JPH0643312B2 - 薬学的調合剤 - Google Patents

薬学的調合剤

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JPH0643312B2
JPH0643312B2 JP59270584A JP27058484A JPH0643312B2 JP H0643312 B2 JPH0643312 B2 JP H0643312B2 JP 59270584 A JP59270584 A JP 59270584A JP 27058484 A JP27058484 A JP 27058484A JP H0643312 B2 JPH0643312 B2 JP H0643312B2
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Description

【発明の詳細な説明】 (イ)産業上の利用分野 本発明は、制御された吸収作用の製薬的調合剤に関し、
特に経口投与用のジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）
の制御された吸収形態に関する。
(ロ)従来技術の説明 ジルチアゼム−シス−（＋）−３−（アセチルオキシ）
−５−〔−２−（ジメチル アミノ）エチル〕−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、カルシウム拮
坑剤活性を有するベンゾチアジン誘導体である。ジルチ
アゼムは慢性心臓疾患、特に狭心症及び心筋虚血の症状
を緩和するのに有用であることが示されているが、低い
発生率で副作用が表われる。ジルチアゼムはジルチアゼ
ム塩酸塩として、通常、標準のカプセル形態で投与さ
れ、商標、カルジアゼム（Ｃａｒｄｉａｚｅｍ）〔マリ
オン ラボラトリース社（Ｍａｒｉｏｎ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）のもとで販売されている。
通常のジルチアゼム治療は、３０mgを１日４回投与する
ことから出発する。投薬量は漸次２４０mgまで増量さ
れ、最適な応答が得られるまで、１日乃至２日の間隔
で、１日に３あるいは４回の分割服用量で与えられる。
ジルチアゼムは肝臓によって広範に新陳代謝し、腎臓に
よって及び胆汁中に排出される。マリオン ラボラトリ
ース社によって発行された専門的使用資料によれば、ジ
ルチアゼムは、公知の錠剤形態（カルジアゼム）から約
８０％まで吸収され、そして広く最初の通過の影響を受
け、静脈内投与に比べて、約４０％の確実な生物学的利
用能を与えるにすぎない。ジルチアゼム３０〜１２０mg
の単一口部服用量は投与後２〜３時間で最高度の血漿中
濃度（ｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓ）をもたらす。
検知しうる血漿中濃度が、投与後、３０〜６０分内に生
じ、ジルチアゼムが容易に吸収されることを示してい
る。
一回あるいは数回の投与に続く、血漿外への除去による
半減期は、約３〜５時間である。ジルチアゼムの治療上
の血漿中濃度（ｂｌｏｏｄ ｌｅｖｅｌｓ）は５０〜２
０mg／ｍの範囲にあることがわかった。
マッコーリ，ブルース，ジュ（ＭｃＡｕｌｅｙ，Ｂｒｕ
ｃｅ，Ｊ．）及びシュローダー，ジョン，エス（Ｓｃｈ
ｒｏｅｄｅｒ，Ｊｏｈｎ，Ｓ）によるファーマコセラピ
イ ２：１２１，１９８２（Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ
ａｐｙ ２：１２１，１９８２）中にある論説は、ジル
チアゼムの最高時の血漿中濃度は、通常のカプセルで１
時間以内および持続性放出錠剤で３〜４時間以内に生ず
るということを述べている。
本発明の目的は１日２回の投与に適し、しかも公知のジ
ルチアゼムの経口調合剤に関して、改良された生物学的
利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を有する制
御された吸収作用のあるジルチアゼムの調合剤（ｆｏｒ
ｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供することにある。
(ハ)発明の概要 したがって、本発明は、有機酸および滑沢剤と共同し
て、ジルチアゼムあるいはその薬学的に受容しうる塩の
コアを有するペレット並びに水性媒体中にジルチアゼム
の放出を許容する外部膜を包含し、前記ペレットは、実
質的にpHと無関係であり、かつ、米国薬局方ＸＸのパド
ル法（Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ）によって測定され
たとき、次の(a)〜(e)の特性を有する溶解速度を有す
る、経口投与のための制御された吸収作用のあるジルチ
アゼムの調合剤を提供する。
ａ）全ジルチアゼムの０ないし１０％が測定の全２時間
後に放出される。
ｂ）全ジルチアゼムの１０ないし３０％が測定の全４時
間後に放出される。
ｃ）全ジルチアゼムの２０ないし４０％が測定の全６時
間後に放出される。
ｄ）全ジルチアゼムの５０ないし８０％が測定の全８時
間後に放出される。
ｅ）全ジルチアゼムの８５ないし１００％が測定の全１
２時間後に放出される。
(ニ)好ましい実施態様の説明 好ましい有機酸は１つまたはそれ以上の次の酸、すなわ
ち、フマル酸、りんご酸及びコハク酸によって表わされ
る。ジルチアゼムと有機酸は、好ましくは１９：１ない
し１：１の比率で存在する。
好ましくは、滑沢剤は次の、すなわち、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸、マグネシウムあるいはタルク
の１つまたはそれ以上のものによって表わされる。ジル
チアゼムと滑沢剤は、好ましくは５：１ないし１００：
１の比率で存在する。
コアは、好ましくは、多層配置において、重合体材料中
に埋め込まれたジルチアゼムあるいはそれの薬学的に受
容しうる塩及びそれに関連した有機酸や滑沢剤を包含す
る。ジルチアゼムが埋め込まれる重合体材料は、迅速に
水に溶解するか、あるいはそれにかわって、ジルチアゼ
ムおよび水に対して迅速な透過性あるいは多孔性であ
る。
重合体材料は、主要割合の水可溶性重合体とより小割合
の水不溶性重合体を包含する。水不溶性重合体に体する
水可溶性重合体の比は、選択された重合体の特別な組み
合せによって決定される。
水不溶性重合体対水可溶性重合体の比は通常1.0：１な
いし１９：１の範囲になる。
水可溶性重合体は、好適にはポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースあるいは商標、ユードウラジット（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ）ＲＬ又はその混合物のもとで販売されている重合体
である。
水不溶性重合体は、好適には、ポリ塩化ビニル、シェラ
ック、ポリウレタン、エチルセルロースあるいは商標、
ユードウラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳ又はその混
合物のもとに販売されている重合体である。
ユードウラジット重合体は、アクリレートとメタアクリ
レートに基づく重合体ラッカー物質である。
コアは好適には、５０ないし２００層を有し、それ自体
公知の方法でつくられる。
更に、好ましくは、ジルチアゼム、有機酸、滑沢剤およ
び重合体材料の多層配置は、通常のコーティングパン
（ｃｏａｔｉｎｇ ｐａｎ）において、0.5〜0.8mm特に
0.6〜0.71mmの範囲内の平均直径を有するでんぷん／糖
のノン−パレイルの種子（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ ｓｅ
ｅｄ）から好適には成っている中心の不活性コア上につ
くられる。
ジルチアゼム、有機酸、滑沢剤および任意の他の成分は
混合して、均質な粉末を形成させる。重合体材料と前記
粉末の被覆溶液の交互の層を、中心の不活性コアに適用
して、活性コアの多層配置をつくる。被覆溶液の重合体
材料の濃度は、最終溶液の粘度によって決定される。好
ましくは、均質な粉末に関して、２５〜７５部の不活性
コアが使用される。
外部膜は好ましくは、主要割合の水不溶性重合体及びよ
り小割合の水可溶性重合体を有しており、水可溶性重合
体対水不溶性重合体の比は、選択された重合体の固有の
溶解特性によって決定される。好ましくは、水可溶性重
合体対水不溶性重合体の比は１：１ないし１：１９であ
る。
水不溶性重合体の好適な例は、上で重合体材料あるいは
その混合物として詳細に説明されているものである。好
適な水可溶性重合体の例もまた上で重合体材料あるいは
その混合物として詳細に説明されているものである。
外部膜もまた主要割合の非多孔性重合体とより小割合の
多孔性重合体で構成され、多孔性重合体に対する非多孔
性重合体の比はそれぞれの重合体の固有の多孔度によっ
て決定される。
外部膜は、後述される如く最終のペレット（ｐｅｌｌｅ
ｔ）の所望の溶解速度を得るのに十分な厚さとなるま
で、活性コアに膜重合体溶液の複数の被覆層を適用する
ことによってつくられる。
膜溶液は、滑沢剤および／または可塑剤の如き他の添加
剤の任意の存在下に、適当な溶媒に溶解した重合体を含
有する。適当な滑沢剤はタルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびステアリン酸ナトリウムである。適当な可塑
剤はジエチルフタレートである。
好ましくは、適用される膜溶液の被覆層の数は２０〜４
０である。達成される溶解速度は、膜被覆層の数が増加
すると、比例して遅くなる。
更に２〜２５ｍの膜溶液が１kgの活性コアに対して適
用されるのが好ましい。
ペレットは硬化ゼラチン カプセル中に充填される。
本発明は、更に次の実施例によって説明される。
実施例１ ジルチアゼム塩酸塩（1.0kg）、フマル酸（0.25kg）お
よびタルク（0.100kg）を混合し、NO.１００メッシュス
クリーンを通過するまで粉砕して、均質な粉末を得た。
この粉末を、標準のコーティングパンで下記の被覆溶
液、すなわち、 １０％ポリビニルピロリドンの イソプロパノール溶液 ７５部 ５％エチルセルロース メタノール／メチレンクロラ ２０部 イド（５０／５０）溶液 ５％ポリ塩化ビニルのアセトン溶液 ５部 の被覆溶液を使用して、でん粉／糖の種子（直径0.6〜
0.71mm）（0.5kg）に適用した。
調整された容積の被覆溶液で被覆した種子は続いて調整
された重量の粉末をふりかけた。被覆種子は、乾燥さ
れ、この被覆工程は、すべての粉末が適用されるまで繰
返えされた。その後、この被覆種子は、一昼夜４５℃で
乾燥され、溶媒の痕跡の総てを除去した。
製造されたペレットの活性コアを制限する被覆種子は、
下記のものから成る溶液、すなわち、 ５％ユードウラジットＲＳ アセトン／イソプロパノール ８０容量部 （４６／６０）溶液 ５％ユードウラジットＲＬ アセトン／イソプロパノール １５容量部 （４０／６０）溶液 ５％のポリ塩化ビニルアセト ン溶液 ５容量部 タルク １００重量部 からなる溶液の被覆層を３５層適用することによって外
部膜で包囲された。
膜溶液の各被覆層は、被覆された種子１kgに対して５ｍ
の溶液が含有された。各被覆が適用された後、ペレッ
トはコーティングパン中で、空気乾燥された。
それから、最後ペレットは溶液試験にかけられた。溶解
試験を行う前に、ペレットは４５℃で乾燥して溶媒の総
てを蒸発させた。
ペレットの溶解速度はpH1.5、pH4.0およびpH7.0の緩衝
媒体中で米国薬局方ＸＸ（パドル法）によって試験され
た。溶解速度は、実質的にpHには依存しないことがわか
ったが、溶解速度は次の如くであった。
実施例２ 次の被覆溶液が使用される以外は、実施例１を繰返し
た。
7.5％のポリビニルピロリ ドンのイソプロパノール溶液 ８０部 17.5％のシェラックのエ タノール溶液 ２０部 使用された膜溶液は、次の通りであった。
7.5％のポリビニルピロリ ドンのイソプロパノール溶液 １０容量部 17.5％のシェラックの エタノール溶液 ９０容量部 イソプロパノール １００容量部 タルク １００重量部 実施例１に従う方法によって測定されたペレットの溶解
速度は次のとおりであった。
実施例３ 実施例１によるペレットは、特別な成分を添加すること
なく直接硬化ゼラチンカプセル中に充填して、ジルチア
ゼム塩酸塩６０mgを含むカプセルを得た。
実施例４ 実施例２に従うペレットは、特別な成分を添加すること
なく、直接硬化ゼラチンカプセル中に充填して、ジルチ
アゼム塩酸塩１２０mgを含むカプセルを得た。
生物学的利用能のデータ 第１図は、ばら充填カプセル（＊）（ｌｏｏｓｅｆｉｌ
ｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ）中のジルチアゼムの単一投与
用量（６０mg）と比較した実施例３（＋）に従うカプセ
ル形式において、ジルチアゼムの単一投与用量（６０m
g）投与後の時間（時間）対血漿中濃度（ｎｇ／ｍ）
のグラフである。第１図のグラフは、５日目の投与にお
いて、表１に記録されたデータに従って、６人の被検者
にて得られた平均値から作成したものである。
第２図は、ばら充填カプセル（＊）中のジルチアゼムの
単一投与用量（６０mg）と比較した実施例４（＋）によ
るカプセル形式において、ジルチアゼムの単一投与用量
（１２０mg）投与後の時間（時間）対血漿中濃度（ng／
ｍ）のグラフである。
第２図のグラフは、表２に記録されたデータに従って８
人の被検者に対して得られた平均値から作成したもので
ある。
単一投与量（第２図、表２）および一様な状態（第１
図、表１）の両方で、生物学的利用能のデータはジルチ
アゼムを１日に２回の形態として、本発明に従うジルチ
アゼム調合剤の適合を説明している。以下、表３から観
察されるように、実施例３および４の製品は参照された
ばら充填カプセル（即ち、ＡＵＣにおける損失はな
い。）に対し等価である。実施例３および４の製品によ
って例証されるように、本発明によるジルチアゼム調合
剤は、単一投与量と一様な状態の両方で、遅延した最高
点に達する時間、低い最高点の血漿中濃度および低い頂
部から谷部への変動を示す。
この生物学的利用能の研究は、本発明によるジルチアゼ
ム調合剤がジルチアゼムの１日２回形式の有効なもので
あることを示している。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ばら充填カプセル（＊）中のジルチアゼムの
単一投与量（６０mg）と比較した実施例３によるカプセ
ル形式（＋）において、ジルチアゼムの単一投与量（６
０mg）投与後の時間対血漿中濃度（ng／ｍ）のグラフ
である。 第２図は、ばら充填カプセル（＊）中のジルチアゼムの
単一投与量（６０mg）と比較した実施例４によるカプセ
ル形式（＋）において、ジルチアゼムの単一投与量（１
２０mg）投与後の時間対血漿中濃度（ng／ｍ）のグラ
フである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】各ペレットが、実質的にｐＨに無関係の溶
    解速度を有し、制御された速度でジルチアゼムの放出が
    可能である経口投与用の制御された吸収作用のあるジル
    チアゼムペレツト調合剤において、前記各ペレットが、
    有機酸及び滑沢剤と共同するジルチアゼム又はその製薬
    的に受容できる塩のコアと、前記コアを囲み、且つ大割
    合の製薬的に受容できる膜形成性の水不溶性重合体及び
    小割合の製薬的に受容できる膜形成性の水溶性重合体を
    含有する多層膜とを有しており、前記膜における層数、
    及び水不溶性重合体に対する水溶性重合体の比率が、経
    口投与後１２時間の間にわたって、ジルチアゼムの制御
    された吸収を可能にさせる速度で、前記ペレットから前
    記ジルチアゼムの放出させるのに有効であることを特徴
    とする経口投与用の制御された吸収作用のあるジルチア
    ゼムペレット調合剤。
  2. 【請求項２】前記速度が、実質的にｐＨに無関係であ
    り、米国薬局方ＸＸのパドル法に従って測定したとき
    に、次の溶解パターン： （ａ）全ジルチアゼムの０乃至１０％が測定の２時間後
    に放出されること、 （ｂ）全ジルチアゼムの１０乃至３０％が測定の４時間
    後に放出されること、 （ｃ）全ジルチアゼムの２０乃至４０％が測定の４時間
    後に放出されること、 （ｄ）全ジルチアゼムの５０乃至８０％が測定の４時間
    後に放出されること、 （ｅ）全ジルチアゼムの８５乃至１００％が測定の１２
    時間後に放出されること、 に実質的に対応する溶解速度として、生体外で測定され
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の経口
    投与用の制御された吸収作用のあるジルチアゼムペレッ
    ト調合剤。
  3. 【請求項３】有機酸が、次の酸、即ちフマル酸、リンゴ
    酸及びコハク酸の１つ又はそれ以上から選択されてお
    り、ジルチアゼムと有機酸は１９：１乃至１：１の比率
    で存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の経口投与用の制御された吸収作用のあるジルチアゼ
    ムペレット調合剤。
  4. 【請求項４】滑沢剤が、ステアリン酸ナトリウム、ステ
    アリン酸マグネシウム及びタルクの１つ又はそれ以上か
    ら選択されており、ジルチアゼムと滑沢剤は５：１乃至
    １００：１の比率で存在することを特徴とする特許請求
    の範囲第１項又は第３項に記載の経口投与用の制御され
    た吸収作用のあるジルチアゼムペレット調合剤。
  5. 【請求項５】コアは、（ａ）ジルチアゼム又はその薬学
    的に受容しうる塩と、フマル酸、リンゴ酸及びコハク酸
    から選択された有機酸と、滑沢剤とを包含する粉末混合
    物と、（ｂ）大割合の薬学的に受容しうる水可溶性重合
    体及び小割合の薬学的に受容しうる水不溶性重合体を含
    む重合体材料とを包含すること、前記コアは、前記粉末
    混合物の層と前記重合体材料の層とを一方を他方の上に
    重ねて包含していること、並びに、前記重合体材料は、
    前記粉末混合物の全てが前記コアに被覆されるのを確保
    するのに充分な量で存在していることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項乃至第４項の何れか一項に記載の経口
    投与用の制御された吸収作用のあるジルチアゼムペレッ
    ト調合剤。
  6. 【請求項６】薬学的に受容しうる水可溶性重合体は、ポ
    リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースから選択されることを特
    徴とする特許請求の範囲第５項に記載の経口投与用の制
    御された吸収作用のあるジルチアゼムペレット調合剤。
  7. 【請求項７】薬学的に受容しうる水不溶性重合体は、ポ
    リ塩化ビニル、シェラック、ポリウレタン及びエチルセ
    ルロースから選択されることを特徴とする特許請求の範
    囲第５項又は第６項に記載の経口投与用の制御された吸
    収作用のあるジルチアゼムペレット調合剤。
  8. 【請求項８】膜の水不溶性重合体はポリ塩化ビニル、シ
    ェラック、ポリウレタン及びエチルセルロースから選択
    され、水可溶性重合体はポリビニルアルコール、ポリビ
    ニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スから選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項乃至第７項の何れか一項に記載の経口投与用の制御さ
    れた吸収作用のあるジルチアゼムペレット調合剤。
  9. 【請求項９】コアの重合体材料は、大割合の、水を自由
    に透過させるアクリル酸エステル及びメタクリル酸エス
    テルの共重合体と、小割合の、水をわずかに透過させる
    アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの共重合
    体とを包含することを特徴とする特許請求の範囲第５項
    乃至第８項の何れか一項に記載の経口投与用の制御され
    た吸収作用のあるジルチアゼムペレット調合剤。
  10. 【請求項１０】多層膜は、大割合の、水をわずかに透過
    させるアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの
    共重合体と、小割合の、水を自由に透過させるアクリル
    酸エステル及びメタクリル酸エステルの共重合体とから
    なることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第７項
    及び第９項の何れか一項に記載の経口投与用の制御され
    た吸収作用のあるジルチアゼムペレット調合剤。
  11. 【請求項１１】ペレットがカプセル内に装入されること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第１０項の何れ
    か一項に記載の経口投与用の制御された吸収作用のある
    ジルチアゼムペレット調合剤。
JP59270584A 1983-12-22 1984-12-21 薬学的調合剤 Expired - Lifetime JPH0643312B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE3057/83A IE56999B1 (en) 1983-12-22 1983-12-22 Pharmaceutical formulation
IE3057/83 1983-12-22

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