TWI710379B - 錠劑 - Google Patents

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内山善
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日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明係提供活性成分(鉀離子競爭性酸阻斷劑及乙醯水楊酸)之安定性高，投予後活性成分之藥理效果可安定且快速表現的錠劑。
本發明為具有內核及外層之錠劑，內核為含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠，外層含有未經腸溶性包覆之鉀離子競爭性酸阻斷劑。

Description

錠劑
本發明係有關含有作為活性成分之鉀離子競爭性酸阻斷劑(以下，亦簡稱為「P-CAB」)及乙醯水楊酸之錠劑。更詳言之，本發明係有關上述活性成分之安定性優越，投予後藥理效果安定且快速表現之錠劑。
以腦血管、循環器官領域疾病中血栓及/或栓塞形成的抑制(抗血小板療法)為目的所投予低劑量之乙醯水楊酸會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍。由於經由停止投予乙醯水楊酸，有可能會形成血栓及/或栓塞，因此認為抑制潰瘍發症之同時繼續投予低劑量之乙醯水楊酸是重要的。
又，已知乙醯水楊酸亦為非類固醇性抗炎症藥(NSAIDs)，主要用於治療疼痛、發熱、炎症，惟，藉由非類固醇性抗炎症藥會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍。尤其是於治療類風濕性關節炎或變形性關節症等，由於生活品質(QOL)顯著降低，要停止投予非類固醇性抗炎症藥有困難。因此，認為抑制潰瘍發症之同時繼續投予低劑量之乙醯水楊酸是重要的。
另一方面，蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprozole)等苯并咪唑系化合物之氫離子幫浦抑制劑(以下，亦簡稱為「PPI」)具有胃酸分泌抑制作用或胃黏膜防禦作用等，廣泛被使用作為消化性潰瘍治療劑等，近年來，作為有效地抑制胃酸分泌且改善已知為氫離子幫浦抑制劑問題點之於酸性條件下不安定性、以代謝酵素多型為基礎之效果參差不齊及藥物間相互作用之藥劑，鉀離子競爭性酸阻斷劑廣受注目。尤其是沃諾普拉贊(vonoprazan)製劑，於日本己承認「低劑量乙醯水楊酸投予時之胃潰瘍或十二指腸潰瘍的再發症抑制」及「非類固醇性抗炎症藥投予時之胃潰瘍或十二指腸潰瘍的再發症抑制」之效能，對於起因於乙醯水楊酸投予之胃潰瘍或十二指腸潰瘍的發症抑制，亦證實臨床上之效果。
於專利文獻1(國際公開第97/25064號)揭示以含有以腸溶性包覆層保護之酸感受性氫離子幫浦抑制劑、至少1種非類固醇性抗炎症藥及所期望之醫藥上容許之賦形劑，為固定單位劑型為特徴之經口投予用醫藥劑型。
於專利文獻2(國際公開第2007/064274號)揭示為同時含有乙醯水楊酸或其衍生物及酸感受性氫離子幫浦抑制劑作為活性成分，進一步地，根據情況，含有藥學上容許之賦形劑之經口醫藥劑型，該劑型以含有酸感受性氫離子幫浦抑制劑之各個物理單元及含有1個或1個以上乙醯水楊酸或其衍生物之其他各個物理單元之群，為經口多劑混合藥劑型之形態為特徴，至少該氫離子幫浦抑制 劑為經腸溶性包覆層保護之經口醫藥劑型。
於專利文獻3(國際公開第2005/076987號)揭示含有(a)治療上有效量之至少1種對酸為不安定之氫離子幫浦抑制劑；(b)至少一種充分量之用於將胃液之pH上昇到可防止至少數個氫離子幫浦抑制劑在胃液內酸分解之pH之緩衝劑及(c)至少一種治療上有效量之非類固醇系抗炎症藥之藥學組成物。
於專利文獻4(國際公開第2002/098352號)揭示對患者適合經口投予之單位劑型之藥劑組成物，以含有(a)於投予1種或複數種上述單位劑型後將上述患者胃內之pH值至少上昇至3.5之有效量存在之酸抑制藥，及(b)於投予1種或複數種上述單位劑型後用於減輕或除去上述患者之疼痛或炎症之有效量之非類固醇性抗炎症藥，上述單位劑型於上述酸抑制藥之後將上述非類固醇性抗炎症藥協調性釋出，亦即先釋出酸抑制藥，將胃內之pH至少上昇至3.5後再釋出以腸溶性被覆覆蓋之非類固醇性抗炎症藥為特徴之藥劑組成物。
於專利文獻5(國際公開第2013/081177號)揭示為具有內核及外層之有核錠，為含有內核為含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠，外層為含有氫離子幫浦抑制劑之腸溶性細粒之有核錠。
另，沃諾普拉贊或乙醯水楊酸，係各自作為單劑都有市售，惟，對於同時含有沃諾普拉贊等P-CAB及乙醯水楊酸之錠劑則未知。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第97/25064號
[專利文獻2]國際公開第2007/064274號
[專利文獻3]國際公開第2005/076987號
[專利文獻4]國際公開第2002/098352號
[專利文獻5]國際公開第2013/081177號
提供含有P-CAB及乙醯水楊酸兩者作為活性成分之製劑(合劑。亦稱為調配劑)，在臨床上之有用性極高。惟，要將含有複數活性成分之製劑實用化，比包含單一活性成分之製劑不容易。例如，活性成分從製劑中溶出之速度會影響投予後的經時性藥效分布，於製劑實用化，需將製劑組成調整使活性成分之溶出速度為最適當。惟，為合劑時，對於各活性成分需將溶出速度最適合化，在製劑學上之困難性高。又，需抑制因合劑中含有之複數活性成分相互作用引起之惡影響，例如保存或化學安定性的降低(活性成分經時性分解或活性降低等)、溶出安定性的降低(活性成分溶出模式經時性變化等)等。
另，隨著人口高齡化及/或生活環境變化，期待開發保有錠劑特徵之取用上的便利性、同時可容易服用之錠劑。
本發明人等為了解決上述課題，經過深入研究之結果發現含有將含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠作為內核，其外層中含有P-CAB之錠劑，其活性成分(乙醯水楊酸及P-CAB)之安定性高，投予後活性成分之藥理效果可安定且迅速表現，因而完成本發明。
亦即，本發明係提供[1]一種錠劑，為具有內核及外層之錠劑，內核為含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠，外層係含有未經腸溶性包覆之鉀離子競爭性酸阻斷劑，[2]如上述[1]所述之錠劑，其中，該鉀離子競爭性酸阻斷劑為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃諾普拉贊)或其鹽，[3]如上述[1]所述之錠劑，其中，該乙醯水楊酸之含量係錠劑每1錠為70mg至120mg，[4]如上述[1]所述之錠劑，其中，該錠劑於內核與外層之間具有中間層，[5]如上述[4]所述之錠劑，其中，該中間層係含有水溶性高分子，[6]如上述[5]所述之錠劑，其中，該水溶性高分子為選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所成之群組之1種或2種以上者，[7]如上述[1]所述之錠劑，其中，該外層更含有有機酸，[8]如上述[7]所述之錠劑，其中，該有機酸為富馬酸， [9]如上述[1]至[8]中任一項所述之錠劑，其中，該外層之外側更具有包覆層，[10]如上述[9]所述之錠劑，其中，該包覆層係含有水溶性高分子，[11]如上述[10]所述之錠劑，其中，該水溶性高分子為選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所成之群組之1種或2種以上者，[12]如上述[1]所述之錠劑，其中，該內核中之腸溶性包覆層係含有甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物，[13]如上述[12]所述之錠劑，其中，該甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物之含有比率(甲基丙烯酸共聚物LD：丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物)以重量比計為85：15至95：5及[14]一種上述[1]所述之錠劑之製造法，包含下述步驟：於含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠(上述腸溶性包覆錠更具有中間層時，於含有將中間層包覆後之乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠)噴霧含有鉀離子競爭性酸阻斷劑之溶液或懸濁液。
本發明之錠劑由於含有(1)具有強力的酸分泌抑制作用之P-CAB及(2)可作為在腦血管、循環器官領域疾病之預防及/或治療劑，例如狹心症(慢性安定狹心症、不安定狹心症)、心肌梗塞中血栓及/或栓塞形成之抑制 劑；虛血性腦血管障礙(暫時性腦虛血發作(TIA)、腦梗塞)之預防及/或治療劑；在冠動脈繞道手術(CABG)或經皮經血管冠動脈形成術(PTCA)施行後血栓及/或栓塞形成之抑制劑；或川崎病(包含因川崎病引起之心血管後遺症)之預防及/或治療劑有用之乙醯水楊酸，以在繼續投予乙醯水楊酸之同時，治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍，或抑制該等之發症為目的，可投予本發明之錠劑。
乙醯水楊酸為非類固醇性抗炎症藥之一種，主要亦可用於治療疼痛、發熱、炎症，以在繼續投予非類固醇性抗炎症藥之同時，治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍，或抑制該等之發症為目的，亦可投予本發明之錠劑。
本發明之錠劑在確保取用上的便利性之同時可容易服用。
另，本發明之錠劑活性成分(乙醯水楊酸及P-CAB)之保存安定性及溶出性優越，於本發明之錠劑投予後，活性成分之藥理效果安定且迅速地表現。
以下，對本發明加以詳細說明。
本發明之錠劑以具有內核及外層，內核為「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」，外層為含有「未經腸溶性包覆之P-CAB」為特徴。
(1)「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」
於本發明錠劑之「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」為含有1)乙醯水楊酸、2)可任意添加之添加劑及3)含有腸溶性包覆成分，構成錠劑之內核。
「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」可藉由將1)乙醯水楊酸及2)可任意添加之添加劑混合、打錠，獲得「含有乙醯水楊酸之裸錠」，將其藉由3)腸溶性包覆成分包覆而製造。
乙醯水楊酸可藉由本身公知之製造方法，例如可藉由將苯酚於高溫高壓下與二氧化碳及氫氧化鈉進行反應，形成水楊酸之二鈉鹽，以稀硫酸中和後將乙酸酐作用，進行乙醯化等之方法製造，亦可使用由各公司提供之製品。
此處，「包覆」不只限於將被包覆之對象(含有乙醯水楊酸之裸錠)之表面全體包覆之情況，不只限於部分包覆之情況，於被包覆對象之腸溶性包覆成分會被吸附或吸收之情況或將內核之裸錠包覆之情況，亦包含將乙醯水楊酸活性成分單體或含有其之細粒或顆粒包覆，作成腸溶性包覆錠之情況。
於本發明之錠劑，乙醯水楊酸之含量係錠劑每1錠通常為約70至約400mg。非類固醇性抗炎症藥主要以治療疼痛、發熱、炎症為目的時，於本發明之錠劑，乙醯水楊酸之含量係錠劑每1錠通常為約250至約400mg。
另一方面，於腦血管、循環器官領域之疾病，以血栓 及/或栓塞形成的抑制(抗血小板療法)等為目的時，於本發明之錠劑，乙醯水楊酸之含量係錠劑每1錠通常為約70mg至約120mg(較好為約100mg)。
又，乙醯水楊酸之含量對於本發明錠劑(亦即，包含外層等之最終錠劑)全量，通常為約10至約60重量%。
上述「可任意添加之添加劑」可使用賦形劑、崩解劑、流化劑、黏合劑、界面活性劑、潤滑劑等。
上述「賦形劑」可列舉例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。該等賦形劑除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。該「賦形劑」之含量對於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為約5至約30重量%，較好為約10至約20重量%。
上述「崩解劑」可列舉例如羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、α-化澱粉、明膠、低取代度羥丙基纖維素等。該等除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。尤其從含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠之崩解性及提昇乙醯水楊酸安定性之觀點而言，較好使用羧甲基纖維素。該「崩解劑」之含量對於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為約1至約20重量%，較好為約1至約10重量%。
上述「流化劑」可列舉例如輕質無水矽酸、含水二氧化矽、滑石粉、硬脂酸等。該等除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。該「流化劑」之含量對 於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為0至約10重量%。
上述「黏合劑」可列舉例如羥丙基纖維素、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、α-化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠末、明膠、普路蘭(pullulan)、低取代度羥丙基纖維素等。該等除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。該「黏合劑」之含量對於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為0至約10重量%。
上述「界面活性劑」可列舉例如月桂基硫酸鈉、聚環氧乙烷‧聚環氧丙烷‧乙二醇、聚山梨醇酯80等。該等除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。
上述「潤滑劑」可列舉例如硬化油、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、聚山梨醇酯80等。該等除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。
此處，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醇富馬酸酯鈉等潤滑劑由於與乙醯水楊酸之調配性差，本發明錠劑內核之裸錠較好不含硬脂酸、硬脂酸鎂等上述潤滑劑。
上述添加劑較好使用賦形劑、崩解劑、黏合劑等。
乙醯水楊酸與添加劑之混合係使用乙醯水楊酸之粉末或乙醯水楊酸與賦形劑之預混品(例如乙醯水楊酸與玉米澱粉之乾式造粒品(乙醯水楊酸：玉米澱粉=90：10(重量比)))進行均質化。由迴避打錠障礙或流動性不 良的目的而言，以藉由使用粒徑大、流動性優越之乙醯水楊酸造粒品與其他添加劑一同均質混合、打錠，製造含有乙醯水楊酸之裸錠較佳。
乙醯水楊酸與添加劑之「混合」，藉由通常使用之混合方法，例如混合、練合、造粒等進行。該「混合」使用例如直立式造粒機(Vertical granulator)VG10(帕雷克(Powrex)(股)公司製造)、萬能練合機(畑鐵工所(股)公司製造)、流動層造粒機LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60(帕雷克(股)公司製造)、V型混合機、轉鼓型混合機等裝置進行。
「打錠」使用壓縮試驗機(Autograph)(島津製作所(股)公司製造)等進行單次打錠或使用旋轉式打錠機(菊水製作所(股)公司製造或畑鐵工所(股)公司製造)等進行。
該將「含有乙醯水楊酸之裸錠」包覆之「腸溶性包覆成分」可使用纖維素苯二甲酸酯乙酸酯(CAP(商品名；Aquateric FMC公司製造)等)、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯(HP-55(商品名；信越化學工業(股)公司製造)等)、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如甲基丙烯酸共聚物LD(尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；伊諾力克(Evonik)公司製造)、可利克美(Kollicoat MAE)30DP(商品名；BASF公司製造)、波利奎(Polyquid)PA30(商品名；三洋化成公司製造)等)等)、羧甲基乙基纖維素、蟲膠等水分散性腸溶性高分子基劑；甲基丙烯酸酯共聚物(例如丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚 物(尤特奇NE30D(商品名；伊諾力克公司製造)等)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(尤特奇RL30D(商品名；伊諾力克公司製造)、尤特奇RS30D(商品名；伊諾力克公司製造)等)等)等緩釋性基劑；乙醇可溶性水溶性高分子(例如羥丙基纖維素(以下，亦稱為HPC)等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮等)、乙醇不溶性水溶性高分子(例如羥丙基甲基纖維素(以下，亦稱為HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、褐藻酸鈉、關華豆膠等)等水溶性高分子；檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘油酯、甘油三乙酸酯、萞麻油等可塑劑等。該等可單獨使用1種，亦可將2種以上混合使用。
上述「水分散性腸溶性高分子基劑」較好為甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)。該「水分散性腸溶性高分子基劑」之含量對於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為約3至約20重量%。
上述「緩釋性基劑」較好為丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物(methacrylate copolymer)。該「緩釋性基劑」之含量對於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為約0.3至約1.0重量%。該「緩釋性基劑」之含量對於水分散性腸溶性高分子基劑100重量份，通常為約5至約30重量份，較好為約5至約15重量份。
上述「可塑劑」較好為檸檬酸三乙酯等。 該「可塑劑」之含量對於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」全量，通常為約0.5至約3.0重量%。該「可塑劑」之含量對於水分散性腸溶性高分子基劑100重量份，較好為約10至約30重量份。
於「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」，構成腸溶性包覆層之腸溶性包覆成分，較好使用含有水分散性腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑之被覆劑，尤其以使用將甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物及丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物以規定之比例混合之被覆劑較佳。
例如，甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物與丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物之較佳含有比率(甲基丙烯酸共聚物(尤其是甲基丙烯酸共聚物LD)：甲基丙烯酸酯共聚物(尤其是丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物))以重量比為約85：15至約95：5，較好為約9：1。
上述「腸溶性包覆成分」除了上述之水分散性腸溶性高分子基劑、緩釋性基劑、水溶性高分子及可塑劑之外，亦可含有界面活性劑、潤滑劑、pH調整劑等各種添加劑。
上述「界面活性劑」可列舉例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、聚環氧乙烷‧聚環氧丙烷共聚物、月桂基硫酸鈉等，其中，較好為聚山梨醇酯及月桂基硫酸鈉。該「界面活性劑」之含量對於腸溶性包覆成分全 量，通常為約1至約5重量%。
上述「潤滑劑」可列舉例如滑石粉、單硬脂酸甘油等，其中，較好為單硬脂酸甘油。該「潤滑劑」之含量對於腸溶性包覆成分全量，通常為約1至約30重量%。
上述「pH值調整劑」可列舉例如檸檬酸酐。該「pH值調整劑」之含量對於腸溶性包覆成分全量，通常為0至約2重量%。
該腸溶性包覆成分對於「含有乙醯水楊酸之裸錠」之比例可在可調控乙醯水楊酸之耐酸性及溶出性之範圍內加以選擇，例如對於上述裸錠100重量份，通常為約3至約30重量份，較好為約5至約20重量份。
於「含有乙醯水楊酸之裸錠」上形成之「腸溶性包覆層」可形成複數層，必要時可適當選擇底襯用包覆層等腸溶性包覆層之其他種種包覆層之組合。
上述「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」對於「含有乙醯水楊酸之裸錠」，可藉由使用公知之包覆方法將「腸溶性包覆成分」包覆製造。
上述包覆方法並無特別限制，例如可使用膜被覆機等被覆機，藉由將含有腸溶性包覆成分之被覆液噴霧於裸錠而進行。
用於腸溶性包覆之上述被覆液，使用例如如上所述之水分散性腸溶性高分子基劑、緩釋性基劑、水溶性高分子、可塑劑、界面活性劑、潤滑劑、pH值調整劑 等腸溶性包覆成分之混合液。該混合液可為溶液，亦可為分散液，可使用水或乙醇等有機溶劑或該等之混液調製。該混合液中水分散性腸溶性高分子基劑、緩釋性基劑及水溶性高分子等聚合物成分之濃度通常為約0.1至約50重量%，較好為約5至約30重量%。
另，本發明之錠劑於內核與外層之間可具有中間層。該「中間層」為於內核「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」之腸溶性包覆層外側，必要時形成之包覆層。
於本發明之錠劑，上述中間層含有水溶性高分子。
中間層中含有之「水溶性高分子」可列舉乙醇可溶性水溶性高分子(例如羥丙基纖維素(HPC)等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮等)、乙醇不溶性水溶性高分子(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、褐藻酸鈉、關華豆膠等)等。該等水溶性高分子除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。
本發明之目的，作為中間層所含有之水溶性高分子，較好使用1種或2種以上選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所成群組者。
中間層之「水溶性高分子」之含量通常為約70至約95重量%。
於本發明之錠劑，中間層除了上述「水溶性高分子」以外，亦可含有潤滑劑等。
上述「潤滑劑」可列舉例如滑石粉、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、硬化油等。
於中間層，潤滑劑之含量通常為約5至約30重量%。
中間層之包覆可藉由通常之包覆方法，於內核「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」之腸溶性包覆層之外側實施，例如將含有上述水溶性高分子或潤滑劑之膜被覆液使用膜被覆機，噴霧於上述腸溶性包覆錠之表面之方法或藉由流動層被覆法等之噴塗被覆方法等進行。
於本發明之錠劑，內核與外層之間具有「中間層」時，由於強化內核之防濕效果，可期待提昇製劑之保存安定性。
又，於本說明書，亦有將「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」及「具有中間層之含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」稱為「內核錠」。
(2)「含有未經腸溶性包覆之P-CAB之外層」 (2)-1：關於鉀離子競爭性酸阻斷劑(P-CAB)
於本發明，P-CAB與以往之氫離子幫浦抑制劑(PPI)不同，可列舉於酸為安定，位於胃壁細胞之酸分泌最終階段之H+、K+-ATPase(氫離子幫浦)不需藉由酸活化，與鉀離子以競爭樣式可逆性阻礙，顯示酸分泌抑制作用之化合物或其鹽。
該等化合物可列舉以下之化合物。
[A]揭示於國際公開第2006/036024號、國際公開第 2007/026916號、國際公開第2008/108380號、國際公開第2010/024451號及國際公開第2010/110378號之化合物，例如1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃諾普拉贊)、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、 1-{5-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺、1-{1-(2-氟吡啶-3-基)-5-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺、1-{1-(2-氟吡啶-3-基)-5-[(3-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺、3-({1-(2-氟吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1H-吡唑-5-基}磺醯基)苯甲腈或該等之鹽(以下，將該等化合物群簡稱為「A群」)；[B]5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶(瑞伐拉讚(Revaprazan)(YH1885))或其鹽；[C]揭示於歐洲專利公開第1784404號之化合物，例如1-苯甲基-7-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1-(3-氟苯甲基)-7-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、YH4808或該等之鹽；[D]揭示於歐洲專利公開第2452680號或美國專利第8648080號之化合物，例如(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺 (-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氫色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲醯胺8-[{2,6-二甲基苯甲基}胺基]-N-[2-羥基乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺7-{[(4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2 H-色烯-4-基]氧基}-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺(德苟拉讚(Tegoprazan)(RQ-4))、RQ-774、或該等之鹽；[E]7-(4-氟苯甲基氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基環丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪(CS-526)或其鹽等。
上述中較好為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃諾普拉贊)、5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶(瑞伐拉讚(YH1885))、YH4808、7-{[(4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2 H-色烯-4-基]氧基}-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺(德苟拉讚(RQ-4))、RQ-774、7-(4-氟苯甲基氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基環丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪(CS-526)或該等之鹽，更好為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃諾普拉贊)或其鹽(尤其是沃諾普拉贊富馬酸鹽)。
上述「鹽」可列舉例如金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸 性胺基酸之鹽等。
金屬鹽之較佳例可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽等。
與有機鹼之鹽之較佳例可列舉例如與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等之鹽。
與無機酸之鹽之較佳例可列舉例如與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
與有機酸之鹽之較佳例可列舉例如與己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸酐、馬來酸酐、苯二甲酸、苯二甲酸酐、蘋果酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等之鹽。
與鹼性胺基酸之鹽之較佳例可列舉例如與精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等之鹽，與酸性胺基酸之鹽之較佳例可列舉例如與天冬胺酸、麩胺酸酸等之鹽。
(2)-2：「含有未經腸溶性包覆之P-CAB之外層」
如上所述，P-CAB由於在酸為安定且快速的表現藥效，因此，於本發明之錠劑，外層中含有之P-CAB較好為未實施腸溶性包覆者。
於本發明之錠劑，未經腸溶性包覆之P-CAB含於外層中。上述「外層」係於內核含有乙醯水楊酸之腸 溶性包覆錠之外側(於內核與外層之間具有中間層時為該中間層之外側)形成。外層除了P-CAB以外，亦可含有添加劑。
P-CAB之含量於「外層」中，通常為約1至約70重量%，較好為約3至約70重量%，對於本發明錠劑之全量，通常為約3至約20重量%，較好為約5至約10重量%。
上述「添加劑」可列舉例如水溶性糖醇等「賦形劑」。
上述「水溶性糖醇」係指將糖醇1g加入水中，於20℃，每5分鐘強力振動30秒鐘使混合，在約30分鐘以內溶化時必要之水量未達30mL之糖醇。
該「水溶性糖醇」可列舉例如山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉糖化物、木糖醇、還原帕拉金糖(palatinose)、赤蘚醇等，該等可單獨使用1種，亦可將其2種以上(較好為2至3種)以適當比例混合使用。
該「水溶性糖醇」較好可列舉甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇，更好可列舉甘露糖醇、赤蘚醇，最好可列舉甘露糖醇(尤其是D-甘露糖醇)。赤蘚醇通常使用將葡萄糖作為原料，經由酵母菌等發酵生產，粒度在50篩孔以下者。該赤蘚醇可由市售品(物產食物科(股)公司製造等)購得。
上述「賦形劑」除了水溶性糖醇之外，可列舉例如結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、白糖、澱粉、玉米澱粉、輕質無水矽酸、甲基矽酸鋁酸鎂等。該等 賦形劑除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。
上述「賦形劑」於「外層」中之含量通常為約30至約90重量%。
於本發明之錠劑，外層根據P-CAB之種類，亦可含有pH值調整劑作為添加劑。又，必要時亦可含有黏合劑、潤滑劑、遮光劑、著色劑、崩解劑、矯味劑、甜味料、香料等。
上述「pH值調整劑」可列舉有機酸等。
上述「有機酸」例如、P-CAB為上述「A群」中例示之化合物之有機酸鹽等，於具有親核性高之第1級或第2級胺基之化合物時較好含有。
該有機酸可列舉己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸酐、馬來酸酐、苯二甲酸酐、蘋果酸等。又，有機酸中，較好使用富馬酸、山梨酸、馬來酸、油酸、琥珀酸、酒石酸等羧酸，其中，更好為富馬酸、琥珀酸、酒石酸等，特好為富馬酸。
該等有機酸於具有第1級或第2級胺基之P-CAB化合物，藉由胺基，可防止於α或β-不飽和羰基化合物之反應，有助於製劑安定化。
該等有機酸可單獨使用1種，亦可同時使用2種以上。
於本發明之錠劑，外層含有有機酸時，有機酸於該外層中之含量通常為0.001至1.0重量%，較好為0.01至0.5重量%。
又，有機酸對於P-CAB之含有比率(重量比)較好為P-CAB：有機酸=1：0.001至1：0.01。
上述「黏合劑」可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、α-化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠末、明膠、普路蘭、低取代度羥丙基纖維素等。
上述「黏合劑」於外層中之含量通常為約1至約15重量%。
上述「潤滑劑」可列舉例如滑石粉、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、硬化油等。
上述「潤滑劑」於外層中之含量通常為約0.1至約3重量%。
上述「遮光劑」可列舉例如氧化鈦(TiO2)等。
上述「遮光劑」於「外層」中之含量通常為約0至約3重量%。
上述「著色劑」可列舉例如食用黄色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素；食用色澱色素；黄色氧化鐵、氧化鐵紅等著色顏料等。
上述「著色劑」於外層中之含量通常為約0至約3重量%。
上述「崩解劑」可使用於製劑領域慣用之崩解劑，可列舉例如(1)交聯聚維酮(例如克利酮(Corydon)CL-F(BASF公司製造))、(2)交聯羧甲基纖維素鈉(FMC-旭化 成(股)公司製造)、羧甲基纖維素鈣(五德藥品(股)公司製造)等稱為超級崩解劑之崩解劑、(3)羧甲基澱粉鈉(例如松谷化學(股)公司製造)、(4)低取代度羥丙基纖維素(例如信越化學工業(股)公司製造)、(5)玉米澱粉等。
該「交聯聚維酮」亦包含稱為聚乙烯聚吡咯啶酮(PVPP)、1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物者，亦可使用具有稱為1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物之化學名，經交聯之聚合物中之任何一種，具體例可列舉克利酮CL(BASF公司製造)、克利酮CL-F(BASF公司製造)、聚乙烯聚吡咯啶酮(polyplasdone)XL(ISP公司製造)、聚乙烯聚吡咯啶酮XL-10(ISP公司製造)、聚乙烯聚吡咯啶酮INF-10(ISP公司製造)等。
上述「崩解劑」於外層中之含量通常為0至約15重量%。
上述「矯味劑」可列舉例如檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸、蘋果酸等。
上述「甜味料」可列舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊(stevia)、索馬甜(thaumatin)等。
上述「香料」可為合成物及天然物中之任一種，可列舉例如檸檬、萊姆、橙、薄荷、草莓等。
於本發明之錠劑較好為「外層」可含有P-CAB；1種或2種以上選自由甘露糖醇、赤蘚醇等水溶性糖醇、結晶纖維素及羧甲基纖維素所成群組之賦形劑；羥 丙基纖維素等黏合劑；及硬脂酸鎂等潤滑劑之組成物，必要時另可含有富馬酸等pH調整劑。
為了附予遮光機能及/或防濕機能或遮掩苦味，本發明之錠劑於外層之外側可另具有「包覆層」。(以下，亦將該「包覆層」稱為「外被覆層」)。
外被覆層含有1種以上選自由水溶性高分子及潤滑劑所成群組者。
上述「水溶性高分子」可列舉乙醇可溶性水溶性高分子(例如羥丙基纖維素(HPC)等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮等)、乙醇不溶性水溶性高分子(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、褐藻酸鈉、關華豆膠等)等。該等水溶性高分子除了可單獨使用1種之外，亦可將2種以上併用。
水溶性高分子較好為1種或2種以上選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所成群組者。
「水溶性高分子」於外被覆層中之含量通常為約30至約90重量%。
上述「潤滑劑」可列舉例如滑石粉、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、硬化油等。
「潤滑劑」於外被覆層之含量通常為約5至約40重量%。
外被覆層另可含有氧化鈦(TiO2)等遮光劑； 月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、聚環氧乙烷．聚環氧丙烷共聚物等界面活性劑；甘油脂肪酸酯等分散劑。
尤其從提昇錠劑遮光性及遮掩苦味之觀點而言，本發明之錠劑較好具有外被覆層，外被覆層較好含有上記之水溶性高分子及遮光劑。
外被覆層使用將水溶性高分子、潤滑劑等溶解或懸濁於水等溶劑獲得之外被覆液藉由通常之包覆方法(例如將該被覆液使用膜被覆機，噴霧於本發明錠劑之外層表面之方法或藉由流動層被覆法等進行噴塗被覆等)，於本發明錠劑之外層上進行包覆形成。
(3)本發明錠劑之製造法
本發明之錠劑可藉由於中核之「含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠」根據所期望將中間層包覆後，將含有P-CAB之溶液或懸濁液，藉由本體公知之方法進行噴霧而製造之。
「含有P-CAB之溶液或懸濁液」除了P-CAB及水溶性糖醇等賦形劑之外，可根據所期望，將pH調整劑、黏合劑、潤滑劑、遮光劑等添加劑溶解或懸濁於水等溶劑中調製，作為外層之被覆液使用。對於內核錠(含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠或更含有將中間層包覆之上述乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠)，上述被覆液之噴霧可使用通常之方法(例如，使用膜被覆機噴霧於錠劑表面之方法或藉由流動層被覆法等進行噴塗被覆等)進行。另，必要時可於外 層之外側實施如上所述之外被覆層之包覆。
又，本發明之錠劑可由將P-CAB及賦形劑等添加劑混合，根據所期望，加入黏合劑等其他之添加劑，造粒，獲得外層造粒末，接著，與其他賦形劑等外層混合成分一起混合，獲得外層混合末，將該外層混合末與內核錠(含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠或含有另將中間層包覆之上述乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠)一同進行打錠，製造之。
例如將黏合劑、pH調整劑等添加劑溶解或懸濁於水等溶劑中，調製被覆液，於P-CAB及水溶性糖醇或結晶纖維素等賦形劑之混合物進行噴霧、造粒，獲得外層造粒末。接著，將上述外層造粒末與結晶纖維素等賦形劑或潤滑劑等其他外層構成成分混合，獲得外層混合末。接著，將內核錠(含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠或含有另將中間層包覆之上述乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠)與上述外層混合末藉由有核打錠，可製造本發明之錠劑。
打錠獲得之錠劑必要時可於外層之外側實施如上所述之外被覆層之包覆。
於上述製造步驟中之「混合」可藉由通常使用之混合方法進行。該「混合」可使用例如直立式造粒機VG10(帕雷克(股)公司製造)、流動層造粒機LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60(均為帕雷克(股)公司製造)、F LO-5M(佛因(Freund)產業(股)公司製造)、V型混合機、轉鼓型混合機等裝置進行。
外層造粒粉之製造可使用轉動造粒法(例如離心轉動造粒法)、流動造粒法、攪拌造粒法等造粒法。
「有核打錠」使用Autograph(島津製作所(股)公司製造)等進行單發打錠或旋轉式有核打錠機(菊水製作所(股)公司製造或畑鐵工所(股)公司製造)等進行。
打錠後必要時亦可進行「乾燥」。乾燥可使用例如真空乾燥、流動層乾燥等製劑通常於乾燥使用之任一種方法。
上述之本發明錠劑為低毒性，可作為安全之P-CAB與乙醯水楊酸之併用醫藥使用。
本發明之錠劑對於哺乳動物(例如人類、猴子、羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠等)，以抑制腦血管、循環器官領域之疾病中血栓及/或栓塞之形成、治療及預防起因於非類固醇系抗炎症劑之潰瘍等為目的，可經口投予。
本發明之錠劑由於含有P-CAB，具有優越之抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、幽門螺旋桿菌之除菌輔助作用等。
為了幽門螺旋桿菌之除菌或除菌補助，本發明之錠劑可與盤尼西林系抗生物質(例如安莫西林(amoxicillin)等)及紅黴素系抗生物質(例如開羅理黴素(clarithromycin)等)合併使用。
另一方面，本發明之錠劑由於含有乙醯水楊酸，可作為抑制在腦血管、循環器官領域之疾病，例如 狹心症(慢性安定狹心症、不安定狹心症)、心肌梗塞中血栓及/或栓塞之形成；預防及/或治療虛血性腦血管障礙(暫時性腦虛血發作(TIA)、腦梗塞)；抑制在冠動脈繞道手術(CABG)或經皮經血管冠動脈形成術(PTCA)施行後血栓及/或栓塞之形成；川崎病(包含因川崎病引起之心血管後遺症)之預防及/或治療劑使用。
因此，以邊繼續投予乙醯水楊酸邊治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍或抑制該等之發症為目的，可投予本發明之錠劑。以相關疾病的預防及/或治療為目的時，P-CAB每日投予約10mg至約40mg，乙醯水楊酸每日投予約70mg至約120mg(低劑量)。
又，乙醯水楊酸為非類固醇性抗炎症藥之一種，主要亦可用於治療疼痛、發熱、炎症。非類固醇性抗炎症藥會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍，尤其是在治療類風濕性關節炎或變形性關節炎等，病患之QOL顯著降低，要停止投予非類固醇性抗炎症藥有困難之情況。在該等情況，以邊繼續投予非類固醇性抗炎症藥邊治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍或抑制該等之發症為目的，可投予本發明之錠劑。
以該等治療為目的時，P-CAB每日投予約10mg至約40mg，乙醯水楊酸每日投予約240mg至約400mg。
本發明錠劑之1日投予量可依據症狀之程度、投予對象之動物種、年齡、性別、體重、投予之時期、間隔、活性成分之種類等適當設定，並無特別限制。又， 本發明之錠劑亦可1日1次或分成2至3次投予。
另，本發明之錠劑活性成分(乙醯水楊酸及P-CAB)之溶出性及保存安定性優越。
尤其是本發明之錠劑藉由防止與為活性成分之乙醯水楊酸之水分接觸，防止其水解，活性成分之保存安定性高。
又，乙醯水楊酸有與P-CAB之配合性差之情況，於本發明之錠劑，藉由於內核與外層之間設置中間層及/或於外層上設置外被覆層，可更提昇安定性。
[實施例]
藉由以下之實施例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於該等實施例。
[實施例1]
秤取乙醯水楊酸(造粒品：Novacyl公司製造Rhodine 3118)45045g、玉米澱粉4905g、結晶纖維素(協歐拉斯(Ceolus)PH-101(商品名；旭化成(股)公司製造))2925g、羧甲基纖維素2925g，以轉鼓型混合機混合。將此以旋轉打錠機(菊水製作所(股)公司製造)，使用
Figure 105123872-A0202-12-0030-3
7.0mmR面杵進行打錠，獲得內核之裸錠(錠劑重量124mg)。
將20重量%聚山梨醇酯80水溶液960g溶解於水21940g，於70℃加溫，加入單硬脂酸甘油酯488g，以分散機分散之，獲得單硬脂酸甘油酯分散液。於其中加入甲基丙烯酸共聚物LD(尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；伊諾力 克公司製造))24290g(固體物量7287g)、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇NE30D(商品名；伊諾力克公司製造))2696g(固體物量808.8g)、檸檬酸酐8g、檸檬酸三乙酯1616g，混合之，獲得腸溶性被覆液。使用德利亞被覆機(Doria coater)(帕雷克(股)公司製造)，將上述之裸錠60760g以上述腸溶性被覆液包覆至使錠劑每1錠腸溶性包覆層之固體成分量為13mg，獲得含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠(錠劑重量137mg)。
又，將羥丙基纖維素189.0g溶解於水1188g，加入滑石粉21.0g，以攪拌機攪拌之，獲得中間層被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠2740g以上述中間層被覆液包覆至錠劑每1錠中間層之固體成分量為7.0mg，獲得內核錠(錠劑重量144.0mg)。
將D-甘露糖醇1215g、富馬酸3.3g、羥丙基纖維素90.0g溶解於水11450g，添加沃諾普拉贊富馬酸鹽402.0g，以攪拌機攪拌之，獲得含有沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之內核錠2880g以含有上述沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液包覆至錠劑每1錠外層之固體成分量為57.0mg，獲得有核錠(錠劑重量201mg)。
將羥丙基甲基纖維素135.0g、滅菌滑石27.0g溶解於水1458g，添加氧化鈦18.0g，以分散機分散之，獲得外被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製 造)，將上述之有核錠3980g以上述外被覆液包覆至錠劑每1錠外被覆層之固體成分量為6.0mg，獲得具有外被覆層之本發明錠劑(錠劑重量207mg)。
[實施例2]
秤取乙醯水楊酸(造粒品：Novacyl公司製造Rhodine 3118)57000g、玉米澱粉6270g、結晶纖維素(協歐拉斯PH-101(商品名；旭化成(股)公司製造))3705g、羧甲基纖維素3705g，以轉鼓型混合機混合。將此以旋轉打錠機(菊水製作所(股)公司製造)，使用
Figure 105123872-A0202-12-0032-4
6.5mmR面杵進行打錠，獲得內核之裸錠(錠劑重量124mg)。
將20重量%聚山梨醇酯80水溶液960g溶解於水21940g，於70℃加溫，加入單硬脂酸甘油酯488g，以分散機分散之，獲得單硬脂酸甘油酯分散液。於此加入甲基丙烯酸共聚物LD(尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；伊諾力克公司製造))24290g(固體物量7287g)、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇NE30D(商品名；伊諾力克公司製造))2696g(固體物量808.8g)、檸檬酸酐8g、檸檬酸三乙酯1616g，混合之，獲得腸溶性被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之裸錠8680g以上述腸溶性被覆液包覆至錠劑每1錠腸溶性包覆層之固體成分量為13mg，獲得含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠(錠劑重量137mg)。
又，將羥丙基纖維素603.0g溶解於水3790g， 加入滑石67.0g，以攪拌機攪拌之，獲得中間層被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠9590g以上述中間層被覆液包覆至錠劑每1錠中間層之固體成分量為6.7mg，獲得內核錠(錠劑重量143.7mg)。
將羥丙基纖維素1350g、富馬酸16.5g溶解於水21150g，獲得含有富馬酸之6重量%羥丙基纖維素水溶液。秤取沃諾普拉贊富馬酸鹽960.9g、D-甘露糖醇15450g、結晶纖維素(協歐拉斯KG-1000(商品名；旭化成(股)公司製造))2160g、羧甲基澱粉鈉1080g，以流動層造粒機(帕雷克(股)公司製造、FD-WGS-30)將含有上述富馬酸之6重量%羥丙基纖維素水溶液10808g噴霧之，獲得造粒末。將結晶纖維素(協歐拉斯KG-1000(商品名；旭化成(股)公司製造))1050g、硬脂酸鎂210g及上述之造粒末19740g以轉鼓型混合機混合之，獲得外層混合末。
將上述內核錠3593g及上述外層混合末7500g以旋轉有核打錠機(畑鐵工所(股)公司製造)，使用直徑10mm R面之杵進行有核打錠(回轉數15rpm、打錠壓8kN)。獲得每1錠錠劑重量443.7mg(重量構成；內核錠143.7mg、外層300mg)之有核錠。
將羥丙基甲基纖維素471.2g、滅菌滑石64.0g溶解於水5377g，添加氧化鈦116.8g，以分散機分散之，獲得外被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之有核錠8874g以上述外被覆液包覆至錠劑每 1錠外被覆層之固體成分量為16.3mg，獲得具有外被覆層之本發明錠劑(錠劑重量460mg)。
[實施例3]
秤取乙醯水楊酸(造粒品：Novacyl公司製造Rhodine 3118)45045g、玉米澱粉4905g、結晶纖維素(協歐拉斯PH-101(商品名；旭化成(股)公司製造))2925g、羧甲基纖維素2925g，以轉鼓型混合機混合。將該等以旋轉打錠機(菊水製作所(股)公司製造)，使用
Figure 105123872-A0202-12-0034-5
7.0mmR面杵進行打錠，獲得內核之裸錠(錠劑重量124mg)。
將20重量%聚山梨醇酯80水溶液960g溶解於水21940g，於70℃加溫，加入單硬脂酸甘油酯488g，以分散機分散，獲得單硬脂酸甘油酯分散液。於該等中加入甲基丙烯酸共聚物LD(尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；伊諾力克公司製造))24290g(固體物量7287g)、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇NE30D(商品名；伊諾力克公司製造))2696g(固體物量808.8g)、檸檬酸酐8g、檸檬酸三乙酯1616g，混合之，獲得腸溶性被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之裸錠60760g以上述腸溶性被覆液包覆至錠劑每1錠腸溶性包覆層之固體成分量為13mg，獲得含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠(錠劑重量137mg)。
又，將羥丙基纖維素189.0g溶解於水1188g，加入滑石21.0g，以攪拌機攪拌，獲得中間層被覆液。使用 德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠2740g以上述中間層被覆液包覆至錠劑每1錠中間層之固體成分量為7.0mg，獲得內核錠(錠劑重量144.0mg)。
將D-甘露糖醇1218g、羥丙基纖維素90.0g溶解於水11450g，添加沃諾普拉贊富馬酸鹽402.0g，以攪拌機攪拌，獲得含有沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之內核錠2880g以含有上述沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液包覆至錠劑每1錠外層之固體成分量為57.0mg，獲得有核錠(錠劑重量201mg)。
將羥丙基甲基纖維素135.0g、滅菌滑石27.0g溶解於水1458g，添加氧化鈦18.0g，以分散機分散，獲得外被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之有核錠3980g以上述外被覆液包覆至錠劑每1錠外被覆層之固體成分量為6.0mg，獲得具有外被覆層之本發明錠劑(錠劑重量207mg)。
[實施例4]
秤取乙醯水楊酸(造粒品：Novacyl公司製造Rhodine 3118)45045g、玉米澱粉4905g、結晶纖維素(協歐拉斯PH-101(商品名；旭化成(股)公司製造))2925g、羧甲基纖維素2925g，以轉鼓型混合機混合。將該等以旋轉打錠機(菊水製作所(股)公司製造)，使用
Figure 105123872-A0202-12-0035-6
7.0mmR面杵進行打錠， 獲得內核之裸錠(錠劑重量124mg)。
將20重量%聚山梨醇酯80水溶液960g溶解於水21940g，於70℃加溫，加入單硬脂酸甘油酯488g，以分散機分散，獲得單硬脂酸甘油酯分散液。於該等中加入甲基丙烯酸共聚物LD(尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；伊諾力克公司製造))24290g(固體物量7287g)、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇NE30D(商品名；伊諾力克公司製造))2696g(固體物量808.8g)、檸檬酸酐8g、檸檬酸三乙酯1616g，混合之，獲得腸溶性被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之裸錠60760g以上述腸溶性被覆液包覆至錠劑每1錠腸溶性包覆層之固體成分量為13mg，獲得含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠(錠劑重量137mg)。
又，將羥丙基纖維素189.0g溶解於水1188g，添加滑石粉21.0g，以攪拌機攪拌，獲得中間層被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠2740g以上述中間層被覆液包覆至錠劑每1錠中間層之固體成分量為7.0mg，獲得內核錠(錠劑重量144.0mg)。
將D-甘露糖醇1218g、羥丙基纖維素90.0g溶解於水11450g，添加沃諾普拉贊富馬酸鹽402.0g，以攪拌機攪拌，獲得含有沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之內核錠2880g以含有上述沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液包覆至錠 劑每1錠外層之固體成分量為57.0mg，獲得有核錠(錠劑重量201mg)。
將羥丙基甲基纖維素135.0g、滅菌滑石27.0g溶解於水1458g，加入氧化鈦18.0g，以分散機分散，獲得外被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之有核錠3980g以上述外被覆液包覆至錠劑每1錠外被覆層之固體成分量為6.0mg，獲得具有外被覆層之本發明錠劑(錠劑重量207mg)。
[實施例5]
秤取乙醯水楊酸(造粒品：Novacyl公司製造Rhodine 3118)45045g、玉米澱粉4905g、結晶纖維素(協歐拉斯PH-101(商品名；旭化成(股)公司製造))2925g、羧甲基纖維素2925g，以轉鼓型混合機混合。將該等以旋轉打錠機(菊水製作所(股)公司製造)，使用
Figure 105123872-A0202-12-0037-7
7.0mmR面杵進行打錠，獲得內核之裸錠(錠劑重量124mg)。
將20重量%聚山梨醇酯80水溶液960g溶解於水21940g，於70℃加溫，加入單硬脂酸甘油酯488g，以分散機分散，獲得單硬脂酸甘油酯分散液。於該等中加入甲基丙烯酸共聚物LD(尤特奇(Eudragit)L30D-55(商品名；伊諾力克公司製造))24290g(固體物量7287g)、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇NE30D(商品名；伊諾力克公司製造))2696g(固體物量808.8g)、檸檬酸酐8g、檸檬酸三乙酯1616g，混合之，獲得腸溶性被覆液。使用德利亞被 覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之裸錠60760g以上述腸溶性被覆液包覆至錠劑每1錠腸溶性包覆層之固體成分量為13mg，獲得內核錠(錠劑重量137mg)。
將甘露糖醇1215g、富馬酸3.3g、羥丙基纖維素90.0g溶解於水11450g，添加沃諾普拉贊富馬酸鹽402.0g，以攪拌機攪拌，獲得含有沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之內核錠2740g以含有上述沃諾普拉贊富馬酸鹽之被覆液包覆至錠劑每1錠外層之固體成分量為57.0mg，獲得有核錠(錠劑重量194mg)。
將D-聚乙烯醇592g、滅菌滑石496g、氧化鈦400g、月桂基硫酸鈉48g、甘油脂肪酸酯64g添加於水9070g中，攪拌使溶解，獲得外被覆液。使用德利亞被覆機(帕雷克(股)公司製造)，將上述之有核錠3840g以上述外被覆液包覆至錠劑每1錠外被覆層之固體成分量為16.0mg，獲得具有外被覆層之本發明之錠劑(錠劑重量210mg)。
以下之表1表示實施例1至5之製劑配方。
Figure 105123872-A0202-12-0039-1
Figure 105123872-A0202-12-0040-2
[產業上利用之可能性]
如以上之詳述，本發明之錠劑可作為P-CAB與乙醯水楊酸之併用醫藥使用。
本發明之錠劑可以預防及/或治療腦血管、循環器官領域之疾病或用於治療疼痛、發熱、炎症，邊繼續投予乙醯水楊酸邊治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍，或抑制該等發症為目的使用。
本專利申請以於日本提出之專利申請2015-151336為基礎，其內容均包含於本說明書中。

Claims (11)

  1. 一種錠劑，為具有內核及外層之錠劑，內核為含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠，外層係含有有機酸及未經腸溶性包覆之鉀離子競爭性酸阻斷劑，其中，該有機酸係由己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸酐、馬來酸酐、苯二甲酸酐、蘋果酸所成之群組選擇之1種或2種以上。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該鉀離子競爭性酸阻斷劑為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃諾普拉贊)或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該乙醯水楊酸之含量，錠劑每1錠為70mg至120mg者。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該錠劑於內核與外層之間具有中間層。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之錠劑，其中，該中間層含有水溶性高分子，其中，該水溶性高分子為1種或2種以上選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所成之群組者。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該有機酸為富馬酸。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之錠劑，其中，該外層之外側更具有包覆層。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之錠劑，其中，該包覆層含 有水溶性高分子，其中，該水溶性高分子為1種或2種以上選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所成之群組者。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該內核中之腸溶性包覆層含有甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之錠劑，其中，該甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物之含有比率(甲基丙烯酸共聚物LD：丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物)以重量比計為85：15至95：5。
  11. 一種錠劑之製造法，係如申請專利範圍第1項所述之錠劑之製造法，包含下述步驟：於含有乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠(上述腸溶性包覆錠更具有中間層時，於含有將中間層包覆後之乙醯水楊酸之腸溶性包覆錠)噴霧含有有機酸及鉀離子競爭性酸阻斷劑之溶液或懸濁液，其中，該有機酸係由己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸酐、馬來酸酐、苯二甲酸酐、蘋果酸所成之群組選擇之1種或2種以上。
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