BR112018001859B1 - Comprimido, e, método para produzir um comprimido - Google Patents

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Abstract

COMPRIMIDO, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPRIMIDO. A presente invenção fornece um comprimido em que a estabilidade dos ingredientes ativos (bloqueador de ácido de potássio competitivo e ácido acetilsalicílico) é elevada e as atividades farmacológicas dos ingredientes ativos pode ser exercida de forma estável e rápida após a administração do comprimido. A presente invenção refere-se a um comprimido com um revestimento entérico que contém um núcleo interno e uma camada externa, em que o núcleo interno contém ácido acetilsalicílico e a camada externa contém um bloqueador de ácido de potássio competitivo que não tem revestimento entérico.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um comprimido que contém um bloqueador de ácido de potássio competitivo (doravante no presente documento algumas vezes a ser abreviado como “P-CAB”) e ácido acetilsalicílico como ingredientes ativos. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um comprimido superior na estabilidade dos ingredientes ativos supracitados, e que expressa efeitos farmacológicos de forma estável e rápida após a administração.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Por vezes acontece que a baixa dose de ácido acetilsalicílico administrada para suprimir trombo e/ou embolização (terapia antiplaquetária) nas doenças cerebrovasculares e circulatórias induz a úlcera gástrica ou úlcera duodenal. Uma vez que a descontinuação da administração de ácido acetilsalicílico pode resultar em trombo e/ou embolização, é considerado importante continuar a administração de ácido acetilsalicílico de baixa dosagem enquanto se suprime o início de úlcera.
[003] Embora o ácido acetilsalicílico seja também conhecido como um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (NSAIDs), e usado principalmente para o tratamento de dor, febre e inflamação, o fármaco anti- inflamatório não-esteroidal pode causar úlcera gástrica ou úlcera duodenal. Particularmente, no tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite e similares, a descontinuação da administração de fármaco anti-inflamatório não- esteroidal pode ser difícil, uma vez que a mesma degrada acentuadamente a qualidade de vida (QOL). Portanto, é considerado importante continuar a administração de fármaco anti-inflamatório não-esteroidal enquanto se suprime o início de úlcera.
[004] Por outro lado, uma vez que inibidores de bomba de próton de composto de benzimidazol tais como lansoprazol, omeprazol e similares (doravante no presente documento algumas vezes a serem abreviados como “PPI”) têm uma ação inibidora de secreção de ácido gástrico, uma ação protetora da mucosa gástrica e similares e, portanto, têm sido amplamente usados como agentes terapêuticos para úlcera péptica e similares. Recentemente, os bloqueadores de ácido de potássio competitivo vêm atraíndo as atenções como medicamentos que suprimem de modo eficaz a secreção de ácido gástrico e melhoram a instabilidade sob condições ácidas, variações nos efeitos com base nos polimorfismos de enzima metabólica e na interação entre os fármacos, que são os problemas dos inibidores de bomba de próton conhecidos. Particularmente, como para preparações de vonoprazan, no Japão, a eficácia de “inibição de recorrência de úlcera gástrica ou úlcera duodenal por administração de ácido acetilsalicílico de baixa dosagem” e a “supressão de recorrência de úlcera gástrica ou úlcera duodenal por administração de fármaco anti-inflamatório não-esteroidal” foram aprovadas e efeitos clínicos foram demonstrados para a supressão do início de úlcera gástrica ou úlcera duodenal causadas pela administração de ácido acetilsalicílico.
[005] O Documento de Patente 1 (WO 97/25064) descreve uma forma de dosagem farmacêutica para a administração oral que contém um inibidor de bomba de próton ácido-suscetível protegido com uma camada de revestimento entérico, pelo menos um tipo de fármaco anti-inflamatório não- esteroidal, e um excipiente farmaceuticamente aceitável quando desejado, que é caracterizado pelo fato de que é uma forma fixa de dosagem unitária.
[006] O Documento de Patente 2 (WO 2007/064274) descreve uma forma de dosagem farmacêutica oral que compreende, como ingredientes ativos, um ácido suscetível inibidor de bomba de próton junto com ácido acetilsalicílico ou um derivado dos mesmos e, adicionalmente, um excipiente opcional e farmaceuticamente aceitável, que é caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é na forma de uma forma de dosagem de combinação fixa oral que compreende um grupo de unidades físicas separadas que compreende o inibidor de bomba de próton suscetível a ácido e uma ou mais outras unidades físicas separadas que compreendem o ácido acetilsalicílico ou um derivado dos mesmos, e em que pelo menos o inibidor de bomba de próton é protegido por uma camada de revestimento entérico.
[007] O Documento de Patente 3 (WO 2005/076987) descreve uma composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de bomba de próton de ácido lábil; (b) pelo menos um agente tampão em uma quantidade suficiente para aumentar o pH do fluido gástrico para um pH que impede a degradação de ácido de pelo menos parte do inibidor de bomba de próton no fluido gástrico; e (c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal.
[008] O Documento de Patente 4 (WO 2002/098352) descreve uma composição farmacêutica em forma de dose unitária adequada para a administração oral a um paciente que compreende: (a) um inibidor de ácido presente em uma quantidade eficaz para elevar o pH gástrico do dito paciente para pelo menos 3,5 mediante a administração de uma ou mais dentre as ditas formas de dosagem unitária; (b) um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar dor ou inflamação no dito paciente mediante a administração de uma ou mais dentre as ditas formas de dosagem unitária; e em que a dita forma de dosagem unitária proporciona a liberação coordenada do dito inibidor de ácido seguida pelo dito fármaco anti- inflamatório não-esteroidal, ou seja, o inibidor de ácido é liberado anteriormente, o pH no estômago elevado a pelo menos 3,5 e o fármaco anti- inflamatório não-esteroidal coberto com revestimento entérico é liberado.
[009] O Documento de Patente 5 (WO 2013/081177) descreve um comprimido revestido a seco que têm um núcleo interno e uma camada externa, em que o núcleo interno é um comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico e a camada externa é um grânulo fino entérico que contém um inibidor de bomba de próton.
[0010] Além disso, vonoprazan e ácido acetilsalicílico já são comercialmente disponíveis, cada um como um agente único. Entretanto, comprimidos que contém tanto P-CAB, tal como vonoprazan e similares, quanto ácido acetilsalicílico não são conhecidos. LISTA DE DOCUMENTOS DOCUMENTO DE PATENTE Documento de Patente 1: ASCO 97; 25064. Documento de Patente 2: ASCO 2007; 064274. Documento de Patente 3: ASCO 2005; 076987. Documento de Patente 4: ASCO 2002; 098352. Documento de Patente 5: ASCO 2013; 081177.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
[0011] É clinicamente, extrema e altamente, útil fornecer uma preparação que contém tanto P-CAB quanto ácido acetilsalicílico como ingredientes ativos (agente de combinação, também chamado agente de composição). Entretanto, a prática de uma preparação que contém ingredientes ativos plurais não é fácil em comparação às preparações que contém um único ingrediente ativo. Por exemplo, a composição da preparação precisa ser controlada de modo que a taxa de dissolução do ingrediente ativo seja otimizada mediante a prática da preparação, uma vez que a taxa de dissolução do ingrediente ativo a partir da preparação pode influenciar o perfil de eficácia no decurso do tempo após a administração. No caso de um agente de combinação, entretanto, a taxa de dissolução de cada ingrediente ativo precisa ser otimizada, e a dificuldade farmacêutica é alta. Adicionalmente, é também necessário suprimir os efeitos adversos causados pela interação de ingredientes ativos plurais contidos no agente de combinação, por exemplo, degradação de preservação ou estabilidade química (decomposição ao longo do tempo e redução de atividade de ingredientes ativos e similares), diminuição de estabilidade de dissolução (mudança de padrão de dissolução de ingrediente ativo ao longo do tempo e similares) e similares.
[0012] Além disso, o desenvolvimento de um comprimido que pode ser tomado facilmente enquanto se mantém a conveniência de manuseio, ou seja, as características do comprimido, é desejado face ao envelhecimento da população e/ou à mudança de ambiente de vida.
MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
[0013] Os presentes inventores fizeram estudos intensivos em uma tentativa de resolver os problemas mencionados acima e verificaram que um comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico como um núcleo interno e que contém P-CAB em uma camada externa dos mesmos mostra estabilidade alta dos ingredientes ativos (ácido acetilsalicílico e P-CAB), e que efeitos farmacológicos dos ingredientes ativos são estáveis e rapidamente expressos após a administração, que resultou na conclusão da presente invenção.
[0014] Ou seja, a presente invenção fornece [1] um comprimido que compreende um núcleo interno e uma camada externa, em que o núcleo interno é um comprimido com revestimento entérico que compreende ácido acetilsalicílico, e a camada externa compreende um bloqueador de ácido de potássio competitivo livre de revestimento entérico, [2] o comprimido do supracitado [1] em que o bloqueador de ácido de potássio competitivo é 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridina-3-ilsulfonil)- 1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazan) ou um sal dos mesmos, [3] o comprimido do supracitado [1] em que o teor de ácido acetilsalicílico é 70 mg a 120 mg por um comprimido, [4] o comprimido do supracitado [1] que compreende uma camada intermediária entre o núcleo interno e a camada externa, [5] o comprimido do supracitado [4] em que a camada intermediária compreende um polímero solúvel em água, [6] o comprimido do supracitado [5] em que o polímero solúvel em água é um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose, [7] o comprimido do supracitado [1] em que a camada externa compreende adicionalmente um ácido orgânico, [8] o comprimido do supracitado [7] em que o ácido orgânico é ácido fumárico, [9] o comprimido de qualquer dentre os supracitados [1] a [8] que compreende adicionalmente uma camada de revestimento no exterior da camada externa, [10] o comprimido do supracitado [9] em que a camada de revestimento compreende um polímero solúvel em água, [11] o comprimido do supracitado [10] em que o polímero solúvel em água é um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose, [12] o comprimido do supracitado [1] em que a camada de revestimento entérico no núcleo interno compreende copolímero de ácido metacrílico LD e copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila, [13] o comprimido do supracitado [12] em que a razão do teor de copolímero de ácido metacrílico LD e copolímero metacrílico de metil- acrilato de etila (copolímero de ácido metacrílico LD: copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila) é 85:15 a 95:5 em uma razão de peso, e [14] um método para produzir o comprimido do supracitado [1] que compreende pulverizar uma solução ou suspensão que compreende um bloqueador de ácido de potássio competitivo em um comprimido com revestimento entérico que compreende ácido acetilsalicílico (quando o comprimido com revestimento entérico supracitado compreende adicionalmente uma camada intermediária, em que o comprimido com revestimento entérico compreende ácido acetilsalicílico e após revestir a camada intermediária).
EFEITO DA INVENÇÃO
[0015] Uma vez que o comprimido da presente invenção contém (1) P-CAB que têm uma forte ação supressiva de secreção de ácido e (2) ácido acetilsalicílico útil como um agente profilático e/ou terapêutico para doenças cerebrovasculares ou circulatórias, por exemplo, um inibidor de trombo e/ou embolização para angina pectoris (angina pectoris estável crônica, angina pectoris instável), infarto do miocárdio; um agente profilático e/ou terapêutico para transtorno cerebrovascular isquêmico (ataque isquêmico transitório (TIA), infarto cerebral); um inibidor de trombo e/ou embolização usado após a cirurgia de desvio de artéria coronária (CABG) ou de angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA); ou um agente profilático e/ou terapêutico para a doença de Kawasaki (que inclui sequela cardiovascular devido à doença de Kawasaki), o comprimido da presente invenção pode ser administrado para o propósito de tratar úlcera gástrica ou úlcera duodenal ou suprimir o início das mesmas, enquanto se continua a administração de ácido acetilsalicílico.
[0016] Adicionalmente, uma vez que ácido acetilsalicílico pode ser também usado como um tipo de fármaco anti-inflamatório não-esteroidal principalmente para o tratamento de dor, febre e inflamação, o comprimido da presente invenção pode ser administrado para o propósito de tratar úlcera gástrica ou úlcera duodenal ou suprimir o início das mesmas, enquanto se continua a administração de um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal.
[0017] O comprimido da presente invenção pode ser tomado facilmente enquanto se mantém a conveniência do manuseio.
[0018] Além disso, o comprimido da presente invenção é superior na estabilidade de preservação e propriedade de dissolução dos ingredientes ativos (ácido acetilsalicílico e P-CAB), e o efeito farmacológico do ingrediente ativo é expresso estável e rapidamente após a administração do comprimido da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0019] A presente invenção é explicada em detalhe adiante.
[0020] O comprimido da presente invenção tem um núcleo interno e uma camada externa, e é caracterizado pelo fato de que o núcleo interno é um “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” e a camada externa contém “P-CAB livre de revestimento entérico”.
[0021] (1) “Comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”
[0022] O “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” no comprimido da presente invenção contém 1) ácido acetilsalicílico, 2) aditivo adicionado opcionalmente, e 3) componente de revestimento entérico e constitui o núcleo interno do comprimido.
[0023] O “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” pode ser produzido misturando-se 1) ácido acetilsalicílico e 2) um aditivo adicionado opcionalmente e preparando-se na forma de comprimidos uma mistura para render um “comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico”, e cobrindo-se o mesmo com 3) um componente de revestimento entérico.
[0024] O ácido acetilsalicílico pode ser produzido por um método de produção conhecido por si, por exemplo, reagindo-se fenol com dióxido de carbono e hidróxido de sódio sob uma alta temperatura e uma alta pressão para formar um sal dissódico de ácido salicílico, neutralizando-se o mesmo com ácido sulfúrico diluído, reagindo-se o mesmo com anidrido acético para acetilação e similares e usado. Adicionalmente, produtos fornecidos por cada companhia podem ser também usados.
[0025] Conforme usado no presente documento, “revestimento” não é limitado a cobrir toda a superfície do alvo a ser revestido (comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico). O mesmo também não significa cobrir apenas parcialmente o mesmo, cobrir quando o alvo a ser revestido adsorve ou absorve um componente de revestimento entérico ou cobrir o comprimido de núcleo no núcleo interno, porém cobrir também um único ingrediente ativo de ácido acetilsalicílico ou grânulos finos ou grânulos que contêm o mesmo para proporcionar um comprimido com revestimento entérico.
[0026] O teor de ácido acetilsalicílico no comprimido da presente invenção é, de modo geral, cerca de 70 a cerca de 400 mg por um comprimido. Como o fármaco anti-inflamatório não-esteroidal, o teor de ácido acetilsalicílico no comprimido da presente invenção é, de modo geral, cerca de 250 a cerca de 400 mg por um comprimido quando se destina principalmente a um tratamento de dor, febre ou inflamação.
[0027] Por outro lado, quando se destina principalmente à supressão de trombo e/ou embolização (terapia antiplaquetária) e similares nas doenças cerebrovasculares e circulatórias, o teor de ácido acetilsalicílico no comprimido da presente invenção é, de modo geral, cerca de 70 mg a cerca de 120 mg (preferencialmente, cerca de 100 mg) por um comprimido.
[0028] Adicionalmente, o teor de ácido acetilsalicílico é, de modo geral, cerca de 10 a cerca de 60% em peso em relação à quantidade total do comprimido da presente invenção (isto é, comprimido final que contém camada externa e similares).
[0029] Como o “aditivo adicionado opcionalmente” supracitado, excipiente, desintegrador, fluidificante, aglutinante, tensoativo, lubrificante e similares são usados.
[0030] Exemplos do “excipiente” supracitado incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico de anidro leve e similares. Um tipo dentre esses excipientes pode ser usado unicamente ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação. O teor do “excipiente” é, de modo geral, cerca de 5 a cerca de 30% em peso, preferencialmente, cerca de 10 a cerca de 20% em peso, em relação à quantidade total de “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”.
[0031] Exemplos do “desintegrador” supracitado incluem carmelose, croscarmelose sódica, celulose cristalina, amido pregelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e similares. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação. Particularmente, a partir do aspecto da propriedade de desintegração do comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico e melhoramento da estabilidade de ácido acetilsalicílico, carmelose é usada preferencialmente. O teor do “desintegrador” é, de modo geral, cerca de 1 a cerca de 20% em peso, preferencialmente, cerca de 1 a cerca de 10% em peso, em relação à quantidade total do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”.
[0032] Exemplos do “fluidificante” supracitado incluem ácido silícico de anidro leve, dióxido de silício hidratado, talco, ácido esteárico e similares. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação. O teor do “fluidificante” é, de modo geral, 0 a cerca de 10% em peso em relação à quantidade total do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”.
[0033] Exemplos do “aglutinante” supracitado incluem hidroxipropilcelulose, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, amido pregelatinizado, polivinilpirrolidona, pó de goma arábica, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e similares. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação. O teor do “aglutinante” é, de modo geral, 0 a cerca de 10% em peso em relação à quantidade total do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”.
[0034] Exemplos do “tensoativo” supracitado incluem lauril sulfato de sódio, polioxietileno-polioxipropileno-glicol, polisorbato 80 e similares. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação.
[0035] Exemplos do “lubrificante” supracitado incluem óleos hidrogenados, lauril sulfato de sódio, ácido esteárico, polisorbato 80 e similares. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação.
[0036] No presente documento, uma vez que lubrificantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, cálcio estearato, fumarato esteárico de sódio e similares mostraram baixa compatibilidade com o ácido acetilsalicílico, o comprimido de núcleo no núcleo interno do comprimido da presente invenção, preferencialmente, não contém os lubrificantes supracitados tais como ácido esteárico, estearato de magnésio e similares.
[0037] Como o aditivo supracitado, excipiente, desintegrador, aglutinante e similares são usados preferencialmente.
[0038] A mistura de ácido acetilsalicílico e um aditivo é realizada uniformemente com o uso de um pó de ácido acetilsalicílico, ou um produto de pré-mistura de ácido acetilsalicílico e um excipiente (por exemplo, produto de granulação a seco de ácido acetilsalicílico e amido de milho (ácido acetilsalicílico:amido de milho = 90:10 (razão de peso))). Para evitar problemas na preparação de comprimidos e fluidez inferior, é desejável misturar uniformemente produto de granulação de ácido acetilsalicílico que têm um grande tamanho de partícula e superior em fluidez com outros aditivos e produzir na forma de comprimido os mesmos para produzir um comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico.
[0039] A “mistura” do ácido acetilsalicílico e aditivo é realizada por um método de mistura usado de modo geral, por exemplo, mistura, amassamento, granulação e similares. A “mistura” é realizada com o uso de um aparelho tal como granulador vertical VG10 (fabricado por POWREX), amassador universal (fabricado por HATA TEKKOSHO CO., LTD.), granulador de leito fluidizado LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (fabricados por POWREX), misturador do tipo V, misturador rotativo e similares.
[0040] A “preparação de comprimidos” é realizada por preparação em forma de comprimidos em punção única com o uso de Autograph (fabricado por Shimadzu Corporation) e similares, ou uma máquina de preparação de comprimidos giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., ou fabricada por HATA TEKKOSHO CO., LTD.) e similares.
[0041] Como o “componente de revestimento entérico” para cobrir o “comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico”, bases de polímero entérico dispersáveis em água tais como ftalato de acetato de celulose (CAP (nome comercial; Aquateric, fabricado por FMC) e similares), hidroxipropilmetilceluloseftalato (HP-55 (nome comercial; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e similares), hidroximetilceluloseacetatesuccinato, copolímero de ácido metacrílico (por exemplo, copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nome comercial; fabricado por Evonik), Kollicoat MAE30DP (nome comercial; fabricado por BASF), poliQUID PA30 (nome comercial; fabricado por Squalquero Chemical Industries, Ltd.) e similares) e similares), carboximetiletilcelulose, goma laca e similares; substratos de liberação prolongada tais como copolímero de metacrilato (por exemplo, copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (Eudragit NE30D (nome comercial; fabricado por Evonik) e similares), copolímero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RL30D (nome comercial; fabricado por Evonik), Eudragit RS30D (nome comercial; fabricado por Evonik) e similares) e similares) e similares; polímeros solúveis em água tal como polímero solúvel em água solúvel em etanol (por exemplo, derivado de celulose tal como hidroxipropilcelulose (doravante no presente documento, algumas vezes a ser indicado como HPC) e similares, polivinilpirrolidona e similares), polímero solúvel em água insolúvel em etanol (por exemplo, derivado de celulose tal como hidroxipropilmetilcelulose (doravante no presente documento, algumas vezes a ser indicado como HPMC), metilcelulose, sódio de carmelose e similares, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma guar e similares) e similares; plastificantes tais como citrato de trietila, glicol polietilênico, monoglicerídeo acetilado, triacetina, óleo de castor e similares, e similares são usados. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação.
[0042] Como a “base de polímero entérico dispersível em água” supracitada, copolímero de ácido metacrílico tal como copolímero de ácido metacrílico LD e similares é preferencial. O teor da “base de polímero entérico dispersível em água” é, de modo geral, cerca de 3 a cerca de 20% em peso em relação à quantidade total de “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”.
[0043] Como o “substrato de liberação prolongada” supracitado, copolímero de metacrilato tal como copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila e similares é preferencial. O teor do “substrato de liberação prolongada” é, de modo geral, cerca de 0,3 a cerca de 1,0% em peso em relação à quantidade total do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”. O teor do “substrato de liberação prolongada” é, de modo geral, cerca de 5 a cerca de 30 partes em peso, preferencialmente, cerca de 5 a cerca de 15 partes em peso, por 100 partes em peso da base de polímero entérico dispersível em água.
[0044] Como o “plastificante” supracitado, citrato de trietila e similares são preferenciais. O teor do “plastificante” é, de modo geral, cerca de 0,5 a cerca de 3,0% em peso em relação à quantidade total do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”. O teor do “plastificante” é preferencialmente, cerca de 10 a cerca de 30 partes em peso por 100 partes em peso da base de polímero entérico dispersível em água.
[0045] Como o componente de revestimento entérico que constitui a camada de revestimento entérico do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico”, um agente de revestimento que contém uma base de polímero entérico dispersível em água e um substrato de liberação prolongada é usado preferencialmente. Particularmente, um agente de revestimento de uma mistura de um copolímero de ácido metacrílico tal como copolímero de ácido metacrílico LD e similares, e um copolímero de metacrilato tal como copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila e similares em uma dada taxa é usado desejavelmente.
[0046] Por exemplo, uma razão de conteúdo preferencial do copolímero de ácido metacrílico, tal como copolímero de ácido metacrílico LD e similares, e do copolímero de metacrilato, tal como copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila e similares (copolímero de ácido metacrílico (particularmente, copolímero de ácido metacrílico LD):copolímero de metacrilato (particularmente, copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila)) é preferencialmente, cerca de 85:15 a cerca de 95:5, particularmente, cerca de 9:1, em razão de peso.
[0047] O “componente de revestimento entérico” supracitado pode conter vários aditivos tal como tensoativo, lubrificante, regulador de pH e similares, além da base de polímero entérico dispersível em água supracitada, substrato de liberação prolongada, polímero solúvel em água e plastificante.
[0048] Exemplos do “tensoativo” supracitado incluem polisorbato (por exemplo, polisorbato 80), copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, lauril sulfato de sódio e similares, particular e preferencialmente, polisorbato e lauril sulfato de sódio. O teor do “tensoativo” é, de modo geral, cerca de 1 a cerca de 5% em peso em relação à quantidade total do componente de revestimento entérico.
[0049] Exemplos do “lubrificante” supracitado incluem talco, monoestearato de glicerol e similares, particular e preferencialmente, monoestearato de glicerol. O teor do “lubrificante” é, de modo geral, cerca de 1 a cerca de 30% em peso em relação à quantidade total dos componentes de revestimento entérico.
[0050] Exemplos do “regulador de pH” supracitado incluem anidrido cítrico. O teor do “regulador de pH” é, de modo geral, 0 a cerca de 2% em peso em relação à quantidade total dos componentes de revestimento entérico.
[0051] A razão do componente de revestimento entérico para o “comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico” pode ser selecionada a partir da faixa com a capacidade de controlar a resistibilidade a ácido do ácido acetilsalicílico e a propriedade de dissolução. Por exemplo, a mesma é, de modo geral, cerca de 3 a cerca de 30 partes em peso, preferencialmente, cerca de 5 a cerca de 20 partes em peso, por 100 partes em peso do comprimido de núcleo supracitado.
[0052] A “camada de revestimento entérico” a ser formada no “comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico” pode ser formada com camadas plurais, e uma combinação de várias camadas de revestimento além da camada de revestimento entérico, tal como uma camada de revestimento para demão e similares pode ser apropriadamente selecionada conforme o necessário.
[0053] O “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” supracitado pode ser produzido cobrindo-se um “comprimido de núcleo que contém ácido acetilsalicílico” com um “componente de revestimento entérico” por um método de revestimento conhecido.
[0054] Enquanto o método de revestimento supracitado não é particularmente limitado, por exemplo, o mesmo pode ser realizado aspergindo-se uma solução de revestimento que contém os componentes de revestimento entérico em um comprimido de núcleo usando-se uma máquina de revestimento tal como uma máquina de revestimento de película e similares.
[0055] Como a solução de revestimento supracitada para revestimento entérico, por exemplo, uma mistura dos componentes de revestimento entérico tal como a base de polímero entérico dispersível em água supracitada, o substrato de liberação prolongada, o polímero solúvel em água, o plastificante, o tensoativo, o lubrificante, o regulador de pH e similares é usada. A mistura pode ser uma solução ou dispersão, e pode ser preparada com o uso de água ou um solvente orgânico tal como etanol e similares, ou uma solução misturada dos mesmos. A concentração dos componentes poliméricos tais como a base de polímero entérico dispersível em água, o substrato de liberação prolongada e o polímero solúvel em água e similares na mistura é, de modo geral, cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, preferencialmente, cerca de 5 a cerca de 30% em peso.
[0056] Além disso, o comprimido da presente invenção tem opcionalmente uma camada intermediária entre o núcleo interno e a camada externa. A “camada intermediária” é uma camada de revestimento formada conforme o necessário no exterior da camada de revestimento entérico do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” no núcleo interno.
[0057] No comprimido da presente invenção, a camada intermediária supracitada contém um polímero solúvel em água.
[0058] Exemplos do “polímero solúvel em água” contido na camada intermediária incluem polímero solúvel em água solúvel em etanol (por exemplo, derivado de celulose tal como hidroxipropilcelulose (HPC) e similares, polivinilpirrolidona e similares), polímero solúvel em água insolúvel em etanol (por exemplo, derivado de celulose tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, sódio de carmelose e similares, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma guar e similares) e similares. Um tipo dentre esses polímeros solúveis em água pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação.
[0059] Para o objetivo da presente invenção, como um polímero solúvel em água contido na camada intermediária, um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose são usados preferencialmente.
[0060] O teor do “polímero solúvel em água” na camada intermediária é, de modo geral, cerca de 70 a cerca de 95% em peso.
[0061] No comprimido da presente invenção, a camada intermediária pode conter um lubrificante e similares além do “polímero solúvel em água” supracitado.
[0062] Exemplos do “lubrificante” supracitado incluem talco, estearato de magnésio, éster de ácido graxo de sacarose, éster de ácido graxo de glicerol, glicol polietilênico, ácido esteárico, óleos hidrogenados e similares.
[0063] O teor do lubrificante na camada intermediária é, de modo geral, cerca de 5 a cerca de 30% em peso.
[0064] A camada intermediária pode ser revestida no exterior da camada de revestimento entérico do “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” no núcleo interno por um método geral de revestimento. Por exemplo, um método para pulverizar uma solução de revestimento de película que contém o polímero solúvel em água supracitado e um lubrificante na superfície do comprimido com revestimento entérico supracitado usando-se uma máquina de revestimento de película, um método para revestir por pulverização por um método de revestimento de leito fluidizado e similares, e similares podem ser usados.
[0065] Quando o comprimido da presente invenção tem uma “camada intermediária” entre o núcleo interno e a camada externa, o efeito à prova de umidade do núcleo interno é reforçado e, portanto, espera-se que melhore a estabilidade de preservação da preparação.
[0066] No presente relatório descritivo, o “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” e o “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico que têm uma camada intermediária” são algumas vezes referidos como o “comprimido de núcleo interno”.
[0067] (2) “Camada externa que contém P-CAB livre de revestimento entérico” (2)-1: bloqueador de ácido de potássio competitivo (P-CAB)
[0068] Na presente invenção, como P-CAB, diferente dos inibidores de bomba de próton (PPI) anteriores, um composto estável para ácido, que inibe de modo reversível H+,K+-ATPase (bomba de próton) no estágio final de secreção de ácido nas células da parede do estômago de uma maneira competitiva com íon de potássio sem exigir a ativação por um ácido, e que mostra uma ação supressiva de secreção de ácido, ou um sal dos mesmos pode ser mencionado.
[0069] Como tal composto, os seguintes podem ser mencionados.
[0070] [A] Compostos descritos em WO 2006/036024, WO 2007/026916, WO 2008/108380, WO 2010/024451 e WO 2010/110378, por exemplo, 1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridina-3-il)sulfonil]-1H- pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridina-3-ilsulfonil)- 1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina, N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridina-3-ilsulfonil)-1H- pirrol-3-il]metanamina, 1-[5-(2-fluoropiridina-3-il)-1-(piridina-3-ilsulfonil)-1H-pirrol- 3-il]-N-metilmetanamina, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridina-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N- metilmetanamina (vonoprazan), N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridina-3-ilsulfonil)-1H-pirrol- 3-il]metanamina, 1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridina-3-il)-1-[(4-metilpiridina-2- il)sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridina-3-il)-1-[(5-fluoropiridina-2- il)sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridina-3-il)-1-[(4-metoxipiridina-2- il)sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridina-3-il)-1-[(5-fluoropiridina-3- il)sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{4-fluoro-5-(2-fluoropiridina-3-il)-1-[(6-metilpiridina-3- il)sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-(2-fluoropiridina-3-il)-1H- pirazol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{1-(2-fluoropiridina-3-il)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H- pirazol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-{1-(2-fluoropiridina-3-il)-5-[(3-metilfenil)sulfonil]-1H- pirazol-3-il}-N-metilmetanamina, 3-({1-(2-fluoropiridina-3-il)-3-[(metilamino)metil]-1H- pirazol-5-il}sulfonil)benzonitrila, ou um sal dos mesmos (doravante no presente documento, um grupo destes compostos é abreviado como “grupo A”); [B] 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-il)pirimidina (revaprazan (YH1885)) ou um sal dos mesmos; [C] composto descrito em EP-A-1784404, por exemplo, 1-benzil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-il)-2,3-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-il)-2,3- dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina, YH4808, ou um sal dos mesmos; [D] compostos descritos em EP-A-2452680 ou Patente no U.S. 8648080, por exemplo, (S)-(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-il)oxi]- N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-carboxamida, (-)-1-(2-metoxietil)-N,N,2-trimetil-8-fenil-1,6,7,8-tetra- hidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida, 8-[{2,6-dimetilbenzil}amino]-N-[2-hidroxietil]-2,3- dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida, 7-{[(4S)-5,7-difluoro-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-il]oxi}- N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-5-carboxamida (tegoprazan (RQ-4)), RQ-774, ou um sal dos mesmos; [E] 7-(4-fluorobenziloxi)-2,3-dimetil-1-{[(1S,2S)-2- metilciclopropil]metil}-1H-pirrolo[2,3-d]piridazina (CS-526) ou um sal dos mesmos e similares.
[0071] Dentre os mencionados acima, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridina- 3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazan), 5,6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- il)pirimidina (revaprazan (YH1885)), YH4808, 7-{[(4S)-5,7-difluoro-3,4-di- hidro-2H-cromeno-4-il]oxi}-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-5-carboxamida (tegoprazan (RQ-4)), RQ-774, 7-(4-fluorobenziloxi)-2,3-dimetil-1-{[(1S,2S)- 2-metilciclopropil]metil}-1H-pirrolo[2,3-d]piridazina (CS-526) ou um sal dos mesmos é preferencial, particularmente, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridina-3- ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazan) ou um sal dos mesmos (particularmente, fumarato de vonoprazan) é preferencial.
[0072] Exemplos do “sal” supracitado incluem sais de metal, sal de amônia, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e similares.
[0073] Exemplos preferenciais do sal de metal incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares; sais de metal alcalinoterroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e similares; sal de alumínio e similares.
[0074] Exemplos preferenciais dos sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo- hexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina e similares.
[0075] Exemplos preferenciais dos sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares.
[0076] Exemplos preferenciais dos sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido oleico, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido fumárico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, anidrido cítrico, anidrido maleico, ftálico ácido, ftálico anidrido, ácido málico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico e similares.
[0077] Exemplos preferenciais dos sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares, e exemplos preferenciais dos sais com aminoácidos ácidos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[0078] (2)-2: “Camada externa que contém P-CAB livre de revestimento entérico” o P-CAB mencionado acima é estável para ácido. Para expressar rapidamente a eficácia dos mesmos, o P-CAB contido na camada externa é preferencialmente livre de um revestimento entérico no comprimido da presente invenção.
[0079] No comprimido da presente invenção, o P-CAB livre de um revestimento entérico está contido na camada externa. A “camada externa” supracitada é formada fora do comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico no núcleo interno (quando a camada intermediária está presente entre o núcleo interno e a camada externa, a mesma é formada fora da camada intermediária). A camada externa pode conter um aditivo além do P-CAB.
[0080] O teor do P-CAB é, de modo geral, cerca de 1 a cerca de 70% em peso, preferencialmente, cerca de 3 a cerca de 70% em peso, na “camada externa” e, de modo geral, cerca de 3 a cerca de 20% em peso, preferencialmente, cerca de 5 a cerca de 10% em peso, em relação à quantidade total do comprimido da presente invenção.
[0081] Exemplos do “aditivo” supracitado incluem “excipiente” tal como álcool de açúcar solúvel em água e similares.
[0082] O “álcool de açúcar solúvel em água” supracitado significa álcool de açúcar que exige, quando 1 g do mesmo é adicionada à água e dissolvida dentro de cerca de 30 min sacudindo-se vigorosamente a mistura por 30 seg a 20°C a cada 5 min, menos que 30 ml de água para dissolução.
[0083] Exemplos do “álcool de açúcar solúvel em água” incluem sorbitol, manitol, maltitol, sacarídeos de amido reduzido, xilitol, paratinose reduzida, eritritol e similares. Um tipo dentre esses pode ser usado unicamente ou dois ou mais tipos (preferencialmente, 2 a 3 tipos) dos mesmos podem ser também usados como uma mistura em uma razão apropriada.
[0084] Como o “álcool de açúcar solúvel em água”, manitol, xilitol, eritritol pode ser preferencialmente mencionado, manitol e eritritol são adicional e preferencialmente mencionados, e manitol (particularmente, D- manitol) pode ser particular e preferencialmente mencionado. Como o eritritol, um de modo geral produzido pela fermentação com levedura e similares com o uso de glucose como um material inicial, e que têm um tamanho de partícula de 50 mais ou menos é usado. O eritritol pode ser obtido como um produto disponível comercialmente (fabricado por B Food Science Co., Ltd. etc.).
[0085] Exemplos do “excipiente” supracitado incluem álcool de açúcar solúvel em água e, por exemplo, celulose cristalina, carboximetilcelulose de sódio, lactose, sacarose, amido, amido de milho, ácido silícico de anidro leve, metasilicato alumino e magnésio e similares. Um tipo dentre esses excipientes pode ser usado unicamente ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação.
[0086] O teor do “excipiente” supracitado na “camada externa” é, de modo geral, cerca de 30 a cerca de 90% em peso.
[0087] No comprimido da presente invenção, a camada externa pode conter um regulador de pH como um aditivo de acordo com o tipo de P-CAB. Quando necessário, aglutinante, lubrificante, agente de proteção leve, corante, desintegrador, agente corretor, adoçante, sabor e similares podem estar também contidos.
[0088] Exemplos do “regulador de pH” supracitado incluem ácido orgânico e similares.
[0089] O “ácido orgânico” supracitado está contido preferencialmente quando P-CAB é um sal de ácido orgânico e similares de um composto exemplificado como o “Grupo A” supracitado, e um composto altamente nucleofílico que têm um grupo primário ou secundário de amina.
[0090] Exemplos do ácido orgânico incluem ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido oleico, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido fumárico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, anidrido cítrico, anidrido maleico, ftálico anidrido, ácido málico e similares. Dentre os ácidos orgânicos, ácidos carboxílicos tais como ácido fumárico, ácido sórbico, ácido maleico, ácido oleico, ácido succínico, ácido tartárico e similares são usados preferencialmente, e ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico e similares são mais preferenciais, e ácido fumárico é particularmente preferencial.
[0091] Em compostos de P-CAB que têm um grupo primário ou secundário de amina, esses ácidos orgânicos podem impedir a reação de um grupo de amina com composto de carbonila insaturada-α ou β, o que contribui para a estabilização da preparação.
[0092] Um tipo dentre esses ácidos orgânicos pode ser usado unicamente ou dois ou mais tipos dentre os mesmos podem ser também usados em combinação.
[0093] No comprimido da presente invenção, quando a camada externa contém um ácido orgânico, o teor do ácido orgânico na camada externa é, de modo geral, 0,001 a 1,0% em peso, preferencialmente 0,01 a 0,5% em peso.
[0094] Adicionalmente, a razão do teor (razão de peso) do ácido orgânico para P-CAB é desejavelmente P-CAB: ácido orgânico = 1:0,001 - 1:0,01.
[0095] Exemplos do “aglutinante” supracitado incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, amido pregelatinizado, polivinilpirrolidona, pó de goma arábica, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e similares.
[0096] O teor do “aglutinante” supracitado na camada externa é, de modo geral, cerca de 1 a cerca de 15% em peso.
[0097] Exemplos do “lubrificante” supracitado incluem talco, estearato de magnésio, éster de ácido graxo de sacarose, éster de ácido graxo de glicerol, glicol polietilênico, ácido esteárico, óleos hidrogenados e similares.
[0098] O teor do “lubrificante” supracitado na camada externa é, de modo geral, cerca de 0,1 a cerca de 3% em peso.
[0099] Exemplos do “agente de proteção leve” supracitado incluem óxido de titânio (TiO2) e similares.
[00100] O teor do “agente de proteção leve” supracitado na camada externa é, de modo geral, cerca de 0 a cerca de 3% em peso.
[00101] Exemplos do “corante” supracitado incluem corantes alimentares tais como Corante Alimentar Amarelo no 5, Corante Alimentar Vermelho no 2, Corante Alimentar Azul no 2 e similares; corantes alimentares a base de laca; pigmentos de coloração tais como óxido férrico amarelo, óxido ferroso vermelho e similares, e similares.
[00102] O teor do “corante” supracitado na camada externa é, de modo geral, cerca de 0 a cerca de 3% em peso.
[00103] Como o “desintegrador” supracitado, um desintegrador usado convencionalmente no campo farmacêutico pode ser usado. Exemplos dos mesmos incluem (1) crospovidona (por exemplo, Kollidon CL-F (fabricada por BASF)), (2) um desintegrador chamado superdesintegrador tal como croscarmelose sódica (fabricado por FMC-Asahi Kasei Corporation), carmelose de cálcio (fabricada por GOTOKU Chemical Co., LTD.) e similares, (3) amido de carboximetila de sódio (por exemplo, fabricado por Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), (4) hidroxipropilcelulose de baixa substituição (por exemplo, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), (5) amido de milho e similares.
[00104] Como a “crospovidona”, qualquer polímero reticulado que têm um nome químico homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona pode ser usado, que inclui polivinil polipirrolidona (PVPP) e homopolímero de 1-vinil-2- pirrolidinona. Exemplos específicos dos mesmos incluem Kollidon CL (fabricado por BASF), Kollidon CL-F (fabricado por BASF), poliplasdona XL (fabricada por ISP), poliplasdona XL-10 (fabricada por ISP), poliplasdona INF-10 (fabricada por ISP) e similares.
[00105] O teor do “desintegrador” supracitado na camada externa é, de modo geral, 0 a cerca de 15% em peso.
[00106] Exemplos do “agente corretor” supracitado incluem ácido cítrico (anidrido cítrico), ácido tartárico, ácido málico e similares.
[00107] Exemplos do “adoçante” supracitado incluem sacarina sódica, glicirizinato de dipotássio, aspartame, estévia, taumatina e similares.
[00108] O “sabor” supracitado pode ser qualquer dentre substâncias sintéticas e substâncias que ocorrem naturalmente e, por exemplo, limão, lima, laranja, mentol, morango e similares podem ser mencionados.
[00109] No comprimido da presente invenção, a “camada externa” é preferencialmente uma composição que contém P-CAB; um ou mais tipos de excipiente selecionados a partir do grupo que consiste em álcool de açúcar solúvel em água tais como manitol, eritritol e similares, celulose cristalina e carboximetilcelulose; um aglutinante tal como hidroxipropilcelulose e similares; e um lubrificante tal como estearato de magnésio e similares. Quando necessário, um regulador de pH tal como ácido fumárico e similares podem estar também contidos.
[00110] Para conferir função de sombreamento e/ou à prova de umidade função, ou para mascarar o sabor amargo, o comprimido da presente invenção tem opcional e adicionalmente uma “camada de revestimento” no exterior da camada externa (doravante no presente documento a “camada de revestimento” é algumas vezes referida como uma “camada de sobre- revestimento”).
[00111] A camada de sobre-revestimento contém um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em um polímero solúvel em água e um lubrificante.
[00112] Exemplos do “polímero solúvel em água” supracitado incluem polímero solúvel em água solúvel em etanol (por exemplo, derivado de celulose tal como hidroxipropilcelulose (HPC) e similares, polivinilpirrolidona e similares), polímero solúvel em água insolúvel em etanol (por exemplo, derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, sódio de carmelose e similares, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma guar e similares) e similares. Um tipo dentre esses polímeros solúveis em água pode ser usado unicamente, ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser também usados em combinação.
[00113] Como o polímero solúvel em água, um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose é/são preferenciais.
[00114] O teor do “polímero solúvel em água” na camada de sobre- revestimento é, de modo geral, cerca de 30 a cerca de 90% em peso.
[00115] Exemplos do “lubrificante” supracitado incluem talco, estearato de magnésio, éster de ácido graxo de sacarose, éster de ácido graxo de glicerol, glicol polietilênico, ácido esteárico, óleos hidrogenados e similares.
[00116] O teor do “lubrificante” na camada de sobre-revestimento é, de modo geral, cerca de 5 a cerca de 40% em peso.
[00117] A camada de sobre-revestimento pode conter adicionalmente um agente de proteção leve tal como óxido de titânio (TiO2) e similares; um tensoativo tal como lauril sulfato de sódio, polisorbato (por exemplo, polisorbato 80), copolímero de polioxietileno-polioxipropileno e similares; e um agente dispersante tal como éster de ácido graxo de glicerol e similares.
[00118] Particularmente, a partir dos aspectos de melhoramento da propriedade de sombreamento e de mascarar o sabor amargo do comprimido, o comprimido da presente invenção tem preferencialmente uma camada de sobre-revestimento, e a camada de sobre-revestimento preferencialmente contém o polímero solúvel em água e o agente de proteção leve mencionados acima.
[00119] A camada de sobre-revestimento é formada aplicando-se uma solução de sobre-revestimento obtida dissolvendo-se ou suspendendo-se um polímero solúvel em água, um lubrificante e similares em um solvente tal como água e similares na camada externa do comprimido da presente invenção por um método geral de revestimento (por exemplo, um método para pulverizar a solução de revestimento na superfície de camada externa do comprimido da presente invenção usando-se uma máquina de revestimento de película, um método para revestir por pulverização por um método de revestimento de leito fluidizado e similares).
[00120] (3) Método de produção do comprimido da presente invenção
[00121] O comprimido da presente invenção pode ser produzido revestindo-se o “comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico” no núcleo interno com uma camada intermediária quando desejado, e aspergindo-se uma solução ou suspensão que contém P-CAB por um método conhecido por si.
[00122] A “solução ou suspensão que contém P-CAB” é preparada dissolvendo-se ou suspendendo-se o P-CAB e um excipiente tal como álcool de açúcar solúvel em água e similares, e um aditivo tal como regulador de pH, aglutinante, lubrificante, agente de proteção leve e similares quando desejado em um solvente, tal como água e similares, e usada como uma solução de revestimento para a camada externa. A solução de revestimento supracitada pode ser aspergida no comprimido de núcleo interno (comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico, ou o comprimido com revestimento entérico supracitado que contém ácido acetilsalicílico, e revestido adicionalmente com uma camada intermediária) por um método geral (por exemplo, método para pulverizar em um comprimido de superfície usando-se uma máquina de revestimento de película, revestimento por pulverização que inclui o método de revestimento de leito fluidizado e similares, e similares). Quando necessário, ademais, um revestimento da camada de sobre-revestimento supracitada pode ser formado no exterior da camada externa.
[00123] Adicionalmente, o comprimido da presente invenção pode ser também produzido misturando-se P-CAB e um aditivo tal como excipiente e similares, adicionando-se, quando desejado, outro aditivo tal como aglutinante e similares, granulando-se a mistura para render um pó granulado de camada externa, misturando-se, então, com um componente de mistura de camada externa tal como outro excipiente e similares para render um pó misturado de camada externa, e preparando-se na forma de comprimidos o pó misturado de camada externa com o comprimido de núcleo interno (comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico ou o comprimido com revestimento entérico supracitado que contém ácido acetilsalicílico em que a camada intermediária é revestida adicionalmente).
[00124] Por exemplo, um aditivo tal como aglutinante, regulador de pH e similares é dissolvido ou suspenso em um solvente tal como água e similares para preparar uma solução de revestimento, que é aspergida em uma mistura de P-CAB, e um excipiente tal como álcool de açúcar solúvel em água, celulose cristalina e similares, e a mistura é granulada para render um pó granulado de camada externa. Então, o pó granulado de camada externa supracitado, e outro componente constituinte de camada externa tal como um excipiente tal como celulose cristalina e similares, lubrificante e similares são misturados para render um pó misturado de camada externa. Então, o comprimido de núcleo interno (comprimido com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico, ou o comprimido com revestimento entérico supracitado que contém ácido acetilsalicílico em que a camada intermediária é revestida adicionalmente), e o pó misturado de camada externa supracitado são produzidos em forma de comprimidos revestidos a seco, por meio de que o comprimido da presente invenção pode ser produzido.
[00125] O comprimido obtido pela preparação de comprimidos pode ser revestido adicionalmente com a camada de sobre-revestimento supracitada, quando necessário, no exterior da camada externa.
[00126] A “mistura” na etapa de produção supracitada é realizada por um método de mistura usado de modo geral. A “mistura” é realizada com o uso de um aparelho tal como o granulador vertical VG10 (fabricado por POWREX), granulador de leito fluidizado LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (todos fabricados por POWREX), FLO-5 M (fabricado por Freund Corporation), misturador do tipo V, misturador rotativo e similares.
[00127] Para a produção de um pó granulado de camada externa, um método de granulação tal como um método de granulação a tambor (por exemplo, método de granulação a tambor centrífuga), um método de granulação fluida, um método de granulação por agitação e similares são usados.
[00128] A “preparação de comprimidos revestidos a seco” é realizada por preparação em forma de comprimidos em punção única com o uso de Autograph (fabricado por Shimadzu Corporation) e similares, ou uma máquina de preparação de comprimidos revestidos a seco giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., ou fabricado por HATA TEKKOSHO CO., LTD.) e similares.
[00129] Após a preparação de comprimidos, quando necessário, “secagem” pode ser aplicada. Para secar, qualquer método usado para secar preparações em geral pode ser empregado, por exemplo, secagem a vácuo, secagem de leito fluidizado e similares.
[00130] O comprimido da presente invenção acima mencionada é útil como um tóxico inferior e medicamento de uso combinado seguro de P-CAB e ácido acetilsalicílico.
[00131] O comprimido da presente invenção pode ser administrado oralmente a mamíferos (por exemplo, humano, macaco, ovelha, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato, camundongo e similares) para o propósito de suprimir trombo e/ou embolização nas doenças cerebrovasculares e circulatórias, tratamento e profilaxia de úlcera causadas por agentes anti- inflamatórios não-esteroidais; e similares.
[00132] O comprimido da presente invenção contém P-CAB. Portanto, o mesmo mostra superior atividade anti-úlcera, ação inibidora de secreção de ácido gástrico, ação protetora da mucosa, ação de auxílio à erradicação de Helicobacter pylori e similares.
[00133] Para a erradicação ou o auxílio na erradicação de Helicobacter pylori, o comprimido da presente invenção, um antibiótico de penicilina (por exemplo, amoxicilina e similares) e um antibiótico de eritromicina (por exemplo, claritromicina e similares) podem ser usados em combinação.
[00134] Uma vez que o comprimido da presente invenção contém ácido acetilsalicílico, o mesmo é útil como um agente profilático e/ou terapêutico para doenças cerebrovasculares ou circulatórias, por exemplo, um inibidor de trombo e/ou embolização para angina pectoris (angina pectoris estável crônica, angina pectoris instável), infarto do miocárdio; um agente profilático e/ou terapêutico para transtorno cerebrovascular isquêmico (ataque isquêmico transitório (TIA), infarto cerebral); um inibidor de trombo e/ou embolização usado após a cirurgia de desvio de artéria coronária (CABG) ou de angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA); ou um agente profilático e/ou terapêutico para a doença de Kawasaki (que inclui sequela cardiovascular devido à doença de Kawasaki).
[00135] Portanto, o comprimido da presente invenção pode ser administrado para o propósito de tratar úlcera gástrica ou úlcera duodenal ou suprimir o início das mesmas, enquanto se continua a administração de ácido acetilsalicílico. Quando a profilaxia e/ou o tratamento de tal doenças é desejado, cerca de 10 mg a cerca de 40 mg de P-CAB são administradas por dia, e cerca de 70 mg a cerca de 120 mg de ácido acetilsalicílico são administradas por dia (baixa dose).
[00136] Adicionalmente, o ácido acetilsalicílico pode ser também usado como um tipo de fármaco anti-inflamatório não-esteroidal principalmente para o tratamento de dor, febre e inflamação. Os fármacos não-esteroidais anti-inflamatórios algumas vezes causam úlcera gástrica ou úlcera duodenal. Particularmente, no tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite e similares, a descontinuação da administração de fármacos não- esteroidais anti-inflamatórios é algumas vezes difícil uma vez que a QOL dos pacientes diminui acentuadamente. Em tais casos, o comprimido da presente invenção pode ser administrado para o propósito de tratar úlcera gástrica ou úlcera duodenal ou suprimir o início das mesmas, enquanto se continua a administração de um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal.
[00137] Quando tal tratamento é desejado, cerca de 10 mg a cerca de 40 mg de P-CAB são administradas por dia, e cerca de 240 mg a cerca de 400 mg de ácido acetilsalicílico são administradas por dia.
[00138] A dose diária do comprimido da presente invenção é determinada apropriadamente de acordo com o nível de sintomas, espécie de animal, idade, sexo, peso corpóreo do indivíduo de administração, temporização e intervalo de administração, o tipo do ingrediente ativo e similares, e não é particularmente limitada. O comprimido da presente invenção pode ser administrado uma vez por dia ou em 2 a 3 doses divididas.
[00139] Além disso, o comprimido da presente invenção é superior na propriedade de dissolução e estabilidade de preservação do ingrediente ativo (ácido acetilsalicílico e P-CAB).
[00140] Particularmente, no comprimido da presente invenção, contato com água no ácido acetilsalicílico como o ingrediente ativo é impedido. Dessa forma, a hidrólise dos mesmos é impedida e o ingrediente ativo mostra alta estabilidade de preservação.
[00141] Embora o ácido acetilsalicílico algumas vezes mostre baixo desempenho de combinação com P-CAB, o comprimido da presente invenção pode melhorar adicionalmente a estabilidade formando-se uma camada intermediária entre o núcleo interno e a camada externa e/ou uma camada de sobre-revestimento na camada externa.
EXEMPLOS
[00142] Embora a presente invenção seja explicada em maiores detalhes referindo-se aos a seguir exemplos, a presente invenção não é limitada a estes exemplos. EXEMPLO 1
[00143] Ácido acetilsalicílico (produto de granulação: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45.045 g), amido de milho (4.905 g), celulose cristalina (CEOLUS PH-101 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (2.925 g) e carmelose (2.925 g) foram pesados e misturados em um misturador rotativo. Isto foi produzido em forma de comprimido por uma máquina de preparação de comprimidos giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) com o uso de uma punção circular de R de Φ7.0 mm para render comprimidos de núcleo (peso de comprimido de 124 mg) do núcleo interno.
[00144] Uma solução de polisorbato 80 aquosa de 20% em peso (960 g) foi dissolvida em 21.940 g de água, aquecida a 70 °C, monoestearato de glicerol (488 g) foi adicionado, e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma dispersão de monoestearato de glicerol. À mesma foram adicionados copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nome comercial; fabricado por Evonik)) (24.290 g) (quantidade de sólido de 7.287 g), copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (Eudragit NE30D (nome comercial; fabricado por Evonik)) (2.696 g) (quantidade de sólido de 808,8 g), anidrido cítrico (8 g) e citrato de trietila (1.616 g) e a mistura foi misturada para render uma solução de revestimento entérico. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos de núcleo supracitados (60.760 g) foram revestidos com a solução de revestimento entérico supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de revestimento entérico de 13 mg por um comprimido para render comprimidos com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico (peso de comprimido de 137 mg).
[00145] Hidroxipropilcelulose (189,0 g) foi dissolvida em 1.188 g de água, talco (21,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento de camada intermediária. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos com revestimento entérico supracitados (2.740 g) que contém ácido acetilsalicílico foram revestidos com a solução de revestimento de camada intermediária supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada intermediária de 7,0 mg por um comprimido para render comprimidos de núcleo interno (peso de comprimido de 144,0 mg).
[00146] D-manitol (1.215 g), ácido fumárico (3,3 g) e hidroxipropilcelulose (90,0 g) foram dissolvidos em 11.450 g de água, fumarato de vonoprazan (402,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento que contém fumarato de vonoprazan. Com o uso de DRIACOATER (POWREX CORPORATION), os comprimidos de núcleo supracitados interno (2.880 g) foram revestidos com a solução de revestimento supracitada que contém fumarato de vonoprazan para uma quantidade de componente sólido de uma camada externa de 57,0 mg por um comprimido para render comprimidos revestidos a seco (peso de comprimido de 201 mg).
[00147] Hidroxipropilmetilcelulose (135,0 g) e talco esterilizado (27,0 g) foram dissolvidos em 1.458 g de água, óxido de titânio (18,0 g) foi adicionado e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma solução de sobre-revestimento. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos revestidos a seco supracitados (3.980 g) foram revestidos com a solução de sobre-revestimento supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de sobre-revestimento de 6,0 mg por um comprimido para propiciar os comprimidos da presente invenção que têm a camada de sobre-revestimento (peso de comprimido de 207 mg). EXEMPLO 2
[00148] Ácido acetilsalicílico (produto de granulação: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (57.000 g), amido de milho (6.270 g), celulose cristalina (CEOLUS PH-101 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (3.705 g) e carmelose (3.705 g) foram pesados e misturados em um misturador rotativo. Isto foi produzido em forma de comprimido por uma máquina de preparação de comprimidos giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) com o uso de uma punção circular de R de Φ6.5 mm para render comprimidos de núcleo (peso de comprimido de 124 mg) do núcleo interno.
[00149] Uma solução de polisorbato 80 aquosa de 20% em peso (960 g) foi dissolvida em 21.940 g de água, aquecida a 70°C, monoestearato de glicerol (488 g) foi adicionado, e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma dispersão de monoestearato de glicerol. À mesma foram adicionados copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nome comercial; fabricado por Evonik)) (24.290 g) (quantidade de sólido de 7.287 g), copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (Eudragit NE30D (nome comercial; fabricado por Evonik)) (2.696 g) (quantidade de sólido de 808,8 g), anidrido cítrico (8 g) e citrato de trietila (1.616 g) e a mistura foi misturada para render uma solução de revestimento entérico. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos de núcleo supracitados (8.680 g) foram revestidos com a solução de revestimento entérico supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de revestimento entérico de 13 mg por um comprimido para render comprimidos com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico (peso de comprimido de 137 mg).
[00150] Hidroxipropilcelulose (603,0 g) foi dissolvida em 3790 g de água, talco (67,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento de camada intermediária. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos com revestimento entérico supracitados (9.590 g) que contém ácido acetilsalicílico foram revestidos com a solução de revestimento de camada intermediária supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada intermediária de 6,7 mg por um comprimido para render comprimidos de núcleo interno (peso de comprimido de 143,7 mg).
[00151] Hidroxipropilcelulose (1350 g) e ácido fumárico (16,5 g) foram dissolvidos em 21.150 g de água para render uma solução de hidroxipropilcelulose aquosa de 6% em peso que contém ácido fumárico. Fumarato de vonoprazan (960,9 g), D-manitol (15.450 g), celulose cristalina (CEOLUS KG-1000 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (2.160 g) e carboximetilcelulose de sódio (1.080 g) foram pesados e a solução de hidroxipropilcelulose aquosa de 6% em peso supracitada (10.808 g) que contém ácido fumárico foi aspergida em um granulador de leito fluidizado (fabricado por POWREX, FD-WGS-30) para render um pó granulado. Celulose cristalina (CEOLUS KG-1000 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (1.050 g), estearato de magnésio (210 g) e o pó granulado supracitado (19.740 g) foram misturados por um misturador rotativo para render um pó misturado de camada externa.
[00152] O comprimido de núcleo interno supracitado (3.593 g) e o pó misturado de camada externa supracitado (7.500 g) foram produzidos na forma de comprimidos revestidos a seco (velocidade de rotação de 15 rpm, preparação de comprimidos pressão 8 kN) por uma máquina de preparação de comprimidos revestidos a seco giratória (fabricada por HATA TEKKOSHO CO., LTD.) com o uso de uma punção circular de 10 mm R de diâmetro. Comprimidos revestidos a seco que têm um peso de comprimido de 443,7 mg por comprimido (peso constituinte; comprimido de núcleo interno 143,7 mg, camada externa 300 mg) foram obtidos.
[00153] Hidroxipropilmetilcelulose (471,2 g) e talco esterilizado (64,0 g) foram dissolvidos em 5.377 g de água, óxido de titânio (116,8 g) foi adicionado e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma solução de sobre-revestimento. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos revestidos a seco supracitados (8.874 g) foram revestidos com a solução de sobre-revestimento supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de sobre-revestimento de 16,3 mg por um comprimido para render os comprimidos da presente invenção que têm a camada de sobre-revestimento (peso de comprimido de 460 mg). EXEMPLO 3
[00154] Ácido acetilsalicílico (produto de granulação: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45.045 g), amido de milho (4.905 g), celulose cristalina (CEOLUS PH-101 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (2.925 g) e carmelose (2.925 g) foram pesados e misturados em um misturador rotativo. Isto foi produzido em forma de comprimido por uma máquina de preparação de comprimidos giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) com o uso de uma punção circular de R de Φ7.0 mm para render comprimidos de núcleo (peso de comprimido de 124 mg) do núcleo interno.
[00155] Uma solução de polisorbato 80 aquosa de 20% em peso (960 g) foi dissolvida em 21.940 g de água, aquecida a 70°C, monoestearato de glicerol (488 g) foi adicionado, e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma dispersão de monoestearato de glicerol. À mesma foram adicionados copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nome comercial; fabricado por Evonik)) (24.290 g) (quantidade de sólido de 7.287 g), copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (Eudragit NE30D (nome comercial; fabricado por Evonik)) (2.696 g) (quantidade de sólido de 808,8 g), anidrido cítrico (8 g) e citrato de trietila (1.616 g) e a mistura foi misturada para render uma solução de revestimento entérico. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos de núcleo supracitados (60.760 g) foram revestidos com a solução de revestimento entérico supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de revestimento entérico de 13 mg por um comprimido para render comprimidos com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico (peso de comprimido de 137 mg).
[00156] Hidroxipropilcelulose (189,0 g) foi dissolvida em 1.188 g de água, talco (21,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento de camada intermediária. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos com revestimento entérico supracitados (2.740 g) que contém ácido acetilsalicílico foram revestidos com a solução de revestimento de camada intermediária supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada intermediária de 7,0 mg por um comprimido para render comprimidos de núcleo interno (peso de comprimido de 144,0 mg).
[00157] D-manitol (1.218 g) e hidroxipropilcelulose (90,0 g) foram dissolvidos em 11.450 g de água, fumarato de vonoprazan (402,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento que contém fumarato de vonoprazan. Com o uso de DRIACOATER (POWREX CORPORATION), os comprimidos de núcleo supracitados interno (2.880 g) foram revestidos com a solução de revestimento supracitada que contém fumarato de vonoprazan para uma quantidade de componente sólido de uma camada externa de 57,0 mg por um comprimido para render comprimidos revestidos a seco (peso de comprimido de 201 mg).
[00158] Hidroxipropilmetilcelulose (135,0 g) e talco esterilizado (27,0 g) foram dissolvidos em 1.458 g de água, óxido de titânio (18,0 g) foi adicionado e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma solução de sobre-revestimento. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos revestidos a seco supracitados (3.980 g) foram revestidos com a solução de sobre-revestimento supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de sobre-revestimento de 6,0 mg por um comprimido para render os comprimidos da presente invenção que têm a camada de sobre-revestimento (peso de comprimido de 207 mg). EXEMPLO 4
[00159] Ácido acetilsalicílico (produto de granulação: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45.045 g), amido de milho (4.905 g), celulose cristalina (CEOLUS PH-101 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (2.925 g) e carmelose (2.925 g) foram pesados e misturados em um misturador rotativo. Isto foi produzido em forma de comprimido por uma máquina de preparação de comprimidos giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) com o uso de uma punção circular de R de Φ7.0 mm para render comprimidos de núcleo (peso de comprimido de 124 mg) do núcleo interno.
[00160] Uma solução de polisorbato 80 aquosa de 20% em peso (960 g) foi dissolvida em 21.940 g de água, aquecida a 70°C, monoestearato de glicerol (488 g) foi adicionado, e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma dispersão de monoestearato de glicerol. À mesma foram adicionados copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nome comercial; fabricado por Evonik)) (24.290 g) (quantidade de sólido de 7.287 g), copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (Eudragit NE30D (nome comercial; fabricado por Evonik)) (2.696 g) (quantidade de sólido de 808,8 g), anidrido cítrico (8 g) e citrato de trietila (1.616 g) e a mistura foi misturada para render uma solução de revestimento entérico. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos de núcleo supracitados (60.760 g) foram revestidos com a solução de revestimento entérico supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de revestimento entérico de 13 mg por um comprimido para render comprimidos com revestimento entérico que contém ácido acetilsalicílico (peso de comprimido de 137 mg).
[00161] Hidroxipropilmetilcelulose (189,0 g) foi dissolvida em 1.188 g de água, talco (21,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento de camada intermediária. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos com revestimento entérico supracitados (2.740 g) que contém ácido acetilsalicílico foram revestidos com a solução de revestimento de camada intermediária supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada intermediária de 7,0 mg por um comprimido para render comprimidos de núcleo interno (peso de comprimido de 144,0 mg).
[00162] D-manitol (1.218 g) e hidroxipropilcelulose (90,0 g) foram dissolvidos em 11.450 g de água, fumarato de vonoprazan (402,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento que contém fumarato de vonoprazan. Com o uso de DRIACOATER (POWREX CORPORATION), os comprimidos de núcleo supracitados interno (2.880 g) foram revestidos com a solução de revestimento supracitada que contém fumarato de vonoprazan para uma quantidade de componente sólido de uma camada externa de 57,0 mg por um comprimido para render comprimidos revestidos a seco (peso de comprimido de 201 mg).
[00163] Hidroxipropilmetilcelulose (135,0 g) e talco esterilizado (27,0 g) foram dissolvidos em 1.458 g de água, óxido de titânio (18,0 g) foi adicionado e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma solução de sobre-revestimento. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos revestidos a seco supracitados (3.980 g) foram revestidos com a solução de sobre-revestimento supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de sobre-revestimento de 6,0 mg por um comprimido para render os comprimidos da presente invenção que têm a camada de sobre-revestimento (peso de comprimido de 207 mg). EXEMPLO 5
[00164] Ácido acetilsalicílico (produto de granulação: fabricado por Novacyl Rhodine 3118) (45.045 g), amido de milho (4.905 g), celulose cristalina (CEOLUS PH-101 (nome comercial; fabricada por Asahi Kasei Corporation)) (2.925 g) e carmelose (2.925 g) foram pesados e misturados em um misturador rotativo. Isto foi produzido em forma de comprimido por uma máquina de preparação de comprimidos giratória (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) com o uso de uma punção circular de R de Φ7,0 mm para render comprimidos de núcleo (peso de comprimido de 124 mg) do núcleo interno.
[00165] Uma solução de polisorbato 80 aquosa de 20% em peso (960 g) foi dissolvida em 21.940 g de água, aquecida a 70°C, monoestearato de glicerol (488 g) foi adicionado, e a mistura foi dispersa por uma máquina de dispersão para render uma dispersão de monoestearato de glicerol. À mesma foram adicionados copolímero de ácido metacrílico LD (Eudragit L30D-55 (nome comercial; fabricado por Evonik)) (24.290 g) (quantidade de sólido de 7.287 g), copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (Eudragit NE30D (nome comercial; fabricado por Evonik)) (2.696 g) (quantidade de sólido de 808,8 g), anidrido cítrico (8 g) e citrato de trietila (1.616 g) e a mistura foi misturada para render uma solução de revestimento entérico. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos de núcleo supracitados (60.760 g) foram revestidos com a solução de revestimento entérico supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de revestimento entérico de 13 mg por um comprimido para render comprimidos de núcleo interno (peso de comprimido de 137 mg).
[00166] D-manitol (1.215 g), ácido fumárico (3,3 g) e hidroxipropilcelulose (90,0 g) foram dissolvidos em 11.450 g de água, fumarato de vonoprazan (402,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por uma máquina agitadora para render uma solução de revestimento que contém fumarato de vonoprazan. Com o uso de DRIACOATER (POWREX CORPORATION), os comprimidos de núcleo supracitados interno (2.740 g) foram revestidos com a solução de revestimento supracitada que contém fumarato de vonoprazan para uma quantidade de componente sólido de uma camada externa de 57,0 mg por um comprimido para proporcionar comprimidos revestidos a seco (peso de comprimido de 194 mg).
[00167] Álcool polivinílico (592 g), talco esterilizado (496 g), óxido de titânio (400 g), lauril sulfato de sódio (48 g) e éster de ácido graxo de glicerol (64 g) foram adicionados a 9.070 g de água, e a mistura foi dissolvida agitando-se para render uma solução de sobre-revestimento. Com o uso de DRIACOATER (fabricado por POWREX), os comprimidos revestidos a seco supracitados (3.840 g) foram revestidos com a solução de sobre-revestimento supracitada para uma quantidade de componente sólido de uma camada de sobre-revestimento de 16,0 mg por um comprimido para render os comprimidos da presente invenção que têm a camada de sobre-revestimento (peso de comprimido de 210 mg).
[00168] As formulações das preparações dos Exemplos 1 a 5 são mostradas na Tabela 1 a seguir.
Figure img0001
Figure img0002
Figure img0003
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00169] Conforme descrito em detalhe acima, o comprimido da presente invenção é útil como um medicamento de uso combinado de P-CAB e ácido acetilsalicílico.
[00170] O comprimido da presente invenção pode ser usado para o tratamento de úlcera gástrica ou úlcera duodenal, ou suprimir o início das mesmas enquanto se continua a administração de ácido acetilsalicílico para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cerebrovasculares e circulatórias, ou para o tratamento de dor, febre e inflamação.
[00171] Esse pedido tem por base um pedido de patente n° 2015151336 depositado no Japão, cujo conteúdo é incorporado em sua totalidade no presente documento.

Claims (12)

1. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo interno e uma camada externa, em que o núcleo interno é um comprimido com revestimento entérico que compreende ácido acetilsalicílico, e a camada externa compreende um bloqueador de ácido de potássio competitivo livre de revestimento entérico, e um ácido orgânico selecionado a partir do grupo consistindo em ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido oleico, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malônico, anidrido cítrico, anidrido maleico, anidrido ftálico e ácido málico, em que o bloqueador de ácido de potássio competitivo é 1-[5- (2-fluorofenil)-1-(piridina-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (vonoprazan) ou um sal do mesmo.
2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor de ácido acetilsalicílico é 70 mg a 120 mg por um comprimido.
3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma camada intermediária entre o núcleo interno e a camada externa.
4. Comprimido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a camada intermediária compreende um polímero solúvel em água.
5. Comprimido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água é um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose.
6. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é ácido fumárico.
7. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma camada de revestimento no exterior da camada externa.
8. Comprimido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a camada de revestimento compreende um polímero solúvel em água.
9. Comprimido de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água é um ou mais tipos selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose.
10. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada de revestimento entérico no núcleo interno compreende copolímero de ácido metacrílico LD e copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila.
11. Comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a razão do teor de copolímero de ácido metacrílico LD e copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila (copolímero de ácido metacrílico LD:copolímero metacrílico de metil-acrilato de etila) é 85:15 a 95:5 em uma razão de peso.
12. Método para produzir um comprimido como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende pulverizar uma solução ou suspensão que compreende um bloqueador de ácido de potássio competitivo em um comprimido com revestimento entérico que compreende ácido acetilsalicílico (quando o comprimido com revestimento entérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 compreende adicionalmente uma camada intermediária, comprimido com revestimento entérico que compreende ácido acetilsalicílico e após revestir a camada intermediária).
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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