JP2013249305A - 弱塩基性選択性セロトニン５−ｈｔ３遮断剤および有機酸を含む薬物送達系 - Google Patents

Abstract

【課題】新規医薬多粒子剤形の提供。
【解決手段】約５〜１４の範囲内のｐＫａおよびｐＨ６．８で約２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を１日１回の投与計画に好適であるよう徐放様式で身体に送達させることが可能であるカプセル、慣用の錠剤または口腔内崩壊錠などの医薬剤形が、前記弱塩基性選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤をこれが実質的に不溶性である不適な腸管環境に放出される前に可溶化する少なくとも１つの有機酸を含む。単位剤形は、多数の多重コーティング粒子（すなわち、即時放出ビーズ、徐放性ビーズおよび／または１つ以上の時限パルス型放出ビーズ集団）から構成され、弱塩基性遮断剤と有機酸とが処理中および／または保管中に密接に接触しないような方法で設計されており、これにより、酸付加化合物のインサイチュ形成が回避されている一方で、薬物放出の完了前に酸が枯渇しないことが確保されている。
【選択図】図１A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、内容が参照により本明細書において援用される２００６年１月２７日に出願の米国仮特許出願６０／７６２，７５０号明細書の利益を主張する。

技術分野
本発明は、５〜１４の範囲内のｐＫａおよびｐＨ６．８で２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度および１つ以上の薬学的に許容可能な有機酸を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を含む、１つ以上の時限パルス型放出（timed, pulsatile-release）ビーズ集団を含む放出調節剤形（modified-release dosage forms）の開発に関する。剤形は、２段階溶出媒体を用いる米国薬局方（ＵＳＰ）の溶出法（dissolution methodology）（０．１Ｎ ＨＣｌ中に最初の２時間、続いてｐＨ６．８での緩衝剤中での試験）により溶出試験した場合に、所定の遅延（遅延時間）の後に活性成分および有機酸の両方の比較可能な放出プロファイルを示す。本発明の他の態様によれば、１日１回の投与計画に好適な目標ＰＫ（薬物動態学的、すなわち、血漿濃度−時間）プロファイルに対する経口薬物送達系が開示されている。

発明の背景
多くの治療剤は、吸収部位でまたは吸収部位の近くで一定の速度で利用可能である場合に最も効果的である。このように利用可能な治療剤の吸収によって、一般に、最大の効力、および最低の毒性副作用をもたらす最大の効力および最低の毒性副作用をもたらす所望の血漿濃度が得られる。経口適用のための浸透圧デバイスなどの高性能の薬物送達系を開発するために、非常に多くの努力がなされてきた。しかしながら、薬物の一定の血液レベルの維持が望ましくない場合がある。例えば、心血管系疾病に対する時間治療の主な目的は、例えば早朝の時間といった最も必要とされる時間中にはより高い濃度で、および例えば深夜および睡眠時間の初期といった必要性が低いときにはより低い濃度で薬物を送達することである。適当に設計された薬物送達系に加えて、投与する時間も同様に重要である。必要とされる独特の薬物動態学的プロファイルは、薬物動態学的パラメータ、溶解度、消化管に沿った吸収および排出半減期についての知識に基づくコンピュータシミュレーションおよびモデリング技術を用いて算出することが可能である。

経口投与された医薬剤形はヒト消化管を通過する一方で、薬物は剤形から放出されて消化（ＧＩ）管からの吸収が生じる部位またはその近辺で溶液形態で利用可能なければならない。薬物が溶液化して剤形から放出される速度が、薬物吸収の動態学に重要である。剤形、従って、活性成分は、通過中に、異なるｐＨ、すなわち、約１．２（空腹時の胃のｐＨであるが、食品の摂取で１．２〜４．０の間で変化し得る）〜約７．４（胆汁ｐＨ：７．０〜７．４および腸内ｐＨ：５〜７）で変化するｐＨに曝される。さらに、消化管の個々の部分における剤形の通過時間は、そのサイズおよび支配的な局所的条件に応じて著しく異なり得る。薬物吸収に影響を与える他の要因には、ｐＫａ、溶解度、結晶エネルギー、および特定の表面積などの薬物物質自体の物理化学的特性が含まれる。重要な役割を果たす支配的な局所的条件には、管腔内容物の特性（ｐＨ、表面張力、体積、撹拌および緩衝剤能力）および食品の摂取後の変化が含まれる。結果として、しばしば一定の速度での薬物放出を達成することが困難である。

塩基性および酸性薬は、生理学的ｐＨ範囲内で２桁を超えて変化するｐＨ依存性溶解度プロファイルを示す。扱いが最も困難である候補は、ｐＨ＞６で特に不溶性であり、治療上有効であるために高投与量を必要とする弱塩基性の医薬活性剤（pharmaceutical actives）である。腸内領域に侵入すると、吸収速度が薬物放出速度より速くなければ、剤形から放出される薬物の一部が不適な（hostile）ｐＨ環境下で沈殿し得る。あるいは、薬物は、腸内の胆汁酸塩およびレシチンの存在により促進されて、過飽和溶液状態のまま残り得る。水性溶解度を優に一桁超で超える過飽和が従来技術において明らかとなっている。沈殿の場合には、より遅い相での吸収のための再溶解の証拠がある。

水溶性ポリマー（例えば、ポビドン）、不水溶性ポリマー（例えば、生理学的ｐＨで不溶性であるエチルセルロース）、胃溶解性ポリマー（例えばEudragit EPO）または腸溶解性ポリマー（例えば胃耐性ヒプロメロースフタレート）ポリマーなどの合成ポリマーの好適な組み合わせを含む機能性高分子膜が、活性成分および一定の速度での薬物放出を達成するための１つ以上の溶解剤を含む錠剤またはペレットコアに塗布されてきたが、大した成果は上げられていない。実質的に一定の速度での薬物放出を提供するための、薬学的に許容可能な緩衝剤酸、緩衝剤酸塩、およびこれらの混合物を用いた酸性または塩基性ｐＨで高い水溶性である活性成分の医薬組成物の開発が記載されてきた。バイオアベイラビリティを向上させ、対象間および対象内での変動を低減し、弱塩基性医薬活性成分における食品の影響を最小とするために、有機酸が用いられてきた。持続性放出（extended-release）プロファイルをもたらすための弱塩基性薬を含む多粒子剤形もこの文献に記載されている。これらの剤形は、典型的には、薬物を１つ以上の有機酸と一緒に粒状化または積層化させ、不水溶性および水溶性または腸溶性ポリマーの組み合わせでコーティングすることにより得られる。

これらの開示における薬物放出は程々に延長することが可能であるが、これらは２つの欠点（すなわち、１日１回の投与計画を達成するための適切な血漿プロファイルの維持ができないこと、および塩形態が部分的乃至完全にインサイチュ形成すること、ゆえに新たな化学体が作られること）を被る。コアを含有する有機酸を徐放性高分子膜でコーティングした場合であっても、該送達系では、継続的な溶解を行うための酸の放出および得られる活性成分の吸収を延長させることで、経口摂取後２４時間の時点で適切な血漿レベルを得ることはできない。さらに、多くの弱塩基性薬が、特に薬物積層化のための一般的な溶剤中に溶解されているときあるいは粒状化中に、有機酸の存在下で塩を形成することが知られている。有機酸および薬物層が徐放性（ＳＲ）膜によって分離されている剤形においても、薬物積層化製剤が有機酸を含有する。結果として、最終的な剤形中の活性成分は、部分的または完全に中和された塩の形態で存在する。これは、規制事項から許容可能な状況ではない。規制機関は、これらの活性成分を新たな薬物体として見なしてもよい。それ故、１日１回の投与計画に好適であるように、Ｃ_maxおよびＣ_minの目標血漿濃度を維持するように活性成分を放出するため、高投与量を必要とする約５〜１４の範囲内のｐＫａを有する弱塩基性薬および形態が変化しない有機酸を含む薬物送達系を開発する必要性があるが未だ達成されていない。多大な研究の後、意外なことに、この未達成の必要性は、インビトロ溶出媒体への滴下の前または経口投与の前に、有機酸および弱塩基性活性剤が、処置中および／または保管中の剤形において相互に接触して塩を形成することを防止することにより達成することが可能であることが発見された。これは、溶解速度−制御ＳＲ膜を不活性コアの酸層と酸含有コアに塗布される薬物層との間に塗布して、これらの２つの成分を分離し、さらに、酸放出を薬物の放出と同期させるためにＳＲおよび／またはＴＰＲ（遅延時間コーティング）膜をＩＲビーズに塗布することにより、達成することが可能である。

発明の概要
本発明は、約５〜１４の範囲内のｐＫａおよびｐＨ６．８で２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤と、薬学的に許容可能な有機酸との接触による酸付加化合物の形成を防止する、パルス型送達系を作るする医薬組成物および方法を提供する。さらに、本明細書に記載の剤形は、薬物が実質的に不溶性である不適な腸管環境への放出前に薬物を可溶化することにより、目標薬物放出プロファイルを提供し、これにより、１日１回の投与計画に好適であるよう投与後２４時間の間、許容可能な血漿濃度をもたらす確度を高める。本発明は、米国仮特許出願第６０／７６２，７６６号明細書に開示のとおり、溶液形態での活性成分を消化管全体に送達することにより、約５〜１４の範囲内のｐＫａ（典型的には酸性ｐＨで可溶であるが、中性およびアルカリ性ｐＨでは難溶性から実質的に不溶性）および約２時間以上の排出半減期を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有治療剤の１日２回または１回の投与計画のための剤形を提供するために特に有用である。

本発明の他の実施形態は、ｐＨ６．８で約２００μｇ／ｍＬ以下、特に約１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度および少なくとも約１００のｐＨ６．８での溶解度に対する至適最高投与量の比を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を含む１つ以上のコーティングビーズ集団を含有する多粒子医薬組成物に関する。例えば、ｐＨ６．８で約０．０５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するZofran（登録商標）（ＩＲ錠剤）における活性成分であるオンダンセトロンについての投与計画は、典型的には８ｍｇで１日２回または１日３回であり、最高投与量は、１６ｍｇまたは２４ｍｇであり、ｐＨ６．８での溶解度（ｍｇ／ｍＬ）に対する至適最高投与量（ｍｇ）の比は３２０である。本発明の一態様ににより調製された多粒子組成物は、ＳＲ（徐放性（型）またはバリア）膜でコーティングされ、その上に、約５〜１４の範囲内のｐＫａを有する弱塩基性治療剤が積層化され、さらに、有機酸および弱塩基性治療剤の両方が比較可能な薬物放出プロファイルを示すようにＳＲ膜および／または遅延時間膜でコーティングされた有機酸含有コアを含む。

本発明の一態様により調製された多粒子組成物は、米国薬局方装置１（バスケット、１００ｒｐｍ）または装置２（パドル、５０ｒｐｍ）および２段階溶出法（最初の２時間は７００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（塩酸）中で、その後はｐＨ変性剤２００ｍＬを添加することにより得られるｐＨ６．８の９００ｍＬ中での試験）を用いて溶出試験したときに、有機酸および弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤と同様の複合放出プロファイルを示す１つ以上のコーティングビーズ（coated bead）集団を含む。本発明の他の実施形態は、未溶解の活性剤がコーティングビーズ内部に残留することを回避するために、弱塩基性活性剤のものと比してもよりさらに遅い酸放出プロファイルを示す１つ以上のコーティングビーズ集団を含む多粒子医薬組成物に関する。

本発明の一態様による多粒子医薬組成物は：ａ）有機酸含有コア粒子（有機酸結晶、ペレット、ビーズ等）；ｂ）不水溶性ポリマーまたは水溶性または腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含む、酸含有コア粒子上のバリアまたは徐放性膜；ｃ）即時放出（ＩＲ）ビーズを形成するために、バリアコーティング酸含有コア粒子に積層化され、任意選択により保護シールコーティングが提供される弱塩基性薬物；ｄ）ＳＲビーズが提供される場合、ＳＲビーズを形成するための不水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーを含む、ＩＲビーズ上のＳＲコーティング膜；および／またはｅ）ＴＰＲビーズが提供される場合、時限パルス型放出（ＴＰＲ）ビーズを形成するための不水溶性と腸溶性ポリマーとの組み合わせを含む、ＳＲコーティングビーズ上の遅延時間コーティング膜を含む、約５〜１４の範囲内のｐＫａを有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤のコーティングビーズ集団を含む。

本発明の特定の態様による組成物は、典型的には、上述の２段階溶出法を用いて薬物および／または有機酸放出について試験したときに、少なくとも２時間の所定の遅延時間後に活性成分および有機酸の両方の所望のまたは目標放出プロファイルを示す。

ｐＨ６．８で約２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度およびｐＨ６．８で約１００以上の溶解度に対する至適最高投与量の比を有する、塩酸オンダンセトロン二水和物などの弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤の医薬組成物は、本発明の特定の実施形態により、関連するビーズ集団を硬質ゼラチンカプセルに充填するか、慣用の錠剤またはＯＤＴ（口腔内崩壊錠）形態に圧縮することにより調製してもよい。

本発明の他の実施形態により調製されたＯＤＴ形態での弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤の医薬組成物は、頬側口腔内で唾液と接触して約６０秒以内で崩壊して、滑らかで嚥下が容易な懸濁液（ざらざらしたまたは粉っぽい後味の無い）を形成する。ＯＤＴ形態での弱塩基性医薬活性剤の医薬組成物は、薬物含有コア（結晶、顆粒、ペレット、ビーズ等）を含む味覚マスクされたマイクロカプセル、ＳＲコーティング酸含有コアを含むＳＲビーズおよび時限パルス型放出（ＴＰＲ）ビーズ集団など、約４００μｍ以下の平均粒径を有する１つ以上のコーティングビーズ集団を含んでいてもよい。味覚マスクは、任意の周知の従来技術の開示により達成されてもよい。ＯＤＴは、各々約３０μｍ以下の平均粒径を有する崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン）および糖アルコール（例えば、マンニトール）、糖類（例えば、ラクトース）またはこれらの組み合わせ、および任意選択によりＯＤＴ製剤において典型的に用いられる薬学的に許容可能な賦形剤、すなわち、香料、甘味料、着色剤、および別の崩壊剤を含む、約４００μｍ以下、またはいくつかの実施形態においては約３００μｍ以下の平均粒径を有する易分散性微粒剤（rapidly-dispersing microgranules）を含んでいてもよい。

一実施形態によるＯＤＴは以下の特性を示す： １）口腔内で唾液と接触すると約６０秒以内で崩壊して、味覚マスクされた粒子および／またはコーティングされた粒子（ＳＲおよび／またはＴＰＲビーズ）を含む滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成する； ２）味覚マスクされた粒子は、存在する場合には、胃へ進入してから投与量の迅速かつ実質的に完全な放出を提供する（例えば、典型的には約６０分間で約５０％超）； ３）コーティング粒子（ＳＲおよび／またはＴＰＲビーズ）は、消化管での継続的な吸収のための活性成分の持続性放出を提供する。

一実施形態によるＯＤＴは、擬似的な唾液（ｐＨ約６．８）中で溶出試験したときには約３分間で１０％以下（ＯＤＴについて、頬側口腔内で予測される最長の典型的な残留時間）を放出する一方で、０．１Ｎ ＨＣｌ中で溶出試験したときには投与量の約５０％以上を約６０分間で放出することにより、効果的な味覚マスクを示す、味覚マスクされた微小粒子を含む。

ある種の実施形態によれば、滑らかな（ざらざらしていない）食感を達成するために、１つ以上の弱塩基性活性剤の易分散性微粒剤およびコーティングビーズ（味覚マスクされたＩＲ、ＳＲおよび／またはＴＰＲビーズ）は、約６：１〜１：１、特に約４：１〜２：１の重量比で存在してもよい。特定の他の実施形態によれば、１つ以上の弱塩基性活性剤のコーティングビーズ（味覚マスクされたＩＲビーズ、ＳＲビーズ、および／またはＴＰＲビーズ）は、易分散性微粒剤での圧縮中の膜破損を最小にするために、圧縮性コーティング（例えば、エチルセルロースの可塑化水性分散剤による流動床コーティング）でコーティングされてもよい。

本発明の他の実施形態による慣用の錠剤形態での弱塩基性医薬活性剤の医薬組成物は、ＩＲビーズ（結晶、顆粒、ペレット、ビーズ等）、およびＳＲコーティング酸含有コアを含むＳＲビーズおよび／またはＴＰＲビーズなどの１つ以上のビーズ集団を含んでいてもよい。慣用の錠剤形態での弱塩基性医薬活性剤の医薬組成物は、構成成分ビーズ（味覚マスクされた粒子、コーティングＳＲビーズおよび／またはコーティングＴＰＲビーズ）に、経口摂取後、約１０分間で崩壊する。慣用の錠剤は、圧縮性希釈剤、充填剤、着色剤、および任意選択により潤滑剤などの崩壊錠製剤において典型的に用いられる薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。

一実施形態により調製された慣用の錠剤は以下の特性を示す：
１）経口摂取して約１０分間でＩＲ粒子および／またはコーティング粒子（ＳＲおよび／またはＴＰＲビーズ）に崩壊する；
２）ＩＲ粒子は、存在する場合には、胃への進入から約６０分以内、特に約３０分以内に、投与量の迅速で実質的に完全な放出を提供する（例えば、約９５％超）；
３）ＳＲおよび／またはＴＰＲビーズは、消化（ＧＩ）管での継続的な吸収のために、活性成分の持続性放出を提供する。

本発明の他の実施形態は、約２時間以上の排出半減期を有する１つ以上の弱塩基性治療剤を含む１つ以上のコーティングビーズ集団を含む多粒子医薬組成物（ここで、活性成分は、ＳＲコーティング有機酸含有コアに積層化される）に関する。本発明の本態様により開発されたパルス型送達系は、ＩＲビーズ、ＳＲビーズ、および時限パルス型放出（ＴＰＲ）ビーズ集団を含んでいてもよい。ＳＲコーティング有機酸含有コアは、典型的には、有機酸（例えばフマル酸）を高分子バインダー溶液から不活性粒子（例えば、糖質球）上に積層化し、単独であるいは水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ−２５またはポリエチレングリコール、ＰＥＧ４００）または腸溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタレート、ＨＰＭＣＰまたはＨＰ−５５）との組み合わせで不水溶性ポリマー（例えば約１０ｃｐｓの粘度を有するエチルセルロース）でのコーティングにより調製される。ＳＲコーティング酸含有コアを含むＩＲビーズ集団は、高分子バインダー溶液からＳＲコーティング酸含有コア上に薬物積層化し、Opadry Clearの保護シールコーティングを付与することにより調製される。ＳＲおよびＴＰＲビーズ集団は、ＩＲビーズを不水溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）単独であるいは水溶性ポリマー（例えば、ＰＶＰ Ｋ−２５またはＰＥＧ４００）と組み合わせでコーティングすることにより調製される。本発明の一態様によれば、各ＳＲまたはＴＰＲビーズ集団は、薬物および酸の両方を、経口投与から所定の遅延時間（例えば、１０時間以下の遅延時間）後の即時放出プロファイルまたは徐放性プロファイルと比較可能な速度で放出する。ＩＲビーズは、剤形（カプセルまたは慣用の錠剤または口腔内崩壊錠）中に含まれる場合、不活性コア上に直接的に積層化され、かつ、総投与量の一部である、保護シールコーティングまたは味覚マスク膜でコーティングされた薬物を含んでいてもよく、経口投与での迅速な吸収（ボーラス投与量）を提供する。

本発明の特定の実施形態により開発される送達系が、患者に既述の１日１回の投与計画で経口投与して治療効力を与えるのに十分な量で１つ以上の弱塩基性活性医薬成分を含む、多粒子医薬組成物の製造方法も提供される。

特定の実施形態による多粒子医薬組成物を製造する方法は、フマル酸などの薬学的に許容可能な有機酸を糖質球およびセルロース球からなる群から選択される不活性粒子を高分子バインダー溶液から積層化することを含む。流動床またはパンコーティングを用いて、有機酸および高分子バインダー溶液を塗布してもよい。他の実施形態によれば、コア粒子は、所望の粒度分布を有する結晶、１つ以上の有機酸を含有する微粒剤、ペレット、またはビーズであってもよい。ある種の実施形態によれば、微粒剤、押出球形化ペレット、または圧縮微小錠剤は、１つ以上の有機酸、弾性特性を乾燥微粒剤に付与する高分子バインダー、親水性充填剤／希釈剤、ならびに任意選択により香料、甘味料、および／または崩壊剤を含む。これらの有機酸含有粒子は、単独であるいは水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）または腸溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰまたはＨＰ−５５））との組み合わせで不水溶性ポリマー（例えば１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロース）を含むＳＲ（徐放性）高分子膜でバリアコーティングされる。不水溶性および水溶性または腸溶性ポリマーは、特定の実施形態によれば、約９５：５〜約５０：５０、特に約９０：１０〜６０：４０の重量比で存在してもよく、膜厚は、約３％〜５０％、特に約５重量％〜３０重量％で変化してもよい。

特定の実施形態によれば、１つ以上の弱塩基性薬物がＳＲコーティング酸含有粒子に高分子バインダー溶液から塗布され、親水性ポリマーでの保護シールコーティング（例えば、Pharmacoat（商標）603またはOpadry（登録商標） Clear）を薬物積層ビーズに塗布して、ＩＲビーズを形成する。有機酸または薬物の添加量は、開発のために選択された弱塩基性活性剤の物理化学的特性及び薬理学的特性に依存し、薬物および有機酸は、有機酸結晶または有機酸含有コアが特定の実施形態により用いられるかどうかに依存して、約５：１〜１：１０、または特に約３：１〜１：３の重量比で存在してもよい。

本発明の特定の実施形態によれば、ＳＲコーティング酸含有コアを含むＩＲビーズは、単独であるいは水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）との組み合わせで不水溶性ポリマー（例えば１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロース）を含むＳＲ高分子膜でバリアコーティングされる。不水溶性および水溶性ポリマーは、約９５：５〜約５０：５０、特に約９０：１０〜６０：４０の重量比で存在し得、および膜厚さは、特定の実施形態により、約３％〜５０％、特に約５重量％〜３０重量％で変化してもよい。

本発明の他の実施形態によれば、薬物積層ビーズを含むＳＲビーズは、不水溶性ポリマー（例えば１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロース）と、腸溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰまたはＨＰ−５５））との組み合わせを含む遅延時間膜でコーティングされて、ＴＰＲビーズが形成される。特定の他の実施形態によれば、不水溶性および腸溶性ポリマーは、特定の実施形態により、約９：１〜約１：４、特に約３：１〜１：１の重量比で存在してもよく、膜厚は、約５％〜６０％、特に約１５重量％〜５０重量％で変化してもよい。

水性または溶剤系組成物から塗布される機能性高分子系は、典型的には可塑剤を好適な濃度で含有する。最終的な剤形は、１日１回の投与計画に好適な目標血漿濃度を提供するために活性成分物質を単独でまたは２つ以上のコーティングビーズ集団との組み合わせで含有するコーティング球状ビーズ集団を含む、放出調節（ＭＲ）カプセル、標準的な（慣用の）錠剤または口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）であってもよい。例えば、約７時間の排出半減期を有する活性剤の１日１回の剤形は、即時放出を可能とするＩＲビーズ集団、遅延即時放出を可能とするより短い遅延時間（約３〜４時間）を有する第２のＴＰＲビーズ集団、および典型的には約８〜１２時間にわたる遅延徐放性プロファイルを可能とするより長い遅延時間（約７〜８時間）を有する第３のＴＰＲビーズ集団の混合物を含有し、２４時間の時点で許容可能な血漿濃度を維持し、ゆえに安全性、治療効力、および患者コンプライアンスが高まる一方で、治療コストを削減し得る。あるいは、最終的な剤形は、ＩＲビーズ集団および約７〜８時間の遅延時間に続いて１０〜１２時間にわたる徐放性プロファイルを有する第２のＴＰＲビーズ集団を含んでいてもよい。達成可能な遅延時間は、バリアコーティングの組成および厚さ、ならびに遅延時間コーティングの組成および厚さに依存する。至適な１日１回の剤形の達成に影響し得る特定の要因としては、限定するものではないが、治療剤のｐＫａ（およびｐＨ６．０超でのその溶解度）、排出半減期、およびアスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等からなる群から選択される有機酸の水溶液における溶解度増強剤（solubility enhancement）が含まれる。

本発明のある種の実施形態によれば、約５〜１４の範囲内のｐＫａおよびｐＨ６．８で２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を含む多粒子組成物を製造する方法も提供する。この方法は：
ａ）１つ以上の薬学的に許容可能な有機酸のコア粒子（２０〜５００μｍ、特に１００〜３００μｍの粒度分布を有する結晶、ビーズ、またはペレット）を調製する工程；
ｂ）約３％〜５０％の重量増加で酸の放出を行うようにするために、これらの酸含有コアを、不水溶性ポリマーあるいは水溶性または腸溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーでコーティングする工程；
ｃ）高分子バインダー溶液からの前記弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を積層化し、保護シールコーティングを薬物積層ビーズに塗布してＩＲビーズを形成する工程；
ｄ）不水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーのバリア（徐放性）コーティングを、約３％〜３０％の重量増加で塗布してＳＲビーズを形成する工程；
ｅ）約１０：１〜１：４の重量比での不水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの組み合わせの遅延時間（時間遅延）コーティングを、コーティングされたビーズの約１０重量％〜６０重量％の重量増加で塗布してＴＰＲビーズを形成する工程；および
ｆ）薬学的に許容可能な賦形剤、１つ以上のビーズ集団と（例えば、ＩＲビーズ、ＳＲビーズ、および／またはＴＰＲビーズの所望の比での組み合わせ）の混合後に、硬質ゼラチンカプセルに充填するあるいは慣用の錠剤／口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）に圧縮する工程を含んでいてもよい。

１つ以上のビーズ集団（例えば、ＩＲおよびＴＰＲビーズ集団の組み合わせ）を含む組成物は、以下の特性を示してもよい：
ａ）該組成物は、口腔内で唾液と接触すると崩壊して滑らかで嚥下が容易な懸濁液（ＯＤＴ形態の場合）を形成し、あるいは経口摂取してから約１０分間以内に崩壊する（慣用の錠剤またはカプセル形態の場合）；
ｂ）味覚マスクされている場合、ＩＲビーズは、胃への進入で投与量を即時に放出する（例えば、典型的には約６０分間で約５０％超、特に約７５％超）；
ｃ）ＳＲまたはＴＰＲビーズは、経口投与後、所定の遅延後（例えば最高で約１０時間）に、有機酸の放出と同期して、約４〜２０時間の期間にわたって薬物を放出する；
ｄ）組成物の複合薬物−放出プロファイルは、１日１回の投与計画に好適であるために、目標インビトロ薬物放出／インビボ血漿濃度プロファイルに類似している。

本発明のこれらのおよび他の実施形態、利点、および特徴は、以下のセクションに詳細な説明および実施例が提供されて明らかになる。

塩酸オンダンセトロンについてのｐＨ−溶解度プロファイルを示す。 カルベジロールについてのｐＨ−溶解度プロファイルを示す。 ジピリダモールについてのｐＨ−溶解度プロファイルを示す。 ロナゼパムについてのｐＨ−溶解度プロファイルを示す。 本発明の一態様によるＳＲコーティング有機酸含有コアの断面を示す。 本発明の特定の態様によるＳＲコーティング有機酸含有コアを含むＴＰＲビーズの断面を示す。 実施例１ＡのＥＣ−１０／ＰＥＧの異なる比でコーティングされたＳＲコーティング酸結晶からのフマル酸の放出を示す。 実施例１ＣのＴＰＲビーズからの酸および塩酸オンダンセトロンの放出を示す。 塩酸オンダンセトロンＭＲ製剤１日１回（ｑｄ）および実際の８ｍｇ塩酸オンダンセトロンＩＲ錠剤１日３回（ｔｉｄ）のシミュレート血漿濃度−時間プロファイルを示す。 実施例３のＴＰＲビーズからの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す。 ６０／４０ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００で５および１０％でコーティングされた実施例３のＳＲビーズ（ロット番号１０８４−０６０）からのフマル酸および塩酸オンダンセトロンの両方の放出プロファイルを示す。 実施例４のＴＰＲビーズからの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す。 ＩＲおよびＴＰＲビーズを３５／６５の重量比で含む実施例５のＭＲカプセルからの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す。

発明の詳細な説明
引用したすべての文献は、関連する部分において、参照により本明細書において援用され；いずれかの文献の引用が、本発明に関してこれらが従来技術であることを承認したと解釈されるべきではない。

本明細書ならびにその特定の実施例において用いられるところ、「弱塩基性医薬活性剤」という用語は、塩基、薬学的に許容可能な塩、異形体、立体異性体、およびこれらの混合物を含む。下記のセクションにおいてより完全に定義されているこの用語は、約５〜１４の範囲内のｐＫａおよびｐＨ６．８で２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度およびｐＨ６．８で約１００以上の溶解度に対する至適最高投与量の比を有する窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を指す。

本明細書において用いられる「即時放出」という用語は、約５０％以上の放出、（特に、口腔内崩壊錠剤形への組み込みのために味覚マスクされる場合には）好ましくは約７５％超、より好ましくは約９０％超の放出を指し、ある種の実施形態によれば、剤形投与後、約２時間以内、特に約１時間以内での活性成分の約９５％超の放出を指す。この用語は、設計された遅延時間後の即時放出パルス（immediate release pulse）によって特徴付けられる、時限パルス型放出剤形からの活性成分の放出を指すことができる。「遅延時間」という用語は、約１０％未満の投与量（薬物）が放出される時間、特に実質的にはまったく放出されない時間を指し、少なくとも約２〜１０時間の遅延時間が、典型的には、不水溶性および腸溶性ポリマーの組み合わせ（例えば、エチルセルロースおよびヒプロメロースフタレート）でコーティングすることにより達成される。

他に明記されていない限りにおいて、すべてのパーセントおよび比は、組成物の総計に基づく重量により計算されている。

水性または薬学的に許容可能な溶剤媒体（solvent medium）が、薬物積層化のための有機酸含有コア粒子、すなわち、酸を不活性コア（例えば糖質球）に積層化することによる酸含有ビーズ、あるいは酸含有コアにまたは直接的に糖質球に薬物積層化することによるＩＲビーズを、適切なポリマーバインダー溶液から流動床器具において調製するために用いてもよい。分散剤または溶剤系として入手可能である機能性ポリマーの水性分散剤を用いて、コーティング酸含有ビーズ、ＩＲビーズ、またはＳＲビーズ用の機能性ポリマーをを溶解してもよい。

多くの活性医薬成分（ＡＰＩ）は、これらの活性剤が酸性ｐＨで十分乃至適度に可溶性であるが、中性およびアルカリ性ｐＨでは不十分乃至実質的に不溶性であるという意味で、弱塩基性である。これらのｐＫａ値は、約５〜１４の範囲である。典型的な弱塩基性活性剤についてのｐＨ依存性溶解度データが図１に示されている。例えば、０．１Ｎ ＨＣｌ（塩酸）でのジピリダモールの溶解度は約１ｍｇ／ｍＬ一方、ｐＨ６．８では、溶解度は僅かに３０μｇ／ｍＬである。カルベジロールの溶解度は同様にｐＨ依存性であり変動するが、クエン酸、酢酸、および塩酸などの緩衝化剤と直ぐにインサイチュ塩形成を起こすため図１からは明らかではなく、従って、観察される溶解度はインサイチュで形成された塩の溶解度である。

表１は、有機酸緩衝剤における弱塩基性活性剤の溶解度の増強を列挙する。３つの異なるグループの認定が可能である。塩酸オンダンセトロンにより代表されるグループＡ活性剤は、微量のフマル酸を含む緩衝剤中の弱塩基性活性剤の溶解度の劇的な増加を示す。例えば、僅かに０．０５ｍｇ／ｍＬのフマル酸を含有する緩衝剤中の約２６ｍｇ／ｍＬのオンダンセトロンの溶解度は、緩衝剤中のフマル酸の濃度を５ｍｇ／ｍＬ以下まで増加しても変化しない。ジピリダモール、カルベジロールおよびラモトリジンにより代表されるグループＢでは、弱塩基性薬物の溶解度は酸の濃度の増加に伴って増加する。クロナゼパムにより代表されるグループＣでは、有機酸の影響は非常に限定的であり、すなわち、典型的には溶解度増加量は３倍未満となる。例えば、クロナゼパムの溶解度は、より高い濃度およびより低い濃度のフマル酸を含有するｐＨ２．３および６．８の緩衝剤中で、それぞれ、約１１．６および６．９μｇ／ｍＬである。

本発明の特定の実施形態を添付の図２および３を参照してさらに詳細に記載する。図２において、ＳＲコーティングコア１０は、不活性粒子コア１６にコーティングされたバインダー１４中に薬学的に許容可能な有機酸の層を含む有機酸含有コアに塗布されたＳＲコーティング１２を含む。不活性粒子コア１６、有機酸−コーティング層１４、および溶解速度制御ＳＲ層１２が、ＳＲコーティング有機酸含有コア１０を構成する。図３において、代表的なＴＰＲビーズが図示されている。ＴＰＲビーズ２０は、一次ＳＲ層２４に塗布された遅延時間コーティング２２、保護シールコーティング２６、およびＳＲコーティング酸含有コア１０に塗布された弱塩基性薬物層２８を含む。弱塩基性薬物は、典型的には高分子バインダー溶液から塗布される。ＳＲコーティングが薬物放出を持続させる一方で、遅延時間コーティングが遅延時間（約１０％未満、特に実質的にゼロの投与量の放出を示す時間）を提供する。それ故、ＩＲビーズ２４上の外側ＳＲコーティングである遅延時間コーティング２２および酸含有コア上の内側ＳＲコーティング１２は、薬物および酸の両方のＴＰＲビーズからの放出特性を一緒に制御する。

本発明の特定の実施形態により開発された製剤の新規性／実用性は、約５〜１４の範囲内のｐＫａを有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤の例として塩酸オンダンセトロンを用いて開示される。塩酸オンダンセトロン二水和物は、化学的には（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾル−４−オン一塩酸二水和物である。オンダンセトロンは、放射線療法および／または化学療法に関連する嘔気および嘔吐症状の予防、ならびに術後の嘔気および／または嘔吐症状の予防に適応される。Zofran（登録商標）錠剤（塩酸オンダンセトロン二水和物、４、８、および２４ｍｇ塩基性均等物）が市販されている。薬物は、化学療法では１日２回８ｍｇ投与され、放射線療法では１日３回８ｍｇ投与される。塩酸オンダンセトロンの１日１回投与が商業的に望ましく、投与計画を簡素化して患者コンプライアンスを高めるであろう。オンダンセトロンは、ラセミ体として存在し、α−ヒドロキシル第二級アミンを含有し、７．４のｐＫａを有する。塩酸オンダンセトロンは、ｐＨ依存性の溶解度プロファイル（２〜３桁の溶解度の低下）を示すことが知られている。オンダンセトロンは、消化管から良好に吸収され、いくつかの初回通過の新陳代謝を受ける。排出半減期は、平均でおよそ３．８±１時間である。薬物溶解は、溶解度の低下に起因する可能性のある消化管遠位部における吸収律速要因であるので、一実施形態による１日１回剤形は、少なくとも２つのビーズ集団（一方はＩＲビーズ集団であり、他方はＳＲコーティング有機酸コアを含むＴＰＲビーズ集団である）を含む。

本発明のある種の実施形態によれば、有機酸緩衝剤の溶解度増強特性が利用され、同時に、酸付加化合物のインサイチュ形成は、内側有機酸層と弱塩基性薬物層との間のＳＲコーティング膜が有ることにより防止される。このように塗布されるＳＲコーティング膜は、ＴＰＲビーズ中の可溶化性の酸の不足により薬物が剤形中に残留してしまわないことを確保するために、有機酸の放出を正確に制御する。一実施形態においては、本発明の剤形の活性成分コアは、有機酸でコーティングされた不活性粒子、ＳＲコーティングでコーティングされた不活性粒子、薬物積層化された不活性粒子（ＩＲビーズ）、さらにバリアまたはＳＲコーティングされた不活性粒子、および／または遅延時間コーティングされた不活性粒子を含んでいてもよい。コア中の有機酸の量および薬物添加量は、薬物、投与量、そのｐＨ依存性溶解度、溶解度の増強、および排出半減期に依存する。当業者は、所望のＱＤ（１日１回）投与計画を達成するために、コアへのコーティングに対して適切な量の薬物／酸を選択することが可能である。一実施形態においては、不活性粒子は、糖質球、セルロース球、二酸化ケイ素球等であってもよい。あるいは、所望の粒度分布を有する有機酸結晶は、特にグループＣ薬についてのコアとして機能してもよく、この場合、これらの結晶は、ある種の実施形態によれば、薬物の放出と同期させて酸の枯渇前の薬物の完全な放出を確保する酸放出をプログラムするように膜コーティングされる。

本発明の一態様によれば、剤形のコアは、所望の平均粒径を有する有機酸（例えば、フマル酸）結晶またはポリマーバインダー溶液から有機酸で積層化された糖質球などの不活性粒子を含んでいてもよい。有機酸結晶または酸含有コアは、単独であるいは水溶性または腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーでコーティングされ、ＳＲ膜の組成および厚さは、酸放出がビーズからの薬物溶解／放出より遅いかあるいはこれと同期させることより、薬物放出の枯渇前に酸放出が完了しないことを確保するように至適化する。本発明のある種の態様において、酸含有コアは、有機酸、高分子バインダー、および任意選択により充填剤／希釈剤の回転粒状化（rotogranulation）、高せん断粒状化、および押出球形化または圧縮（直径約１〜１．５ｍｍの微小錠剤として）により調製してもよい微粒剤またはペレットの形態であってもよい。

塩酸オンダンセトロン二水和物などの弱塩基性活性剤が高分子バインダー（例えば、ポビドン）溶液からＳＲコーティングフマル酸含有ビーズならびにPharmacoat603（ヒプロメロース２９１０ ３ｃｐｓ）またはOpadry（登録商標）Clearなどの親水性ポリマーを含む保護シールコーティング上に積層化されて、ＩＲビーズが形成される。一実施形態においては、薬物含有ＩＲビーズを、不水溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）単独または水溶性ポリマーとの組み合わせでの内側バリアコーティング膜と、腸溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーの遅延時間コーティング膜とで２回コーティングして、経口投与からおよそ１〜１０時間の遅延時間（遅延された開始で放出される）を有するＴＰＲビーズを形成してもよい。不水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーは、約９：１〜約１：４の重量比で、好ましくは約３：１〜１：１の重量比で存在してもよい。膜コーティングは、典型的には、約５％〜約６０％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％のコーティングビーズを含む。さらなる他の実施形態によれば、ＩＲビーズは、前述の量の不水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの組み合わせで単にコーティングしてもよい。

本発明による単位カプセルまたは慣用の錠剤剤形は、単独であるいはＩＲビーズとの組み合わせでＴＰＲビーズを含んでいてもよい一方で、単位ＯＤＴは、単独であるいは味覚マスクされた即時放出（ＩＲ）ビーズとの組み合わせでＴＰＲビーズを含んでいてもよい。味覚マスクを有さないＩＲビーズでは、膜は、経口投与からおよそ６０分以内に、好ましくは３０分以内に、消化管中での弱塩基性薬物の迅速な放出を提供する。味覚マスクされている場合、これらのビーズは、頬側口腔で味覚マスクを示し、消化管での弱塩基性薬物の放出を経口投与からおよそ２時間以内、好ましくは１時間以内に実質的に完了する。ＴＰＲビーズは、経口投与から約１〜１０時間の遅延時間の後に、弱塩基性薬物を最高でおよそ４〜２０時間以下の時間にわたって消化管内で放出する。

本発明の特定の態様によれば、医薬多粒子剤形は、少なくともＩＲビーズ集団、第１のＴＰＲビーズ集団、およびＳＲビーズ集団または第２のＴＰＲビーズ集団を含んでいてもよい。ある種の実施形態において、ＩＲビーズ集団と第１のＴＰＲビーズ集団とＳＲビーズまたは第２のＴＰＲビーズ集団との比は、約１０：９０：０〜約４０：１０：５０で異なってもよい。

本発明は、十分に分離／離間した層に配置された活性成分薬剤および酸が、経口摂取後に、剤形が溶出媒体または体液と接触するまで、相互に接触して酸付加化合物を形成しないよう、ＳＲコーティング有機酸含有コアを含む１つ以上の弱塩基性活性剤の１つ以上の時限パルス型放出ビーズ集団（すなわち、良好に時間制御された一連のパルス）を有する薬学的に優れた多粒子剤形を製造する方法も提供する。このように形成された剤形は、比較可能な活性成分薬剤および酸の複合放出プロファイルを示し、特に、酸の放出プロファイルは薬物の放出プロファイルより遅いので、可溶化有機酸の不足のために未溶解の薬物が剤形中に残留することはない。

本発明の一実施形態によれば、該方法は： ａ．有機酸含有コア粒子（例えば、所望の粒度分布を有する有機酸結晶または高分子バインダー溶液から有機酸で積層化された不活性粒子を含む粒子（例えば、糖質球、セルロース球、二酸化ケイ素球））を提供する工程； ｂ．有機酸含有コア粒子を、単独であるいは水溶性ポリマー（例えば、ポビドンまたはＰＥＧ４００）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰ−５５）などの腸溶性ポリマーと組み合わせでのＥＣ−１０（１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロース）などの不水溶性ポリマーからなるＳＲコーティング膜でコーティングする工程； ｃ．塩酸オンダンセトロン二水和物などの弱塩基性薬物の層をＳＲコーティング有機酸含有コア粒子に塗布し、さらにPharmacoat 603またはOpadry（登録商標） Clearの保護シールコーティングを塗布して、ＩＲビーズを形成する工程； ｄ．バリアコーティング膜を、不水溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）の溶液単独であるいは水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ４００）との組み合わせでＩＲビーズに塗布し、ＳＲビーズを形成する工程； ｅ．遅延時間コーティング膜を、不水溶性ポリマーの溶液で約１０：１〜１：４の比での腸溶性ポリマー（例えば、エチルセルロースおよびヒプロメロースフタレート）との組み合わせでＳＲビーズに塗布し、時限パルス型放出薬物粒子（ＴＰＲ）ビーズを形成する工程を含んでいてもよい。

本発明の特定の実施形態によれば、該方法は、
ｉ．２００５年８月２６日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／２１３，２６６号明細書（２００６年５月１８日公開の米国特許出願公開第２００６／０１０５０３８号明細書）における開示による不水溶性ポリマー（例えば１００ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロース）単独であるいは胃溶解性ポア形成剤（例えば炭酸カルシウム）との組み合わせでの溶剤コアセルベーション（solvent coacervation）により、あるいは２００５年１０月１２日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／２４８，５９６号明細書（２００６年４月１３日公開の米国特許出願公開第２００６／００７８６１４号明細書）における開示による不水溶性ポリマー（例えば１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロース）単独であるいは胃溶解性ポリマー（例えば、Eudragit E100またはEPO）との組み合わせでの流動床コーティングまたは２００５年１０月２１日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／２５６，６５３号明細書（２００６年５月１８日公開の米国特許出願公開第２００６／０１０５０３９号明細書）における開示による胃溶解性ポア形成剤（例えば炭酸カルシウム）での流動床コーティングにより、ＩＲビーズを味覚マスクする工程（この段落において記載の出願の内容は参照により本明細書に援用される）；
ｉｉ．マンニトールなどの糖アルコールまたはラクトースなどの糖類およびクロスポビドンの粉末混合物を、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される２００４年４月１９日出願の同時係属中の米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（２００５年１０月２０日公開の米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書）における開示を用いて粒状化し、易分散性微粒剤を形成する工程；
ｉｉｉ．工程（ｅ）の１つ以上のＴＰＲビーズ集団を、単独で、あるいは工程（ｉ）の味覚マスクされたＩＲビーズ、および／または所望の１日１回の血漿プロファイルを提供するための所望の比での工程（ｄ）のＳＲビーズ、工程（ｉｉ）の易分散性微粒剤、ならびに他の薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせで、混合する工程；および
ｉｖ．頬側口腔内で唾液と接触すると直ぐに崩壊して滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成し、かつ、不承諾を含む意に沿わない事柄の頻度が少ない１日１回の投与計画に好適な血漿プロファイルを示す、１つ以上の弱塩基性薬を必要な投与量含む口腔内崩壊錠に、工程（ｉｉｉ）の混合物を圧縮する工程を含んでいてもよい。

水性または薬学的に許容可能な溶剤媒体は、コーティング不活性粒子に基づくコア粒子の調製に用いることができる。水溶性有機酸または弱塩基性薬物を、不活性粒子またはＳＲコーティング酸含有コアに結合するのに用いられる不活性バインダーの種類は重要ではないが、通常は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性またはアルコール可溶性バインダーを用いてもよい。バインダーは、不活性粒子に塗布可能である任意の濃度で用いてもよい。典型的には、バインダーは、約０．５〜１０重量％の濃度で用いられる。有機酸または弱塩基性薬物は、好ましくは、このコーティング製剤中に溶液形態で存在してもよい。薬物濃度は、用途に応じて異なってもよいが、典型的には、コーティング製剤の粘度に応じて約５〜３０重量％の濃度で用いられる。

他の実施形態によれば、有機酸含有コアは、回転粒状化により、あるいは粒状化に続いて押出球形化または微小錠剤への錠剤化により調製してもよい。有機酸、バインダー、および任意選択により他の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤）を高せん断造粒機（high shear granulator）またはGlatt GPCG造粒機などの流動床造粒機中に一緒に混合し、粒状化し、凝集物が形成してもよい。湿塊は、押し出されおよび球形化されて、球状粒子（ペレット）を形成してもよい。酸粒子、バインダーおよび任意選択により充填剤／希釈剤または薬物含有顆粒を含む混合物を微小錠剤（直径約１〜１．５ｍｍ）に圧縮し、有機酸含有ペレットを形成することもできる。これらの実施形態において、酸含有量は、粒状化、押出、または圧縮されたコアの総重量を基準にして、９５重量％もの多さであることができる。これらの酸含有コアは、薬物積層化およびその後の機能性ポリマーでのコーティングに先立って、ＳＲ膜でコーティングされる。

酸含有コアおよびＩＲビーズのそれぞれの高分子コーティングは、有機酸と活性剤との相対的溶解度、活性成分の性質、バリアコーティングの組成、および必要な遅延時間に応じて約５〜５０重量％で変化する。一実施形態において、酸コアには、約５〜２０時間にわたる酸放出を持続させるために、エチルセルロース（ＥＣ−１０）などの可塑化不水溶性ポリマーのバリアコーティングを約５〜５０重量％で提供してもよい。特定の他の実施形態において、酸コアには、可塑化エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）フタレート（ＨＰ−５５）のバリアコーティングを約１０〜５０重量％で提供してもよい一方で、ＩＲビーズは、酸の放出と同期させた薬物放出を達成するために、エチルセルロース（ＥＣ−１０）で５〜２０重量％でコーティングされる。さらに他の本発明の実施形態において、ＩＲビーズにはいずれのバリアコーティングが提供されなくてもよく、約３０〜５０重量％の重量増加による約４５．５／４０／１４．５でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／可塑剤の外側遅延時間コーディングにより、遅延時間後の薬物放出が制御される。膜層の組成およびポリマーのそれぞれの重量は、所望の薬物／酸放出プロファイルおよび評価可能な薬物放出の前の遅延時間を達成するために考慮される重要な要因である。

ＩＲビーズ、バリア／ＳＲコーティングビーズ、およびＴＰＲビーズからの薬物／酸放出プロファイルは、以下の手法に従って決定してもよい：

味覚マスクされたまたは味覚マスクされていないＩＲビーズの溶出試験は、ＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍでのバスケット）または装置２（５０ｒｐｍでのパドル）を用いて、０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍＬ中で３７℃で行う一方、ＳＲおよびＴＰＲビーズの溶出試験は、２段階溶出媒体（最初の２時間は０．１Ｎ ＨＣｌ７００ｍＬ中３７℃で、続いてｐＨ変性剤２００ｍＬの添加により得られるｐＨ＝６．８での溶出試験）を用いてＵＳＰ装置で行う。時間に伴う薬物／酸放出は、選択された間隔で採ったサンプルでのＨＰＬＣにより決定される。

薬物放出の開始が、活性成分の排出半減期に応じて、経口投与後数時間で始まって、１日１回の投与計画に好適であるために適切な血漿濃度が提供されなければならない場合がある。本発明の特定の態様によれば、薬物放出は、経口投与後、最高で約８〜１０時間遅延し得る。

経口投与の後数時間にわたる、即時放出パルスを伴うまたは即時放出パルスを伴わない単一の目標徐放性プロファイルが、本発明のある種の実施形態により提供される。

水性または薬学的に許容可能な溶剤媒体を用いて、糖質球などの不活性コアまたはＳＲコーティング酸含有コア上への薬物の積層化による、有機酸含有コア粒子または薬物含有ＩＲビーズを調製してもよい。水溶性有機酸を不活性粒子にあるいは弱塩基性薬物をＳＲコーティング酸コア上に結合するために用いられる不活性バインダーの種類は重要ではないが、通常、水溶性またはアルコールおよび／またはアセトン可溶性バインダーが用いられる。バインダーの代表例としては、限定するものではないが、水、アルコール、アセトン、またはこれらの混合物に溶解または分散されてもよい、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、デキストランやコーンスターチなどの多糖類が含まれる。バインダーは、典型的には、約０．５〜１０重量％の濃度で用いられる。

酸または医薬活性剤を積層化するために用いられる代表的な不活性粒子には、好適な粒度分布（例えば、カプセル製剤へ組み込むコーティングビーズの形成では２０〜２５メッシュ糖質球、およびＯＤＴ製剤へ組み込むコーティングビーズの形成では６０〜８０メッシュ糖質球）を有する、糖質球、セルロース球、および二酸化ケイ素球が含まれる。

医薬活性剤の溶解度を増強する代表的な薬学的に許容可能な有機酸には、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。有機酸と医薬活性剤との比は、約５：１〜１：１０で重量変化する。

本発明において有用な不水溶性ポリマーの代表例には、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、BASF製のKollicoat SR番号30D）、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー、ならびにEudragit NE、RSおよびRS30D、RLまたはRL30D等などのアクリル酸およびメタクリル酸エステルと第４級アンモニウム基とのコポリマーが含まれる。本発明において有用な水溶性ポリマーの代表例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール等が含まれる。

本発明において有用な腸溶性ポリマーの代表例には、セルロースのエステルおよびその誘導体（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate））、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ−感受性メタクリル酸−メタメタクリレートコポリマーおよびセラックが含まれる。これらのポリマーは、乾燥粉末または水性分散剤として用いてもよい。用いてもよいいくつかの市販の材料は、Rohm Pharmaにより製造されているEudragit（L100、S100、L30D）、Eastman Chemical Co．製のCellacefate（セルロースアセテートフタレート）、FMC Corp.製のAquateric（セルロースアセテートフタレート水性分散剤）およびShin Etsu K.K.製のAqoat（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水性分散剤）の商品名で市販されているメタクリル酸コポリマーである。

膜の形成に用いられる腸溶性、不水溶性、および水溶性ポリマーは通常は可塑化されている。膜の可塑化に用いてもよい可塑剤の代表例には、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、ジエチルフタレート、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等またはこれらの混合物が含まれる。可塑剤は、用いるとき、ポリマーを基準にして約３〜３０重量％および典型的には約１０〜２５重量％を含んでいてもよい。可塑剤の種類およびその含有量は、ポリマーまたはコーティング系の性質（例えば、水性または溶剤ベース、溶液または分散剤ベース、および総固形分）に依存する。

一般に、バリア膜コーティングを塗布する前に薬物積層粒子の表面を下塗りする（prime）ことが望ましく、あるいは薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Pharmacoat 603またはOpadry（登録商標） Clear）フィルムを塗布することによって異なる膜層を分離することが望ましい。ＨＰＭＣが典型的に用いられるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）または低粘度エチルセルロースなどの他のプライマーを用いることもできる。

これらの時限制御パルス型放出系へ組み込むために好適な活性医薬成分は、約５〜１４の範囲内のｐＫａ、ｐＨ６．８で約２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度、および少なくともｐＨ６．８での約１００の溶解度に対する至適最高投与量の比を示す、弱塩基性活性医薬成分、誘導体、またはそれらの塩を含む。薬物物質は、約５〜１４の範囲のｐＫａを有する選択的セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤の群から選択することができる。代表的な例は、ヒトにおける薬理学的活性が証明されているオンダンセトロンまたはその塩酸塩である。

医薬産業で通例用いられるコーティング技術のいずれかを用いて、膜コーティングをコアに塗布することができるが、流動床コーティングは特に有用である。本発明は、治療を必要とする患者において目標ＰＫプロファイルを提供するための経口投与のための１つ以上のビーズ集団を含む多数回投与形態、すなわち、回転錠剤プレスを用いることを含む、多粒子剤形の形態の製剤（硬質ゼラチンカプセル、慣用の錠剤、又はＯＤＴ（口腔内崩壊錠））を指向する。慣用の錠剤は、胃へ進入すると迅速に分散するが、ＯＤＴは、口腔内で唾液に接触すると迅速に崩壊して嚥下が容易であるコーティングビーズの滑らかな懸濁液を形成する。１つ以上のコーティングビーズ集団が、適切な賦形剤と一緒に圧縮されて錠剤としてもよい（例えば、慣用の錠剤用のバインダー、希釈剤／充填剤、および崩壊剤、一方で、易分散性粒状化はＯＤＴにおけるバインダー−希釈剤／充填剤の組み合わせを置き換え得る）。さらに、ＯＤＴへの圧縮は、圧縮前にパンチおよびダイを潤滑する外部潤滑システムを備える錠剤プレスを用いて行ってもよい。

以下の非制限的な実施例は、各々が所定の遅延開始およびインビトロ薬物放出プロファイルの完全性を有する１つ以上のパルスを含むか、あるいは剤形を経口投与した際のインビボ血漿濃度プロファイルが患者コンプライアンスおよび生活の質を高めるために最大の治療効力を達成するための所望のプロファイルに似たものであることが確保されたカプセル剤、慣用の錠剤、または口腔内崩壊錠としての薬物送達剤形を例示している。このような剤形は、「適切な時点」であるいは医師に推奨されて投与されるとき、Ｃ_maxまたはＣ_minに関連する副作用の発生を最小にする潜在的に有益なレベルでで薬物血漿濃度の維持が可能となる。

実施例１：
Ａ．ＳＲコーティングフマル酸結晶
４０〜８０メッシュフマル酸結晶（３７５０ｇ）を、９インチボトムスプレーWursterインサート、１０インチのカラム長、および１６ｍｍのチューブを備えた、流動床コーターであるGlatt GPCG 5に充填した。これらの酸結晶を、９８／２ アセトン／水（６５２８．３ｇ）中に溶解した２５０ｇのエチルセルロース（Ethocel Premium １０ｃｐｓ）および１６６．７ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の６０／４０の比での溶液（６％固形分）で、１０重量％以下の重量増加でコーティングした。処理条件は以下のとおりであった：微粒化空気圧（atomization air pressure）：２．０ｂａｒ；ノズル径：１．００ｍｍ；１５ゲージの１００メッシュスクリーンを有する底配置板（bottom distribution plate）：Ｂ；スプレー／振盪間隔：３０ｓ／３ｓ；形成物温度を３５±１℃で維持し；吸気体積（inlet air volume）：１５５〜１７５立方フィート／分（ｃｆｍ）およびスプレー速度を約８から３０ｇ／分で増加。

フマル酸結晶も、異なる比のエチルセルロースおよびＰＥＧを用いて上述のとおりコーティングした。より具体的には、各事例において、酸結晶を、７５／２５または６７．５／３２．５のいずれかの比でのＥＣ−１０（Ethocel Premium １０ｃｐｓ）／ＰＥＧ４００の溶液で、１０重量％以下の重量増加でコーティングした。図４は、ＥＣ−１０／ＰＥＧの異なる比でコーティングしたＳＲコーティングフマル酸結晶からのフマル酸放出プロファイルを示す。

Ｂ．ＳＲコーティングフマル酸結晶を含む塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ
ポビドン（ＰＶＰＫ−２９／３２；２３ｇ）を、混合しながら、５０／５０ 水／変性アルコール３Ｃ、１９０プルーフ（３６９９．４ｇ）にゆっくり添加して溶解させた。塩酸オンダンセトロン二水和物（１９７．２ｇ）を、バインダー溶液にゆっくり添加して薬物を溶解させた。上記から得られたＳＲコーティングフマル酸結晶（３０００ｇ）を、Glatt GPCG 5中で、形成物温度を４０±１℃でおよび吸気体積を１８０〜１９５ｃｆｍで維持しつつ、スプレー速度を約８〜１５ｇ／分に増加させて、薬物溶液（５％固形分）でコーティングした。薬物積層ビーズにOpadry Clearの保護シールコーティング（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）（２％重量増加）を提供して、ＩＲビーズを形成した。

Ｃ．ＳＲコーティングフマル酸結晶を含む塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ
上記の塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（２８００ｇ）を、９８／２ アセトン／水（６％固形分）中の４５．５／４０／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）／ＴＥＣ（トリエチルクエン酸）の溶液をスプレーすることにより、５０％以下の重量増加でコーティングし、Glatt中で６０℃において約１０分間乾燥し、過剰な残存溶剤を揮発させた。乾燥したビーズを篩分けし、形成されたいずれの二倍体も廃棄する。

図５は、ＳＲコーティングした酸結晶を含むＴＰＲビーズからのフマル酸およびオンダンセトロンの両方の放出プロファイルを示す。より具体的には、図５に示されるＴＰＲビーズは、６７．５／３２．５の比でのＥＣ−１０／ＰＥＧ４００で１０％でコーティングしたフマル酸結晶を含む、４５．５／４０／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣで５０重量％の重量増加でコーティングしたＩＲビーズ（９０／１０ オンダンセトロン／ＰＶＰから積層化された６％薬物）を含む。薬物放出は酸放出より著しく速いが、フマル酸結晶上のバリアコーティング（ＳＲコーティング）の厚さを小さくし、かつ、バリアコーティング（ＳＲコーティング）をＴＰＲコーティングの下に追加的に塗布して薬物放出を持続させることにより、オンダンセトロンおよびフマル酸の両方についての放出プロファイルを同期させることができることは当業者に明らかである。

実施例２： １日１回の血漿濃度プロファイルを達成するために必要なインビトロ放出プロファイルのタイプを査定するために、Bozigianらによる「Ondansetron Absorption in Adults: Effect of Dosage Form, Food, and Antacids」、Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. （１９９４年）に報告されている塩酸オンダンセトロンについての薬物動態学的パラメータを用いてモデリング演習を行った。単一の８ｍｇ塩酸オンダンセトロンＩＲ錠剤を絶食状態で投与された２４人の健常な成人男性ボランティアにおいて達成された平均血漿濃度を用い、ソフトウェアプログラムWinNonlin（商標） Standard Version 2.1を用いて１−コンパートメント一次モデルと一次排除動態学を仮定する遅延時間とを適合させた。以下のパラメータを得た：

一次パラメータ：Ｆ＝１．０（仮定）：Ｖ_ｄ＝２３８．２６：Ｋ_ａ＝１．４９／時間（ｈｒ）：Ｋ_ｅ＝０．１９／ｈｒ（従ってｔ_１／２＝３．６５ｈｒ）；Ｔ_ｌａｇ＝０．４１ｈｒ。二次パラメータ：ＡＵＣ＝０．１７ｍｇ．ｈｒ／Ｌ；Ｃｌ＝４６．０６Ｌ．／ｈｒ；Ｔ_max＝１．９８ｈｒ；Ｃｍ＝０．０２４８ｍｇ／Ｌ。これらのパラメータは、上記文献およびＰＤＲにおいて報告された値ときわめてよく適合している。

次いで、一次パラメータをわずかに改良された確立モデルを用いた他のソフトウェアStella Version 6.01に入力した。異なるインビトロ放出プロファイルが作られ、目標１日１回放出プロファイルから、所望のインビトロ放出（中程度、目標、および速い）プロファイルをデコンボリューションにより作った。これらのシミュレーションした血漿プロファイルが図６に示されている。

実施例３：
Ａ．フマル酸含有コア
ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF、２３．９ｇ）を激しく攪拌しながら４％固形分での変性ＳＤ ３Ｃ １９０プルーフアルコールにゆっくり添加して溶解し、次いで、フマル酸（２１５．４ｇ）をゆっくり添加して溶解した。９インチボトムスプレーWursterインサート、１０インチ分離カラム、および１６ｍｍチューブを備えるGlatt GPCG 5に、３７５０ｇの２５〜３０メッシュ糖質球を充填した。形成物温度を約３３〜３４℃で、かつ、吸気速度を３８％のフラップ開度で維持しながら、糖質球をフマル酸溶液で積層化した。酸コアをユニット内で１０分乾燥して残存溶剤／水分を揮発させ、２０〜３０メッシュスクリーンを通して篩分けした。

Ｂ．ＳＲコーティングフマル酸コア
上記からのフマル酸コア（３７５０ｇ）を、９８／２ アセトン／水中に溶解した、２つの比、すなわち、（Ｂ．１）６０／４０および（Ｂ．２）７５／２５でのＥＣ−１０およびＰＥＧ４００の溶液（６％固形分）で１０重量％の重量増加でコーティングして、ＳＲおよびＴＰＲビーズからの薬物放出に対するその効果を調べた。

Ｃ．ＳＲコーティング酸コアを含む塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ ポビドン（ＰＶＰ Ｋ−２９／３２、１９．５ｇ）を混合しながら５０／５０ 水／変性アルコール３Ｃ、１９０プルーフ（３６９９．４ｇ）にゆっくり添加して溶解した。塩酸オンダンセトロン二水和物（１７５．２ｇ）をバインダー溶液にゆっくり添加して薬物を溶解した。上記のＢ．１およびＢ．２から得たＳＲコーティング酸コア（３７００ｇ）をGlatt GPCG 5中に薬物溶液（５％固形分）でコーティングした。

Ｄ．塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ
９０／１０ ＥＣ−１０／ＴＥＣ（トリエチルクエン酸）の溶液（７．５％固形分）をスプレーすることにより、上記の塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３７００ｇ）を５および１０重量％でバリアコーティング（ＳＲコーティング）し、Glatt中で１０分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発させた。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。

Ｅ．塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ 実施例３Ｄの塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ（３５００ｇ）を、４５．５／４０．０／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ（トリエチルクエン酸）の遅延時間コーティング膜で、約３０％、４０％、および５０％の重量増加でさらにコーティングした。ＴＰＲビーズをGlatt中で同一の温度で乾燥して残存溶剤を揮発させ、篩分けした。

図７は、６０／４０ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００でコーティングしたフマル酸含有コアを含むＴＰＲビーズ（バッチ番号１０８４−０６６）および７５／２５ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００）でコーティングしたフマル酸含有コアを含むＴＰＲビーズ（バッチ番号１０８４−０８２）からの塩酸オンダンセトロンの薬物放出プロファイルを示す。

図８は、ＳＲビーズ（ロット番号１０８４−０６０−７５／２５ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００で１０％でコーティングしたフマル酸含有コア上に６０／４０ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００で５および１０重量％でコーティングしたＩＲビーズ）からのフマル酸およびオンダンセトロンについて達成された同期放出プロファイルを示す。

実施例４：
Ａ．フマル酸含有コア
アルコール単独の代わりに９０／１０ 変性アルコール（ＳＤ３Ｃ、１９０プルーフ）／水を用いたことを除き、フマル酸含有コアを実施例３Ａに記載の手法により調製した。

Ｂ．ＳＲコーティングフマル酸含有コア
上述のフマル酸コア（３７５０ｇ）を、９８／２ アセトン／水（６％固形分）中に溶解したＥＣ−１０および可塑剤としてのＰＥＧ４００（Ｂ．１）（６０／４０の比で）またはＴＥＣ（Ｂ．２）（９０／１０の比で）のいずれかの溶液で、１０％の重量増加でコーティングした。

Ｃ．塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ
上記Ｂ．１およびＢ．２の塩酸オンダンセトロンＩＲビーズを実施例３Ｃに開示のとおり調製した。薬物積層ビーズにPharmacoat 603（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）での保護シールコーティングを２％の重量増加で提供した。

Ｄ．塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ
ＥＣ−１０および可塑剤としてのＰＥＧ４００（Ｄ．１）（６０／４０の比で）またはＴＥＣ（Ｄ．２）（９０／１０の比で）のいずれかを９８／２ アセトン／水（７．５％固形分）中に溶解した溶液をスプレーすることにより、塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（１０８０ｇ）を１０％の重量増加でバリアコーティング（ＳＲコーティング）し、Glatt中で同一の温度で１０分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発させた。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。

Ｅ．塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ
上記のＤ．１およびＤ．２の塩酸オンダンセトロンＳＲビーズを、９０／１０ アセトン／水（７．５％固形分）中に溶解したＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣを、４５．５／４０／１４．５（Ｅ．１−ロット番号１０８４−０６６）、５０．５／３５／１４．５（Ｅ．２−ロット番号１１１７−０２５）、および６０．５／２５／１４．５（Ｅ．３−ロット番号１１１７−０４４）の３つの比での遅延時間コーティング膜で５０重量％以下の増加でさらにコーティングした。ＴＰＲビーズをGlatt中で乾燥して残存溶剤を揮発させ、１８メッシュシーブを通して篩分けした。図９は、３つの異なる比（Ｅ．１、Ｅ．２、およびＥ．３）でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣでコーティングしたＴＰＲビーズからの塩酸オンダンセトロンについての放出プロファイルを示す。より具体的には、図９は、以下の製剤についての放出プロファイルを示す：

（１）ＴＰＲビーズロット番号１０８４−０６６
６０／４０ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００で１０％でコーティングされたＩＲビーズに塗布された、４５．５／４０／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの５０重量％でのコーティングであり、ＩＲビーズ（９０／１０ オンダンセトロン／ＰＶＰから積層化された５％薬物）は、６０／４０ ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００で１０％でコーティングされたフマル酸コア（酸／Klucelから糖質球に４％で積層化される）を含む。

（２）ＴＰＲビーズロット番号１１１７−０２５
９０／１０ ＥＣ−１０／ＴＥＣで１０％でコーティングされたＩＲビーズに塗布された、５０．５／３５／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの５０重量％でのコーティングであり、ＩＲビーズ（９０／１０ オンダンセトロン／Klucel LFから積層化された６％薬物）は、９０／１０ ＥＣ−１０／ＴＥＣで１０％でコーティングされたフマル酸コア（酸／ＰＶＰから糖質球に積層化される）を含む。

（３）ＴＰＲビーズロット番号１１１７−０４４
９０／１０ＥＣ−１０／ＴＥＣで１０％でコーティングされたＩＲビーズに塗布された、６０．５／２５／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの５０重量％でのコーティングであり、ＩＲビーズ（９０／１０ オンダンセトロン／Klucel LFから積層化された６％薬物）は、９０／１０ＥＣ−１０／ＴＥＣで１０％でコーティングされたフマル酸コア（酸／ＰＶＰから糖質球に積層化される）を含む。

実施例５：
Ａ．フマル酸含有コア
酸含有コアにおけるフマル酸含有量を実施例３Ａにおける６％の代わりに１１．２５％としたことを除き、フマル酸含有コアを実施例３Ａに記載の手法により調製した。

Ｂ．ＳＲコーティングフマル酸含有コア
上記からのフマル酸含有コア（３７５０ｇ）を９５／５ アセトン／水中に溶解させた９０／１０の比でのＥＣ−１０／ＴＥＣの溶液（７．５％固形分）で５％の重量増加でコーティングした。

Ｃ．塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ
上記の塩酸オンダンセトロンＩＲビーズを実施例３Ｃに開示のとおり調製した。

Ｄ．塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ
９５／５ アセトン／水中に溶解させた９０／１０ ＥＣ−１０／ＴＥＣの溶液（７．５％固形分）を１０重量％でスプレーすることにより、塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３５００ｇ）をバリアコーティングし、Glatt中で１０分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発させた。乾燥したビーズを１８メッシュシーブを通して篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。

Ｅ．塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ
上記の塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ（２６００ｇ）を、９０／１０ アセトン／水（７．５％固形分）中に溶解させた６０．５／２５／１４．５の比でのＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの遅延時間コーティング膜で３０％、４５％、および５０％の重量増加でさらにコーティングした。コーティングビーズを同一のユニット内で６０℃で３０分間硬化させ、周囲温度に冷却した後、１８メッシュシーブを通して篩分けした。

Ｆ．塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル
塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（ＰＥ３６４ＥＡ０００１）およびＴＰＲビーズ（３０％の遅延時間コーティングを有するロット番号ＰＥ３６６ＥＡ０００１、４５％の遅延時間コーティングを有するロット番号ＰＥ３６７ＥＡ０００１、および５０％の遅延時間コーティングを有するロット番号ＰＥ３６８ＥＡ０００１）を３５％／６５％の比で硬質ゼラチンカプセル中にカプセル化し、市販のZofran（登録商標）８ｍｇ（オンダンセトロンとして）ｂｉｄ投与（１日２回）と比較されるヒトにおけるパイロットバイオアベラビリティ研究のためのＭＲ（放出調節）カプセル１６ｍｇ（ロット番号ＰＦ３８０ＥＡ０００１、ロット番号ＰＦ３８１ＥＡ０００１、およびロット番号ＰＦ３８２ＥＡ０００１）ＱＤ（１日１回投与）を形成した。図１０は、ＩＲおよびＴＰＲビーズを含む３つのＭＲカプセルからの薬物放出プロファイルを示す。

実施例６：
Ａ．フマル酸含有コア
実施例３に開示のとおり、６０〜８０メッシュ糖質球（９３３．３ｇ）をKlucel LF（２６．７ｇ）の溶液（４％固形分）からフマル酸（２４０ｇ）で積層化し、２０重量％の酸の充填が達成される。酸コアをユニット内で１０分乾燥して残存溶剤／水分を揮発し、４０〜８０メッシュスクリーンを通して篩分けする。

Ｂ．ＳＲコーティングフマル酸コア
上記の酸コア（９１０ｇ）を９５／５ アセトン／水（７．５％固形分）中に溶解された９０／１０の比でのエチルセルロース（ＥＣ−１０）４４１．５ｇおよびトリエチルクエン酸（ＴＥＣ）４９ｇの溶液で３５％の重量増加でコーティングする。

Ｃ．塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ
１１．１３重量％の薬物充填量を有する塩酸オンダンセトロン二水和物のＩＲビーズを実施例５Ｃに開示の手法に従って形成する。塩酸オンダンセトロン二水和物（１４０．４ｇ）およびKlucel LF（１５．６ｇ）溶液をＳＲコーティング酸含有コア（１０８０ｇ）上に積層化し、Pharmacoat 603のシール−コーティングを２％の重量増加で塗布する。

Ｄ．塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ
９０／１０ ＥＣ−１０／ＴＥＣの溶液（７．５％固形分）をスプレーすることにより塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ１０８０ｇを５および１０重量％でバリアコーティング（ＳＲコーティング）し、Glatt中で同一の温度で１０分間乾燥して、過剰な残存溶剤が揮発する。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。

Ｅ．塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ
塩酸オンダンセトロンＳＲビーズをＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの６０．５／２５／１４．５の比での遅延時間コーティング膜で３０％、３５％ および４０％の重量増加でさらにコーティングする。ＴＰＲビーズをGlatt中で６０℃で３０分間硬化して残存溶剤を揮発し、３０メッシュシーブを通して篩分けする。

Ｆ．即分散性微粒剤
マンニトールなどの糖アルコールおよびクロスポビドンなどの崩壊剤を含む即分散性微粒剤は、その内容が参照により本明細書に援用される２００５年１０月２０日公開の同時係属中の米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書に開示されている手法に従って調製される。およそ２０μｍ以下の平均粒径を有するＤ−マンニトール（１５２ｋｇ）（フランス（France）のRoquette製のPearlitol 25）を高せん断造粒機（Vector製のGMX 600）中で架橋ポビドン（ISP製のクロスポビドンＸＬ−１０）８ｋｇと混合し、精製水（およそ３２ｋｇ）を用いて粒状化し、Quadro製のComilを用いて湿式磨砕（wet-mill）し、Glatt GPCG 200中で乾燥する。このように得られた即分散性微粒剤は、およそ１２５〜２００μｍの範囲内の平均粒径を有する。

Ｇ．塩酸オンダンセトロンＭＲＯＤＴ、１２ｍｇ：
即分散性微粒剤（２５４１．２ｇ）をツインシェルＶ−ブレンダー中でＴＰＲビーズ（４６０．８ｇ）、ＳＲビーズ（４７９．０ｇ）、ＩＲビーズ（３７７．４ｇ）、ならびに香料、甘味料、および別の崩壊剤などの他の薬学的に許容可能な成分（１４２．０ｇ）と十分な時間混合し、圧縮のための均質に分布する混合物が得られる。およそ４００ｍｇの重さの錠剤を、外部潤滑システムを備える製造規模錠剤プレスを用いて、約４〜５ｋＰの平均硬度で圧縮する。このように形成された塩酸オンダンセトロン二水和物ＭＲ ＯＤＴ、１２ｍｇは口腔内で迅速に崩壊して、１日１回の投与計画に好適な目標プロファイルを提供するコーティング塩酸オンダンセトロンビーズを含む滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成することとなる。

実施例７：
７日間の休薬期間が与えられた年齢が１８〜５５歳の健常なボランティアである１２人の白人男性を含む４−アームクロスオーバーパイロットＰＯＣ（概念実証）研究を実施した。ボランティアの各々に、２５０ｍＬの鉱泉水、単一投与量の１６ｍｇ試験製剤（実施例４Ａ（ＰＦ３８０ＥＡ０００１）、Ｂ（ＰＦ３８１ＥＡ０００１）、またはＣ（ＰＦ３８２ＥＡ０００１）のいずれかで）を午前８時に投与するか、あるいは８ｍｇZofran（登録商標）を２回投与した（すなわち、一晩の絶食（少なくとも１２時間）後、一方は午前８時に、他方は午後４時３０分に投与し、昼食は午前１１時に提供した）。血液サンプルを、０（投与前）、２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８．５時間（２回目の投与の前）、９時間１０分、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１．５時間、１２．５時間、１４．５時間、１７時間、２０時間、２２時間、２４時間、および３６時間で採取した。ＰＫ（薬物動態学的）パラメータが表２に示されている。表は、試験製剤Ａ（ＰＥ２８０ＥＡ０００１）、Ｂ（ＰＥ２８１ＥＡ０００１）、およびＣ（ＰＥ２８２ＥＡ０００１）の血漿プロファイルは徐放性製剤に特徴的なものであること、すなわち、Zofranのものより明確な半減期が著しく長いことを表す。試験製剤のＡＵＣまたはＣ_maxは、Zofranのものから実質的に逸脱しない（すなわち、ＡＵＣはZofranの±２５％以内であり、Ｃ_maxはZofranのおよそ７０％である）。Zofran８ｍｇについての実際のＣ_maxは、予期された２４ｎｇ／ｍＬに比して、３０ｎｇ／ｍＬであった一方で、ＩＲ成分についての実際のＣ_maxは、基準化したとき、約２４ｎｇ／ｍＬであった。Zofran８ｍｇ１日２回（２回投与）のおよそ７０％が２４時間で吸収された。試験製剤Ａ〜Ｃは、投与後から約１５〜１６時間でのクロスオーバー時点までに予期された傾向を示し、その後、式Ｃが、予期された挙動とは逆のより低い血漿濃度−時間プロファイルを継続して示した。

これらの実証から、弱塩基性薬用の溶解剤として有機酸を組み込むことはｐＨ依存性溶解度プロファイルを示し（すなわち、胃腸液中での最大溶解度に比して、腸内ｐＨ６．８で約２桁の溶解度の低下を示す）、活性医薬成分の塗布前の酸の機能性コーティングは、遅延時間、緩衝剤の枯渇前の望ましいが完全な薬物放出プロファイルに有意な影響を及ぼすことが明らかである。さらに、活性薬学的成分は、吸収のために消化管中に放出されるまで固体剤形中で形態を変えずに残留する。

Claims (25)

1. 弱塩基性薬物の即時放出（ＩＲ）ビーズ、徐放性（ＳＲ）ビーズ、および／または時限パルス型放出（ＴＰＲ）ビーズの１つ以上の集団を含む医薬多粒子剤形であって、前記弱塩基性薬物が、約５〜１４の範囲内のｐＫａおよびｐＨ６．８で約２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤および溶解剤としての少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸を含み、前記弱塩基性活性成分および前記有機酸は、製造中または固体状態での保管において相互に接触することがなく、これにより、酸付加化合物のインサイチュ形成が回避され、２段階溶出媒体を用いる米国薬局方（ＵＳＰ）の溶出法（最初の２時間は０．１Ｎ ＨＣｌ中で、続いてｐＨ６．８での緩衝剤中での試験）によって溶出試験したときに、剤形からの前記薬物放出の完了まで前記有機酸が枯渇しない医薬多粒子剤形。
2. 前記弱塩基性薬物の至適最高投与量のｐＨ６．８での溶解度に対する比が約１００以上であり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸が不適な腸管環境への放出前に前記弱塩基性薬物を可溶化させ、前記弱塩基性薬物が実質的に不溶性であり、前記剤形が１日１回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適な目標薬物動態学的プロファイルを投与後２４時間で示す、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
3. ａ）前記ＴＰＲビーズが、前記ＳＲビーズ上に塗布された、腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含む外側遅延時間コーティングを含み、前記外側コーティングが薬物放出の開始前に約２〜約７時間の遅延時間を提供し、
   ｂ）前記ＳＲビーズが、ＩＲビーズを取り囲むＳＲ（バリア）コーティングを含み、前記ＳＲコーティングが、単独であるいは水溶性ポア形成性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含み、前記ＳＲコーティングが徐放性プロファイルを提供し、
   ｃ）前記ＩＲビーズが、ＳＲコーティング有機酸コア粒子に塗布された少なくとも１つの弱塩基性薬物を含み、
   ｄ）前記ＳＲコーティング有機酸コアが有機酸コア粒子を取り囲む内側バリアコーティングを含み、前記内側バリアコーティングが、単独であるいは水溶性ポア形成性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含み、かつ、徐放性プロファイルを提供し、
   ｅ）前記有機酸コア粒子が前記弱塩基性薬物の溶解剤として機能する少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸を含む、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
4. １）各々約３０μｍ以下の平均粒径を有する崩壊剤および糖アルコールまたは糖類またはこれらの組み合わせを含む４００μｍ以下の平均粒径を有する易溶解性微粒剤、をさらに含み、前記口腔内崩壊錠が、口腔内で唾液と接触しておよそ６０秒以内で崩壊して多重コーティングビーズになる、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）の形態の請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
5. 前記ＴＰＲビーズは前記ＩＲビーズ上にバリア（ＳＲ）コーティングを含まず、これにより不適な腸管環境へ可溶化薬物を放出させることが可能となり、該薬物は、１日１回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適であるように経口投与後に実質的に不溶性である、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
6. 少なくともＩＲビーズ集団、第１のＴＰＲビーズ集団、およびＳＲビーズ集団または第２のＴＰＲビーズ集団を含み、ＩＲビーズ集団と第１のＴＰＲビーズ集団とＳＲビーズまたは第２のＴＰＲビーズ集団との比が約１０：９０：０〜約４０：１０：５０で変化する、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
7. 前記弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤が、ｐＫａ７．４およびｐＨ６．８で１００μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、化学療法または外科手術後に関連する嘔気および嘔吐症状の予防に適応される選択性５−ＨＴ_３受容体アンタゴニストであるオンダンセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
8. 前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
9. 弱塩基性薬物と有機酸との重量比が約５：１〜１：１０で変化し、１日１回の投与計画に好適な目標薬物動態学的プロファイルを提供する、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
10. 前記有機酸コア粒子が：
    ｉ）有機酸結晶、
    ｉｉ）有機酸およびポリマーバインダーでコーティングされた不活性粒子、または ｉｉｉ）有機酸、ポリマーバインダーおよび希釈剤／充填剤を含有し、回転粒状化、顆粒球形化、押出成形球形化または粒状化圧縮により調製されるペレットまたは微小錠剤を含む、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
11. 前記粒子コアに、単独であるいは水溶性ポリマーとの約９：１〜５：５の比での組み合わせで不水溶性ポリマーを含むバリア（ＳＲ）コーティングが提供され、前記バリアコーティングが、コーティングされたビーズの重量を基準にして約１．５％〜２０重量％の重量増加で塗布される、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
12. 前記粒子バリアコーティングが、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される不水溶性ポリマーを含む、請求項１１に記載の医薬多粒子剤形。
13. 前記粒子コアに、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含むバリアコーティングが提供される、請求項１１に記載の医薬多粒子剤形。
14. 前記遅延時間コーティングが、不水溶性ポリマーを、腸溶性ポリマーとのそれぞれ約９：１〜１：３の比での組み合わせで、ＴＰＲビーズの重量を基準にして約１０％〜６０重量％の重量増加で含む、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
15. 前記遅延時間コーティングが、不水溶性ポリマーをセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、セラック、これらの誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択される腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む、請求項１４に記載の医薬多粒子剤形。
16. 内側バリアコーティングおよび外側遅延時間コーティングの少なくとも１つが、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、およびこれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
17. 前記ＩＲビーズが、剤形の経口投与の後１時間以内に前記ＩＲビーズに含有される活性成分の約５０％以上の放出することによって充填投与量を提供する、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
18. 前記ＩＲビーズが、剤形のＩＲ部分として組み込まれる場合、不活性コアに積層化された前記弱塩基性薬物およびポリマーバインダーを含む、請求項３に記載の医薬多粒子剤形。
19. 前記弱塩基性薬物がオンダンセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、各ＴＰＲビーズ集団が、約９：１〜約１：３の比での不水溶性エチルセルロースと腸溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとの遅延時間コーティングで、５０％以下の重量増加でコーティングされた徐放性コーティングフマル酸コアを含み、剤形の経口投与の際に、所定の遅延時間、続いて異なる放出特徴を示す、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
20. 前記口腔内崩壊錠が、味覚マスクされたＩＲビーズ集団、ＳＲビーズ集団、および／または塩酸オンダンセトロン二水和物の１つまたは２つのＴＰＲビーズ集団を含み、徐放性コーティングフマル酸コアを含む各ＳＲまたはＴＰＲビーズ集団は、口腔中で容易に崩壊し、多重コーティングビーズの滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成して、１日１回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適な目標薬物動態学的プロファイルを提供する、請求項１に記載の医薬多粒子剤形。
21. 約５〜１４の範囲のｐＫａ、ｐＨ６．８で２００μｇ／ｍＬ以下の溶解度（solubility）、および約１００以上のｐＨ６．８での溶解度に対する至適最高投与量の比を有する弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤および溶解剤として少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機酸を含む多粒子剤形の調製方法であって：
    ａ）有機酸コアを調製する工程、
    ｂ）前記有機酸コアを、単独であるいは約９５：５〜約５０：５０の比での水溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含むＳＲコーティングで、約２０％以下の重量増加でコーティングして、徐放性プロファイルを提供することにより、ＳＲコーティング有機酸コアを調製する工程、
    ｃ）前記弱塩基性またはその薬学的に許容可能な塩を、ポリマーバインダー溶液から前記ＳＲコーティング有機酸コアに積層化することにより、および任意選択により水溶性ポリマーでの保護シールコーティングを塗布することにより、ＩＲ（即時放出）ビーズを調製する工程、
    ｄ）単独であるいは約９５：５〜約５０：５０の比での水溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーのバリア（ＳＲ）コーティングを、コーティングされたビーズの乾燥重量による約１．５％〜２０％の重量増加で塗布することにより、ＳＲビーズを調製する工程、
    ｅ）約９：１〜１：３の比で不水溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む外側遅延時間コーティングを、コーティングされたビーズの約１０％〜６０重量％の重量増加で塗布することにより、ＴＰＲビーズを調製する工程、および
    ｆ）ＩＲビーズ、ＳＲビーズ、および／または１つ以上のＴＰＲビーズ集団の混合物を、１日１回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適であるような目標薬物動態学的プロファイルを達成する適切な量でゼラチンカプセルに充填する、または慣用の錠剤または口腔内崩壊錠に圧縮する工程を含む方法。
22. 前記有機酸積層化、ＳＲコーティング、薬物積層化、および外側遅延時間コーティングの各々が、薬学的に許容可能な溶剤系中の溶液または水性分散剤から塗布される、請求項２１に記載の方法。
23. 以下の工程：
    ｇ）任意選択により、溶剤コアセルベーションまたは流動床コーティングのいずれかにより薬物含有ビーズを味覚マスクする工程、
    ｈ）各々約３０μｍ以下の平均粒径を有する糖アルコールまたは糖類、またはこれらの組み合わせ、および崩壊剤を粒状化して、約４００μｍ以下の平均粒径を有する易分散性微粒剤を形成する工程、
    ｉ）多重コーティングビーズおよび易分散性微粒剤を約１：６〜約１：２の多重コーティングビーズと微粒剤との比で混合する工程、および
    ｊ）工程（ｉ）の混合物を、慣用の回転錠剤プレスで口腔内崩壊錠に圧縮する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
24. 前記口腔内崩壊錠への圧縮工程が、外部潤滑システムを備える慣用の回転錠剤プレスを利用して、ダイおよびパンチを圧縮前に潤滑する工程を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記剤形が、治療上有効な量の弱塩基性窒素（Ｎ）含有選択性セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤のＩＲビーズ集団、ＳＲビーズ集団、および／または１つ以上のＴＰＲビーズ集団を含み、多重コーティングビーズ集団の各々が所定の遅延時間後に異なる放出特徴を示す、請求項２１に記載の方法。

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