CN104473895A - 拉莫三嗪口腔崩解缓释片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗CNS疾病的方法，提供了能在口腔中迅速崩解，并在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、十分相似释放速率的拉莫三嗪口腔崩解缓释片剂。所述制剂包括拉莫三嗪、有机酸、崩解剂、控制释放的聚合物以及肠溶聚合物。这些组合物可以治疗癫痫和双相性精神障碍，尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性。根据本发明的方法制备口腔崩解片，可以控制活性成分的释放速率，有利于保证产品的生物等效性和临床的安全性、有效性。

Description

拉莫三嗪口腔崩解缓释片

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及将口腔崩解技术与缓控释技术相结合的剂型及其制备方法。

背景技术

拉莫三嗪，化学名称为3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-偏-三嗪，是一种苯基三嗪类的抗癫痫药物。该药物典型地用于药物治疗以及作为用于成年人和儿科患者（≥2岁的儿童）的部分性发作以及原发性和继发性全身化强直-阵挛癫痫发作的其它抗癫痫药的辅助治疗。拉莫三嗪还适用于与肌阵挛性起立不能小发作有关的癫痫发作，以及作为Ⅰ型双相障碍的维持治疗，用于延迟急性情绪患者的急性情绪发作（例如，抑郁、躁狂、轻度躁狂、混合急性发作）的发生时间。

口腔崩解片（Orally disintegrating tablets），简称口崩片，是一种在口腔内不需水即能快速崩解的片剂，服用时不需要水辅助吞咽，无需咀嚼，药片置于舌上，遇到唾液迅速崩解，依靠吞咽动力进入胃肠道吸收起效。相对于普通片剂，口腔崩解片尤其适合吞咽困难者（特别是老人、儿童）或特殊的不能得到水的环境下的病人用药。

目前，拉莫三嗪普通片剂，一旦到达胃中立即释放活性成分。血浆浓度峰值出现在给药后1.4-4.8h的任何时间点，其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度（药物动力学曲线-PK）是周期性的，在给药后获得一个血浆浓度峰值，然后在下一次给药前出现一个血浆浓度低谷。对于癫痫症的治疗而言，低谷可能引起爆发性癫痫发作，在某些患者中，血浆浓度峰值可能导致某些相反作用（AE）的发生，或者在到达血浆峰浓度之前的初期，血浆浓度的增长速度还可能影响AE的分布。

另外，局部吸收研究表明，拉莫三嗪被运送到胃肠道中的胃和结肠之间的任何一点时，其吸收度是相同的，不管所给予的药物是固体还是液体，它们的吸收速度也是相同的。因此，可以将拉莫三嗪制成缓控释制剂，以改善给药期间药物峰谷浓度的变化，保证治疗效果，减少毒副反应。另外，缓释制剂也增加了患者的顺应性。

发明内容

本发明旨在提供一种能解决上述问题的剂型，一方面实现快速崩解吸收、方便服用，提高患者用药依从性的目的，另一方面实现控制药物血药浓度，降低毒副反应的目的。具体的是要提供一种可在口腔中快速溶解，并且能在胃肠道中持续释放，保证血药浓度的药物剂型，以克服拉莫三嗪作为普通片剂存在的给药不便及毒副作用等问题。

本发明制备了含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓控释制剂，在给药后所述制剂在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液，所述释放平衡组合物包括药学可接受的有机酸及控制释放的聚合物，所述制剂表现出在整个胃肠道十分相似的释放速率。

本发明制备的拉莫三嗪口腔崩解缓控释片剂的处方组成如下：

拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂。

所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢二钙、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它们的混合物，优选甘露醇。所述的崩解剂选自交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、细粒纤维素、低取代的羟丙基纤维素，以及它们的混合物，优选交联聚维酮。所述的矫味剂选自薄荷香精、樱桃香精或香蕉香精，优选樱桃香精。所述的甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠或阿斯帕坦，优选三氯蔗糖。所述有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和马来酸，优选柠檬酸。

本发明中，控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、甲基纤维素（MC）、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素的钙盐、乙基纤维素、藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶、角叉菜胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇，优选乙基纤维素。

本发明中，肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，优选乙酸琥珀酸纤维素。

本发明所述水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它们的混合物。所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它们的混合物。所述聚合物粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉及它们的混合物。另外，内部屏障包衣和外部滞后时间包衣中至少包含选自以下的增塑剂：三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及它们的混合物。

根据本发明，制剂中包含快速溶出微粒、立即释放（IR）珠子，一种或多种持续释放（SR）珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放（TPR）珠子群，所述各珠子群包含至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中拉莫三嗪与所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质（首先在0.1N HCl中进行两小时，然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试）通过美国药典（USP）溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在拉莫三嗪从所述剂型中完全释放前不会耗尽。

制备多颗粒剂型的方法包括：

a. 制备平均粒度不超过约400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解剂和糖或糖醇与糖的组合，所述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过30μm；

b. 制备有机酸核芯；

c. 通过以下方法来制备屏障包衣的有机酸核芯：所述有机酸核芯用屏障包衣进行包衣，增重之多约20%，以提高持续释放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具体仅包含水不溶性聚合物或包含比例约为95/5至约50/50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；

d. 通过以下方法来制备IR（立即释放）珠子：将拉莫三嗪的聚合物粘合剂溶液层覆在屏障包衣的有机酸核芯上，并且任选涂布含有水溶性聚合物的保护性密封包衣；

e.  通过以下方法来制备SR珠子：按包衣珠子的干重计以约1.5%至20%的增重涂布屏障（SR）包衣，所述屏障（SR）包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例约为95:5至约50:50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；

f.  通过以下方法来制备TPR珠子：按所述包衣珠子的重量计以约10%至60%的增重涂布外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣包含比例为约9:1至1:3的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合；

g.  将适量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一种或多种TPR珠子群及外加辅料的混合物压制成口服崩解片，以实现靶标的药物动力学分布。

本发明所制备的制剂，在患者口腔中在给药后约50s内基本崩解。在模拟的唾液流体（pH约为6.8）中对溶出度进行测试时，在约3min内释放不超过10%的剂量；在0.1NHCl中对溶出进行测试时，在约30min内的释放不少于50%的剂量。该制剂优选的剂量方案是一天一次。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

    处方量为1000片，规格为25mg。

工艺：

    快速溶出微粒：将适量交联聚维酮、甘露醇及微晶纤维素混合均匀，制粒，采用羟丙基纤维素包衣；

有机酸核芯：将适量富马酸、微晶纤维素及乳糖混匀，制粒，采用乙基纤维素与乙酸琥珀酸纤维素混合物作为包衣屏障，包衣增重约为6%，制备能持久释放有机酸的包衣颗粒；

拉莫三嗪IR珠子：将含适量拉莫三嗪的羟丙基纤维素溶液层覆在部分屏障包衣的有机酸核芯上，并且涂布含有羟丙基纤维素的乙基纤维素包衣液，对颗粒进行密封包衣；

拉莫三嗪SR珠子：按IR未包密封衣珠子的干重计以约5%的增重涂布乙基纤维素包衣；

拉莫三嗪TPR珠子：按IR未包密封衣珠子的干重计以约8%的增重涂布乙基纤维素及乙酸琥珀酸纤维素混合物包衣；

将适量IR珠子、SR珠子、TPR珠子、快速溶出微粒、糖精钠、樱桃香精、微晶纤维素、乳糖及外加交联聚维酮混合均匀，压制成口服崩解片。为保证压片过程顺利进行，所有包衣液中均加入枸橼酸三丁酯作为增塑剂，保证压片过程的顺利进行。

实施例2：

    处方量为1000片，规格为25mg。

工艺：

    快速溶出微粒：将适量交联聚维酮与甘露醇混合均匀，制粒，采用甲基纤维素包衣；

有机酸核芯：将适量柠檬酸与甘露醇混匀，制粒，采用乙基纤维素与乙酸琥珀酸纤维素混合物作为包衣屏障，包衣增重约为8%，制备能持久释放有机酸的包衣颗粒；

拉莫三嗪IR珠子：将含适量拉莫三嗪的甲基纤维素溶液层覆在部分屏障包衣的有机酸核芯上，并且涂布含有甲基纤维素的乙基纤维素包衣液，对颗粒进行密封包衣；

拉莫三嗪SR珠子：按IR未包密封衣珠子的干重计以约5%的增重涂布乙基纤维素包衣；

拉莫三嗪TPR珠子：按IR未包密封衣珠子的干重计以约8%的增重涂布乙基纤维素及乙酸琥珀酸纤维素混合物包衣；

将适量IR珠子、SR珠子、TPR珠子、快速溶出微粒、三氯蔗糖、樱桃香精、甘露醇及外加交联聚维酮混合均匀，压制成口服崩解片。为保证压片过程顺利进行，所有包衣液中均加入枸橼酸三丁酯作为增塑剂，保证压片过程的顺利进行。

实施例3：

    处方量为1000片，规格为25mg。

工艺：

    快速溶出微粒：将适量交联聚维酮与微晶纤维素混合均匀，制粒，采用甲基纤维素包衣；

有机酸核芯：将适量柠檬酸、富马酸与微晶纤维素混匀，制粒，采用乙酸丁酸纤维素与乙酸琥珀酸纤维素混合物作为包衣屏障，包衣增重约为8%，制备能持久释放有机酸的包衣颗粒；

拉莫三嗪IR珠子：将含适量拉莫三嗪的甲基纤维素溶液层覆在部分屏障包衣的有机酸核芯上，并且涂布含有甲基纤维素的乙酸丁酸纤维素包衣液，对颗粒进行密封包衣；

拉莫三嗪SR珠子：按IR未包衣密封珠子的干重计以约5%的增重涂布乙酸丁酸纤维素包衣；

拉莫三嗪TPR珠子：按IR未包衣密封珠子的干重计以约8%的增重涂布乙酸丁酸纤维素及乙酸琥珀酸纤维素混合物包衣；

将适量IR珠子、SR珠子、TPR珠子、快速溶出微粒、微晶纤维素、阿斯帕坦、樱桃香精及羧甲基淀粉钠混合均匀，压制成口服崩解片。为保证压片过程顺利进行，所有包衣液中均加入聚乙二醇作为增塑剂，保证压片过程的顺利进行。

实施例4：

    处方量为1000片，规格为25mg。

工艺：

    快速溶出微粒：将适量交联羧甲基纤维素钠与甘露醇混合均匀，制粒，采用羟丙基甲基纤维素包衣；

有机酸核芯：将适量柠檬酸与甘露醇混匀，制粒，采用乙基纤维素与乙酸邻苯二甲酸纤维素混合物作为包衣屏障，包衣增重约为8%，制备能持久释放有机酸的包衣颗粒；

拉莫三嗪IR珠子：将含适量拉莫三嗪的羟丙基甲基纤维素溶液层覆在部分屏障包衣的有机酸核芯上，并且涂布含有羟丙基甲基纤维素的乙酸纤维素包衣液，对颗粒进行密封包衣；

拉莫三嗪SR珠子：按IR未包衣密封珠子的干重计以约5%的增重涂布乙基纤维素包衣；

拉莫三嗪TPR珠子：按IR未包衣密封珠子的干重计以约8%的增重涂布乙酸纤维素及乙酸邻苯二甲酸纤维素混合物包衣；

将适量IR珠子、SR珠子、TPR珠子、快速溶出微粒、甘露醇、三氯蔗糖、薄荷香精及外加交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压制成口服崩解片。为保证压片过程顺利进行，所有包衣液中均加入乙酰化甘油一酯作为增塑剂，保证压片过程的顺利进行。

实施例5：

    处方量为1000片，规格为25mg。

工艺：

    快速溶出微粒：将适量低取代羟丙基纤维素、甘露醇、蔗糖混合均匀，制粒，采用聚乙烯吡咯烷酮包衣；

有机酸核芯：将适量酒石酸与甘露醇、蔗糖混匀，制粒，采用乙基纤维素与甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合物作为包衣屏障，包衣增重约为8%，制备能持久释放有机酸的包衣颗粒；

拉莫三嗪IR珠子：将含适量拉莫三嗪的聚乙烯吡咯烷酮溶液层覆在部分屏障包衣的有机酸核芯上，并且涂布含有聚乙烯吡咯烷酮的乙基纤维素包衣液，对颗粒进行密封包衣；

拉莫三嗪SR珠子：按IR未包衣密封珠子的干重计以约5%的增重涂布乙基纤维素包衣；

拉莫三嗪TPR珠子：按IR未包衣密封珠子的干重计以约8%的增重涂布乙基纤维素及甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合物包衣；

将适量IR珠子、SR珠子、TPR珠子、快速溶出微粒、蔗糖、甘露醇、三氯蔗糖、樱桃香精及外加低取代羟丙基纤维素混合均匀，压制成口服崩解片。为保证压片过程顺利进行，所有包衣液中均加入邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂，保证压片过程的顺利进行。

Claims (8)

1.含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓释片，在给药后在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液，所述制剂包括拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂及控制释放的聚合物，所述制剂在整个胃肠道表现出十分相似的释放速率。

2.如权利要求1所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢二钙、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它们的混合物；崩解剂选自交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、细粒纤维素、低取代的羟丙基纤维素，以及它们的混合物；矫味剂选自薄荷香精、樱桃香精或香蕉香精；甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠或阿斯帕坦；有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和马来酸。

3.如权利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解缓释片，控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、甲基纤维素（MC）、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素的钙盐、乙基纤维素、藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶、角叉菜胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇。

4.如权利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解缓释片，肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。

5.如权利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解缓释片，包含快速溶出微粒，立即释放（IR）珠子，一种或多种持续释放（SR）珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放（TPR）珠子群，所述各珠子群包含至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中拉莫三嗪与所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质（首先在0.1N HCl中进行两小时，然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试）通过美国药典（USP）溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在拉莫三嗪从所述剂型中完全释放前不会耗尽。

6.制备多颗粒剂型的方法包括：

a.制备平均粒度不超过400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解剂和糖或糖醇与糖的组合，所述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过30μm；

b.制备有机酸核芯；

c.通过以下方法来制备屏障包衣的有机酸核芯：所述有机酸核芯用屏障包衣进行包衣，增重之多20%，以提高持续释放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具体仅包含水不溶性聚合物或包含比例为95/5至50/50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；

d.通过以下方法来制备IR（立即释放）珠子：将拉莫三嗪的聚合物粘合剂溶液层覆在屏障包衣的有机酸核芯上，并且任选涂布含有水溶性聚合物的保护性密封包衣；

e.通过以下方法来制备SR珠子：按包衣珠子的干重计以1.5%至20%的增重涂布屏障（SR）包衣，所述屏障（SR）包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为95:5至50:50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；

f.通过以下方法来制备TPR珠子：按所述包衣珠子的重量计以10%至60%的增重涂布外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣包含比例为9:1至1:3的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合；

g.将适量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一种或多种TPR珠子群及外加辅料的混合物压制成口服崩解片，以实现靶标的药物动力学分布。

7.如权利要求1所述，水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它们的混合物；水不溶性聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它们的混合物；聚合物粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉及它们的混合物；内部屏障包衣和外部滞后时间包衣中至少包含选自以下的增塑剂：三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及它们的混合物。

8.如权利要求1所述，拉莫三嗪多颗粒剂型呈口服崩解片剂的形式，并且显示出以下性质：

a.脆碎度小于1%重量；

b.当与口腔中的唾液接触形成包含多包衣珠子的柔滑混悬液时，崩解时间为50s或更少；

c.在模拟的唾液流体（pH为6.8）中对溶出度进行测试时，在3min内释放不超过10%的剂量；在0.1NHCl中对溶出进行测试时，在30min内的释放不少于50%的剂量；

d.剂量方案是一天一次。