BRPI0707324A2 - sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos - Google Patents

Abstract

SISTEMAS DE FORNECIMENTO DE FáRMACO COMPREENDENDO AGENTE DE BLOQUEIO DE SEROTONINA 5-HT~3~ SELETIVO FRACAMENTE BáSICO E áCIDOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica tal como uma cápsula, um comprimido convencional ou de desinte gração oral capaz de fornecer um agente de bloqueio de serotonina 5-HT~3~ seletivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico que possui um pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14 e uma solubilidade não superior a aproximadamente 200 <109>g/mL em pH 6,8 no corpo de uma maneira com liberação controlada, adequada para um regime de dosagem uma vez ao dia, compreende pelo menos um ácido orgânico, que solubiliza o dito agente de bloqueio de serotonina 5-HT~3~ seletivo fracamente básico antes da liberação do mesmo dentro do ambiente intestinal hostil no qual o agente de bloqueio é praticamente insolúvel. A forma de dosagem unitária pode ser composta de um grande número de particulados multirrevestidos (isto é, contas de liberação imediata, contas de liberação controlada e/ou uma ou mais populações de contas de liberação pulsátil sincronizada) e é planejada de tal maneira que o agente de bloqueio fracamente básico e o ácido orgânico não entram em contato íntimo durante o processamento e/ou o armazenamento evitando assim a formação in situ de compostos de adição ácida enquanto garante que o ácido não é eliminado antes de completar a liberação do fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMASDE FORNECIMENTO DE FÁRMACO COMPREENDENDO AGENTE DEBLOQUEIO DE SEROTONINA S-HT3 SELETIVO FRACAMENTE BÁSICOE ÁCIDOS ORGÂNICOS".

Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Pa-tente U.S. Provisório N- 60/762.750 depositado em 27 de janeiro de 2006,cujo conteúdo é incorporado aqui como referência.

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a formas de dosagem de Iibera-ção modificada que compreende uma ou mais populações de contas de libe-ração pulsátil sincronizada que compreendem um agente de bloqueio deserotonina 5-HT3 seletivo que contém nitrogênio (N) fracamente básico quepossui um pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14 e uma solubilidadenão superior a 200 pg/mL em um pH de 6,8 e um ou mais ácidos orgânicosfarmaceuticamente aceitáveis. A forma de dosagem exibe perfis de liberaçãocomparáveis tanto do composto ativo quanto do ácido orgânico após um re-tardo predeterminado (tempo lag) quando a dissolução é testada através dametodologia de dissolução da United States Pharmacopoeia (USP) (Farma-copéia dos Estados Unidos da América) utilizando um meio de dissolução dedois estágios (primeiro 2 horas em HCI a 0,1 N seguidas pelo teste em umtampão em pH 6,8). De acordo com um outro aspecto da invenção, são des-critos sistemas de fornecimento de fármacos orais para o direcionamento deperfis de PK (farmacocinética, isto é, concentração-tempo no plasma) ade-quados para um regime de dosagem uma vez ao dia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Muitos agentes terapêuticos são mais eficientes quando torna-dos disponíveis em taxas constates no ou próximo aos sítios de absorção. Aabsorção de agentes terapêuticos tornados disponíveis dessa maneira resul-ta em concentrações desejadas no plasma que levam à eficiência máxima ea efeitos colaterais tóxicos mínimos. Muito esforço foi empregado para o de-senvolvimento de sistemas de fornecimento de fármacos sofisticados taiscomo dispositivos osmóticos para aplicação oral. Entretanto, há casos emque a manutenção de um nível constante no sangue de um fármaco não édesejável. Por exemplo, um objetivo principal de cronoterapia para doençascardiovasculares é fornecer o fármaco em altas concentrações durante otempo de maior necessidade, por exemplo, as horas iniciais da manhã e emmenores concentrações quando a necessidade é menor, por exemplo, du-rante o final da tarde e horas no início do sono. Em adição ao sistema defornecimento de fármacos planejado de maneira apropriada, o tempo deadministração é igualmente importante. O perfil farmacocinético exclusivonecessário pode ser calculado utilizando técnicas de simulação e de mode-lagem no computador baseadas no conhecimento de parâmetros farmacoci-néticos, solubilidade, absorção ao longo do trato gastrointestinal e meia-vidade eliminação.

Embora a forma de dosagem farmacêutica administrada de for-ma oral passe através do trato digestivo humano, o fármaco deve ser Iibera-do partindo da forma de dosagem e estar disponível na forma de solução noou próximo ao sítio para que a absorção partindo do trato gastrointestinal(GI) ocorra. A taxa em que o fármaco entra em solução e é liberado partindode uma forma de dosagem é importante para a cinética da absorção do fár-maco. A forma de dosagem e, conseqüentemente, o ingrediente ativo sãosubmetidos a pHs variáveis durante o trânsito, isto é, pH variando de apro-ximadamente 1,2 (pH do estômago durante o jejum, mas pode variar entre1,2 e 4,0 após o consumo de alimento) até aproximadamente 7,4 (pH biliar:7,0-7,4 e pH intestinal: 5 até 7). Além disso, o tempo de trânsito de uma for-ma de dosagem em partes individuais do trato digestivo pode variar significa-tivamente dependendo de seu tamanho e condições locais prevalecentes.Outros fatores que influenciam a absorção do fármaco incluem propriedadesfísico-químicas da própria substância do fármaco tais como pKa, solubilida-de, energia cristalina e área de superfície específica. As condições locaisprevalecentes que desempenham uma função importante incluem proprie-dades do conteúdo Iuminal (pH, tensão superficial, volume, agitação e capa-cidade de tamponamento) e alterações após a ingestão de alimento. Conse-qüentemente, é freqüentemente difícil atingir a liberação do fármaco em ta-xas constantes.

Os fármacos básicos e ácidos exibem perfis de solubilidade de-pendentes do pH variando em mais de 2 ordens de grandeza na faixa de pHfisiológico. Os candidatos mais difíceis para se trabalhar são compostos ati-vos farmacêuticos fracamente básicos, que são praticamente insolúveis emum pH >6 e requerem altas doses para serem terapeuticamente eficientes.Após entrar na região intestinal, parte do fármaco liberado partindo da formade dosagem pode ser precipitada no ambiente com pH hostil a não ser que ataxa de absorção seja mais rápida que a taxa de liberação do fármaco. Al-ternativamente, o fármaco pode permanecer no estado de solução supersa-turada facilitado pela presença de sais biliares e Iecitina no intestino. Umasupersaturação bem acima de uma ordem de grandeza maior que a solubili-dade aquosa era evidente na técnica anterior. No evento de precipitação, háevidência de redissolução para a absorção em uma fase mais lenta.

Membranas poliméricas funcionais que compreendem combina-ções adequadas de polímeros sintéticos tais como polímeros solúveis emágua (por exemplo, Povidona), insolúveis em água (por exemplo, etilceluloseinsolúvel em pHs fisiológicos), gastrossolúveis (por exemplo, Eudragit EPO)ou enterossolúveis (por exemplo, ftalato de hipromelose resistente ao estô-mago), foram aplicadas em núcleos de comprimidos ou de péletes que com-preendem o composto ativo e um ou mais agentes de solubilização para a-tingir a liberação do fármaco em taxas constantes com sucesso limitado. Foidescrito o desenvolvimento de composições farmacêuticas de compostosativos altamente solúveis em água em pHs ácidos ou básicos utilizando áci-dos de tamponamento, sais de ácidos de tamponamento e misturas dosmesmos farmaceuticamente aceitáveis, para o fornecimento de liberação defármacos em taxas substancialmente constantes. Os ácidos orgânicos foramutilizados para aumentar a disponibilidade biológica, para reduzir a variabili-dade inter e intra-indivíduo e para minimizar o efeito do alimento em com-postos ativos fracamente básicos. As formas de dosagem multiparticuladasque compreendem fármacos fracamente básicos também são descritas naliteratura. Estas formas de dosagem são tipicamente obtidas através da gra-nulação ou da formação de camadas do fármaco com um ou mais ácidosorgânicos e o revestimento com uma combinação de polímeros insolúveisem água e solúveis em água ou entéricos.

Embora a liberação de fármacos nessas descrições pudessemser estendidas moderadamente, sofria de duas desvantagens, viz., falha emmanter o perfil adequado no plasma para atingir um regime de dosagemuma vez ao dia e formação in situ parcial a completa da forma de sal, crian-do assim uma nova entidade química. Mesmo quando os núcleos contendoácido orgânico eram revestidos com uma membrana polimérica de liberaçãocontrolada, o sistema de fornecimento falhava em prolongar a liberação doácido durante a dissolução continuada e resultava na absorção do compostoativo para fornecer níveis no plasma adequados 24 h após a ingestão oral.Além disso, muitos fármacos fracamente básicos são conhecidos por forma-rem sais na presença de ácidos orgânicos, especialmente quando dissolvi-dos em solventes comuns para a formação de camadas ou durante a granu-lação. Mesmo nas formas de dosagem em que o ácido orgânico e as cama-das de fármaco estão separados por uma membrana de liberação controlada(SR), a formulação de formação de camadas de fármaco contém um ácidoorgânico. Conseqüentemente, o composto ativo na dosagem acabada existena forma de sal parcialmente ou completamente neutralizada. Isto não éuma situação aceitável partindo das considerações reguladoras. As agênciasreguladoras podem considerar estes compostos ativos como novas entida-des de fármacos. Assim há uma necessidade não satisfeita de desenvolversistemas de fornecimento de fármacos que compreendem fármacos fraca-mente básicos com um pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14 e reque-rendo altas doses e ácidos orgânicos em uma forma inalterada para liberaros compostos ativos de forma a manter concentrações alvos no plasma deCmax e Cmin para serem adequadas para regimes de dosagem uma vez aodia. Após investigações extensivas, foi descoberto de forma surpreendenteque esta necessidade não satisfeita pode ser conseguida através da preven-ção do ácido orgânico e do agente ativo fracamente básico de entrarem emcontato com cada outro para formar um sal durante o processamento e/ouna forma de dosagem durante o armazenamento, antes de colocá-los dentrode um meio de dissolução in vitro ou antes da administração oral. Isto podeser conseguido através da aplicação de uma membrana SR que controla ataxa de dissolução entre a camada de ácido sobre os núcleos inertes e acamada de fármaco aplicada sobre os núcleos contendo ácido para isolarestes dois componentes e ainda uma membrana SR e/ou TPR (revestimentode tempo lag) sobre as contas IR para sincronizar a liberação de ácido coma do fármaco.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece composições farmacêuticas e mé-todos para criar sistemas de fornecimento pulsáteis, que envolve a preven-ção de um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 seletivo contendo nitro-gênio (N) fracamente básico que possui um pKa na faixa de aproximada-mente 5 até 14 e uma solubilidade não superior a 200 pg/mL em um pH de6,8 e um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável de entrar em contatopara a formação de um composto de adição ácida. Além disso, as formas dedosagem descritas aqui fornecem perfis de liberação de fármacos-alvos a-través da solubilização do fármaco antes da liberação do mesmo dentro doambiente intestinal hostil em que o fármaco é praticamente insolúvel, au-mentando assim a probabilidade de atingir a concentração no plasma acei-tável 24 horas após a dosagem para serem adequadas para um regime dedosagem uma vez ao dia. A invenção é particularmente útil como descrito noPedido de Patente Provisório N- de Série 60/762.766 para fornecer formasde dosagem para um regime de dosagem duas ou uma vez ao dia de agen-tes terapêuticos contendo nitrogênio (N) fracamente básicos que possuemum pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14 (tipicamente solúveis em pHsácidos, mas fracamente até praticamente insolúveis em pHs neutros e alca-linos) e uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 2 horas ou maislonga, através do fornecimento do composto ativo na forma de solução aolongo de todo o trato gastrointestinal.

Uma outra modalidade da invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica multiparticulada contendo uma ou mais populações de contasrevestidas compreendendo um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 se-letivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico com uma solubilidade nãosuperior a aproximadamente 200 Mg/mL, mais particularmente não superiorque aproximadamente 100 pg/mL em pH 6,8 e uma proporção de dose maisalta ótima em relação à solubilidade em pH 6,8 de pelo menos aproximada-mente 100. Por exemplo, o regime de dosagem para ondansetron, o com-posto ativo em Zofran® (comprimido IR) com uma solubilidade de aproxima-damente 0,05 mg/mL em pH 6,8, é tipicamente de 8 mg duas ou três vezesao dia e a dose mais alta ótima é de 16 ou 24 mg, a proporção de dose maisalta ótima (mg) em relação à solubilidade (mg/mL) em pH 6,8 seria de 320. Acomposição multiparticulada preparada de acordo com um aspecto da pre-sente invenção compreenderá núcleos contendo ácido orgânico revestidoscom uma membrana SR (liberação controlada ou barreira), sobre os quaisum agente terapêutico fracamente básico com um pKa na faixa de aproxi-madamente 5 até 14, é colocado em camadas com uma membrana SR e/ouuma membrana de tempo Iag de forma que tanto o ácido orgânico quanto oagente terapêutico fracamente básico exibem perfis de liberação de fárma-cos comparáveis.

As composições multiparticuladas preparadas de acordo comum aspecto da presente invenção compreendem uma ou mais populaçõesde contas revestidas que exibem perfis de liberação de compósitos similarestanto do ácido orgânico quanto do agente de bloqueio de serotonina 5-HT3seletivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico quando testadas em re-lação à dissolução utilizando o Aparato 1 (recipientes @ 100 rpm) ou o Apa-rato 2 (pás @ 50 rpm) da United States Pharmacopoeia e uma metodologiade dissolução de dois estágios (testando em 700 mL de HCI a 0,1 N (ácidoclorídrico) durante as primeiras 2 horas e, depois disso, em 900 mL em pH6,8 obtido através da adição de 200 mL de um agente de modificação depH). Uma outra modalidade da invenção refere-se a uma composição farma-cêutica multiparticulada que compreende uma ou mais populações de contasrevestidas exibindo o perfil de liberação de ácido que é mais particularmentemais lento em comparação com aquele do composto ativo fracamente bási-co com a finalidade de evitar que o composto ativo não dissolvido seja dei-xado para trás dentro das contas revestidas.

Uma composição farmacêutica multiparticulada de acordo comum aspecto da invenção compreende populações de contas revestidas deum agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 seletivo contendo nitrogênio (N)fracamente básico com um pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14 com-preendendo:

a) uma partícula central com revestimento de ácido orgânico(cristal, pélete, conta de ácido orgânico e similar);

b) uma barreira ou uma membrana de liberação controlada so-bre a partícula central contendo ácido que compreende um polímero insolú-vel em água ou um polímero solúvel em água em combinação com um polí-mero solúvel em água ou entérico;

c) um fármaco fracamente básico em camadas sobre a partículacentral contendo ácido revestida com barreira com um revestimento selantepara formar uma conta de liberação imediata (ER);

d) se forem fornecidas contas SR, uma membrana de revesti-mento SR sobre a conta IR que compreende um polímero insolúvel em águaou um polímero solúvel em água em combinação com um polímero solúvelem água formando uma conta SR; e/ou

e) se forem fornecidas contas TPR, uma membrana de revesti-mento de tempo Iag sobre a conta de revestimento SR compreendendo umacombinação de polímeros insolúveis em água e entéricos para formar umaconta de liberação pulsátil sincronizada (TPR).

As composições de acordo com aspectos particulares da inven-ção exibem tipicamente perfis de liberação desejados ou alvos tanto docomposto ativo quanto do ácido orgânico após um tempo Iag predetermina-do de pelo menos 2 horas quando testados em relação à liberação de fár-maco e/ou ácido orgânico utilizando a metodologia de dissolução de 2 está-gios descrita anteriormente.

Uma composição farmacêutica de um agente de bloqueio deserotonina 5-HT3 seletivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico comuma solubilidade não superior a aproximadamente 200 pg/mL em pH 6,8 euma proporção de dose mais alta ótima em relação à solubilidade em pH 6,8não inferior a aproximadamente 100 de forma que o cloridrato de ondanse-tron dihidratado possa ser preparado através do preenchimento das popula-ções de contas correspondentes dentro de uma cápsula de gelatina dura ouda compressão na forma de um comprimido convencional ou de um ODT(comprimido de desintegração oral) de acordo com certas modalidades dapresente invenção.

Uma composição farmacêutica de um agente de bloqueio deserotonina 5-HT3 seletivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico na for-ma de ODT preparada de acordo com uma outra modalidade da presenteinvenção é desintegrada em contato com a saliva na cavidade bucal dentrode aproximadamente 60 segundos formando uma suspensão fácil de serengolida agradável (sem gosto posterior granuloso ou de giz). A composiçãofarmacêutica de um composto ativo farmacêutico fracamente básico na for-ma de ODT, que pode compreender uma ou mais populações de contas re-vestidas com um tamanho médio de partícula não superior a aproximada-mente 400 μm, tais como microcápsulas com sabor mascarado que compre-endem núcleos contendo fármaco (cristais, grânulos, péletes, contas e simi-lar), populações de contas SR e de contas de liberação pulsátil sincronizada(TPR) compreendendo núcleos contendo ácido revestidos com SR. O mas-caramento do sabor pode ser conseguido através de qualquer uma das des-crições da técnica anterior bem conhecidas. O ODT pode também incluirmicrogrânulos de dispersão rápida com um tamanho médio de partícula nãosuperior a aproximadamente 400 μm ou, em algumas modalidades, não su-perior a aproximadamente 300 μm, que compreendem um agente de desin-tegração (por exemplo, Crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada) e umálcool de açúcar (por exemplo, manitol), um sacarídeo (por exemplo, lacto-se) ou uma combinação dos mesmos, cada um possuindo um tamanho mé-dio de partícula não superior a aproximadamente 30 μm e, opcionalmente,excipientes farmaceuticamente aceitáveis tipicamente utilizados em formula-ções ODT, viz., aromas, um adoçante, agentes corantes e agente de desin-tegração adicional.

O ODT de acordo com uma modalidade exibe as propriedades aseguir:

1) é desintegrado em contato com a saliva na cavidade oral emaproximadamente 60 segundos formando uma suspensão fácil de ser engo-lida agradável que compreende partículas com sabor mascarado e/ou reves-tidas (contas SR e/ou TPR);

2) as partículas com sabor mascarado, se presentes, fornecemliberação substancialmente completa rápida da dose após a entrada no es-tômago (por exemplo, tipicamente maior que aproximadamente 50% em a-proximadamente 60 minutos);

3) as partículas revestidas (contas SR e/ou TPR) fornecem libe-ração prolongada do composto ativo durante a absorção continuada ao lon-go do trato Gl.

O ODT de acordo com uma modalidade compreende micropartí-culas com sabor mascarado demonstrando mascaramento eficiente do saboratravés da liberação de não mais que 10% em aproximadamente 3 minutos(o tempo de residência típico mais longo previsto para o ODT na cavidadebucal) quando a dissolução é testada no fluido salivar simulado (pH de ~ 6,8)enquanto libera não menos que aproximadamente 50% da dose em aproxi-madamente 60 minutos quando a dissolução é testada em HCI a 0,1 N.

De acordo com certas modalidades, os microgrânulos com dis-persão rápida e as contas revestidas (contas IR, SR e/ou TPR com sabormascarado) de um ou mais compostos ativos fracamente básicos podemestar presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 6:1 até1:1, mais particularmente de aproximadamente 4:1 até 2:1, para atingir umasensação na boca agradável (não granulosa). De acordo com certas outrasmodalidades, as contas revestidas (contas IR, SR e/ou TPR com sabor mas-carado) de um ou mais compostos ativos fracamente básicos podem ser re-vestidas com um revestimento que pode ser comprimido (por exemplo, re-vestimento em leito fluidizado com uma dispersão aquosa plastificada deetilcelulose) para minimizar a fratura das membranas durante a compressãocom microgrânulos com dispersão rápida.

Uma composição farmacêutica de um composto ativo farmacêu-tico fracamente básico na forma de comprimido convencional de acordo comuma outra modalidade da presente invenção, pode compreender uma oumais populações de contas, tais como, contas IR (cristais, grânulos, péletes,contas e similar) e contas SR e/ou contas TPR que compreendem núcleoscontendo ácido revestidos com SR. A composição farmacêutica de um com-posto ativo farmacêutico fracamente básico na forma de comprimido con-vencional é desintegrada nas contas constituintes (partículas com sabormascarado, contas SR e/ou contas TPR revestidas) após a ingestão oral emaproximadamente 10 minutos. O comprimido convencional pode tambémincluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados nas formulaçõesde comprimidos que são desintegrados tais como diluentes que podem sercomprimidos, recheios, agentes corantes e opcionalmente um lubrificante.

O comprimido convencional preparado de acordo com uma mo-dalidade exibe as propriedades a seguir:

1) é desintegrado após a ingestão oral em aproximadamente 10minutos em partículas IR e/ou partículas revestidas (contas SR e/ou TPR);

2) as partículas IR, se presentes, fornecem liberação substanci-almente completa rápida (por exemplo, maior que aproximadamente 95%)da dose dentro de aproximadamente 60 minutos, mais particularmente den-tro de aproximadamente 30 minutos após a entrada no estômago;

3) as contas SR e/ou TPR fornecem liberação prolongada docomposto ativo durante a absorção continuada ao longo do trato gastrointes-tinal(GI).

Uma outra modalidade da invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica multiparticulada que compreende Lima ou mais populações decontas revestidas compreendendo um ou mais agentes terapêuticos fraca-mente básicos que possuem uma meia-vida de eliminação de aproximada-mente 2 horas ou mais longa, em que o composto ativo é colocado em ca-madas sobre os núcleos contendo ácido orgânico revestidos com SR. O sis-tema de fornecimento pulsátil desenvolvido de acordo com este aspecto dapresente invenção pode compreender populações de contas IR, conta SR ede liberação pulsátil sincronizada (TPR). Os núcleos contendo ácido orgâni-co revestidos com SR são tipicamente preparados através da formação decamadas de um ácido orgânico (por exemplo, ácido fumárico) sobre partícu-las inertes (por exemplo, contas de açúcar) partindo de uma solução de a-gente aglutinante polimérico e revestidos com um polímero insolúvel em á-gua (por exemplo, etilcelulose, com uma viscosidade de aproximadamente10 cps) isoladamente ou em combinação com em combinação com um po-límero solúvel em água (por exemplo, polivinilpirrolidona, Povidona K-25 oupolietileno glicol, PEG 400) ou um polímero entérico (por exemplo, ftalato dehipromelose, HPMCP ou HP-55). A população de contas IR que compreendenúcleos contendo ácido revestidos com SR é preparada através da formaçãode camadas sobre núcleos contendo ácido revestidos com SR partindo deuma solução de agente aglutinante polimérico e do fornecimento de um re-vestimenta selante protetor de Opadry Clear. As populações de contas SR eTPR são preparadas através do revestimento de contas IR com um polímeroinsolúvel em água (por exemplo, etilcelulose) isoladamente ou em combina-ção com um polímero solúvel em água (por exemplo, PVP K-25 ou PEG400). De acordo com um aspecto da invenção cada população de contas SRou TPR libera tanto o fármaco quanto o ácido a taxas comparáveis, na formade perfis de liberação rápida ou de liberação controlada após um tempo Iagpredeterminado (por exemplo, um tempo Iag de até 10 horas) após a admi-nistração oral. As contas IR, se incluídas na forma de dosagem (cápsula oucomprimido convencional ou comprimido de desintegração oral), podemcompreender o fármaco em camadas diretamente sobre núcleos inertes erevestidos com um revestimento selante protetor ou uma membrana demascaramento do sabor, que fazendo parte da dose total, fornecem absor-ção rápida (uma dose em bolo) após a administração oral.

É também fornecido um método de produção de uma composi-ção farmacêutica multiparticulada em que um sistema de fornecimento de-senvolvido de acordo com certas modalidades da presente invenção com-preende um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos fracamente básicosem quantidades suficientes para ser administrada de forma oral a um paci-ente em regime de dosagem uma vez ao dia prescrito para fornecer eficiên-cia terapêutica.

O método de produção de uma composição farmacêutica multi-particulada de acordo com modalidades particulares inclui a formação decamadas de um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável tal como o áci-do fumárico partindo de uma solução de agente aglutinante polimérico sobrepartículas inertes selecionadas do grupo que consiste em contas de açúcar econtas de celulose. O revestimento em leito fluidizado ou cuba pode ser utili-zado para a aplicação do ácido orgânico e da solução de agente aglutinantepolimérico. De acordo com outras modalidades, as partículas centrais podemser cristais com uma distribuição de tamanho de partícula, microgrânulos,péletes ou contas contendo um ou mais ácidos orgânicos. De acordo comcertas modalidades, os microgrânulos, as péletes esferonizadas extrusadasou os microtabletes comprimidos compreendem um ou mais ácidos orgâni-cos, um agente aglutinante polimérico, que confere características resilientesa microgrânulos secos, recheios/diluentes hidrofílicos e opcionalmente umaroma, um adoçante e/ou um agente de desintegração. Estas partículas con-tendo ácido orgânico são barreiras revestidas com uma membrana poliméri-ca SR (liberação controlada) compreendendo um polímero insolúvel em á-gua (por exemplo, etilcelulose com uma viscosidade média de 10 cps) isola-damente ou em combinação com um polímero solúvel em água (por exem-plo, polivinil pirrolidona ou polietileno glicol) ou um polímero entérico (porexemplo, ftalato de hipromelose (HPMCP ou HP-55)). Os polímeros isolúveisem água e solúveis em água ou entéricos podem estar presentes em umaproporção em peso de aproximadamente 95:5 até aproximadamente 50:50,mais particularmente de aproximadamente 90:10 até 60:40 e a espessura damembrana pode variar de aproximadamente 3% até 50%, mais particular-mente de aproximadamente 5% até 30% em peso de acordo com modalida-des particulares.

De acordo com modalidades particulares, um ou mais fármacosfracamente básicos são aplicados sobre partículas contendo ácido revesti-das com SR partindo de uma solução de agente aglutinante polimérico eainda, um revestimento selante protetor com um polímero hidrofílico (porexemplo, Pharmacoat™ 603 ou Opadry® Clear) é aplicado sobre as contascom camadas de fármaco para produzir contas IR. A carga de ácido orgâni-co ou de fármaco depende das propriedades físico-químicas assim comofarmacológicas dos compostos ativos fracamente básicos escolhidos para odesenvolvimento e o fármaco e o ácido orgânico podem estar presentes emuma proporção em peso de aproximadamente 5:1 até 1:10 ou mais particu-larmente de aproximadamente 3:1 até 1:3 dependendo se os cristais de áci-do orgânico ou os núcleos contendo ácido orgânico são utilizados de acordocom certas modalidades.

De acordo com certas modalidades da presente invenção, ascontas IR que compreendem núcleos contendo ácido revestidos com SR sãobarreiras revestidas com uma membrana polimérica SR compreendendo umpolímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose com uma viscosidademédia de 10 cps) isoladamente ou em combinação com um polímero solúvelem água (por exemplo, polivinil pirrolidona ou polietileno glicol). Os políme-ros insolúveis em água e solúveis em água podem estar presentes em umaproporção em peso de aproximadamente 95:5 até aproximadamente 50:50,mais particularmente de aproximadamente 90:10 até 60:40 e a espessura damembrana pode variar de aproximadamente 3% até 50%, mais particular-mente de aproximadamente 5% até 30% em peso de acordo com modalida-des particulares.

De acordo com outras modalidades da presente invenção, ascontas SR que compreendem contas com camadas de fármaco são revesti-das com uma membrana de tempo Iag que compreende uma combinação deum polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose com uma viscosi-dade média de 10 cps) e um polímero entérico (por exemplo, ftalato de hi-promelose (HPMCP ou HP-55)) para produzir contas TPR. De acordo comcertas outras modalidades, os polímeros insolúveis em água e entéricos po-dem estar presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 9:1até aproximadamente 1:4, mais particularmente de aproximadamente 3:1 até1:1 e a espessura da membrana pode variar de aproximadamente 5% até60%, mais particularmente de aproximadamente 15% até 50% em peso deacordo com modalidades particulares.

Os sistemas poliméricos funcionais que são aplicados partindode composições aquosas ou à base de solvente contêm tipicamente agentesplastificantes em concentrações adequadas. A forma de dosagem acabadapode ser uma cápsula de liberação modificada (MR)1 um comprimido padro-nizado (convencional) ou um comprimido de desintegração oral (ODT) quecompreende uma população de contas esféricas revestidas contendo asubstância ativa isoladamente ou uma combinação de duas ou mais popula-ções de contas revestidas para fornecer concentrações alvos no plasma a-dequadas para um regime de dosagem uma vez ao dia. Por exemplo, umaforma de dosagem uma vez ao dia de um composto ativo com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 7 horas pode conter uma misturade uma população de contas IR que permite a liberação imediata, uma se-gunda população de contas TPR com um tempo Iag mais curto (aproxima-damente 3-4 horas), que permite uma liberação rápida retardada e uma ter-ceira população de contas TPR com um tempo Iag mais longo (aproximada-mente 7-8 horas), que permite tipicamente um perfil de liberação controladaretardada ao longo de aproximadamente 8-12 horas, para manter concentra-ções no plasma aceitáveis em 24 h, aumentando assim a segurança, a efici-ência terapêutica e a aceitação do paciente enquanto há redução no custode tratamento. Alternativamente, a forma de dosagem acabada pode com-preender uma população de contas IR e uma segunda população de contasTPR com um tempo Iag de aproximadamente 7-8 horas seguido por um per-fil de liberação controlado ao longo de 10-12 horas. O tempo Iag que podeser atingido depende da composição e da espessura do revestimento debarreira, assim como da composição e da espessura do revestimento detempo lag. Os fatores específicos que podem afetar as formas de dosagemuma vez ao dia ótimas incluem, mas não estão limitados ao pKa do agenteterapêutico (e sua solubilidade acima de um pH de 6,0), da meia-vida de e-liminação e do aumento da solubilidade em uma solução aquosa de um áci-do orgânico selecionado do grupo que consiste em ácido aspártico, ácidocítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido succínico, ácidotartárico e similar.

De acordo com certas modalidades da presente invenção, étambém fornecido um método de produção de uma composição multiparticu-Iada que compreende um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 seletivocontendo nitrogênio (N) fracamente básico que possui um pKa na faixa deaproximadamente 5 até 14 e uma solubilidade não superior a 200 pg/mL emum pH de 6,8. O método pode compreender as etapas de:

a) preparação de partículas centrais (cristais com uma distribui-ção de tamanho de 20-500 μιτι, mais particularmente de 100-300 pm, contasou péletes) de um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis;

b) revestimento destes núcleos contendo ácido com um polímeroinsolúvel em água ou um polímero insolúvel em água em combinação comum polímero solúvel em água ou entérico para programar a liberação do áci-do para um ganho de peso de aproximadamente 3% até 50%;

c) a formação de camadas do dito agente de bloqueio de seroto-nina 5-HT3 seletivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico partindo deuma solução de agente aglutinante polimérico e a aplicação de um revesti-mento selante protetor sobre as contas com camadas de fármaco para pro-duzir contas IR;

d) aplicação de um revestimento de barreira (liberação controla-da) de um polímero insolúvel em água ou um polímero insolúvel em água emcombinação com um polímero solúvel em água para um ganho de peso deaproximadamente 3% até 30% para produzir contas SR;

e) aplicação de um revestimento de tempo Iag (retardo do tem-po) de uma combinação de polímeros insolúveis em água e entéricos emuma proporção em peso de aproximadamente 10:1 até 1:4 para um ganhode peso de aproximadamente 10% até 60% em peso da conta revestida pa-ra produzir contas TPR; e

f) preenchimento em cápsulas de gelatina dura ou compressãoem comprimidos convencionais/comprimidos de desintegração oral (ODTs)após misturar com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, uma ou maispopulações de contas (por exemplo, uma combinação de contas IR, contasSR e/ou contas TPR em uma proporção desejada).

A composição compreendendo uma ou mais populações de con-tas (por exemplo, uma combinação de populações de contas IR e TPR) podeexibir as propriedades a seguir:

a) a composição é desintegrada em contato com a saliva na ca-vidade oral formando uma suspensão fácil de ser engolida agradável (se naforma de ODT) ou é desintegrada dentro de um período de aproximadamen-te 10 minutos após a ingestão oral (se na forma de comprimido convencionalou na forma de cápsula);

b) as contas IR, se tiverem sabor mascarado, liberam rapida-mente a dose após entrarem no estômago (por exemplo, tipicamente maisque aproximadamente 50%, mais particularmente mais que aproximadamen-te 75%, em aproximadamente 60 minutos);

c) as contas SR ou TPR liberam o fármaco ao longo de um perí-odo de aproximadamente 4 até 20 horas em sincronia com o ácido orgânicoapós um retardo predeterminado (por exemplo, até aproximadamente 10horas) após a administração oral;

d) o perfil de liberação de fármaco compósito da composição ésimilar ao perfil de concentração no plasma de liberação de fármaco-alvo invitro/in vivo para ser adequado para um regime de dosagem uma vez ao dia.

Estas e outras modalidades, vantagens e características da pre-sente invenção se tornam evidentes quando as descrições detalhadas e osexemplos são fornecidos nas seções subseqüentes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A figura 1 ilustra perfis de solubilidade no pH para (a) cloridratode Ondansetron, (b) Carvedilol1 (c) Dipiridamol e (d) Clonazepam.

A figura 2 ilustra uma seção transversal de um núcleo contendoácido orgânico revestido com SR de acordo com um aspecto da invenção.

A figura 3 ilustra uma seção transversal de uma conta TPR quecompreende um núcleo contendo ácido orgânico revestido com SR de acor-do com um aspecto particular da invenção.

A figura 4 ilustra a liberação de ácido fumárico partindo de cris-tais de ácido revestidos com SR do Exemplo 1A.

A figura 5 ilustra a liberação do ácido e do cloridrato de ondanse-tron partindo de contas TPR do Exemplo 1C.

A figura 6 ilustra os perfis de concentração - tempo no plasmasimulados da formulação uma vez ao dia MR de cloridrato de ondansetronMR (qd) versus tid de comprimido IR real de 8 mg de cloridrato de ondanse-tron.

A figura 7 ilustra os perfis de liberação de cloridrato de ondanse-tron partindo de contas TPR do Exemplo 3.

A figura 8 mostra os perfis de liberação tanto do ácido fumáricoquanto do cloridrato de ondansetron partindo de contas SR (lote # 1084-060)revestidas com 60/40 de EC-10/PEG 400 a 5 e 10% do Exemplo 3.

A figura 9 ilustra os perfis de liberação de cloridrato de ondanse-tron partindo de contas TPR do Exemplo 4.

A figura 10 ilustra os perfis de liberação de cloridrato de ondan-setron partindo de cápsulas MR compreendendo IR e contas TPR em umaproporção de 35/65 em peso do Exemplo 5.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Todos os documentos citados são, em parte relevante, incorpo-rados aqui como referência; a citação de qualquer documento não deve serinterpretada como uma constatação confirmação de que é a técnica anteriorem relação a presente invenção.

Como utilizado aqui, assim como em exemplos específicos domesmo, o termo "composto ativo farmacêutico fracamente básico" inclui abase, sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, estereoisômeros e mis-turas dos mesmos. Este termo, que é mais completamente definido em umaseção subseqüente, refere-se a um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3seletivo contendo nitrogênio (N) que possui um pKa na faixa de aproxima-damente 5 até 14 e uma solubilidade não superior a 200 pg/mL em um pHde 6,8 e uma proporção de dose mais alta ótima em relação à solubilidadeem pH 6,8 não inferior a aproximadamente 100.

Como utilizado aqui, o termo "liberação imediata" refere-se àliberação maior que ou igual a aproximadamente 50% (especialmente setiver sabor mascarado para a incorporação em uma forma de dosagem emcomprimido de desintegração oral), preferencialmente maior que aproxima-damente 75%, mais preferencialmente maior que aproximadamente 90% ede acordo com certas modalidades maior que aproximadamente 95% docomposto ativo dentro do período de aproximadamente 2 horas, mais parti-cularmente dentro do período de aproximadamente uma hora após a admi-nistração da forma de dosagem. O termo também pode se referir à liberaçãodo composto ativo partindo de uma forma de dosagem de liberação pulsátilsincronizada caracterizada por um pulso de liberação imediata após o tempoIag planejado. O termo "tempo lag" refere-se a um período de tempo em quemenos que aproximadamente 10%, mais particularmente substancialmentenada, da dose (fármaco) é liberado e um tempo Iag de pelo menos aproxi-madamente 2 até 10 horas é atingido através do revestimento tipicamentecom uma combinação de polímeros insolúveis em água e entéricos (por e-xemplo, etilcelulose e ftalato de hipromelose).

A não ser que seja citado de outra maneira, todas as porcenta-gens e as proporções são calculadas em peso com base na composiçãototal.

Um meio aquoso ou de solvente farmaceuticamente aceitávelpode ser utilizado para a preparação de partículas centrais contendo ácidoorgânico para a formação de camadas de fármaco, viz., contas contendoácido através da formação de camadas de um ácido sobre núcleos inertes(por exemplo, contas de açúcar) ou contas IR através da formação de ca-madas de fármaco sobre núcleos contendo ácido ou diretamente sobre con-tas de açúcar partindo de uma solução de agente aglutinante polimérico a -propriado em equipamento em leito fluidizado. Ainda, uma dispersão aquosade polímeros funcionais, que estão disponíveis na forma de dispersões oude um sistema de solventes pode ser utilizada para a dissolução de políme-ros funcionais para o revestimento de contas contendo ácido, contas IR oucontas SR.

Muitos ingredientes farmacêuticos ativos (API) são fracamentebásicos no sentido que estes compostos ativos são livremente até modera-damente solúveis em pHs ácidos, mas fracamente até praticamente insolú-veis em pHs neutros e alcalinos. Seus valores de pKa estão na faixa de a-proximadamente 5 até 14. Os dados de solubilidade dependente do pH paraos compostos ativos fracamente básicos típicos são apresentados na figuraI. Por exemplo, a solubilidade de dipiridamol em HCI (ácido clorídrico) a 0,1N é de aproximadamente 1 mg/mL enquanto que em pH 6,8, a solubilidade éde apenas 30 pg/mL. Embora a solubilidade de carvedilol seja similarmentedependente do pH e variável, esta não é óbvia partindo da figura 1 uma vezque sofre rapidamente a formação de sal in situ com o agente de tampona-mento tais como os ácidos cítrico, acético e clorídrico e conseqüentemente,a solubilidade observada é aquela do sal formado in situ.

A Tabela 1 lista o aumento da solubilidade dos compostos ativosfracamente básicos em tampões de ácido orgânico. Três grupos distintospodem ser identificados. Os compostos ativos do Grupo A, que são repre-sentados pelo cloridrato de ondansetron, exibem um aumento drástico nasolubilidade do composto ativo fracamente básico em um tampão com umtraço de ácido fumárico. Por exemplo, a solubilidade de ondansetron de a-proximadamente 26 mg/mL no tampão contendo apenas 0,05 mg/mL de áci-do fumárico permanece inalterada após o aumento da concentração de áci-do fumárico no tampão até 5 mg/mL. No Grupo B, representado por dipiri-damol, carvedilol e lamotrigina, a solublidade do fármaco fracamente básicoaumenta com o aumento da concentração do ácido. No Grupo C, represen-tado por clonazepam, o ácido orgânico possui um impacto muito limitado,isto é, o aumento da solubilidade corresponde tipicamente a menos de 3 ve-zes. Por exemplo, as solubilidades de clonazepam são de aproximadamenteII,6 e 6,9 pg/mL em tampões em pH 2,3 e 6,8 contendo uma concentraçãomaior e menor de ácido fumárico, respectivamente.Tabela 1: Solubilidades de Fármacos Fracamente Básicos em Ácidos Orgâ-nicos

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Modalidades específicas da invenção serão descritas em maio-res detalhes com referência às Figuras 2 e 3 em anexo. Na figura 2, um nú-cleo revestido com SR 10 compreendendo um revestimento SR 12 aplicadosobre um núcleo contendo ácido orgânico que compreendem uma camadade um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável em um agente aglutinan-te 14 revestido sobre um núcleo de partículas inertes 16. O núcleo de partí-culas inertes 16, a camada de revestimento de ácido orgânico 14 e uma taxade dissolução que controla a camada SR 12 constituem o núcleo contendoácido orgânico revestido com SR 10. Na figura 3, é ilustrado um TPR de con-tas representativo. A conta TPR 20 compreende um revestimento de tempoIag 22 aplicado sobre uma camada SR primária 24, um revestimento selanteprotetor 26 e uma camada de fármaco fracamente básico 28 aplicada sobreum núcleo contendo ácido revestido com SR 10. O fármaco fracamente bá-sico é tipicamente aplicado partindo de uma solução de agente aglutinantepolimérico. O revestimento SR sustenta a liberação do fármaco enquantoque o revestimento de tempo Iag fornece o tempo Iag (um período de tempoque exibe menos que aproximadamente 10%, mais particularmente substan-cialmente nada, da dose liberada). Assim, o revestimento de tempo Iag 22, orevestimento SR externo sobre as contas IR 24 e o revestimento IR interno12 sobre o núcleo contendo ácido juntos controlam as propriedades de libe-ração tanto do fármaco quanto do ácido partindo das contas TPR.

A inovação/utilidade das formulações desenvolvidas de acordocom certas modalidades da presente invenção é divulgada utilizando o clori-drato de ondansetron como um exemplo de agentes de bloqueio de seroto-nina 5-HT3 seletivos contendo nitrogênio (N) fracamente básicos que possu-em um pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14. O cloridrato de ondanse-tron dihidratado é quimicamente o monocloridrato de (±) 1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-carbazol-4-ona dihidratado. Oondansetron é indicado para a prevenção de náusea e vômito associadoscom radioterapia e/ou quimioterapia e para a prevenção de náusea e/ou vô-mito pós-operatório. Tabletes de Zofran® (HCI de Ondansetron Dihidratado,4, 8 e 24 mg de base equivalente) estão disponíveis comercialmente. O fár-maco é administrado 8 mg BID para quimioterapia e 8 mg tid para radiotera-pia. Uma dosagem uma vez ao dia de cloridrato de ondansetron é comerci-almente desejável e simplificaria o regime de dosagem e aumentaria a acei-tação do paciente. O ondansetron existe na forma de um racemato e contémuma α-hidroxil amina secundária, com um pKa de 7,4. É sabido que o HCIondansetron exibe um perfil de solubilidade dependente do pH (solubilidadediminuindo em 2-3 ordens de grandeza). O ondansetron é bem absorvidopartindo do trato gastrointestinal e sofre algum metabolismo de primeira pas-sagem. A meia-vida de eliminação tem uma média de aproximadamente3,8±1 h. Uma vez que a dissolução do fármaco é o fator Iimitante da taxapara a absorção na parte distai do trato Gl potencialmente por causa do de-créscimo na solubilidade, a forma de dosagem uma vez ao dia de acordocom uma modalidade compreenderia pelo menos duas populações de con-tas - uma população de contas IR e uma outra população de contas TPRcompreendendo núcleos de ácido orgânico revestidos com SR.

De acordo com certas modalidades da presente invenção, é tira-da vantagem da propriedade de aumento da solubilidade dos tampões deácido orgânico e, ao mesmo tempo, a formação in situ de compostos de adi-ção ácida é prevenida por possuírem uma membrana de revestimento SRentre a camada interna de ácido orgânico e a camada de fármaco fracamen-te básico. A membrana de revestimento SR aplicada dessa maneira controlaprecisamente a liberação do ácido orgânico de forma a garantir que nenhumfármaco é deixado para trás na forma de dosagem durante a ausência deácido de solubilização na conta T-PR. Em uma modalidade, o núcleo decomposto ativo da forma de dosagem da presente invenção pode compre-ender uma partícula inerte revestida com um ácido orgânico, um revestimen-to SR, com camadas de fármaco (contas IR), uma barreira adicional ou reve-tida com SR e/ou revestida com tempo lag. A quantidade de ácido orgânicoe a carga de fármaco no núcleo dependerão do fármaco, da dose, de suasolubilidade dependente de pH, do aumento da solubilidade e da meia-vidade eliminação. Os versados na técnica serão capazes de selecionar umaquantidade apropriada de fármaco/ácido para revestimento sobre o núcleopara atingir o regime de dosagem QD desejado (uma vez ao dia. Em umamodalidade, a partícula inerte pode ser uma conta de açúcar, uma conta decelulose, uma conta de dióxido de silício ou similar. Alternativamente, oscristais de ácido orgânico com uma distribuição de tamanho de partícula de-sejada podem funcionar como núcleos, especialmente para os fármacos doGrupo C e, neste caso, estes cristais são revestidos com membrana paraprogramar a liberação do ácido, que, de acordo com certas modalidades, ésincronizada cóm a do fármaco para garantir a liberação completa do fárma-co antes da eliminação do ácido.

De acordo com um aspecto da presente invenção, o núcleo daforma de dosagem pode compreender um cristal de ácido orgânico (por e-xemplo, ácido fumárico) com um tamanho médio de partícula desejado ouuma partícula inerte tal como uma conta de açúcar com camadas de um áci-do orgânico partindo de uma solução de agente aglutinante polimérico. Oscristais de ácido orgânico ou os núcleos contendo ácido são revestidos comum polímero insolúvel em água isoladamente ou em combinação com umpolímero solúvel em água ou entérico e a composição e a espessura damembrana SR são otimizadas de forma que a liberação de ácido é mais len-ta que ou sincronizada com a dissolução/liberação de fármaco partindo daconta, garantindo assim que a liberação de ácido não seja completa antesda eliminação da liberação de fármaco. Em certos aspectos da invenção, osnúcleos contendo ácido podem estar na forma de microgrânulos ou de péle-tes que podem ser preparadas através da rotogranulação, da granulaçãocom alto cisalhamento e da esferonização por extrução ou compressão (naforma de microtabletes com aproximadamente 1-1,5 mm de diâmetro) doácido orgânico, um agente aglutinante polimérico e opcionalmente rechei-os/diluentes.

Um agente ativo fracamente básico tal como o cloridrato de on-dansetron dihidratado é colocado em camadas sobre as contas contendoácido fumárico revestidas com SR partindo de uma solução de agente aglu-tinante polimérico (por exemplo, povidona) e um revestimento selante prote-tor que compreende um polímero hidrofílico tal como Pharmacoat 603 (Hy-promellose 2910 3 cps) ou Opadry® Clear para formar contas IR. Em umamodalidade, as contas IR contendo fármaco podem ser revestidas duas ve-zes - uma membrana de revestimento de barreira inerte com um polímeroinsolúvel em água (por exemplo, etilcelulose) isoladamente ou em combina-ção com um polímero solúvel em água e uma membrana de revestimento detempo Iag de um polímero insolúvel em água em combinação com um polí-mero entérico para produzir contas TPR com um tempo Iag (liberação comum início retardado) de aproximadamente 1 até 10 horas após a administra-ção oral. O polímero insolúvel em água e o polímero entérico podem estarpresentes em uma proporção em peso de aproximadamente 9:1 até aproxi-madamente 1:4, preferencialmente em uma proporção em peso de aproxi-madamente 3:1 até 1:1. O revestimento de membrana compreende tipica-mente de aproximadamente 5% até aproximadamente 60%, preferencial-mente de aproximadamente 10% até aproximadamente 50% em peso dascontas revestidas. Ainda de acordo com uma outra modalidade, as contas IRpodem simplesmente ser revestidas com uma combinação de um polímeroinsolúvel em água e um polímero entérico nas quantidades mencionadasanteriormente.

A forma de dosagem em cápsula ou comprimido convencionalunitário de acordo com a presente invenção pode compreender contas TPRisoladamente ou em combinação com contas IR enquanto que o ODT unitá-rio compreende contas TPR isoladamente ou em combinação com contas deliberação imediata (IR) com sabor mascarado. As contas IR sem possuiruma membrana de mascaramento de sabor fornecerão liberação rápida dofármaco fracamente básico no trato gastrointestinal dentro de um período deaproximadamente 60 minutos, preferencialmente dentro de um período de30 minutos após a administração oral. Se tiverem o sabor mascarado, estascontas exibem mascaramento de sabor na cavidade bucal e a liberaçãosubstancialmente completa do fármaco fracamente básico no trato gastroin-testinal dentro de um período de aproximadamente 2 horas, preferencial-mente dentro de um período de um hora após a administração oral. As con-tas TPR liberarão o fármaco fracamente básico ao longo de um período deaté aproximadamente 4-20 horas no trato gastrointestinal após um tempo Iagde aproximadamente 1-10 horas após a administração oral.

De acordo com aspectos particulares da presente invenção, aforma de dosagem multiparticulada farmacêutica pode compreender pelomenos uma população de contas IR, uma primeira população de contas TPRe uma população de contas SR e uma segunda população de contas TPR.

Em certas modalidades, a proporção de população de contas IR em relaçãoà primeira população de contas TPR em relação às populações de contasSR ou segunda de contas TPR pode variar de aproximadamente 10:90:0 atéaproximadamente 40:10:50.

A presente invenção fornece ainda um método para a produçãode uma forma de dosagem multiparticulada farmacêutica elegante que pos-sui uma ou mais populações de contas de liberação pulsátil sincronizada deum ou mais compostos ativos fracamente básicos que compreendem nú-cleos contendo ácido orgânico revestidos com SR, isto é, uma série de pul-sos com tempo bem controlado de forma que os agentes ativos e o ácido,que são depositados em camadas bem separadas/isoladas, não entrem emcontato com cada outro para formar compostos de adição ácida até a formade dosagem entrar em contato com um meio de dissolução ou fluidos corpo-rais após a ingestão oral. A forma de dosagem produzida dessa maneiraexibe perfis de liberação compósitos do ingrediente ativo e do ácido que sãocomparáveis, mais particularmente, o perfil de liberação do ácido é mais len-to que o do fármaco de forma que nenhum fármaco não dissolvido é deixadopara trás na forma de dosagem durante a ausência do ácido orgânico desolubilização.

De acordo com uma modalidade da presente invenção, o méto-do pode incluir as etapas de:

a. fornecimento de uma partícula central com revestimento deácido orgânico (por exemplo, um cristal de ácido orgânico com uma distribui-ção de tamanho médio de partícula ou uma partícula que compreende umapartícula inerte (por exemplo, uma conta de açúcar, uma conta de celulose,uma conta de dióxido de silício) em camadas com um ácido orgânico partin-do de uma solução de agente aglutinante polimérico);

b. revestimento da partícula central contendo ácido orgânicocom uma membrana de revestimento SR que consiste em um polímero inso-lúvel em água tal como EC-10 (etilcelulose com uma viscosidade média de10 cps) isoladamente ou em combinação com um polímero solúvel em água(por exemplo, povidona ou PEG 400) ou um polímero entérico tal como ftala-to de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, HP-55);c. aplicação de uma camada de um fármaco fracamente básicotal como cloridrato de ondansetron dihidratado sobre a partícula central con-tendo ácido orgânico revestida com SR e aplicação adicional de um revesti-mento selante protetor de Pharmacoat 603 ou Opadry Clear para formaruma conta IR;

d. aplicação de uma membrana de revestimento de barreira so-bre a conta IR com uma solução de um polímero insolúvel em água (por e-xemplo, etilcelulose) isoladamente ou em combinação com um polímero so-lúvel em água (por exemplo, polietileno glicol, PEG 400) para produzir umaconta SR;

e. aplicação de uma membrana de revestimento de tempo Iagsobre a conta SR com uma solução de um polímero insolúvel em água emcombinação com um polímero entérico (por exemplo, etilcelulose e ftalato dehipromelose) em uma proporção de aproximadamente 10:1 até 1:4 para for-mar uma conta de partículas de fármaco de liberação pulsátil sincronizada(TPR).

De acordo com certas modalidades da presente invenção, o mé-todo pode incluir as etapas de

i. mascaramento do sabor de contas IR através do acúmulo desolventes com um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulosecom uma viscosidade média de 100 cps) isoladamente ou em combinaçãocom um agente formador de poros gastrossolúvel (por exemplo, carbonatode cálcio) de acordo com a descrição no Pedido de Patente US co-pendenteN2 de Série 11/213.266 deposidado em 26 de agosto de 2005 (PublicaçãoU.S. N2 2006/0105038 publicada em 18 de maio de 2006) ou através do re-vestimento em leito fluidizado com um polímero insolúvel em água (por e-xemplo, etilcelulose com uma viscosidade média de 10 cps) isoladamente ouem combinação com um polímero gastrossolúvel (por exemplo, EudragitE100 ou EPO) de acordo com a descrição no Pedido de Patente U.S. co-pendente N2 de Série 11/248.596 depositado em 12 de outubro de 2005(Publicação U.S. N2 2006/0078614 publicada em 13 de abril de 2006) ou umagente formador de poros gastrossolúvel (por exemplo, carbonato de cálcio)de acordo com a descrição no Pedido de Patente U.S. co-pendente N- deSérie 11/256.653 depositado em 21 de outubro de 2005 (Publicação U.S. N22006/0105039 publicada em 18 de maio de 2006), os conteúdos dos pedidosde patentes apresentados nesse parágrafo são incorporados aqui como refe-rência;

ii. granulação de uma mistura em pó de um álcool de açúcar talcomo manitol ou um sacarídeo tal como Iactose e crospovidona, por exem-plo, utilizando a descrição no Pedido de Patente U.S. co-pendente N2 deSérie 10/827.106 depositado em 19 de abril de 2004 (Publicação U.S. N22005/0232988 publicada em 20 de outubro de 2005), cujos conteúdos sãoincorporados aqui como referência para a produção de microgrânulos dedispersão rápida;

iii. mistura de uma ou mais populações de contas TPR da etapa(e) isoladamente ou em combinação com contas IR com sabor mascaradoda etapa (i) e/ou contas SR da etapa (d) em uma proporção desejada parafornecer um perfil no plasma uma vez ao dia desejado, microgrânulos dedispersão rápida da etapa (ii) e outros excipientes farmaceuticamente acei-táveis; e

iv. compressão da mistura da etapa (iii) em comprimidos de de-sintegração oral compreendendo a dose requerida de um ou mais fármacosfracamente básicos, que seriam desintegrados rapidamente em contato coma saliva na cavidade bucal formando uma suspensão fácil de ser engolidaagradável e exibindo um perfil no plasma adequado para um regime de do-sagem uma vez ao dia com incidência reduzida de eventos adversos incluin-do a não aceitação.

Um meio aquoso ou de solvente farmaceuticamente aceitávelpode ser utilizado para a preparação de partículas centrais baseadas empartículas inertes revestidas. O tipo de agente aglutinante inerte que é utili-zado para ligar o ácido orgânico solúvel em água ou o fármaco fracamentebásico à partícula inerte ou ao núcleo contendo ácido revestido com SR nãoé crítico, mas geralmente agentes aglutinantes solúveis em água ou solúveisem álcool, tal como polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou hidroxipropilce-Iulose podem ser utilizados. O agente aglutinante pode ser utilizado emqualquer concentração capaz de ser aplicada à partícula inerte. Tipicamente,o agente aglutinante é utilizado em uma concentração de aproximadamente0,5 até 10% em peso. O ácido orgânico ou o fármaco fracamente básico po-de preferencialmente estar presente nesta formulação de revestimento naforma de solução. A concentração de fármaco pode variar dependendo daaplicação, mas tipicamente este será utilizado em concentrações de aproxi-madamente 5 até 30% em peso dependendo da viscosidade da formulaçãode revestimento.

De acordo com outras modalidades, os núcleos contendo ácidoorgânico podem ser preparados através da rotogranulação ou da granulaçãoseguida pela extrusão-esferonização ou formação de comprimidos em micro-tabletes. O ácido orgânico, um agente aglutinante e opcionalmente outrosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, diluentes/recheios)podem ser misturados juntos em um granulador de alto cisalhamento ou umgranulador em leito fluidizado, tal como o granulador Glatt GPCG e granula-dos para formar aglomerados. A massa úmida pode ser extrusada e esfero-nizada para produzir partículas esféricas (péletes). A mistura compreenden-do partículas ácidas, um agente aglutinante e opcionalmente um rechei-o/diluente ou grânulos contendo fármaco também pode ser comprimida emmicrotabletes (aproximadamente 1-1,5 mm de diâmetro) para produzir péle-tes contendo ácido orgânico. Nestas modalidades, o conteúdo de ácido po-deria ser tão alto quanto 95% em peso com base no peso total do núcleogranulado, extrusado ou comprimido. Estes núcleos contendo ácido são re-vestidos com uma membrana SR antes da formação de camadas de fárma-co e do revestimento subseqüente com polímeros funcionais.

Os revestimentos poliméricos individuais sobre os núcleos con-tendo ácido e as contas IR variarão de aproximadamente 5 até 50% em pe-so dependendo da solubilidade relativa do ácido orgânico em relação aocomposto ativo, da natureza do composto ativo, da composição do revesti-mento de barreira e do tempo Iag requerido. Em uma modalidade, os nú-cleos ácidos podem ser fornecidos com um revestimento de barreira de umpolímero insolúvel em água plastificado, tal como etilcelulose (EC-10), a a-proximadamente 5-50% em peso para controlar a liberação do ácido ao lon-go de aproximadamente 5-20 horas. Em certas outras modalidades, os nú-cleos de ácido podem ser fornecidos com um revestimento de barreira deuma etilcelulose plastificada e ftalato de hidroxipropil metilcelulose (hiprome-lose) (HP-55) a aproximadamente 10-50% em peso enquanto as contas IRsão revestidas com etilcelulose (EC-10) a 5-20% em peso para atingir a libe-ração de fármaco sincronizada com a do ácido. Ainda em uma outra modali-dade da presente invenção, as contas IR podem não ser fornecidas comqualquer revestimento de barreira e o revestimento de tempo Iag externo deEC-10/HP-55/agente de plastificação em aproximadamente 45,5/40/14,5para um ganho de peso de aproximadamente 30-50% em peso conrola aliberação do fármaco após o tempo lag. A composição da camada de mem-brana e os pesos individuais dos polímeros são fatores importantes que de-vem ser considerados para atingir um perfil de liberação de fármaco/ácidodesejado e um tempo Iag antes da liberação considerável de fármaco.

Os perfis de liberação de fármaco/ácido partindo de contas IR,contas revestidas com barreira/SR e contas TPR podem ser determinadosde acordo com o procedimento a seguir:

o teste de dissolução de contas IR, com sabor mascarado ounão, é realizado com um USP Apparatus 1 (recipientes a 100 rpm) ou umApparatus 2 (pás a 50 rpm) em 900 mL de HCI a 0,1 Na 37°C enquanto oteste de dissolução de contas SR e TPR é realizado em um aparelho USPutilizando um meio de dissolução de duas etapas (primeiro 2 horas em 700mL de HCI a 0,1 Na 37°C seguidas pelo teste de dissolução em pH = 6,8obtido através da adição de 200 mL de um agente modificador de pH). Aliberação de fármaco/ácido cujo tempo é determinado por HPLC nas amos-tras retiradas em intervalos selecionados.

Há casos em que o início da liberação de fármaco deve começarvárias horas após a administração oral para fornecer concentração adequa-da no plasma para ser adequada para um regime de dosagem uma vez aodia, dependendo da meia-vida de eliminação do composto ativo. De acordocom aspectos particulares da invenção, a liberação de fármaco pode ser re-tardada durante até aproximadamente 8-10 horas após a administração oral.

Um único perfil de liberação controlada direcionada ao longo devárias horas após a administração oral, com ou sem um pulso de liberaçãoimediata, é fornecido de acordo com certas modalidades da presente invenção.

Um meio aquoso ou de solvente farmaceuticamente aceitávelpode ser utilizado para a preparação de partículas centrais contendo ácidoorgânico ou contas IR contendo fármaco através da formação de camadasdo fármaco sobre núcleos inertes tais como contas de açúcar ou sobre nú-cleos contendo ácido revestidos com SR. O tipo de agente aglutinante inerteque é utilizado para ligar o ácido orgânico solúvel em água com a partículainerte ou o fármaco fracamente básico sobre núcleos de ácido revestidoscom SR não é crítico, mas geralmente são utilizados agentes aglutinantessolúveis em água ou solúveis em álcool e/ou acetona. Os exemplos repre-sentativos de agentes algutinantes incluem, mas não estão limitados a poli-vinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelu-lose, carboxialquilceluloses, óxido de polietileno, polissacarídeos tal comodextrano, amido de milho, que podem ser dissolvidos ou dispersos em água,álcool, acetona ou misturas dos mesmos. Os agentes aglutinantes são tipi-camente utilizados em uma concentração de aproximadamente 0,5 até 10%em peso.

As partículas inertes representativas utilizadas para revestir oácido ou o composto ativo farmacêutico incluem contas de açúcar, contas decelulose e contas de dióxido de silício com uma distribuição de tamanho departícula adequada (por exemplo, contas de açúcar de malha 20-25 para aprodução de contas revestidas para a incorporação dentro de uma formula-ção de cápsula e contas de açúcar de malha 60-80 para a produção de con-tas revestidas para a incorporação dentro de uma formulação de ODT).

Os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis representati-vos que aumentam a solubilidade do composto ativo farmacêutico incluemácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maléico, ácido tartárico,ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similar. Aproporção de ácido orgânico em relação ao composto ativo farmacêuticovaria de aproximadamente 5:1 até 1:10 em peso.

Os exemplos representativos de polímeros insolúveis em águaúteis na invenção incluem etilcelulose, acetato de polivinila (por exemplo,Kollicoat SR#30D da BASF), acetato de celulose, butirato de acetato de ce-lulose, co-polímeros neutros baseados em acrilato de etila e metilmetacrilato,co-polímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com grupos de amô-nio quaternário tais como Eudragit NE, RS e RS30D, RL ou RL30D e similar.

Os exemplos representativos de polímeros solúveis em água úteis na inven-ção incluem polivinilpirrolidona (PW)1 hidroxipropil metilcelulose (HPMC),hidroxipropilcelulose (HPC), polietileno glicol e similar.

Os exemplos representativos de polímeros entéricos úteis nainvenção incluem ésteres de celulose e seus derivados (ftlatado de acetatode celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato dehidroxipropil metilcelulose), ftalato de acetato de polivinila, co-polímeros deácido metacrílico-metametacrilato sensíveis ao pH e shellac. Estes políme-ros podem ser utilizados na forma de um pó seco ou de uma dispersão a-quosa. Alguns materiais disponíveis comercialmente que podem ser utiliza-dos são co-polímeros de ácido metacrílico vendidos sob o nome comercialEudragit (L100, S100, L30D) fabricados pela Rohm Pharma, Cellacefate (fta-lato de acetato de celulose) da Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersãoaquosa de ftalato de acetato de celulose) da FMC Corp. e Aqoat (dispersãoaquosa de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose) da Shin Etsu K.K.

Os polímeros entéricos, insolúveis em água e solúveis em águautilizados na formação de membranas são geralemnte agentes de plastifica-ção. Os exemplos representativos de agentes de plastificação que podemser utilizados para plastificar as membranas incluem triacetina, citrato detributila, citrato de trietila, ftalato de dietila de citrato de acetil tri-n-butil, óleode mamona, sebacato de dibutila, monoglicerídeos acetilados e similar oumisturas dos mesmos. O agente de plastificação, quando utilizado, podecompreender aproximadamente 3 até 30 % em peso e mais tipicamente a-proximadamente 10 até 25 % em peso com base no polímero. O tipo de a-gente de plastificação e seu conteúdo dependem do polímero ou dos políme-ros e da natureza do sistema de revestimento (por exemplo, à base aquosaou de solvente, à base de solução ou de dispersão e os sólidos totais).

Em geral, é desejável revestir a superfície das partículas comcamadas de fármaco antes da aplicação dos revestimentos de membrana debarreira ou separar as camadas de membrana diferentes através da aplica-ção de um filme fino de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) (por exemplo,Pharmacoat 603 ou Opadry® Clear). Embora a HPMC seja tipicamente utili-zada, outras camadas de revestimento tal como hidroxipropilcelulose (HPC)ou etilcelulose de viscosidade inferior também podem ser utilizados.

Os ingredientes farmacêuticos ativos adequados para a incorpo-ração dentro destes sistemas de liberação pulsátil com tempo controladoincluem ingredientes farmacêuticos ativos fracamente básicos, derivados ousais dos mesmos, que exibem um pKa na faixa de aproximadamente 5 até14, uma solubilidade não superior a aproximadamente 200 pg/mL em pH 6,8e uma proporção de dose mais alta ótima em relação à solubilidade em pH6,8 de pelo menos aproximadamente 100. A substância de fármaco pode serselecionada partindo do grupo de agentes de bloqueio de serotonina 5-HT3seletivos que possuem um pKa na faixa de aproximadamente 5 até 14. Umexemplo representativo é o ondansetron ou seu sal de cloridrato com ativi-dade farmacológica provada em seres humanos.

Os revestimentos de membrana podem ser aplicados no núcleoutilizando qualquer uma das técnicas de revestimento comumente utilizadasna indústria farmacêutica, mas o revestimento em leito fluidizado é particu-larmente útil. A presente invenção está direcionada a formas de várias dosa-gens, isto é, produtos de fármaco na forma de formas de dosagem multipar-ticuladas (cápsulas de gelatina dura, comprimidos convencionais ou ODTs(comprimidos de desintegração oral)) que compreendem o uso de umaprensa de comprimidos giratória para uma ou mais populações de contaspara administração oral para o fornecimento de perfis de PK alvos em paci-entes que necessitam de tratamento. Os comprimidos convencionais sãorapidamente dispersos na entrada do estômago enquanto que os ODTs sãodesintegrados rapidamente em contato com a saliva na cavidade oral for-mando uma suspensão agradável de contas revestidas para engolimentorápido. Uma ou mais populações de contas revestidas podem ser comprimi-das junto com excipientes apropriados em comprimidos (por exemplo, umagente aglutinante, um diluente/recheio e um agente de desintegração paracomprimidos convencionais enquanto uma granulação de dispersão rápidapode substituir a combinação de agente aglutinante-diluente/recheio nosODTs). Além disso, a compressão em ODTs pode ser realizada utilizandouma prensa de comprimidos equipada com um sistema de lubrificação ex-terna para Iubrificar os perfuradores e os moldes antes da compressão.

Os exemplos não Iimitantes a seguir ilustram as formas de do-sagem de fornecimento de fármacos como cápsulas, comprimidos conven-cionais ou comprimidos de desintegração oral que compreendem um oumais pulsos, cada um com um início retardado predeterminado e a totalidadedo perfil de liberação de fármaco in vitro ou o perfil de concentração noplasma in vivo subseqüente após a administração oral da forma de dosagemdeve imitar o perfil desejado para atingir a eficiência terapêutica máxima pa-ra aumentar a aceitação e a qualidade de vida do paciente. Tais formas dedosagem, quando administradas no "momento certo" ou como recomendan-do pelo médico, possibilitariam a manutenção da concentração no plasma dofármaco em um nível potencialmente benéfico na minimização da ocorrênciade efeitos colaterais associados com a Cmax ou a Cmin.

Exemplo 1:

A. Cristais de Ácido Fumárico Revestidos com SR

Cristais de ácido fumárico de malha 40-80 (3750 g) foram carre-gados dentro de um aparelho de revestimento em leito fluidizado, GlattGPCG 5 equipado um encaixe Wurster de spray no fundo de 22,86 cm (9polegadas), um comprimento de coluna de 25,40 cm (10 polegadas) e tubu-lação de 16 mm. Estes cristais de ácido foram revestidos com uma solução(a 6% de sólidos) de 250 g de etilcelulose (Ethocel Premium 10 cps) e 166,7g de polietileno glicol (PEG 400) em uma proporção de 60/40 dissolvida em98/2 de acetona/água (6528,3 g) para um ganho de peso de até 10% empeso. As condições de processamento eram como a seguir: pressão do arde atomização: 0,2 MPa (2,0 bar); diâmetro do bocal: 1,00 mm; placa de dis-tribuição do fundo: B com tela de 100 mesh de calibre 15; intervalo de borri-famento/agitação: 30 s/3 s; temperatura do produto mantida a 35±1°C; volu-me do ar de entrada: 4,39-4,95 m3/min (155-175 pés3 por minuto (cfm)) etaxa de borrifamento aumentada de aproximadamente 8 até 30 g/min.

Os cristais de ácido fumárico também foram revestidos comodescrito anteriormente utilizando proporções diferentes de etilcelulose ePEG. Mais especificamente, os cristais de ácido foram revestidos com umasolução de EC-10 (Ethocel Premium 10 cps)/PEG 400 em uma proporção de75/25 ou 67,5/32,5 para um ganho de peso de até 10% em peso em cadacaso. A figura 4 mostra os perfis de liberação do ácido fumárico partindo decristais de ácido fumárico revestidos com SR revestidos em proporções dife-rentes de EC-10/PEG.

B. Esferas IR de Cloridrato de Ondansetron Compreendendo Cristais de Á-cido Fumárico Revestidos com SR

A Povidona (PVP K-29/32; 23 g) foi adicionada lentamente em50/50 de água/Álcool Desnaturado 3C, 190 Proof (3699,4 g) durante misturapara dissolução. O cloridrato de ondansetron dihidratado (197,2 g) foi adicio-nado lentamente na solução de agente aglutinante para dissolver o fármaco.

Os cristais de ácido fumárico revestidos com SR (3000 g) obtidos partindodo que foi descrito anteriormente foram revestidos no Glatt GPCG 5 com asolução de fármaco (5% de sólidos) enquanto a temperatura do produto eramantida a 40±1°C; e o volume de ar de entrada a 5,09-5,52 m2/min (180-195cfm) e a taxa de borrifamento sendo aumentada de aproximadamente 8 até15 g/min. As contas com camadas de fármaco foram fornecidas com um re-vestimento selante protetor de Opadry Clear (hipromelose 2910; 3 cps) (2%de ganho de peso) para formar contas IR.

C. Esferas TPR de Cloridrato de Ondansetron Compreendendo Cristais deÁcido Fumárico Revestidos com SRAs contas IR de cloridrato de ondansetron (2800 g) do que foidescrito anteriormente foram revestidas através do borrifamento de uma so-lução em 98/2 de acetona/água (6% de sólidos) de EC-10/HPMCP (HP-55)/TEC (citrato de trietila) em uma proporção de 45,5/40/14,5 para um ga-nho de peso de até 50% e secas no Glatt durante aproximadamente 10 mi-nutos a 60°C para expelir o excesso de solvente residual. As contas secasforam peneiradas para descartar quaisquer duplas formadas.

A figura 5 mostra os perfis de liberação tanto do ácido fumáricoquanto do ondansetron das contas TPR compreendendo cristais de ácidorevestidos com SR. Mais especificamente, as contas TPR mostradas na figu-ra 5 compreendem contas IR (6% de fármaco em camadas de 90/10 de on-dansetron/PVP) compreendendo cristais de ácido fumárico cristais revesti-dos com EC-10/PEG 400 em uma proporção de 67,5/32,5 em 10% revesti-dos com EC-10/HP-55/TEC em uma proporção de 45,5/40/14,5 para um ga-nho de peso de 50% em peso. Embora a liberação do fármaco seja significa-tivamente mais rápida que a liberação do ácido, é evidente a um perito natécnica que através da diminuição da espessura do revestimento de barreira(revestimento SR) sobre os cristais de ácido fumárico e adicionalmente daaplicação de um revestimento de barreira (revestimento SR) sob o revesti-mento TPR para controlar a liberação do fármaco, os perfis de liberação tan-to para o ondansetron quanto para o ácido fumárico podem ser sincroniza-dos.

Exemplo 2:

Com a finalidade de avaliar o tipo de perfil de liberação in vitronecessário para atingir um perfil de concentração no plasma uma vez ao dia,foi realizado um exercício de modelagem utilizando os parâmetros farmaco-cinéticos para o cloridrato de ondansetron relatados em Ondansetron Ab-sortion in Adults: Effect of Dosage Form, Food and Antacids" no Journal ofPharmaceutical Sciences Vol. (1994) por Bozigian e outros. As concentra-ções médias no plasma atingidas em 24 voluntários do sexo masculino adul-tos saudáveis, que receberam um único comprimido IR de 8 mg de cloridratode ondansetron no estado de jejum, foram utilizadas fazendo uso do pro-grama de software, WinNonlin® Standard Version 2.1 para ajustar um mode-lo de primeira ordem de 1 compartimento com um tempo Iag assumindo umacinética de eliminação de primeira ordem. Foram obtidos os parâmetros aseguir:

Parâmetro Primário: F = 1,0 (assumido); Vd = 238,26: Ka = 1,49 por hora (h):Kc = 0,19 por h (conseqüentemente t1/2 = 3,65 h); Tiag = 0,41 h. ParâmetrosSecundários: AUC = 0,17 mg.h/L; Cl = 46,06 L./h; Tmax = 1,98 h; Cm =0,0248 mg/L. Estes parâmetros se combinam de forma muito próxima comos valores relatados na referência anterior assim como em PDR.

Os parâmetros primários eram então inseridos em um outrosoftware, Stella Version 6.01 utilizando um modelo estabelecido anterior-mente com poucas modificações. Perfis de liberação in vitro diferentes foramgerados e partindo dos perfis de liberação uma vez ao dia alvo, os perfis deliberação in vitro desejados (médio, alvo e rápido) foram gerados por decon-volução. Estes perfis no plasma simulados são mostrados na figura 6.

Exemplo 3:

A. Núcleos Contendo Ácido Fumárico

A hidroxipropil celulose (Klucel LF, 23,9 g) foi adicionada lenta-mente ao álcool desnaturado SD 3C com teor alcoólico de 190 a 4% de sóli-dos durante agitação vigorosa para dissolução e então o ácido fumárico(215,4 g) foi lentamente adicionado para dissolução. O Glatt GPCG 5 equi-pado com um encaixe de spray de wurster no fundo de 22,86 cm (9 polega-das), coluna de fracionamento de 25,40 cm (10 polegadas) e tubulação de16 mm foi carregado com 3750 g de contas de açúcar de malha 25-30. Ascontas de açúcar foram cobertas em camadas com a solução de ácido fumá-rico enquanto a temperatura do produto é mantida a aproximadamente 33-34°C e a velocidade de ar de entrada em abertura com aba de 38%. Os nú-cleos de ácido foram secos na unidade durante 10 min para expelir o solven-te/umidade residual e peneirados através de telas de malha 20-30.

B. Núcleos de Ácido Fumárico Revestidos com SR

Os núcleos de ácido fumárico (3750 g) do que foi descrito ante-riormente foram revestidos com uma solução de EC-10 e PEG 400 dissolvi-da em 98/2 de acetona/água (6% de sólidos) para um ganho de peso de10% em peso em duas proporções, viz., (B.1) 60/40 e (B.2) 75/25 para veri-ficar seu efeito sobre a liberação de fármaco partindo de contas SR e TPR.

C. Esferas IR de Cloridrato de Ondansetron Compreendendo Núcleos deÁcido Revestidos com SR

A Povidona (PVP K-29/32, 19,5 g) foi adicionada lentamente em50/50 de água/Álcool Desnaturado 3C, 190 Proof (3699,4 g) durante misturapara dissolução. O cloridrato de ondansetron dihidratado (175,2 g) foi adicio-nado lentamente na solução de agente aglutinante para dissolver o fármaco.

Os núcleos de ácido revestidos com SR (3700 g) obtidos partindo de B.1 eB.2 acima foram revestidos no Glatt GPCG 5 com a solução de fármaco (5%de sólidos).

D. Esferas SR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron (3700 g) partindo doque foi descrito anteriormente receberam revestimento de barreira (revesti-mento SR) borrifando uma solução (7,5% de sólidos) a 90/10 de EC-10/TEC(citrato de trietila) a 5 e 10% em peso e secas no Glatt durante 10 minutospara expelir o solvente residual em excesso. As contas secas foram penei-radas para descartar quaisquer duplas se formadas.

E. Esferas TPR de Cloridrato de Ondansetron

As contas SR de cloridrato de ondansetron (3500 g) do Exemplo3D foram revestidas adicionalmente com uma membrana de revestimento detempo Iag de EC-10/HP-55/TEC (citrato de trietila) em uma proporção de45,5/40,0/14,5 para um ganho de peso de aproximadamente 30%, 40% e50%. As contas TPR foram secas no Glatt à mesma temperatura para expe-lir o solvente residual e peneiradas.

A figura 7 mostra os perfis de liberação de fármaco do cloridratode ondansetron partindo de contas TPR (batelada# 1084-066) compreen-dendo núcleos contendo ácido fumárico revestidos com 60/40 de EC-10/PEG 400 e contas TPR (batelada# 1084-082) compreendendo núcleoscontendo ácido fumárico revestidos com 75/25 de EC-10/PEG 400.

A figura 8 mostra os perfis de liberação sincronizada consegui-dos para o ácido fumárico e o ondansetron partindo de contas SR (lote#1084-060 - contas IR revestidas com 60/40 EC-10/PEG 400 a 5 e 10% empeso sobre núcleos contendo ácido fumárico revestidos com 75/25 EC-10/PEG 400 a 10%).

Exemplo 4:

A. Núcleos Contendo Ácido Fumárico

Os núcleos contendo ácido fumárico foram preparados através do procedi-mento descrito no Exemplo 3A exceto que 90/10 de Álcool Desnaturado (SD3C, 190 Proof)/água foi utilizado ao invés do álcool isoladamente.

B. Núcleos Contendo Ácido Fumárico Revestidos com SR

Os núcleos de ácido fumárico (3750 g) do que foi descrito ante-riormente foram revestidos com uma solução de EC-10 e PEG 400 (B.1) emuma proporção de 60/40 ou TEC (B.2) em uma proporção de 90/10 como oagente de plastificação, dissolvida em 98/2 de acetona/água (6% de sólidos)para um ganho de peso de 10%.

C. Esferas IR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron de B.1 e B.2 acimaforam preparadas como descrito no Exemplo 3 C. As contas com camadasde fármaco foram fornecidas com um revestimento selante protetor comPharmacoat 603 (hipromelose 2910; 3 cps) para um ganho de peso de 2%.

D. Esferas SR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron (1080 g) foram reves-tidas com barreira (revestimento SR) borrifando uma solução de EC-10 ePEG 400 (D.1) em uma proporção de 60/40 ou TEC (D.2) em uma proporçãode 90/10 como o agente de plastificação, dissolvidas em 98/2 de aceto-na/água (7,5% de sólidos) para um ganho de peso de 10% e secas no Glattà mesma temperatura durante 10 minutos para expelir o solvente residualem excesso. As contas secas foram peneiradas para descartar quaisquerduplas se formadas.

E. Esferas TPR de Cloridrato de Ondansetron

As contas SR de cloridrato de ondansetron de D.1 e D.2 acimaforam adicionalmente revestidas com uma membrana de revestimento detempo Iag de EC-10/HP-55/TEC em três proporções de 45,5/40/14,5 (E.1 -lote# 1084-066), 50,5/35/14,5 (E.2 - lote# 1117-025) e 60,5/25/14,5 (E.3 -lote# 1117-044) dissolvidas em 90/10 de acetona/água (7,5% de sólidos)para um ganho de peso de até 50% em peso. As contas TPR foram secasno Glatt para expelir o solvente residual e peneiradas através de uma penei-ra de malha 18. A figura 9 mostra os perfis de liberação para o cloridrato deondansetron partindo de contas TPR revestidas com EC-10/HP-55/TEC emtrês proporções diferentes (E.1, E.2 e E.3). Mais especificamente, a figura 9mostra os perfis de liberação para as formulações a seguir:

(1) Esferas TPR lote# 1084-066 - O revestimento de EC-10/HP-55/TEC em uma proporção de 45,5/40/14,5 a 50% em peso aplicado sobrecontas IR revestidas com 60/40 de EC-10/PEG 400 a 10% enquanto as con-tas IR (5% de fármaco em camadas partindo de 90/10 de ondansetron/PVP)compreendem núcleos de ácido fumárico (4% em camadas sobre contas deaçúcar partindo de ácido/Klucel) revestidos com 60/40 de EC-10/PEG 400 a 10%.

(2) Esferas TPR lote# 1117-025 - O revestimento de EC-10/HP-55/TEC emuma proporção de 50,5/35/14,5 a 50% em peso aplicado sobre contas IRrevestidas com 90/10 de EC-10/TEC a 10% enquanto as contas IR (6% defármaco em camadas partindo de 90/10 de ondansetron/Kracel LF) compre-endem núcleos de ácido fumárico (em camadas sobre contas de açúcar par-tindo de ácido/PVP) revestidos com 90/10 de EC-10/TEC a 10%.

(3) Esferas TPR lote# 1117-044 - O revestimento de EC-10/HP-55/TEC emuma proporção de 60,5/25/14,5 a 50% em peso aplicado sobre contas IRrevestidas com 90/10 de EC-10/TEC a 10% enquanto as contas IR (6% defármaco em camadas partindo de 90/10 de ondansetron/Klucel LF) compre-endem núcleos de ácido fumárico (em camadas sobre contas de açúcar par-tindo de ácido/PVP) revestidos com 90/10 de EC-10/TEC a 10%.

Exemplo 5:

A. Núcleos Contendo Ácido Fumárico

Os núcleos contendo ácido fumárico foram preparados atravésdo procedimento descrito no Exemplo 3A exceto que o conteúdo de ácidofumárico nos núcleos contendo ácido era de 11,25% ao invés de 6% no E-xemplo 4A.

B. Núcleos Contendo Ácido Fumárico Revestido com SR

Os núcleos contendo ácido fumárico (3750 g) partindo do que foidescrito anteriormente foram revestidos com uma solução de EC-10/TEC emuma proporção de 90/10 dissolvida em 95/5 acetona/água (7,5% de sólidos)para um ganho de peso de 5%.

C. Esferas IR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron partindo do que foidescrito anteriormente foram preparadas como descrito no Exemplo 3 C.

D. Esferas SR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron (3500 g) foram reves-tidas com barreira através do borrifamento de uma solução (7,5% de sólidos)de 90/10 EC-10/TEC dissolvida em 95/5 acetona/água a 10% em peso esecas no Glatt durante 10 minutos para expelir o solvente residual em ex-cesso. As contas secas foram peneiradas através de uma peneira de 18 me-sh para descartar quaisquer duplas se formadas.

E. Esferas TPR de Cloridrato de Ondansetron

As contas SR de cloridrato de ondansetron (2600 g) partindo doque foi descrito anteriormente foram revestidas com uma membrana de re-vestimento de tempo Iag de EC-10/HP-55/TEC em uma proporção de60,5/25/14,5 dissolvida em 90/10 acetona/água (7,5% de sólidos) para umganho de peso de 30%, 45% e 50%.

As contas revestidas sofreram cura a 60°C durante 30 minutosna mesma unidade e peneiradas através de uma peneira de malha 18 apóso resfriamento à temperatura ambiente.

F. Cápsulas MR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron (PE364EA0001) e ascontas TPR (lote# PE366EA0001 com um revestimento de tempo Iag de30%, lote# PE367EA0001 com um revestimento de tempo Iag de 45% e lo-te* PE368EA0001 com um revestimento de tempo Iag de 50%) foram en-capsuladas em uma proporção de 35% / 65% dentro de cápsulas de gelatinadura para produzir Cápsulas MR (com liberação modificada), 16 mg de (lo-tes* PF380EA0001, lotes# PF381EA0001 e lotes# PF382EA0001) QD (comdose uma vez ao dia) para um estudo piloto da disponibilidade biológica emseres humanos em comparação com o Zofran de 8 mg comercializado (co-mo o ondansetron) com dose bid (duas vezes ao dia). A figura 10 mostra osperfis de liberação de fármaco partindo das três Cápsulas MR compreen-dendo contas IR e TPR.

Exemplo 6:

A. Núcleos Contendo Ácido Fumárico

As contas de açúcar de 60-80 mesh (933,3 g) seriam cobertasem camadas com ácido fumárico (240 g) partindo de uma solução (4% desólidos) de Klucel LF (26,7 g) como descrito no Exemplo 3 para atingir umacarga de ácido de 20% em peso. Os núcleos de ácido são secos na unidadedurante 10 min para expelir solvente/umidade residual e peneirados atravésde telas de malha 40-80.

B. Núcleos de Ácido Fumárico Revestidos com SR

Os núcleos de ácido (910 g) partindo do que foi descrito anteri-ormente são revestidos com uma solução de 441,5 g de etilcelulose (EC-10)e 49 g de citrato de trietila (TEC) em uma proporção de 90/10 dissolvida em95/5 acetona/água (7,5% de sólidos) para um ganho de peso de 35%.

C. Esferas IR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron dihidratado com umacarga de fármaco de 11,13% em peso seriam produzidas seguindo os pro-cedimentos descritos no Exemplo 5C. A solução de cloridrato de ondanse-tron dihidratado (140,4 g) e Klucel LF (15,6 g) seria colocada em camadassobre núcleos contendo ácido revestidos com SR (1080 g) e um revestimen-to selante de Pharmacoat 603 seria aplicado para um ganho de peso de 2%.

D. Esferas SR de Cloridrato de Ondansetron

As contas IR de cloridrato de ondansetron 1080 g seriam reves-tidas com barreira (revestimento SR) através do borrifamento de uma solu-ção (7,5% de sólidos) de 90/10 de EC-10/TEC a 5 e 10% em peso e secasno Glatt à mesma temperatura durante 10 minutos para expelir o solventeresidual em excesso. As contas secas são peneiradas para descartar quais-quer duplas se formadas.

E. Esferas TPR de Cloridrato de Ondansetron

As contas SR de cloridrato de ondansetron seriam adicionalmen-te revestidas com uma membrana de revestimento de tempo Iag de EC-10/HP-55/TEC em uma proporção de 60,5/25/14,5 para um ganho de pesode 30%, 35% e 40%. As contas TPR seriam curadas a 60°C durante 30 mi-nutos no Glatt para expelir o solvente residual e peneiradas através de umapeneira de 30 mesh.

F. Microgrânulos que podem ser dispersos rapidamente

Os microgrânulos que podem ser dispersos rapidamente com-preendendo um álcool de açúcar tal como manitol e um agente de desinte-gração tal como crospovidona seriam preparados seguindo o procedimentodescrito na Publicação do Pedido de Patente US co-pendente Ne2005/0232988, publicada em 20 de outubro de 2005, cujo conteúdo é incor-porado aqui como referência. O D-manitol (152 kg) com um tamanho médiode partícula de aproximadamente 20 μηι ou inferior (Pearlitol 25 da Roquet-te, França) é misturado com 8 kg de povidona reticulada (Crospovidona XL-10 da ISP) em um granulador de alto cisalhamento (GMX 600 da Vector) egranulado com água purificada (aproximadamente 32 kg) e triturado de for-ma úmida utilizando Comil da Quadro e seco no Glatt GPCG 200. Os micro-grânulos que podem ser dispersos rapidamente obtidos dessa maneira teri-am um tamanho médio de partícula na faixa de aproximadamente 125-200μην

G. ODT MR de Cloridrato de Ondansetron, 12 mg:

Os microgrânulos que podem ser dispersos rapidamente (2541,2g) seriam misturados com as contas TPR (460,8 g), contas SR (479,0 g),contas IR (377,4 g) e outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis(142,0 g), tais como aroma, adoçante e agente de desintegração adicional,em uma misturadora em V de carcaça dupla durante um período de temposuficiente para ficarem misturados com distribuição homogênea para com-pressão. Os comprimidos pesando aproximadamente 400 mg seriam com-primidos utilizando uma prensa de comprimidos de escala de produção e-quipada com um sistema de lubrificação externa a uma dureza média deaproximadamente 4-5 kP. O ODT MR de cloridrato de ondansetron dihidra-tado, 12 mg produzido dessa meneira seria rapidamente desintegrado nacavidade oral criando uma suspensão fácil de ser engolida agradável com-preendendo contas de cloridrato de ondansetron revestidas, que forneceriamum perfil-alvo adequado para um regime de dosagem uma vez ao dia.

Exemplo 7:

Foi realizado um estudo POC (à prova de conceito) piloto cruza-do de 4 ramificações que incluíam 12 voluntários saudáveis do sexo mascu-lino caucasianos com 18 até 55 anos de idade com um período de elimina-ção de 7 dias. Cada voluntário recebeu com 250 mL de mineral água umaúnica dose de 16 mg da Formulação de Teste (A (PF380EA0001), B(PF381EA0001) ou C (PF382EA0001) do Exemplo 4) às 8 AM ou duas ve-zes 8 mg de Zofran® (isto é, um às 8 AM e o outro às 4:30 PM após um je-jum durante a noite (pelo menos 12 h) e o almoço foi servido às 11 AM. Fo-ram tiradas amostras de sangue em 0 (pré-dose), 20 min, 40 min, 1 h, 1,5 h,2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8,5 h (antes da segunda dose), 9 h e 10 min, 9,5 h, 10 h,10,5 h, 11,5 h, 12,5 h, 14,5 h, 17 h, 20 h, 22 h, 24 h e 36 h. Os parâmetrosde PK (farmacocinética) são apresentados na Tabela 2. A tabela demonstraque os perfis no plasma das Formulações de Teste A (PE280EA0001), B(PE281EA0001) e C (PE282EA0001) são os característicos de formulaçõesde liberação controlada, isto é, a meia-vida aparente é significativamentemais longa que aquela com Zofran. A AUC ou a Cmax das Formulações deTeste não sofre desvio substancial daquela do Zofran (isto é, AUC dentro de±25% e Cmax de aproximadamente 70% de Zofran). A Cmax real para Zofrande 8 mg era de 30 ng/mL em comparação com os 24 ng/mL previstos en-quanto que a Cmax real para o componente IR era de aproximadamente 24ng/mL quando normalizada. Aproximadamente 70% de Zofran de 8 mg bid(dosado duas vezes) foram absorvidos em 24 h. As Formulações de Teste Aaté C exibiam a tendência esperada pós-dosagem até o ponto de cruzamen-to em aproximadamente 15-16 h; depois disso, a Fórmula C continuava aexibir um perfil de concentração-tempo no plasma inferior contrário ao com-portamento previsto.

Partindo destas demonstrações, é evidente que a incorporaçãode um ácido orgânico, como o agente de solubilização para os fármacos fra-camente básicos que exibem um perfil de solubilidade dependente do pH(isto é, que exibem um decréscimo na solubilidade no pH intestinal de 6,8em aproximadamente 2 ordens de grandeza em comparação com sua solu-bilidade máxima no fluido Gl) e o revestimento funcional do ácido antes daaplicação do ingrediente farmacêutico ativo possui um impacto significativosobre o tempo lag, um perfil de liberação de fármaco desejado, mas comple-to antes da eliminação do tampão.

Além disso, o ingrediente farmacêutico ativo permanece na for-ma inalterada na forma de dosagem sólida até ser liberado para absorção notrato Gl.

Tabela 2: Parâmetros PK do Exemplo 7

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Claims (25)

1. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica que com-preende contas de liberação imediata (IR), contas de liberação controlada(SR) e/ou uma ou mais populações de contas de liberação pulsátil sincroni-zada (TPR) de um fármaco fracamente básico, em que o fármaco fracamen-te básico compreende um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 seletivocontendo nitrogênio (N) que possui um pKa na faixa de aproximadamente 5até 14 e uma solubilidade não superior a aproximadamente 200 pg/mL empH 6,8 e pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável comoum agente de solubilização em que o composto ativo fracamente básico e oácido orgânico não entram em contato um com o outro durante a produçãoou no armazenamento no estado sólido evitando assim a formação in situ deum composto de adição ácida e o ácido orgânico não é eliminado até com-pletar a liberação do fármaco partindo da forma de dosagem quando a disso-lução é testada através da metodologia de dissolução da United StatesPharmacopoeia (USP) (Farmacopéia dos Estados Unidos da América) utili-zando um meio de dissolução de dois estágios (primeiro 2 horas em HCI a-0,1 N seguidas pelo teste em um tampão em pH 6,8).

2. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que a proporção da maior dose ótima em relaçãoao fármaco fracamente básico para solubilidade em pH 6,8 não é menor queaproximadamente 100 e pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamenteaceitável solubiliza o dito fármaco fracamente básico antes da liberação domesmo em um ambiente intestinal hostil no qual o dito fármaco fracamentebásico é praticamente insolúvel e a dita forma de dosagem exibe perfis far-macocinéticos-alvos 24 horas após a dosagem adequados para um regimede dosagem uma vez ao dia em pacientes que necessitam de tal medicação.

3. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que:a) a dita conta TPR compreende um revestimento de tempo Iagexterno que compreende um polímero insolúvel em água em combinaçãocom um polímero entérico aplicado sobre a dita conta SR, o dito revestimen-to externo fornecendo um tempo Iag de aproximadamente 2 até aproxima-damente 7 horas antes do início da liberação do fármaco;b) a dita conta SR compreende um revestimento SR (barreira)que circunda uma conta IR, o dito revestimento SR compreendendo um po-límero insolúvel em água isoladamente ou em combinação com um polímeroformador de poros solúvel em água, o dito revestimento SR fornecendo umperfil de liberação controlada;c) a dita conta IR compreende pelo menos um fármaco fraca-mente básico aplicado sobre uma partícula central de ácido orgânico reves-tida com SR;d) o dito núcleo de ácido orgânico revestido com SR compreen-de um revestimento da barreira interna circundando uma partícula central deácido orgânico, o dito revestimento da barreira interna compreendendo umpolímero insolúvel em água isoladamente ou em combinação com um polí-mero formador de poros solúvel em água e fornecendo um perfil de liberaçãocontrolada; ee) a dita partícula central de ácido orgânico compreende pelomenos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável que funciona comoum agente de solubilização do dito fármaco fracamente básico.

4. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, na forma de um comprimido de desintegração oral(ODT) que compreende ainda:- 1) microgrânulos de dissolução rápida com um tamanho médiode partícula de não mais que 400 μιτι compreendendo um agente de desin-tegração e um álcool de açúcar ou um sacarídeo ou uma combinação dosmesmos, cada um possuindo um tamanho médio de partícula de não maisque aproximadamente 30 pm;em que o dito comprimido de desintegração oral é desintegradoem contas muItirrevestidas em contato com a saliva na cavidade oral dentrode aproximadamente 60 segundos ou menos.

5. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 3, em que as ditas contas TPR não incluem um revesti-mento de barreira (SR) sobre as ditas contas IR possibilitando assim a libe-ração do fármaco solubilizado para dentro de um ambiente intestinal hostilno qual o fármaco é praticamente insolúvel após a administração oral paraser adequado para um regime de dosagem uma vez ao dia em pacientesque necessitam de tal medicação.

6. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, que compreende pelo menos uma população de con-tas IR, uma primeira população de contas TPR e uma população de contasSR ou uma segunda população de contas TPR e em que a proporção depopulação de contas IR em relação à primeira população de contas TPR emrelação à conta SR ou às segundas populações de contas TPR varia de a-proximadamente 10:90:0 até aproximadamente 40:10:50.

7. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que o dito agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 seletivo contendo nitrogênio (N) fracamente básico é ondansetron ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que possui um pKa de 7,4 euma solubilidade menor que 100 pg/mL em um pH de 6,8, um antagonistado receptor de 5-HT3 seletivo indicado para a prevenção de náusea e vômitoassociados com quimioterapia ou cirurgia pós-operatória.

8. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo queconsiste em ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maléico, ácidotartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutâmico emisturas dos mesmos.

9. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que a proporção do fármaco fracamente básicoem relação ao ácido orgânico varia de aproximadamente 5:1 até 1:10 empeso para fornecer perfis farmacocinéticos-alvos adequados para um regimede dosagem uma vez ao dia.

10. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 3, em que a dita partícula central de ácido orgânicocompreende:i) um cristal de ácido orgânico;ii) uma partícula inerte revestida com um ácido orgânico e umagente de aglutinação polimérico; ouiii) um pélete ou um microtablete que contém o ácido orgânico,um agente de aglutinação polimérico e um diluente/recheio, preparado atra-vés de rotogranulação, granulação-extrusão-esferonização ou granulação-compressão.

11. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 3, em que o dito núcleo de partícula é fornecido com umrevestimento de barreira (SR) que compreende um polímero insolúvel emágua isoladamente ou em combinação com um polímero solúvel em águaem uma proporção de aproximadamente 9:1 até 5:5 em que o dito revesti-mento de barreira é aplicado para um ganho de peso de aproximadamente- 1,5% até 20% em peso com base no peso da conta revestida.

12. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 11, em que o dito revestimento de barreira de partículascompreende um polímero insolúvel em água selecionado do grupo que con-siste em etilcelulose, acetato de celulose, acetato butirato de celulose, aceta-to de polivinila, co-polímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato neutros emisturas dos mesmos.

13. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 11, em que o dito núcleo de partícula é fornecido comum revestimento de barreira que compreende um polímero insolúvel em á-gua em combinação com um polímero solúvel em água selecionado do gru-po que consiste em metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilce-lulose, polivinil pirrolidona e polietileno glicol e misturas dos mesmos.

14. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 3, em que o dito revestimento de tempo Iag compreendeum polímero insolúvel em água em combinação com um polímero entérico auma proporção de aproximadamente 9:1 até 1:3, respectivamente, para umganho de peso de aproximadamente 10% até 60% em peso com base nopeso da conta TPR.

15. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 14, em que o dito revestimento de tempo Iag compreen-de um polímero insolúvel em água em combinação com um polímero entéri-co selecionado do grupo que consiste em acetato ftalato de celulose, ftalatode hidroxipropil metilcelulose, succinato de hidroxipropil metilcelulose, aceta-to ftalato de polivinila, co-polímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilatosensíveis ao pH, shellac, derivados dos mesmos e misturas dos mesmos.

16. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 3, em que pelo menos um dos revestimentos de barreirainterna e o revestimento de tempo Iag externo compreendem um agente deplastificação selecionado do grupo que consiste em triacetina, citrato de tri-butila, citrato de tri-etila, citrato de acetil tri-n-butila, ftalato de dietila, sebaca-to de dibutila, polietileno glicol, polipropileno glicol, óleo de mamona, mono-e di-glicerídeos acetilados e misturas dos mesmos.

17. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica da reivin-dicação 3, em que as ditas contas IR fornecem uma dose de carga atravésda liberação não inferior a aproximadamente 50% do composto ativo contidonas ditas contas IR dentro da primeira hora após a administração oral daforma de dosagem.

18. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica da reivin-dicação 3, em que a dita conta IR1 se incorporada na forma de uma parte de-IR da forma de dosagem, compreende o dito fármaco fracamente básico eum agente aglutinante de polímero em camadas sobre um núcleo inerte.

19. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que o dito fármaco fracamente básico compreen-de ondansetron ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e cadapopulação de contas TPR compreende núcleos de ácido fumárico revestidocom liberação controlada revestidos com um revestimento de tempo Iag deetilcelulose insolúvel em água e ftalato de hidroxipropil metilcelulose entéricoem uma proporção de aproximadamente 9:1 até aproximadamente 1:3 paraum ganho de peso de até 50%, exibindo após a administração oral da formade dosagem um tempo Iag predeterminado seguido por características deliberação diferencial.

20. Forma de dosagem multiparticulada farmacêutica de acordocom a reivindicação 1, em que o dito comprimido de desintegração oralcompreende uma população de contas IR com sabor mascarado, uma popu-lação de contas SR e/ou uma ou duas populações de contas TPR de clori-drato de ondansetron dihidratado, em que cada população de contas SR ouTPR que compreende núcleos de ácido fumárico revestido com liberaçãocontrolada, é rapidamente desintegrada na cavidade oral criando uma sus-pensão suave fácil de ser engolida de contas multirrevestidas para fornecerperfis farmacocinéticos-alvos adequados para um regime de dosagem umavez ao dia em pacientes que necessitam de tal medicação.

21. Processo para a preparação de uma forma de dosagem mul-tiparticulada que compreende um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3contendo nitrogênio (N) fracamente básico que possui um pKa na faixa deaproximadamente 5 até 14, uma solubilidade não superior a 200 pg/mL emum pH de 6,8 e uma proporção de maior dose ótima em relação à solubilida-de em pH 6,8 não inferior a aproximadamente 100 e pelo menos um ácidoorgânico farmaceuticamente aceitável como um agente de solubilização quecompreende:a) a preparação de núcleos de ácido orgânico;b) a preparação de núcleos de ácido orgânico revestidos comSR através do revestimento dos núcleos de ácido orgânico com um revesti-mento SR que compreende um polímero insolúvel em água isoladamente ouem combinação com um polímero solúvel em água ou um polímero entéricoa uma proporção de aproximadamente 95:5 até aproximadamente 50:50 pa-ra um ganho de peso de até aproximadamente 20%, para fornecer um perfilde liberação controlada;c) a preparação de contas IR (liberação imediata) formando ca-madas do composto fracamente básico ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo partindo de uma solução de aglutinação de polímerosobre os núcleos de ácido orgânico revestidos com SR e opcionalmente a-plicando um revestimento de selo protetor com um polímero solúvel em á-gua;d) a preparação de contas SR através da aplicação de um reves-timento de barreira (SR) de um polímero insolúvel em água isoladamente ouem combinação com um polímero solúvel em água a uma proporção de a -proximadamente 95:5 até aproximadamente 50:50 para um ganho de pesode aproximadamente 1,5% até 20% em peso seco da conta revestida;e) a preparação de contas TPR através da aplicação de um re-vestimento de tempo Iag externo que compreende um polímero insolúvel emágua em combinação com um polímero entérico a uma proporção de apro-ximadamente 9:1 até 1:3 para um ganho de peso de aproximadamente 10%até 60% em peso da conta revestida; ef) o preenchimento de uma cápsula de gelatina ou a compressãodentro de um comprimido convencional ou um comprimido de desintegraçãooral de uma mistura de contas IR, contas SR e/ou uma ou mais populaçõesde contas TPR em quantidades apropriadas para atingir perfis farmacociné-ticos-alvos para ser adequado para um regime de dosagem uma vez ao diaem pacientes que necessitam de tal medicação.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que cadauma das ditas camadas de ácido orgânico, de revestimento SR, das cama-das de fármaco e do revestimento de tempo Iag externo é aplicado partindode uma solução em um sistema de solventes farmaceuticamente aceitávelou partindo de uma dispersão aquosa.

23. Processo de acordo com a reivindicação 21, que compreen-de ainda:g) opcionalmente contas contendo fármaco com sabor mascara-do através do acúmulo de solventes ou do revestimento em leito fluidizado;h) granulação de um álcool de açúcar ou um sacarídeo ou umacombinação dos mesmos e um agente de desintegração, cada um possuin-do um tamanho médio de partícula de não mais que aproximadamente 30pm para produzir microgrânulos de dispersão rápida com um tamanho médiode partícula de não mais que aproximadamente 400 μιη;i) mistura de contas multirrevestidas com os microgrânulos dedispersão rápida a uma proporção de contas multirrevestidas em relação aosmicrogrânulos de aproximadamente 1:6 até aproximadamente 1:2; ej) compressão da mistura da etapa (i) dentro de comprimidos dedesintegração oral utilizando uma prensa de comprimidos giratória.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que a ditaetapa de compressão dentro de comprimidos de desintegração oral compre-ende a utilização de uma prensa de comprimidos giratória convencional e-quipada com um sistema de lubrificação externa para Iubrificar os moldes eos perfuradores antes da compressão.

25. Processo de acordo com a reivindicação 21 em que a formade dosagem compreende quantidades terapeuticamente eficientes de popu-lação de contas IR, de população de contas SR e/ou uma ou mais popula-ções de contas TPR de um agente de bloqueio de serotonina 5-HT3 seletivocontendo nitrogênio (N) fracamente básico, cada população de contas multir-revestidas exibindo características de liberação diferentes após um tempolag predeterminado.