０４
２，７０１９．３Ｂ １９．５２ ２３，２７ ５
２．８２１１１，５０２４４．９５ １Ｂ、４９０．４
１ ０，３９ ０．３５ ０，２１ ０，１５ ０．１
０ １６．３３０．２３ ０，２３ ０．１６ ０，０
０ ０．００ ０．、ＯＯ９，１９２，８１ 衣−Ｉ 血液レベルの研究結果−統計の要約 文・１照キニテ゛クス エクステンタブス（３００η）
血漿レベル（ｓ／Ｊ） 投与後の時間（ＩＩＯＵＲｓ） 被検者 ０，００ ０．５０ １．００ １．
５０ ２．００ ３．００１ ０．００
０，１６ ０，２６ ０，２９ ０，２９ ０．３２
２ ０．００ ０，１１ ０．２４ ０
．２９ ０，２５ ０．２８３ ０．０
０ ０，１４ ０，２０ ０，２１ ０，２１ ０，２
２４ ０．００ ０．００ ０．２０
０，２５ ０．２８ ０，３２５ ０．
００ ０．３０ ０，４２ ０，４３ ０，４４ ０，
４３Ｇ ０，００ ０，００ ０．０
０ ０，３５ ０．４８ ０．５７平均（ＭＥＡＮ）
０．００ ０，１２ ０，２２ ０．３０ ０，
３３ ０．３６標準偏差（ＳＴＤＥＶ）０．００ ０，
１１ ０，１４ ０，０８ ０．１１ ０．１３木ＣＶ
（％） ０，００９５，０７６１．３９２５，５
９３３．５２３５．０５最大（ＮＡＸ、） ０，
００ ０，３０ ０，４２ ０，４３ ０，４８ ０．
５７Ｂ小（ＭＩＮ、） ０．００ ０，００ ０
，００ ０．２１ ０．２１ ０．２２４．００ ６，
００ ７，００ ８．００ ９．００ １０．００ １
２，００ １３，０００．２８ ０，３８ ０．４０
０，３８ ０．３３ ０，３５ ０，３４ ０，５２０
．２４ ０．２５ ０，２７ ０，２６ ０，２８ ０
．３１ ０，２４ ０．４８０．２１ ０，２５ ０
，２４ ０，２６ ０．３０ ０．３２ ０．２７ ０
．２３０．３０ ０，３４ ０，４０ ０．４１ ０
．３９ ０．３７ ０．３６ ０，３５０．４２ ０，
３８ ０．３７ ０，３９ ０，３４ ０．３１ ０
，３８ ０，６３０．６６ ０．６６ ０，６２ ０
，５４ ０，５０ ０．４４ ０．３８ ０．３４０．
３５ ０，３８ ０．３８ ０，３７ ０，３６ ０，
３５ ０，３３ ０，４３０．１７ ０．１５ ０，１
３ ０，１１ ０，０８ ０．０６ ０，１７ ０．］
４４７．６０ ４０．０４ ３５，０３ ２８Ｊ３ ２
２．３４ １４，３４ １８，１１ ３４，０９０．６
６ ０，６６ ０，６２ ０，５４ ０．５０ ０．４
４ ０，３８ ０．６３０．２１ ０．２５ ０．２
４ ０，２６ ０，２８ ０．．３１ ０，２４ ０
．２３Ｊこ一一（系 ４つの血液レベルでカバ 被検者 ０．００ ０．２０ ０，４１
４８．００ ３４．１０ １１，２４２
４８．００ ３３．５５ １５．０８３
４８．００ ３２．１８ ８．８８４
４７．５０ ３４，２９ １５，６４５
４８．００ ３３．５２ １９．１３Ｇ
４７．００ ３３．３８ ２５．３４ １平
均（ＭＥＡＮ） ４７，７５ ３３，５０ １５
．８９平均血液レベル曲線に基づいたもの 平均（ＭＥＡＮ） ４９．００ ３３，４７ １
４．７２＊ ＣＶ：変動係数 木本 ＾ＵＣ：曲線下曲線稜 ４．２０ １５．００ ０．７２５．０７ １
８．００ ０．７３０．００ ２２，００ ０
．４９ ２．５６ １６．００ ０．６７ Ｂ、１２ １４，００ ０．７２ ５．２６ １６，００ ０．８５ ５．５３ １６，８３ Ｑ、７０１．３９
＋５．００ ０．６４及−Ｌ１統）］ 血漿レベルＣＰＪｇ／ｄ＞ １ ０．６２ ０，７２ ０，６８ ０
．６０ ０，５８ ０．５Ｅ２ ０．５
７ ０．６５ ０，５８ ０．７３ ０．６１ ０．６
（３０，２６０，３７０，４３０，３６０，４００，４
Ｓ４ ０．４２ ０，６０ ０．６７
０．５８ ０，５７ ０．５ｊ５ ０．
７２ ０，６９ ０．６３ ０，６５ ０．６０ ０，
５１Ｇ ’ ０．６２ ０，８２ ０．
８５ ０，８５ ０．８４ ０．８］平均（１４ＥＡＮ
） ０．５４ ０，６４ ０，６４ ０，６３
０゜６０ ０．５Ｆ標準偏差（ＳＴＤＥＶ） ０，
１７ ０．１５ ０．１４ ０．１６ ０．１４ ０．
１：＊ＣＶ（％） ３１．１４ ２３．７３
２１．４７ ２６．１Ｂ ２３，４５ ２２．３５最
大（ＭＡＸ、） ０，７２ ０，８２ ０．８
５ ０，８５ ０，８４ ０．８１最小（ＭＩＮ、）
０．２６ ０．３７ ０，４３ ０，３６ ０
，４０ ０，４３３８．６９ ８
０゜２１．００ ２２，００ ２４．００
３０，００ ３６．００ ４８．００
八ｕｃ ＊ ＊０．４９ ０，５１ ０，３７ ０，
３２ ０．１７ ０．００ ＋５，１３０．５６ ０
，５５ ０，５５ ０，３１ ０，１８ ０．００
１４，９２０．４６ ０．４９ ０，４８ ０．２９
０，１２ ０．００ Ｉｔ、８４０．５１ ０，５
１ ０，４９ ０，３５ ０，１８ ０，００ １５．
３２０．４９ ０，４７ ０．５２ ０．２９ ０．１
５ ０．００ １．６，１００．７７ ０，７３ ０
，６７ ０，３４ ０，１６ ０，００ １９．
９８０．５５ ０，５１ ０，５１ ０，３２
０．１６０．００ ＋５．５５０．１１ ０．
１０ ０，１０ ０，０３ ０，０２ ０，００ ２
，６２２０．９１ １７．５３ １９．１１ ７，９
１ １３．１８ ０゜００ １６．８６０．７７
０，７３ ０，６７ ０．３５ ０．１８ ０．００
１９，９８、 ０，４６ ０，４７ ０，３７ ０
，２９ ０，１２ ０，００ １＋、８４１．２５
図１は、表１の結果を示したグラフである。
図２は、表２の対象錠剤についての溶出の結果を示した
ものである。 図３は、表３の結果を示したグラフである図４は、表４
及び表５に載っているデータに従って６人の被検者につ
いて得られた平均値から描が＃ｔｒ＝グラフである。 図５は、表６及び表７に載っているデータに従って６人
の被検者について得られた平均値から措かれたグラフで
ある。 図６は、１人の被検者について得られた平均値から描か
れたグラフである。
ものである。 図３は、表３の結果を示したグラフである図４は、表４
及び表５に載っているデータに従って６人の被検者につ
いて得られた平均値から描が＃ｔｒ＝グラフである。 図５は、表６及び表７に載っているデータに従って６人
の被検者について得られた平均値から措かれたグラフで
ある。 図６は、１人の被検者について得られた平均値から描か
れたグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）吸収がコントロールされた経口投与用キニジン製
剤であって、有機酸と一緒になったキニジン又はその薬
学的に許容しうる塩のコア、及び水性媒質中においてコ
ントロールされた速度でキニジンを放出することを許容
するフィルム形成ポリマー又はその混合物の膜を持つペ
レットを有しており、前記ペレットは、実質的にｐＨ依
存性を持たない溶解速度及び米国薬局方ＸＸＩに従って
、バスケットアセンブリー法で３７℃で７５ｒ．ｐ．ｍ
．で測定した時に次なる特徴： ａ）全キニジンの０乃至１５％が上記アセンブリー法で
の測定の１時間の後に溶出される； ｂ）全キニジンの３０乃至５０％が上記アセンブリー法
での測定の４時間の後に溶出される；ｃ）全キニジンの
５５乃至８０％が上記アセンブリー法での測定の８時間
の後に溶出される；そして、 ｄ）全キニジンの少くとも９０％が上記アセンブリー法
での測定の２４時間の後に溶出される；を有する溶解速
度を有していることを特徴とする製剤。 （２）その有機酸が次なる酸：アジピン酸、アスコルビ
ン酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、コハク酸又は
酒石酸の一つ又はそれ以上から選ばれたものであること
を特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の製剤。 （３）そのキニジン又はその薬学的に許容しうる塩及び
有機酸が、１：１乃至１０：１の比率で存在することを
特徴とする特許請求の範囲第（１）項又は第（２）項に
記載の製剤。 （４）そのコアが、ポリマー材料中に埋込まれている有
機酸と一緒になったキニジン又はその薬学的に許容しう
る塩を含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
乃至第（３）項のいずれか一項に記載の製剤。 （５）キニジン又はその薬学的に許容しうる塩が埋め込
まれているポリマー材料が水に迅速に溶解するものであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第（４）項に記載の
製剤。 （６）キニジン又はその薬学的に許容しうる塩が埋め込
まれているポリマー材料がキニジン及び水に対して自由
な透過性を持っていることを特徴とする特許請求の範囲
第（４）項に記載の製剤。 （７）ポリマー材料が小さい比率で水不溶性ポリマーを
含んでいることを特徴とする特許請求の範囲第（４）項
乃至第（６）項のいずれか一項に記載の製剤。 （８）ポリマー材料が小さい比率でキニジン及び水に対
してわずかに透過性であるポリマーを含んでいることを
特徴とする特許請求の範囲第（４）乃至（６）項のいず
れか一項に記載のペレット製剤。 （９）水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びポリビニルピロリドンから選ばれたものであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第（５）項、第（７
）項又は第（８）項のいずれか一項に記載の製剤。 （１０）キニジン及び水に対して自由な透過性を持つポ
リマー材料がアクリル酸及びメタアクリル酸のエステル
類のコポリマーを包含するものであることを特徴とする
特許請求の範囲第 （６）項に記載のペレット製剤。 （１１）水不溶性ポリマーが、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、プロピルセルロース及びシェラックから
選ばれたものであることを特徴とする特許請求の範囲第
（７）項に記載のペレット製剤。 （１２）キニジン及び水に対してわずかに透過性である
ポリマーがアクリル酸及びメタアクリル酸のエステル類
のコポリマーを包含するものであることを特徴とする特
許請求の範囲第（８）項に記載のペレット製剤。 （１３）キニジン、有機酸及びポリマー材料が内部コア
に作られたものであることを特徴とする特許請求の範囲
第（４）項乃至第（１２）項のいずれか一項に記載の製
剤。 （１４）内部コアが０．３乃至０．７ｍｍの平均直径を
持っているノンバレイルの種であることを特徴とする特
許請求の範囲第（１３）項に記載のペレット製剤。 （１５）コアが滑沢剤、分散剤及び界面活性剤から選ば
れた一つ又はそれ以上の添加成分を含んでいることを特
徴とする特許請求の範囲第（１）項乃至第（１４）項の
いずれか一項に記載の製剤。 （１６）膜が大比率の水不溶性ポリマーと小比率の水溶
性ポリマーとを有しており、その水不溶性ポリマーと水
溶性ポリマーとの比がそれぞれのポリマー類の固有の溶
解性によって決められていることを特徴とする特許請求
の範囲の項第（１）項乃至第（１５）項のいずれか一項
に記載の製剤。 （１７）膜の水不溶性ポリマーがシェラック及びエチル
セルロースから選ばれたものであることを特徴とする特
許請求の範囲第（１）項乃至第（１６）項のいずれか一
項に記載の製剤。 （１８）膜の水溶性ポリマーがポリビニルピロリドン及
びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれたも
のであることを特徴とする特許請求の範囲第（１６）項
又は第（１７）項に記載の製剤。 （１９）膜が大比率の非多孔性ポリマー及び小比率の多
孔性ポリマーからなっており、その非多孔性ポリマーと
多孔性ポリマーの比がそれぞれのポリマー類の固有の多
孔度によって決められていることを特徴とする特許請求
の範囲第（１）項乃至第（１５）項のいずれか一項に記
載の製剤。 （２０）膜がキニジン及び水に対しわずかに透過性の大
比率のポリマーとキニジン及び水に対し自由な透過性を
有する小比率のポリマーとからなっており、そのわずか
に透過性のポリマーと自由な透過性を有するポリマーと
の比がそれぞれのポリマー類の固有の透過度によって決
められていることを特徴とする特許請求の範囲第（１）
項乃至第（１５）項のいずれか一項に記載の製剤。 （２１）わずかに透過性のポリマー及び自由な透過性を
有するポリマーの各々が所望の透過性を持っているアク
リル酸及びメタアクリル酸のエステル類のコポリマーを
包含していることを特徴とする特許請求の範囲第（２０
）項に記載のペレット製剤。 （２２）活性成分として硫酸キニジンを含有しているこ
とを特徴とする特許請求の範囲の第（１）項乃至第（１
５）項のいずれか一項に記載の製剤。 （２３）キニジン又はその薬学的に許容しうる塩及び有
機酸のコアを形成し、特許請求の範囲第（１）項で規定
したようなキニジン又はその薬学的に許容しうる塩の放
出を許容するフィルム形成ポリマー又はその混合物の膜
の中にそのコアを取り囲むことからなることを特徴とす
る特許請求の範囲第（１）項乃至第（２２）項のいずれ
か一項に記載のペレット製剤の製造方法。 （２４）特許請求の範囲第（１）項乃至第（２２）項の
いずれか一項に記載のペレットからなるカプセル剤。 （２５）特許請求の範囲第（１）項乃至第（２２）項の
いずれか一項に記載のペレットからなる錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL2842/85 | 1985-11-13 | ||
| IE284285 | 1985-11-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62114910A true JPS62114910A (ja) | 1987-05-26 |
Family
ID=11036723
Family Applications (1)
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