CN108624005B - 基于poc和介孔纳米微球的双因子缓释系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于POC和介孔纳米微球的双因子缓释系统，为复合膜，具体为载有介孔二氧化硅微球的聚柠檬酸‑1,8辛二醇酯膜。本发明还提供了该膜的制备方法和由该膜作为释放载体的载药系统。本发明的复合膜，空心介孔微球载药率高，POC可降解，两者形成的双缓释系统可以提高药效的持久性，在药物、染料、化妆品、敏感性试剂如生长因子等的可控运输和释放方面具有重要的应用价值。

Description

基于POC和介孔纳米微球的双因子缓释系统
技术领域
本发明涉及纳米技术领域和生物医药领域，具体涉及一种POC/SiO2复合膜的制备，适合于药物、染料、化妆品、敏感性试剂如生长因子等的可控运输和释放。
背景技术
在药物治疗领域，尤其是口服药物的研究中，药物载体材料能有助于药物释放至有效血药浓度范围，并能长时间地将血药浓度维持在该范围内，以减少给药次数、减轻患者痛苦。为了适应实际应用需要，还要求药物载体材料具有较高的药物装载量以及适当缓慢甚至稳定的释放速率。
布洛芬(IBU)是一种消炎镇痛药物。由于它在水溶液中的低溶解度以及小分子量等特性适用于药物装载，它常被用作药物控释实验中的典型药物。IBU在酸性溶液中的溶解度极小(pH＝1.2时的饱和溶解度仅为0.036mg/mL)，但却较易溶解于碱性溶液中(pH＝7.4时的饱和溶解度为6.14mg/mL)。
介孔二氧化硅微球作为一种新型的无机纳米材料，因为其独特的微观尺寸效应，拥有大的比表面积，纳米尺寸的孔道以及与其他有机功能材料的良好相容性，已成为纳米材料领域的一个研究热点。合成介孔二氧化硅微球的方法，比较经典成熟的方法，主要有溶胶凝胶法与模板法。传统载药过程是直接将药物加压沉积于载体上、使载体和药物机械混合，这种方法通常难于使药物均匀地分散在载体基质上，使样品具有不均匀性，这将直接影响到样品的释放速率。介孔分子筛具有规则的孔道结构和化学均相性，且其表面的硅羟基作为和有机客体分子反应的新的活性位点，可使药物结合在活性位点上，均匀地分散在介孔分子的孔道内，从而克服上述弊端。
弹性体内分子链不是以单一的线型结构存在，而是不同链长度的反应单体间的官能团相互反应、分子链间相互接枝，形成或长或短的分子链互穿式网络，在整个弹性体内部构成了类似于三维网络状的交联结构，整个分子链的运动受交联网络结构的制约。因此，它们不仅具有弹性体材料的基本特征，同时具有相对线型聚酯类材料更好的、可控的机械及降解性能、特有的表面细胞亲和性等优点，对它们的研发及它们在生物医学领域中的应用也就自然的得到了广泛的关注。
Yang等利用柠檬酸和1,8-辛二醇经熔融缩聚反应制得了一种网络型聚酯弹性体聚柠檬酸-1,8辛二醇酯(POC)，与聚甘油癸二酸(PGS)相比，POC具有合成单体无毒、供应丰富、价格便宜、反应条件容易达到、后期成型容易、可通过改变摩尔比以及合成条件来使弹性体具备可控的力学性能及可调的降解周期性能等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种POC/SiO2复合膜。
本发明的第一方面，提供一种复合膜，所述复合膜为载有介孔二氧化硅微球的聚柠檬酸-1,8辛二醇酯膜。
在另一优选例中，所述复合膜为三维网状结构。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球具有以下一个或多个特征：
(1)微球直径为150～350nm；
(2)介孔直径为2～20nm；
(3)比表面积为0.3～0.9cm3/g。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球与聚柠檬酸-1,8辛二醇酯的质量比为0.5-3:1，较佳1-1.5:1或1.16:1。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球表面通过范德华力或化学键力与聚柠檬酸-1,8辛二醇酯连接。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球还载有药物，所述药物选自：多烯紫杉醇、紫杉醇、雷帕霉素、阿奇霉素、布洛芬。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球的载药率为40wt％～80wt％，以载药微球的总重量计。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的复合膜的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的乙醇溶液；
(b)将介孔二氧化硅微球与柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的乙醇溶液混合，置于80-150℃反应2-5天(较佳2-3.5天)进行后聚合交联，从而得到所述复合膜。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，将介孔二氧化硅微球与柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的乙醇溶液混合后浇铸在平板上，再置于80-150℃反应2-5天(较佳2-3.5天)进行后聚合交联，从而得到所述复合膜。
在本发明中，平板没有特别的限制，可以用于制备平板膜作为支承板的平板均可用于本发明中，如玻璃板、聚四氟乙烯板等等。
本发明中，所述的复合膜的制备方法还包括在后聚合交联后，从平板上取下复合膜的步骤。
在另一优选例中，所述步骤(b)中于100-140℃反应。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球通过碱性刻蚀制得。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球的制备包括以下步骤：
将无水乙醇，去离子水，氨水按摩尔比10-20：5-10：1混合，在一定温度条件下搅拌30～50min；
向上述体系中加入4-8mL(较佳6mL)正硅酸乙酯，搅拌40～60min；
再加入4-6mL(较佳5mL)正硅酸乙酯和1-3mL(较佳2mL)硅烷偶联剂的均匀混合物，搅拌80～100min，离心水洗后分散于Na2CO3溶液中；
将分散好的溶胶搅拌后，离心水洗3次，冷冻干燥得到所述介孔二氧化硅微球。
在另一优选例中，所述硅烷偶联剂选自：3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基三乙氧基硅烷、双[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺、Y-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三乙氧基硅烷等。
在另一优选例中，所述Na2CO3溶液浓度为0.2～2.0mol/L，较佳为0.5-1.5mol/L，更佳为0.6～1.0mol/L。
在另一优选例中，所述柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的制备包括以下步骤：
在惰性气氛下，在150～180℃搅拌多元酸和多元醇混合物至熔融，得到所述预聚体，
其中，所述多元酸选自：无水柠檬酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸；
所述多元醇选自甘油、山梨糖醇、木糖醇、1,3丁二醇，1,8-辛二醇。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅微球还载有药物，所述药物选自：多烯紫杉醇、紫杉醇、雷帕霉素、阿奇霉素、布洛芬。
在另一优选例中，载药微球的制备包括以下步骤：
将介孔SiO2微球分散于药物的乙醇溶液中2-10天；
洗涤微球并冻干得到所述载药微球。
在另一优选例中，将介孔SiO2微球分散于药物的乙醇溶液中，于40～60℃条件下搅拌2～4d，再洗涤冷冻干燥得到载药微球。
本发明的第三方面，提供一种载药系统，所述载药系统包括：
(1)药物；和
(2)第一方面所述的复合膜。
在另一优选例中，所述药物载于所述介孔二氧化硅微球的介孔内。
在另一优选例中，所述药物载于所述介孔二氧化硅微球的表面。
在另一优选例中，所述药物为疏水性药物。
在另一优选例中，所述疏水性药物选自：多烯紫杉醇、紫杉醇、雷帕霉素、阿奇霉素、布洛芬。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的复合膜的用途，，用作释放载体。
在另一优选例中，所述释放载体选自：药物释放载体、染料释放载体、化妆品释放载体。
本发明的基于POC和介孔纳米微球的双因子缓释系统，为复合膜，具体为载有介孔二氧化硅微球的聚柠檬酸-1,8辛二醇酯膜。本发明的复合膜，空心介孔微球载药率高，POC可降解，两者形成的双缓释系统可以提高药效的持久性，在药物、染料、化妆品、敏感性试剂如生长因子等的可控运输和释放方面具有重要的应用价值。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是透射电镜图，其中a是实施例2中制得的介孔微球的透射电镜结果；b是实施例3中制得的介孔微球的透射电镜结果；c是实施例1中制得的中空介孔微球的透射电镜结果。
图2是实施例1中制得的中空介孔微球的氮气吸附脱附实验结果图。
图3是实施例1中制得的中空介孔微球的X射线衍射结果图。
图4是中空介孔微球、载药二氧化硅(SiO2)微球以及布洛芬IBU的红外检测结果图。
图5是实施例4中所用的布洛芬、二氧化硅SiO2以及制备的载药微球的X射线衍射图谱。
图6是载药微球的药物释放曲线。
图7是实施例5中不同后聚合温度所制备的POC中溶胶含量图。
图8是实施例5中不同后聚合温度所制备的POC的溶胀度图。
图9是实施例5中POC和实施例6中的载药POC的红外图谱(a-POC、b-80℃、c-100℃、d-120℃)。
图10是实施例6中不同后聚合温度条件下制备的载药POC的药物释放曲线。
图11是实施例7中制备的SiO2/POC载药复合膜的表征结果图，其中a是红外光谱图；b是EDS元素分析图。
图12是实施例7中制备的的SiO2/POC载药复合膜体外药物释放曲线。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种POC/SiO2复合膜，SiO2微球的介孔孔道提供了药物或者蛋白质因子的一级载体，在微球表面形成的以范德华力或者是化学键力连结的POC三维网状结构形成了二级载体，构成药物或蛋白质因子等物质可控释放的双缓释系统，在此基础上，完成了本发明。
POC/SiO2复合膜制备方法
在另一优选例中，本发明载药复合膜的制备方法包括以下步骤：
(1)将无水乙醇，去离子水，氨水按摩尔比10-20：5-10：1混合，在25-40℃(较佳30℃)条件下搅拌30～50min。向上述体系中快速加入正硅酸乙酯，搅拌40～60min。加入提前配置好的正硅酸乙酯和硅烷偶联剂的均匀混合物，搅拌80～100min，离心水洗后分散于0.5-2mol/mL(较佳1.0mol/mL)Na2CO3溶液中，然后将分散好的溶胶在60-90℃(较佳80℃)下强力搅拌，离心水洗3次，冷冻干燥得到中空介孔SiO2微球。
(2)取适量步骤(1)中制得的中空介孔SiO2微球分散于疏水药物的乙醇溶液中，40～60℃条件下搅拌2～4d，冷冻干燥得到载药纳米微球。
(2)将等摩尔比的无水柠檬酸和1,8-辛二醇加入三口烧瓶中，于N2保护、150～180℃常压条件下搅拌加热至原料熔融，得到具有相对分子量为1000～2000的预聚体。然后将预聚体溶入1％-5％乙醇，得到预聚体乙醇溶液以备后续使用。
(4)取适量步骤(2)已负载药物中空介孔SiO2微球与步骤(2)中的预聚体乙醇溶液混合均匀，浇铸在平板上，置于80℃～150℃中反应2～3d进行后聚合交联，形成不同交联度的载药复合膜。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供的中空介孔载药SiO2微球，其中空介孔主要是通过碱性刻蚀得到的，从而避免了高温煅烧除去模板剂造成的介孔结构的坍塌。适当增加刻蚀时间或者碱的浓度可以使介孔孔径增大，以此可以制得功能化改性的核/壳介孔SiO2微球。
(2)本发明中加入硅烷偶联剂，氨基等反应性功能团能在无机材料界面形成化学键合，形成一疏水保护层，从而使硅球的稳定性增加，同时自身带有的反应性基团又使壳层功能化，其侧链又能保护硅球在碱性条件下不被过度刻蚀，进而形成一中空介孔微球。
(3)本发明中所采用的疏水药物分子尺寸小于微球的孔径。以布洛芬为例，布洛芬分子的尺寸为1.0nm×0.5nm，本发明制得的微球孔径介于2-20nm，从几何空间角度分析，布洛芬药物分子可以自由地出入SiO2微球孔道。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
中空介孔SiO2微球的制备
将65mL无水乙醇，10mL去离子水，2.75mL氨水混合，在30℃条件下搅拌30min。向上述体系中快速加入6mL正硅酸乙酯，搅拌40min。加入已经搅拌5-6min的5mL正硅酸乙酯和2.5mL 3-氨丙基三甲氧基硅烷的均匀混合物，搅拌80min，离心分离，水洗一次。将产物离心后，搅拌分散于200mL 1.0mol/L的Na2CO3溶液中，将分散好的溶胶在80℃条件下强力搅拌60min，去离子水洗涤3次，冷冻干燥得到产物。透射电镜结果见图1c，大小均一，且微球分散均匀，无严重团聚现象。
氮气吸附脱附实验结果见图2，曲线出现了滞留回环现象，表明空心SiO2微球中存在介孔结构。依据BJH的计算方法，可算得其介孔孔容，比表面积以及孔径分别为：0.354cm3/g，293m2/g，3.65nm。由图可知本实验制得的空心SiO2微球介孔孔径分布范围较窄。
X射线衍射结果见图3，在X射线中2θ＝22°左右出现一个衍射峰，表明实验制备的粒子为SiO2，而图谱中出现的是宽峰表明实验制备的粒子为无定型的。
实施例2
中空介孔SiO2微球的制备
同实施例1，将步骤中Na2CO3溶液的浓度由原来的1.0mol/L改为0.6mol/L，其他条件不变，制得介孔SiO2微球，透射电镜结果见图1a，大小均一，且微球分散均匀，无严重团聚现象。
实施例3
中空介孔SiO2微球的制备
同实施例1，加入到Na2CO3溶液后体系强烈搅拌时间由原来的60min变为40min，其他条件不变，制得介孔SiO2微球，透射电镜结果见图1b，大小均一，且微球分散均匀，无严重团聚现象。
由图1可知，Na2CO3溶液的浓度和刻蚀时间是影响微球形貌的两个关键因素。相同的Na2CO3浓度，如刻蚀时间越长，微球内部的硅氧键断裂越多，微球的空腔结构就越明显，制得的微球形貌也就不同。Na2CO3浓度的影响也是一样。
实施例4
中空纳米微球的载药缓释
取适量SiO2空心微球分散于布洛芬乙醇溶液中，40℃条件下搅拌2d，冷冻干燥1-2天得到载药微球。载药SiO2微球质量和载药率(％)如下。
Figure BDA0001253756110000091
图4为红外表征结果图。1720cm-1处的吸收峰为羧基吸收峰，这是因为布洛芬(IBU，化学名称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸)含有羧基基团。载药SiO2微球的红外吸收图谱中在1720cm-1处也有吸收峰，而未载药的SiO2红外吸收图谱中没有1720cm-1处的吸收，这也说明IBU已经成功载入到实验制备的空心SiO2微球中。
图5为X射线衍射图谱。图中SiO2的X射线衍射曲线在2θ＝22°处有一个弥散峰，为SiO2的特征峰，这表明制备的SiO2微球呈无定形。而负载了IBU的SiO2微球的X射线衍射图谱含有IBU晶体的特征晶体峰，但是其晶体峰的强度比纯IBU晶体峰的强度低。
布洛芬IBU在265nm处有最大吸收峰，释放体系采用pH＝7.2的磷酸盐缓冲溶液为释放介质，精密称取50mg布洛芬，超声搅拌使其溶解，定容于50mL磷酸盐缓冲液中制得标准溶液，取0.5mL，1mL，1.5mL，2mL，2.5mL，3mL，3.5mL，4mL，4.5mL及5mL标准液以磷酸盐缓冲溶液定容于10mL容量瓶中，采用分光光度法测量并计算载药SiO2微球释放率，如图6所示。结果表明，载药空心SiO2微球在前7h IBU释放较快，有利于IBU快速释放，达到发挥药效的浓度；之后药物释放曲线趋于平缓，直至释放量达到90％左右。药物释放曲线前一阶段的快速释放可能是由于载药微球内外药物浓度差别大，形成较高的释放推动作用力；此外，部分破损载药微球内部的药物会直接被溶剂溶出。以上原因的综合造成最初阶段药物的快速释放。随后药物释放曲线之所以趋于平缓，是因为包裹于空心微球内部的药物不断溶出，缓释介质中的药物浓度逐渐增加使得微球内外药物浓度差减小，药物释放推动力也随之降低，直至缓释介质中药物浓度不再增加。
实施例5
不同交联度POC的制备
将38.428g(0.2mol)无水柠檬酸和29.246g(0.2mol)1,8-辛二醇加入三口烧瓶中，于N2保护、150℃常压条件下搅拌加热至原料熔融，并在140℃条件下继续加热1.5h，得到具有一定分子量的POC预聚体。为除去未反应的小分子单体，用去离子水洗涤纯化所得的预聚体，再将纯化后的POC预聚体溶入1％-5％聚合物质量的乙醇，得到POC预聚体乙醇溶液以备后续使用。
预聚体不同的后聚合温度产生不同的交联密度。将浓度大于95％的POC预聚体乙醇溶液挥发5～10分钟后，分别将其置于80℃，100℃，120℃条件下交联反应3d，最终得到了不同交联度的POC聚合物。不同后聚合温度所制备的POC的溶胶含量和溶胀度分别如图7和图8所示。
由图7可知，后聚合温度为80℃制备的POC溶胶含量为19.48±3.29％，后聚合温度为100℃和120℃制备的POC的溶胶含量分别为1.67±1.09％和0.78±0.94％。结果表明，后聚合温度为80℃制备的POC内部仍然存在未交联的结构或者部分存在的线性分子链。而对于后聚合温度为100℃和120℃制备的POC溶胶含量极小，说明在此温度下制备的POC内部未交联的结构或者线性分子含量很少。
由图8可知，后聚合温度为80℃制备的POC的溶胀度为454±33.87％，后聚合温度为100℃和120℃的POC溶胀度分别为189.33±15.5％和149.33±4.73％。其中后聚合温度为80℃制备的POC因为内部存在更多的支化或者未交联的结构，这些结构的存在使得网络更易扩张，从而具有更大的溶胀度。相应地，100℃和120℃制备的POC内部含有很少的支化和未交联结构而具有更小的溶胀度。
实施例6
不同交联度POC载药体系的制备及表征
称取50mg布洛芬溶解于5mL乙醇溶液中，再将450mg POC预聚体溶解于上述布洛芬乙醇溶液中，搅拌均匀，并将其置于圆角长方体聚四氟乙烯模具中。将模具分别置于80℃，100℃，120℃条件下交联反应3d，在不同后聚合温度得到不同交联度的载药POC。
图9是实施例5中POC和实施例6中的载药POC的红外图谱。而三种后聚合温度下制备的载药POC统一在959cm-1处出现吸收峰，为IBU苯环取代振动峰。
取不同交联度载药POC样品置于PBS中，并将其置于恒温震荡箱中进行药物释放。在预设的时间点取出3mL缓释液，同时加入新鲜的PBS。用紫外分光光度计测定取出缓释液的OD值，对比标准曲线得出缓释液的浓度，进而根据布洛芬磷酸盐缓冲液标准曲线计算得出载药微球的药物累积释放量。图10为不同后聚合温度条件下制备的载药POC的药物释放曲线。结果表明，80℃后聚合温度下制备的POC与IBU之间没有形成化学键合，IBU只是被POC交联网络包裹在内部，因此该载药POC具有最快的IBU释放速率，30d时达到最大的释放率。而120℃后聚合温度制备的载药POC交联度较高，IBU被包裹得更为紧密，因此该条件下制备的载药POC表现出最慢的释药速率，30d时具有最小的释药率。
实施例7
SiO2/POC载药复合膜的制备及表征
取适量已负载药物(IBU)的SiO2微球与POC预聚体乙醇溶液混合均匀，将其置于80℃，100℃和120℃条件下反应3d进行后聚合交联，形成不同交联度的SiO2/POC载药复合膜。负载IBU的SiO2微球的载药率一致，POC与载药SiO2微球的质量比例为9:1。
图11中a是实施例7中制备的SiO2/POC载药复合膜的红外光谱图。结果表明，三种交联度的POC/SiO2载药体系的红外谱图与POC基本一致，没有出现纯SiO2中的各个特征峰，可能是由于SiO2量比较少，且被POC包埋的原因。
图11中b是实施例7中制备的SiO2/POC载药复合膜的EDS元素分析图。结果表明Si存在于POC/SiO2载药体系中。
图12是实施例7中不同后聚合温度条件(80℃，100℃，120℃)下制备的SiO2/POC载药复合膜体外药物释放曲线。由图可知，三种不同交联度的复合载药体系IBU的释放行为不同。随着交联度的增加，交联网格密度增加，在相同溶液中系统的溶胀度随之降低，从而使药物在运动过程中所受的阻力增加，释放速率随之降低。IBU释放曲线结果表明，不同后聚合温度条件下制备的SiO2/POC复合膜具有调节药物释放速率及释放量的作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种复合膜载药系统，其特征在于，所述复合膜载药系统为载有介孔二氧化硅微球的聚柠檬酸-1,8辛二醇酯膜；
所述介孔二氧化硅微球载有药物，所述药物选自：多烯紫杉醇、紫杉醇、雷帕霉素、阿奇霉素、布洛芬。
2.如权利要求1所述的复合膜载药系统，其特征在于，所述复合膜载药系统为三维网状结构。
3.如权利要求1所述的复合膜载药系统，其特征在于，所述介孔二氧化硅微球具有以下一个或多个特征：
(1)微球直径为150～350nm；
(2)介孔直径为2～20nm；
(3)比表面积为0.3～0.9cm3/g。
4.如权利要求1所述的复合膜载药系统，其特征在于，所述介孔二氧化硅微球与聚柠檬酸-1,8辛二醇酯的质量比为0.5-3:1。
5.如权利要求1所述的复合膜载药系统，其特征在于，所述药物载于所述介孔二氧化硅微球的介孔内或所述药物载于所述介孔二氧化硅微球的表面。
6.如权利要求1所述的复合膜载药系统，其特征在于，所述介孔二氧化硅微球的载药率为40wt％～80wt％，以载药微球的总重量计。
7.如权利要求1所述的复合膜载药系统，其特征在于，所述介孔二氧化硅微球表面通过范德华力或化学键力与聚柠檬酸-1,8辛二醇酯连接。
8.如权利要求1所述的复合膜载药系统的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)提供柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的乙醇溶液和载药介孔二氧化硅微球；
(b)将载药介孔二氧化硅微球与柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的乙醇溶液混合，置于80-150℃反应2-5天进行后聚合交联，从而得到所述复合膜载药系统，
其中，所述载药介孔二氧化硅微球的制备包括以下步骤：
将介孔SiO2微球分散于药物的乙醇溶液中2-10天；
洗涤微球并冻干得到所述载药微球，
其中，所述药物选自：多烯紫杉醇、紫杉醇、雷帕霉素、阿奇霉素、布洛芬。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，将载药介孔二氧化硅微球与柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的乙醇溶液混合后浇铸在平板上，再置于80-150℃反应2-5天进行后聚合交联，从而得到所述复合膜。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述平板为玻璃板或聚四氟乙烯板。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中于100-140℃反应。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅微球通过碱性刻蚀制得。
13.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅微球的制备包括以下步骤：
将无水乙醇，去离子水，氨水按摩尔比10-20：5-10：1混合，搅拌30～50min；
向上述体系中加入4-8mL正硅酸乙酯，搅拌40～60min；
再加入4-6mL正硅酸乙酯和1-3mL硅烷偶联剂的均匀混合物，搅拌80～100min，离心水洗后分散于Na2CO3溶液中；
将分散好的溶胶搅拌后，离心水洗3次，冷冻干燥得到所述介孔二氧化硅微球。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂选自：3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基三乙氧基硅烷、双[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺、Y-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述Na2CO3溶液浓度为0.2～2.0mol/L。
16.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述柠檬酸-1,8辛二醇酯预聚体的制备包括以下步骤：
在惰性气氛下，在150～180℃搅拌多元酸和多元醇混合物至熔融，得到所述预聚体，
其中，所述多元酸为无水柠檬酸；
所述多元醇为1,8-辛二醇。
17.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述药物载于所述介孔二氧化硅微球的介孔内。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述药物载于所述介孔二氧化硅微球的表面。
19.如权利要求1所述的复合膜载药系统的用途，其特征在于，用于释放药物。
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