EA030433B1 - Энтеросолюбильная таблетка - Google Patents
Энтеросолюбильная таблетка Download PDFInfo
- Publication number
- EA030433B1 EA030433B1 EA201291136A EA201291136A EA030433B1 EA 030433 B1 EA030433 B1 EA 030433B1 EA 201291136 A EA201291136 A EA 201291136A EA 201291136 A EA201291136 A EA 201291136A EA 030433 B1 EA030433 B1 EA 030433B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablet
- enteric
- coating
- acid
- talc
- Prior art date
Links
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 47
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 47
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 37
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 22
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 29
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 166
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 47
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 45
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 44
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 44
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 36
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 22
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 22
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 15
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 15
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 15
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 15
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 description 7
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к энтеросолюбильной таблетке с улучшенной биодоступностью, которая быстро распадается после достижения кишечника, что позволяет активному ингредиенту растворяться, и в указанной таблетке обычно уменьшено количество применяемого талька, и она не содержит щелочной ингредиент.
Description
Изобретение относится к энтеросолюбильной таблетке с улучшенной биодоступностью, которая быстро распадается после достижения кишечника, что позволяет активному ингредиенту растворяться, и в указанной таблетке обычно уменьшено количество применяемого талька, и она не содержит щелочной ингредиент.
030433 Β1
030433
Область изобретения
Изобретение относится к энтеросолюбильной таблетке, обладающей высокой устойчивостью к кислоте, и эта устойчивость препятствует растворению лекарства во время нахождения в желудке и сразу после выхода из желудка и позволяет начинать растворение лекарства первый раз после достижения кишечника.
Уровень техники
Энтеросолюбильное покрытие широко используется в различных целях главным образом защиты для лекарственных препаратов, неустойчивых к воздействию кислоты желудочного сока, для защиты слизистой оболочки желудка от лекарственных препаратов, раздражающих или повреждающих желудочную стенку и т.п. Существует множество таблеток, содержащих активный ингредиент и щелочной ингредиент, которые имеют покрытие энтеросолюбильным материалом (патентные документы 1-17). Дополнительно, известно использование сополимера метакриловой кислоты в качестве материала энтеросолюбильного покрытия. Сополимер метакриловой кислоты коммерчески доступен под названием полимер ΕυΌΚΛΟΙΤ (зарегистрированная торговая марка); производится компанией Еуошк ΙηάιικΙποκ АО). Дополнительно, также существует коммерчески доступный субстрат энтеросолюбильного покрытия Асгу1-Е2Е (зарегистрированная торговая марка, производимый Со1огсоп Ыб.) с добавлением бикарбоната натрия (щелочной ингредиент), предварительно смешанный с целью повышения диспергируемости полимера. Кроме того, известно общепринятое использование талька в качестве скользящего агента для субстрата энтеросолюбильного покрытия, и содержание талька относительно полимерного ингредиента (весовое соотношение) предпочтительно составляет 50% (непатентный документ 1).
В качестве соединения, проявляющего действие ингибирования обратного захвата серотонина и полезного для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, и тревожных расстройств, включающих в себя генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивное расстройство, известны производные 4-[2-(фенилсульфанил)фенил]пиперазина (патентные документы 18, 19).
Уровень техники
Патентные документы.
| [патентный | документ | 1] | Патент США № 4539198 |
| [патентный | документ | 2] | Патент США № 5711967 |
| [патентный | документ | 3] | ИО 98/27967 |
| [патентный | документ | 4] | ИО 2001/058424 |
| [патентный | документ | 5] | иЗ-А-2005/025824 |
| [патентный | документ | 6] | и5-А-2004/028737 |
| [патентный | документ | 7] | ИО 2004/108067 |
| [патентный | документ | 8] | ИО 2004/096208 |
| [патентный | документ | 9] | ИО 2005/041934 |
| [патентный | документ | 10] | иЗ-А-2005/118256 |
| [патентный | документ | 11] | ИО 2005/055955 |
| [патентный | документ | 12] | ИО 2005/072709 |
| [патентный | документ | 13] | ИО 2005/077420 |
| [патентный | документ | 14] | ИО 2005/099666 |
| [патентный | документ | 15] | НО 2005/105036 |
| [патентный | документ | 16] | НО 2005/105045 |
| [патентный | документ | 17] | ИО 2006/014973 |
| [патентный | документ | 18] | НО 2003/029232 |
| [патентный | документ | 19] | ИО 2008/113358 |
Непатентный документ.
[Непатентный документ 1]. Руководство по разработке рецептур и технологических способов для энтеросолюбильных покрытий Ошбейпе Гог Рогти1абоп Осус1ортсШ апб Ргосекк Тесйпо1оду Гог Еп1епс Соабпдк, ΕνΟΝΙΚ ΙΝΏυδΤΚΙΕδ, РЬагта Ро1утегк 03/2009, 3.1е.
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые изобретением.
Целью настоящего изобретения является улучшение устойчивости к кислоте препарата и повышение биодоступности активного ингредиента пероральной таблетки, содержащей в качестве активного ингредиента 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин или его соль.
Способы решения задач.
Для решения вышеупомянутых задач авторы настоящего изобретения провели интенсивные иссле- 1 030433
дования и обнаружили, что можно подавлять растворение активного ингредиента во время нахождения в желудке и сразу после выхода из желудка путем создания слоя энтеросолюбильного покрытия, содержащего тальк в количестве 40 мас.% или меньше от массы полимерного ингредиента и, по существу, не содержащего щелочного ингредиента, и в результате этого можно улучшать биодоступность и устойчивость к кислоте активного ингредиента, и таким образом осуществили настоящее изобретение.
Таким образом, в настоящем изобретении рассмотрено следующее:
[1] энтеросолюбильная таблетка, содержащая:
1) ядро таблетки, которое содержит 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин или его
соль,
2) слой энтеросолюбильного покрытия, содержащий:
a) один или более типов полимерных ингредиентов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты, гипромеллозы фталата, гипромеллозы ацетатсукцината, целлюлозы ацетатфталата и поливинилацетатфталата, и
b) тальк в количестве 40 мас.% или меньше от количества указанного полимерного ингредиента (ингредиентов), и
c) по существу, не содержащий щелочной ингредиент;
[2] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой полимерный ингредиент представляет собой сополимер метакриловой кислоты, состоящий из:
1) метакриловой кислоты, и
2) одного или более видов мономеров, выбранных из метилакрилата, этилакрилата и метилметакрилата;
[3] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [2], в которой сополимер метакриловой кислоты представляет собой:
1) сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата;
2) сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или
3) сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата;
[4] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой содержание талька составляет от 10 до 25 мас.%, полимерного ингредиента;
[5] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой средний размер частицы талька составляет от 0,1 до 15 мкм (объем частицы среднего размера: средний диаметр Э50);
[6] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой слой энтеросолюбильного покрытия дополнительно содержит пластификатор;
[7] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой вес полимерного ингредиента по отношению к площади поверхности ядра таблетки составляет от 4 до 6 мг/см2
Эффект изобретения.
При использовании энтеросолюбильной таблетки по настоящему изобретению можно предотвращать пропитывание таблетки желудочным соком путем повышения устойчивости таблетки к кислоте, и эта устойчивость, в свою очередь, подавляет гелеобразование таблетки и создает возможность для быстрого распада таблетки и растворения активного ингредиента после достижения кишечника. В результате, повышается биодоступность активного ингредиента. Энтеросолюбильная таблетка по изобретению является безопасной и нетоксичной и может оказывать положительный эффект при введении человеку.
Подробное описание изобретения
Далее приведено подробное объяснение изобретения.
В настоящем описании "энтеросолюбильная таблетка" представляет собой таблетку, имеющую содержащее активный ингредиент ядро, которое покрыто энтеросолюбильной оболочкой, в основе которой содержится энтеросолюбильный полимер. Настоящее изобретение относится предпочтительно к энтеросолюбильной таблетке, в которой ядро, содержащее активный ингредиент, имеет энтеросолюбильную оболочку, в основе которой содержится энтеросолюбильный полимер. Далее в настоящем изобретении энтеросолюбильная таблетка также иногда упоминается как таблетка настоящего изобретения.
Слой, состоящий из субстрата энтеросолюбильного покрытия в энтеросолюбильной таблетке, называется в настоящем описании слоем энтеросолюбильного покрытия.
Форма ядра, содержащего активный ингредиент, не имеет конкретных ограничений, при условии возможности последующего нанесения на это ядро субстрата энтеросолюбильного покрытия, и можно упомянуть таблетки, мелкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки, полученные компрессионным формованием мелкодисперсных гранул, или гранулы и тому подобное. Для производства энтеросолюбильной таблетки предпочтительной является форма таблетки. Содержащее активный ингредиент ядро, которое имеет форму таблетки, далее в изобретении также упоминается как сердцевина таблетки.
В настоящем описании "субстрат энтеросолюбильного покрытия" означает субстанцию, содержащую энтеросолюбильный полимер, скользящий агент, пластификатор, пигмент и т.п., и означает основу для покрытия вышеупомянутого ядра, содержащего активный ингредиент.
В настоящем описании "энтеросолюбильный полимер" не имеет конкретных ограничений и, например, можно упомянуть один или более видов полимерных ингредиентов, выбранных из следующего:
- 2 030433
сополимер метакриловой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (далее также упоминаемый как гипромеллозы фталат), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат (далее также упоминаемый как гипромеллозы ацетатсукцинат), целлюлозы ацетатфталат, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак и тому подобное. Среди них предпочтительным является один или более видов полимерных ингредиентов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты, гипромеллозы фталата, гипромеллозы ацетатсукцината, целлюлозы ацетатфталата и поливинилацетатфталата. В частности, предпочтительным является сополимер метакриловой кислоты, более предпочтительным является сополимер метакриловой кислоты, состоящий из 1) метакриловой кислоты и 2) одного или более видов мономеров, выбранных из метилакрилата, этилакрилата и метилметакрилата, и особенно предпочтительными являются 1) сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, 2) сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или 3) сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата.
Количество используемого энтеросолюбильного полимера варьирует в зависимости от размера, формы и других свойств ядра, содержащего активный ингредиент, поэтому, если ядро представляет собой таблетку, в плане устойчивости к кислоте и свойств распадаемости, количество энтеросолюбильного полимера обычно составляет приблизительно от 4 до 8 мг/см2, предпочтительно приблизительно 4-6 мг/см2 в пересчете на площадь поверхности ядра.
Слой энтеросолюбильного покрытия в таблетке по настоящему изобретению в качестве скользящего агента обычно содержит по меньшей мере тальк. Тальк содержится в количестве 40 мас.% или меньше относительно вышеупомянутых полимерных ингредиентов. В настоящем описании, если не указано иное, весовое соотношение с полимерными ингредиентами означает соотношение веса талька и веса твердых полимерных ингредиентов. Используемый тальк предпочтительно является тальком тонкодисперсного сорта, более конкретно, средний размер частиц талька (объем частицы среднего размера; средний размер И50) составляет от 0,1 до 15 мкм.
Если вес превышает 40%, тальк равномерно не диспергируется, тем самым создаются проблемы при производстве таблеток. Дополнительно, чтобы тальк мог действовать в качестве скользящего агента, его предпочтительное содержание приблизительно составляет 10%. С точки зрения диспергируемости предпочтительное содержание талька в весовом соотношении составляет от 10 до 25% относительно вышеупомянутых полимерных ингредиентов. Такое предназначенное для использования количество талька значительно меньше, чем количество, обычно используемое или рекомендованное в данной области техники.
Поскольку тальк диспергирован в слое энтеросолюбильного покрытия как нерастворимый ингредиент, уменьшение количества частиц и уменьшение размера частиц приводит к снижению водной проницаемости мембраны, и с помощью этих явлений можно ожидать повышение устойчивости к кислоте. Кроме того, поскольку при изготовлении субстрата энтеросолюбильного покрытия тальк находится в диспергированном состоянии, степень дисперсности повышается при небольшом количестве частиц талька и малом размере частиц, и это предотвращает седиментацию талька во время этапа нанесения покрытия и позволяет создать равномерную пленку слоя энтеросолюбильного покрытия.
Кроме того, в дополнение к тальку может содержаться другой скользящий агент. Примеры таких скользящих агентов включают в себя стеарат магния, эфир сахарозы и жирной кислоты, полиэтиленгликоль, стеариновую кислоту и тому подобное.
В таблетке по изобретению слой энтеросолюбильного покрытия при необходимости может содержать пластификатор. В настоящем описании нет конкретных ограничений для выбора "пластификаторов", среди которых можно упомянуть триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, эфир глицерина и уксусной кислоты и жирной кислоты, триацетин, дибутилфталат, полисорбат 80, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, их смесь и т.п., и предпочтительным пластификатором является триэтилцитрат. В плане способности к образованию пленки слоя энтеросолюбильного покрытия по настоящему изобретению пластификатор обычно содержится в весовом соотношении от 5 до 70% относительно вышеупомянутых полимерных ингредиентов, и специалисты в данной области техники могут определить его содержание в зависимости от вида полимера. При использовании сополимера метакриловой кислоты (в виде дисперсии) его предпочтительное содержание в весовом отношении составляет приблизительно от 10 до 20%.
В таблетке по настоящему изобретению слой энтеросолюбильного покрытия при необходимости может содержать пигмент. Используемый в настоящем описании термин "пигмент" означает краситель, красящий агент, краску и т.п., например, можно упомянуть диоксид титана, окись железа (красную, желтую), пищевой краситель желтый № 5, пищевой краситель синий № 2 и тому подобное.
В таблетке по настоящему изобретению слой энтеросолюбильного покрытия обычно, по существу, не содержит щелочной ингредиент. Щелочные ингредиенты в изобретении означают, например, такие ингредиенты, как бикарбонат натрия, гидроокись натрия, карбонат натрия, карбонат магния и т.п., которые с целью улучшения диспергируемости полимера добавляют к ΛεΓνΙ-ΕΖΕ производства фирмы Со1огсоп ЫД.
Выражение по настоящему изобретению "по существу, не содержит щелочной ингредиент" означает, что щелочной ингредиент не добавляют, если в изобретении не рассматривается отсутствие или присутствие следовых количеств щелочного ингредиента, который не влияет на такие свойства таблетки, как
- 3 030433
устойчивость к кислоте, свойства дезинтеграции, свойства растворения активного ингредиента и тому подобное.
Поскольку таблетка по настоящему изобретению содержит тальк в заданном соотношении и предпочтительно содержит подходящее количество пластификатора, можно достичь хорошей диспергируемости полимера без использования щелочного ингредиента, что подробно описано ниже в разделе примеров. Кроме того, таблетка обладает повышенной устойчивостью к кислоте, поэтому она имеет преимущества в качестве энтеросолюбильной таблетки. В таблетке по настоящему изобретению, не содержащей щелочного ингредиента, подавляется растворение активного ингредиента из таблетки в среде примерно с нейтральным диапазоном рН (уровень рН приблизительно 4,5), в результате чего можно получить превосходный энтеросолюбильный эффект таблетки, который заключается в том, что активный ингредиент начинает распадаться первый раз после достижения кишечника.
Термин "активный ингредиент" в настоящем описании означает соединение, обладающее фармакологическим действием.
"Активным ингредиентом" настоящего описания является 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин или его соль, которые описаны в патенте \УО 2003/029232.
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его соль можно получать способом, описанным в разделе примеров патента \УО 2003/029232.
Предпочтительной является фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль в виде соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. В качестве такой соли можно, например, использовать соль неорганической кислоты (например, соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.д.), или соль органической кислоты (например, соль муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, виннокаменной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.д.) и тому подобное. Среди вышеперечисленного предпочтительной является соль неорганической кислоты, и особенно предпочтительным является гидробромид.
Выделение и очистку 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина можно осуществлять способом сепарации, известным рег 8е, например, путем рекристаллизации, дистилляции, хроматографии и т.п.
Если 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин получают в свободной форме, его можно превращать в соль, представляющую собой цель изобретения, согласно способу, известному рег 8е, или с помощью аналогичного способа. Напротив, если это соединение получено в виде соли, ее можно превращать в свободную форму или в другую целевую соль согласно способу, известному рег 8е или аналогичному способу.
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин может представлять собой гидрат или негидрат. Примеры гидратов включают моногидрат, 1,5-гидрат, 2-гидрат и т.п. Кроме того, 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин также может присутствовать в виде сольвата с этанолом и т.п.
Ниже приведено описание способа изготовления энтеросолюбильной таблетки по изобретению.
(1) Ядро таблетки, содержащее активный ингредиент.
Изготовление ядра таблетки, на которое будет нанесен субстрат энтеросолюбильного покрытия, согласно настоящему изобретению можно осуществлять путем гранулирования и просеивания используемого активного ингредиента, наполнителя и связующего вещества, смешивания полученного просеянного порошка с дезинтегрирующим агентом и скользящим агентом и таблетирования смеси. В качестве наполнителя можно использовать общепринятые связующее вещество, дезинтегрирующий агент и скользящий агент, применяемые для производства таблеток. Дополнительно, каждый этап гранулирования, просеивания, смешивания и таблетирования можно выполнять общепринятыми способами.
Конкретных ограничений для наполнителя не существует, при этом можно упомянуть, например, один или более ингредиентов, выбранных из сахаридов, таких как лактоза, сахароза, маннит и т.п., крахмал, частично предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, сульфат кальция, преципитированный карбонат кальция, гидратированный диоксид кремния и тому подобное.
Конкретных ограничений для связующего вещества не существует, при этом можно упомянуть, например, один или более видов компонентов, выбранных из олигосахаридов или сахарных спиртов, таких как сахароза, глюкоза, лактоза, мальтоза, сорбит, маннит и т.п., из полисахаридов, таких как декстрин, крахмал, альгинат натрия, каррагинан, гуаровая смола, гуммиарабик, агар и т.п., из полимеров природного происхождения, таких как трагакант, желатин, клейковина и т.п., из производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п., из синтетических полимеров, таких как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиэтиленгликоль, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота и т.д. и тому подобное.
Конкретных ограничений для дезинтегрирующего вещества не существует, при этом можно упомя- 4 030433
нуть один или более видов ингредиентов, выбранных из кальция карбоксиметилцеллюлозы, натрия крахмала гликолята, кукурузного крахмала, гидроксипропилкрахмала, частично прежелатинизированного крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кальция кроскармеллозы, натрия кроскармеллозы, кросповидона и тому подобного.
Конкретных ограничений для скользящего вещества не существует, при этом можно упомянуть вещества, подобные веществам, используемым для вышеупомянутого слоя энтеросолюбильного покрытия. Примеры таких веществ включают в себя один или более видов ингредиентов, выбранных из талька, стеарата магния, стеарата кальция, коллоидного кварца, стеариновой кислоты, гидратированного диоксида кремния, восков, гидрогенизированного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, стеарилфумарата натрия и тому подобного.
Предпочтительно установлен такой размер ядра таблетки, что диаметр обычно составляет от 3 до 15 мм, предпочтительно от 5 до 8 мм.
(2) Таблетка с ядром, содержащим активный ингредиент, и оболочкой из субстрата энтеросолюбильного покрытия.
Субстрат энтеросолюбильной оболочки, используемый для покрытия, соответствует описанию выше. Можно применять субстрат энтеросолюбильного покрытия посредством растворения энтеросолюбильного полимера и талька в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса на водной основе. При необходимости также можно использовать пластификатор. Кроме того, можно наносить сухое покрытие, и этот способ содержит непосредственное распыление порошковой смеси полимера и талька и одновременное распыление пластификатора.
Субстрат энтеросолюбильного покрытия наносят в количестве, установленном на уровне приблизительно от 4 до 8 мг/см2, предпочтительно приблизительно от 4 до 6 мг/см2, при этом количество применяемого энтеросолюбильного полимера зависит от площади поверхности ядра таблетки.
Аппарат для нанесения покрытия может быть общеизвестным устройством. Например, для нанесения покрытия распылением можно использовать машину для нанесения покрытия, барабан для нанесения покрытия, аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или аппарат для нанесения покрытия в перемешанном псевдоожиженном слое. В качестве устройства для распыления, присоединенного к таким аппаратам, можно использовать любой воздушный распылитель, безвоздушный распылитель, трехжидкостной распылитель и тому подобное. В качестве устройств сухого типа можно упомянуть, например, центробежный аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, машину для нанесения покрытия, аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, центробежно-роторный аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое и тому подобное.
Для нанесения энтеросолюбильного покрытия на ядро таблетки, содержащее активный ингредиент, задействуют вышеупомянутый субстрат энтеросолюбильного покрытия в сочетании с аппаратом для покрытия. После завершения процедуры покрытия общепринятым способом можно осуществлять сушку, термообработку, процедуру полирования, нанесение сахарного покрытия, нанесения покрытия, в котором использована другая основа покрытия, и тому подобное.
При необходимости можно делать слой промежуточного покрытия, чтобы блокировать прямой контакт между активным ингредиентом и энтеросолюбильным полимером. Такой слой промежуточного покрытия может состоять из множества слоев.
Примеры веществ для покрытия, используемых для слоя промежуточного покрытия, включают в себя полимерные субстраты, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза, например, ТС-5 и т.д.), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и т.п., смешанные с сахарозой [очищенная сахароза (пульверизованная или не пульверизованная (сахарная пудра)) и т.д.], крахмальные сахара, такие как кукурузный крахмал и т.п., сахариды, такой как лактоза, мед и сахарный спирт (Ό-маннит, эритрит и т.д.), и подходящие подобные вещества, и тому подобное. По мере уместности слой промежуточного покрытия может дополнительно содержать наполнитель (например, легкий блокирующий агент (диоксид титана и т.д.), антистатическое вещество (диоксид титана, тальк и т.д.) и связующее вещество (полиэтиленгликоль и т.д.) и тому подобное), которые при необходимости добавляют для упомянутого ниже таблетирования.
Применяемое количество слоя промежуточного покрытия обычно составляет от приблизительно 0,02 мас.%. приблизительно до 0,10 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,02 мас.%, приблизительно до 0,05 мас.%, на 1 вес.ч. активного ингредиента, который содержится в ядре таблетки. Покрытие можно наносить общепринятым способом. Например, упомянутые компоненты слоя промежуточного покрытия предпочтительно разводить очищенной водой и т.п. (промежуточный раствор для покрытия слоя) и распылять раствор в виде жидкости. В этом случае вместе с ними предпочтительно распыляется связующее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза и т.п. Затем на слой промежуточного покрытия можно наносить субстрат энтеросолюбильного покрытия.
Энтеросолюбильные свойства изготовленных таким образом энтеросолюбильных таблеток можно оценивать, например, по наличию или отсутствию растворения активного ингредиента в первой жидкости в тесте распадаемости, сформулированном в Японской Фармакопее, или в буфере с уровнем рН при- 5 030433
близительно 4,5, оценивать по количеству упомянутого тестового раствора кислоты, который проникает в таблетку, и путем измерения времени распада таблетки в нейтральном буфере, представляющем собой вторую жидкость в тесте распадаемости согласно Японской Фармакопее.
Содержание активного ингредиента в энтеросолюбильной таблетке согласно настоящему изобретению приблизительно составляет от 1 до 30 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг на таблетку.
Далее более подробное объяснение настоящего изобретения приведено в виде примеров, сравнительного примера и экспериментального примера, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Различные добавки, используемые в справочных примерах, примерах, сравнительном примере и экспериментальном примере, представляют собой совместимые продукты из Японской Фармакопеи, 15-е издание или из японского перечня фармацевтических наполнителей 1араиеке РЬагтасеиИса1 ЕхархеШк, 2003.
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина гидробромид, используемый в примерах, сравнительных примерах и экспериментальных примерах, получали подходящим способом, описанным в примерах патента АО 2003/029232 и подобным способам. Дополнительно использовали эудрагит Еибгадй (зарегистрированная торговая марка, Ь30Ц-55, производимый фирмой Еуотс Микбгек АС) в качестве сополимера метакриловой кислоты (дисперсия). Еибгадй Ь30Ц-55 представляет собой дисперсионную форму сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (концентрация твердых веществ 30%) и содержит полисорбат 80 и лаурилсульфат натрия. Соотношение твердых веществ в композиции следующее: сополимер метакриловой кислоты (97 мас.%.): полисорбат 80 (2,3 мас.%.): лаурилсульфат натрия (0,7 мас.%).
Примеры
Изготовление субстрата 1 энтеросолюбильного покрытия (энтеросолюбильный раствор 1 для пленочного покрытия : тальк 25 мас.%.)
Состав композиции показан в табл. 1. Был подготовлен субстрат 1 для энтеросолюбильного покрытия (671,8 г, концентрация твердых веществ: 15 мас.%).
Для изготовления брали диоксид титана, окись железа III красную и окись железа желтую, которые плохо поддаются диспергированию, и помещали в диспергатор, способный создавать сильный сдвиг (скорость вращения приблизительно 10000 об/мин); остальные компоненты помещали в мешалку (приблизительно от 300 до 500 об/мин) для отдельного приготовления. В конце их смешивали для получения раствора для покрытия (аналогично последующим примерам). В ходе нанесения покрытия раствор для покрытия распыляли с перемешиванием в мешалке (приблизительно 300-500 об/мин), чтобы избежать коагуляции и седиментации твердых компонентов.
Таблица 1
| Композиция субстрата 1 энтеросолюбильного | 18,67 мг |
| покрытия сополимер метакриловой кислоты (дисперсия) | |
| (твердый компонент) | 5, 601 мг |
| Тальк | 1,4 мг |
| Триэтилцитрат | 0,56 мг |
| Диоксид титана | 0,7 мг |
| Окись железа красная | 0,07 мг |
| Окись железа желтая | 0,07 мг |
| Очищенная вода | 34,5 мг |
| Всего (твердое содержимое) | 55, 97 (8, 4 01)мг |
В полученном субстрате 1 энтеросолюбильного покрытия не выявлено осадка талька, и визуально подтверждается хорошая дисперсия.
Изготовление субстрата 2 энтеросолюбильного покрытия (энтеросолюбильный раствор 2 для пленочного покрытия : тальк 25 мас.%)
Состав композиции показан в табл. 2. Был подготовлен субстрат 2 для энтеросолюбильного покрытия (3000,0 г, концентрация сухих веществ: 15 мас.%).
Для изготовления брали диоксид титана, окись железа красную и окись железа желтую, которые плохо поддаются диспергированию, и помещали в диспергатор, способный создавать сильный сдвиг (скорость вращения приблизительно 10000 об/мин); остальные компоненты помещали в мешалку (приблизительно от 300 до 500 об/мин) для отдельного приготовления. В конце их смешивали для получения раствора для покрытия (аналогично последующим примерам). В ходе нанесения покрытия раствор для покрытия распыляли с перемешиванием в мешалке (приблизительно 300-500 об/мин), чтобы избежать коагуляции и седиментации твердых компонентов.
- 6 030433
Таблица 2
| Композиция субстрата 2 энтеросолюбильного | |
| покрытия | |
| сополимер метакриловой кислоты (дисперсия) | 2 0/0 мг |
| (твердый компонент) | б / 0 мг |
| Тальк | 1,5 мг |
| Триэтилцитрат | 0,6 мг |
| Диоксид титана | 0,7 5 мг |
| Окись железа красная | 0,075 мг |
| Окись железа желтая | 0,075 мг |
| Очищенная вода | 37/0 мг |
| Всего (твердое содержимое) | 60,0 (9, 0) мг |
В полученном субстрате 2 энтеросолюбильного покрытия не выявлено осадка талька, и визуально подтверждается хорошая степень дисперсии.
Изготовление субстрата 3 энтеросолюбильного покрытия (энтеросолюбильный раствор 3 для пленочного покрытия : тальк 40 мас.%).
Состав композиции показан в табл. 3. Был подготовлен субстрат 3 для энтеросолюбильного покрытия (988,5 г, концентрация сухих веществ: 15 мас.%).
Для изготовления брали диоксид титана, окись железа красную и окись железа желтую, которые плохо поддаются диспергированию, и помещали в диспергатор, способный создавать сильный сдвиг (скорость вращения приблизительно 10000 об/мин); остальные компоненты помещали в мешалку (приблизительно 300-500 об/мин) для отдельного приготовления. В конце их смешивали для получения раствора для покрытия (аналогично последующим примерам). В ходе нанесения покрытия раствор для покрытия распыляли с перемешиванием в мешалке (приблизительно 300-500 об/мин), чтобы избежать коагуляции и седиментации твердых компонентов.
Таблица 3
| Композиция 3 субстрата энтеросолюбильного | 2 0,0 мг |
| покрытия сополимер метакриловой | кислоты (дисперсия) |
| (твердый компонент) | б, 0 мг |
| Тальк | 2,4 мг |
| Триэтилцитрат | 0, 6 мг |
| Диоксид титана | 0/75 мг |
| Окись железа красная | 0,075 мг |
| Окись железа желтая | 0,075 мг |
| Очищенная вода | 42 мг |
| Всего (твердое содержимое) | 65,9 (9,9) мг |
В полученном субстрате 3 энтеросолюбильного покрытия не выявлено осадка талька, и визуально подтверждается хорошая степень дисперсии.
Изготовление ядра таблетки из 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина гидробромида, далее сокращенно называемого "соединением А").
(Изготовление ядра таблетки 5 мг).
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 4.
Конкретно, соединение А (235,1 г, измененное содержимое), маннит (4094,0 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (555,0 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (ΡΌ-58, производство РОУВЕХ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (277 6,0 г) гидроксипропилцеллюлозы (166,4 г) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (4505,0 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Р-3, производства 8НОУА КАСАКИ ΚΙΚΑΙ Со., ЬТИ.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (4095,0 г), микрокристаллическую целлюлозу (225,0 г), натрия крахмал гликолят (135,2 г) и стеарат магния (45,065 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-158, производство компании 8НОУА КАСАКи К1КА1 СО, ЬТИ.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (АОИА0512882А1, производство К1Ки8И1 8Е18АКИ8НО ЬТИ.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки (5 мг).
- 7 030433
Таблица 4
| Композиция ядра таблетки 5 мг, содержащего | |
| соединение А | |
| Соединение А | 6, 355 мг |
| МАННИТ | 110,645 мг |
| Микро кри с т аллич е с ка я целлюлоза | 22,5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4,5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Всего | 150 мг |
| (Изготовление ядра таблетки) | 10 мг |
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 5.
Конкретно, соединение А (6158 г, измененное содержимое), маннит (50590 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7275 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (ΡΌ-Α8Ο-60, производство ΡΘΑΚΕΧ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36397 г) гидроксипропилцеллюлозы (2483 г, поступающий в увеличенном количестве) в очищенной воде (38,89 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (63200 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Ρ-78, производства 8ΗΘΑΛ КАСАКИ ΚΙΚΑΙ Со., ЬТЭ.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62240 г), микрокристаллическую целлюлозу (3420 г), натрия крахмал гликолят (2052 г) и стеарат магния (684 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-4008, производство компании 8ΗΘΑΑ КАСАКИ ΚΙΚΑΙ СО, ЙТЭ.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (АЦИА0836882Л1, производство К1Ки8И1 8Е18АКИ8НО ЙТЭ.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки (10 мг).
Таблица 5
| Композиция ядра таблетки 10 мг, содержащего соединение А | |
| Соединение А | 12,71 мг |
| МАННИТ | 104,29 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4,5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Всего | 150 мг |
| (Изготовление ядра таблетки) | 15 мг |
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 6.
Конкретно, соединение А (704,7 г, измененное содержимое), маннит (3624 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (555,0 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (ΡΌ-58, производство ΡΟΑΡΕΧ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (2776 г) гидроксипропилцеллюлозы (166,6 г) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (4505,3 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Ρ-3, производства 8ΗΟΑΛ КАСАКИ К1КА1 Со., ЬТИ.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (4095,0 г), микрокристаллическую целлюлозу (224,9 г), натрия крахмал гликолят (135,0 г) и стеарат магния (45,059 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-158, производство компании 8НОАА КАСАКИ К1КА1 СО, ЬТЭ.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (АРИА0512882А1, производство К1КИ8И1 8Е18АКИ8НО ЬТЭ.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 6
Композиция ядра таблетки 15 мг, содержащего соединение А
- 8 030433
| Соединение А | 19,065 мг |
| МАННИТ | 97,935 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4, 5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4, 5 мг |
| Стеарат магния | 1, 5 мг |
| Всего | 150 мг |
| (Изготовление ядра таблетки) | 20 мг |
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 7.
Конкретно, соединение А (12370 г, измененное содержимое), маннит (4438 0 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7275 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (РП-У8О-60, производство РОУРЕХ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36405 г) гидроксипропилцеллюлозы (2483 г, поступающий в увеличенном количестве) в очищенной воде (38,89 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (63200 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Р-78, производства 8НОУА КАОАКИ ΚΙΚΑΙ Со., ЬТО.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62240 г), микрокристаллическую целлюлозу (3420 г), натрия крахмал гликолят (2052 г) и стеарат магния (684 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-4008, производство компании 8НОУА КАОАКИ ΚΙΚΑΙ СО, ЬТО.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (АОИА0836882Л1, производство К1Ки8И1 8Е18АКи8НО ЬТО.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки (20 мг).
Таблица 7
| Композиция ядра таблетки 20 мг, содержащего | |
| соединение А | |
| Соединение А | 25,42 мг |
| МАННИТ | 91, 58 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22, 5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4,5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Всего | 150 мг |
Пример 1. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 10 мг) с соединением А.
Ядро таблетки 10 мг (1000,0 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (НС-ЬАБО30, производство Ргеиий Согрогайои) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (350,0 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 156, 9 мг на таблетку, приблизительно 4,0 мг/см2 покрытия).
Пример 2. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 10 мг) с соединением А.
Ядро таблетки 10 мг (1000,0 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (НС-ЬАВО30, производство Ргеиий Согрогайои) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (428,1 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 158,4 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 3. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 10 мг) с соединением А.
Ядро таблетки 10 мг (1000,0 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия ((НС-ЬАВО30, производство Ргеиий Согрогайои) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (47 9,0 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 160,1 мг на таблетку, приблизительно 5,6 мг/см2 покрытия).
Пример 4. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением А.
Ядро таблетки 5 мг (3000,2 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ЭРС-500, производство РОУРЕХ) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (1233,0 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 159,1 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 5. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 15 мг) с соединением А.
Ядро таблетки 15 мг (3000,0 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ЭРС-500, производство РОУРЕХ) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (1230,0 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 158,5 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 6. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением А.
- 9 030433
Ядро таблетки 20 мг (3000,1 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ΌΚΓ-500, производство РОУРЕХ) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (1312,5 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 159,1 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 7. Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением А.
Ядро таблетки 20 мг (3301,4 г), содержащее соединение А, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ОРС-500. производство РОУРЕХ) и распыляли раствор для нанесения слоя промежуточного покрытия, имеющий композицию с пропорцией, указанной в табл. 8 (1630,0 г), для получения таблетки, покрытой промежуточным слоем (приблизительно 155,6 мг на таблетку).
Таблица 8
| Композиция промежуточного | раствора покрытия | для слоя |
| Гипромеллоза | 4, 5 мг |
| Макрогол 6000 | 0,9 мг |
| Тальк | 0, 6 мг |
| Очищенная вода | 54 мг |
| Всего (твердое содержимое) | 60,0 (6,0) мг |
Затем полученную таблетку, покрытую промежуточным слоем (3000,8 г), помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ΌΚΓ-500, производство РОУРЕХ) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (1200,0 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 164,9 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Экспериментальный пример.
Устойчивость к кислоте и свойства распадаемости энтеросолюбильных таблеток, полученных в примерах 1-7, были исследованы с помощью теста распадаемости согласно Японской Фармакопее. Тест проводили в течение 120 мин, используя раствор для теста на устойчивость к кислоте (0,1н. соляную кислоту или буферный раствор уксусной кислоты с рН 4,5), при этом измеряли поглощение кислоты. Затем, с помощью раствора для теста распадаемости (буферный раствор фосфорной кислоты, рН 6,8) измеряли время распада. Поглощение кислоты представляет собой способ оценки устойчивости к кислоте энтеросолюбильной таблетки. Если это значение составляет не более 10%, это означает отсутствие выраженного набухания таблетки. Таким образом, это является одним из показателей для заключения о наличии достаточной устойчивости к кислоте. Поглощение кислоты вычисляют по следующей формуле.
Поглощение кислоты (%) = (вес таблетки после теста - вес таблетки перед тестом)/вес таблетки перед тестом х 100.
Поглощение кислоты и время распада энтеросолюбильных таблеток, изготовленных в примерах 17, показано в табл. 9-12.
Таблица 9. Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (0,1н. соляная кислота) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, рН 6,8) (п=3)
| Показатель | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 |
| Поглощение кислоты (%) | 5,4 | 6, 4 | 7,9 |
| Время распада (минута) | 5, 3 | 4,4 | 3,8 |
Таблица 10. Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (буфер уксусной кислоты, рН 4,5) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, рН 6,8) (п=3)
| Показатель | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 |
| Поглощение кислоты (¾) | 7,2 | 9, 1 | 10,7 |
| Время распада (минута) | 9,7 | 6, 0 | 5, 3 |
Таблица 11. Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (0,1н. соляная кислота) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, рН 6,8) (п=6)
| Показатель | Пример 4 | Пример 5 | Пример б | Пример 7 |
| Поглощение кислоты (%) | 5, 3 | 5,1 | 4,2 | 4,6 |
| Время распада (минута) | 7,2 | 7,1 | 11,5 | 7,4 |
Таблица 12. Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (буфер уксусной кислоты, рН 4,5) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, рН 6,8) (п=6)
- 10 030433
| Показатель | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 |
| Поглощение кислоты (¾) | 9,2 | 7,3 | 5, 6 | 6, 0 |
| Время распада (минута) | 8,4 | 8,3 | 10, 5 | 8, 1 |
Сравнительный пример.
Изготовление субстрата 4 энтеросолюбильного покрытия (субстрат 4 энтеросолюбильного покрытия : тальк 50 мас.%) Состав композиции показан в табл. 13. Был подготовлен субстрат 4 энтеросолюбильного покрытия (641,0 г, концентрация тыердых веществ: 25 мас.%).
Таблица 13
| Композиция субстрата 4 энтеросолюбильного покрытия | |
| Сополимер метакриловой кислоты (дисперсия) | 18,67 мг |
| (твердый компонент) | 5,601 мг |
| Тальк | 2,8 мг |
| Триэтилцитрат | 0,56 мг |
| Диоксид титана | 0,9 мг |
| Окись железа красная | 0,07 мг |
| Окись железа желтая | 0,07 мг |
| Очищенная вода | 17 мг |
| Всего (твердое содержимое) | 40,07 (10,001) мг |
Визуально подтверждается, что в полученном субстрате 4 энтеросолюбильного покрытия выявлена недостаточная дисперсия талька и обнаружен выраженный осадок.
В субстратах 1 и 2 энтеросолюбильного покрытия с тальком в количестве 25 мас.%, (количество талька относительно полимерных ингредиентов) не выявлено осадка талька, но визуально подтверждена хорошая дисперсия. Дополнительно, в субстрате 3 энтеросолюбильного покрытия с 40 мас.%. была подтверждена фактическая диспергируемость. Таким образом, подтверждено, что уменьшение количества талька приводит к хорошей диспергируемости талька и повышению технологической пригодности.
Сама по себе сердцевинная часть таблетки энтеросолюбильных таблеток, представленных в вышеупомянутых примерах, является полезной как "быстро распадающаяся таблетка". "Быстро распадающаяся таблетка" может иметь пленочное покрытие. Далее описаны конкретные рецептуры посредством справочных примеров.
Справочный пример 1. Производство быстро распадающейся таблетки (таблетка 5 мг) соединения А.
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 14. Конкретно, соединение А (3076 г, измененное содержимое), маннит (53670 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7275 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (ΡΌ-^δΟ-60, производство РОУВЕХ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36410 г) гидроксипропилцеллюлозы (2483 г, поступающий в увеличенном количестве) в дистиллированной воде (38,89 л, поступающей в увеличенном количестве) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (63200 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Р-78, производства 8НОУА КАСАКИ ΚΙΚΑΙ Со., ЬТИ.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62240 г), микрокристаллическую целлюлозу (3420 г), натрия крахмал гликолят (2052 г) и стеарат магния (684 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-4008, производство компании 8НОУА КАСАКИ ΚΙΚΑΙ СО, ЬТО.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (АриА0836882Л1, производство К1КЕ8Ы 8Е18АКИ8НО ЬТИ.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
- 11 030433
Таблица 14
| Композиция ядра таблетки, содержащего соединение А | |
| Соединение А | 6,355 мг |
| МАННИТ | 110,645 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4,5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Всего | 150 мг |
Изготовленные ядра таблеток (61500 г) помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ИКС-1200И§, производство РОУРЕХ) и распыляли раствор покрытия (30497 г) с пропорцией композиции, показанной в табл. 15, с получением быстро распадающихся таблеток (приблизительно 156,1 мг на таблетку).
Таблица 15
| Композиция раствора для покрытия | |
| Гипромелло з а | 4,5 кг |
| Макрогол 6000 | 1 мг |
| Диоксид титана | 0,5 мг |
| Окись железа красная | 0,033 мг |
| Окись железа желтая | 0,0 67 мг |
| Очищенная вода | 54, 9 мг |
| Всего (твердое содержимое) | 61 (6,1) мг |
Справочный пример 2. Производство быстро распадающейся таблетки (таблетка 10 мг) соединения А.
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 16. Конкретно, соединение А (6152 г, измененное содержимое), маннит (50590 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7275 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (РЭ-У8О-60, производство РОУРЕХ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36409 г) гидроксипропилцеллюлозы (2483 г, поступающий в увеличенном количестве) в дистиллированной воде (38,89 л, поступающий в увеличенном количестве) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (63200 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Р-78, производства 8НОУА ΚΑΟΑΚυ ΚΙΚΑΙ Со., ЬТИ.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62240 г), микрокристаллическую целлюлозу (3420 г), натрия крахмал гликолят (2052 г) и стеарат магния (684 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-4008, производство компании 8НОУА ΚΑΟΑΚυ ΚΙΚΑΙ СО, ЬТИ.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (Α0υΑ0836882ΠΙ, производство ΚΙΚυ8υΙ 8ЕI8ΑΚυ8НО ЬТИ.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 16
| Композиция ядра таблетки, содержащего соединение А | |
| Соединение А | 12,71 мг |
| МАННИТ | 10 4, 2 9 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4, 5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 1, 5 мг |
| Всего | 150 мг |
Изготовленные ядра таблеток (61500 г) помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ΌΚΗ-1200Ό8, производство РОУРЕХ) и распыляли раствор покрытия (32077 г) с пропорцией композиции, показанной в табл. 15, с получением быстро распадающихся таблеток (приблизительно 156,1 мг на таблетку).
Справочный пример 3. Производство быстро распадающейся таблетки (таблетка 20 мг) соединения А.
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение А, с пропорцией композиции, показанной в табл. 17.
Конкретно, соединение А (12310 г, измененное содержимое), маннит (44440 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7275 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдо- 12 030433
ожиженным слоем (ΡΌ-ν3Ο-60, производство ΡΟνΚΕΧ), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36479 г) гидроксипропилцеллюлозы (2483 г, поступающий в увеличенном количестве) в дистиллированной воде (38,89 л, поступающей в увеличенном количестве) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (63200 г) просеивали через мельницу Ро\усг МШ (Р-73, производства δΗΘνΆ КЛОАКИ ΚΙΚΑΙ Со., ЬТИ.) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62240 г), микрокристаллическую целлюлозу (3420 г), натрия крахмал гликолят (2052 г) и стеарат магния (684 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-4003, производство компании 8ΗΘνΑ КАОАКИ ΚΙΚΑΙ СО, ЬТИ.) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (АфИА0836332Л1, производство К1КИ3И1 3Е13АКИ3НО ЬТИ.) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 17
| Композиция ядра таблетки, содержащего | соединение А |
| Соединение А | 25,42 г |
| МАННИТ | 91,58 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4, 5 мг |
| Натрия крахмал гликолят | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Всего | 150 мг |
Изготовленные ядра таблеток (61500 г) помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (ИКС-1200И3, производство ΡΟνΚΕΧ) и распыляли раствор покрытия (32234 г) с пропорцией композиции, показанной в табл. 15, с получением быстро распадающихся таблеток (приблизительно 156,1 мг на таблетку).
Промышленная применимость
При использовании энтеросолюбильной таблетки по настоящему изобретению проникновение желудочного сока в таблетку можно предотвращать путем повышения устойчивости таблетки к кислоте, и это, в свою очередь, подавляет гелеобразование таблетки и создает возможность для быстрого распада таблетки и растворения активного ингредиента после достижения кишечника. В результате, улучшается биодоступность активного ингредиента.
Подробное описание некоторых из вариантов осуществления настоящего изобретения приведено выше, но вместе с тем специалисты в данной области могут делать различные модификации и изменения конкретных показанных вариантов осуществления, по существу, не отступая от сущности и преимуществ настоящего изобретения. Такие модификации и изменения входят в сущность и объем настоящего изобретения, как сформулировано в прилагаемой формуле изобретения.
Основой настоящей заявки является патентная заявка №2010-105666, зарегистрированная в Японии, содержание которой включено полностью в настоящее изобретение.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Энтеросолюбильная таблетка, содержащая:1) ядро таблетки, которое содержит 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин или его соль, и
- 2) слой энтеросолюбильного покрытия, который содержит:a) полимерный ингредиент, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты, состоящий из 1) метакриловой кислоты и 2) одного или более видов мономеров, выбранных из метилакрилата, этилакрилата и метилметакрилата; иb) тальк в количестве от 10 до 25 мас.% от веса указанного полимерного ингредиента;c) по существу, не содержит какого-либо щелочного ингредиента, где вес полимерного ингредиента по отношению к площади поверхности ядра таблетки составляет от 4 до 6 мг/см22. Энтеросолюбильная таблетка по п.1, в которой сополимер метакриловой кислоты представляет собой:1) сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата,2) сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата или
- 3) сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата.3. Энтеросолюбильная таблетка по п.1, в которой слой энтеросолюбильного покрытия дополнительно содержит пластификатор.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010105666 | 2010-04-30 | ||
| PCT/JP2011/060483 WO2011136376A1 (ja) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | 腸溶性錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201291136A1 EA201291136A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EA030433B1 true EA030433B1 (ru) | 2018-08-31 |
Family
ID=44861668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201291136A EA030433B1 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Энтеросолюбильная таблетка |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130115292A1 (ru) |
| EP (1) | EP2564838A4 (ru) |
| JP (1) | JP5787882B2 (ru) |
| KR (1) | KR101820181B1 (ru) |
| CN (1) | CN102970982B (ru) |
| BR (1) | BR112012027794A2 (ru) |
| CA (1) | CA2797812C (ru) |
| CL (1) | CL2012003028A1 (ru) |
| CO (1) | CO6640256A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120582A (ru) |
| DO (1) | DOP2012000278A (ru) |
| EA (1) | EA030433B1 (ru) |
| GT (1) | GT201200292A (ru) |
| IL (1) | IL222754A (ru) |
| MA (1) | MA34261B1 (ru) |
| MY (1) | MY162392A (ru) |
| SG (1) | SG185081A1 (ru) |
| TN (1) | TN2012000507A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011136376A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10358404B2 (en) * | 2012-06-21 | 2019-07-23 | Covestro Llc | Process for the production of low molecular weight impact polyethers |
| CN103349648B (zh) * | 2013-07-22 | 2015-03-25 | 南通广泰生化制品有限公司 | 枸橼酸他莫昔芬肠溶片 |
| KR20160093025A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-05 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 멜랑코리성 특색을 갖는 우울 장애의 치료를 위한 카파-활성을 갖는 오피오이드 수용체 길항제 및 보티옥세틴의 용도 |
| CN104644594A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-05-27 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀胃溶片及其制备方法 |
| JO3456B1 (ar) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
| EP3329921B1 (en) | 2015-07-30 | 2024-03-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet |
| WO2018065348A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | Hexal Ag | Novel enteric-coated tablet comprising vortioxetine |
| KR102026337B1 (ko) * | 2017-07-07 | 2019-09-27 | 영진약품 주식회사 | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 |
| CN112006995A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-12-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029232A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | H. Lundbeck A/S | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| JP2008524257A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | ビーピーエスアイ ホールディングス，インコーポレーテッド | 粘着防止剤と共に微粒化した腸溶性ポリマーを含有する腸溶性フィルムコーティング組成物 |
| WO2008113359A2 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | H. Lundbeck A/S | 1- [2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of pain or residual symptoms in depression relating to sleep and cognition |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539198A (en) | 1983-07-07 | 1985-09-03 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
| EP0520119A1 (de) | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| AU5310898A (en) | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Dumex-Alpharma A/S | Release-controlled coated tablets |
| WO2001058424A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-16 | West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited | Floating drug delivery composition |
| US20050025824A1 (en) | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US20040028737A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| US20060210633A1 (en) | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| PT1626720E (pt) * | 2003-04-04 | 2008-11-10 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina como inibidores da recaptação da serotonina |
| CN100563648C (zh) | 2003-04-25 | 2009-12-02 | 田边三菱制药株式会社 | 包含亚烷基二氧苯衍生物的口服组合物 |
| ATE549015T1 (de) | 2003-10-31 | 2012-03-15 | Hexal Ag | Pharmazeutische wirkstoffhaltige formulierung mit überzug |
| WO2005046648A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Extended release pharmaceutical dosage forms comprising alpha-2 agonist tizanidine |
| WO2005055955A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Pharmasset, Inc. | DOSING METHODS FOR ß-D-2’,3’-DIDEOXY-2’,3’-DIDEHYDRO-5-FLUOROCYTIDINE ANTIVIRAL THERAPY |
| IL160095A0 (en) | 2004-01-28 | 2004-06-20 | Yissum Res Dev Co | Formulations for poorly soluble drugs |
| KR100582350B1 (ko) | 2004-02-17 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제 |
| EA200601596A1 (ru) | 2004-04-01 | 2007-04-27 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. | Улучшенный состав 6-меркаптопурина |
| WO2005105036A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
| AU2005237360B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-10-21 | Astellas Pharma Inc. | Time-limited release type granular pharmaceutical composition for oral administration and intraoral rapid disintegration tablet containing the composition |
| JP2008507586A (ja) | 2004-07-26 | 2008-03-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサグリンを含む、医薬投与剤 |
| US7745022B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-06-29 | Siemens Energy, Inc. | CMC with multiple matrix phases separated by diffusion barrier |
| TWI405588B (zh) | 2007-03-20 | 2013-08-21 | Lundbeck & Co As H | ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 |
| JP4630925B2 (ja) | 2008-10-28 | 2011-02-09 | 盛岡セイコー工業株式会社 | 収納トレー及び収納体 |
| SI2470166T1 (sl) * | 2009-08-24 | 2014-03-31 | H.Lundbeck A/S | Novi sestavki 1-(2-(2,4-dimetil-fenislulfanil)-fenil)piperazina |
| KR20130060220A (ko) * | 2010-04-30 | 2013-06-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 장용성 정제 |
-
2011
- 2011-04-28 KR KR1020127031197A patent/KR101820181B1/ko active IP Right Grant
- 2011-04-28 JP JP2012512929A patent/JP5787882B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-28 MA MA35410A patent/MA34261B1/fr unknown
- 2011-04-28 MY MYPI2012004782A patent/MY162392A/en unknown
- 2011-04-28 SG SG2012079893A patent/SG185081A1/en unknown
- 2011-04-28 CA CA2797812A patent/CA2797812C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-28 EA EA201291136A patent/EA030433B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-28 WO PCT/JP2011/060483 patent/WO2011136376A1/ja active Application Filing
- 2011-04-28 EP EP11775157.8A patent/EP2564838A4/en not_active Withdrawn
- 2011-04-28 US US13/695,366 patent/US20130115292A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-28 CN CN201180032293.6A patent/CN102970982B/zh active Active
- 2011-04-28 BR BR112012027794A patent/BR112012027794A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-23 TN TNP2012000507A patent/TN2012000507A1/en unknown
- 2012-10-29 CL CL2012003028A patent/CL2012003028A1/es unknown
- 2012-10-29 GT GT201200292A patent/GT201200292A/es unknown
- 2012-10-29 IL IL222754A patent/IL222754A/en active IP Right Grant
- 2012-10-30 DO DO2012000278A patent/DOP2012000278A/es unknown
- 2012-11-15 CR CR20120582A patent/CR20120582A/es unknown
- 2012-11-29 CO CO12217154A patent/CO6640256A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-12-26 US US14/583,441 patent/US20150110873A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029232A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | H. Lundbeck A/S | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| JP2008524257A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | ビーピーエスアイ ホールディングス，インコーポレーテッド | 粘着防止剤と共に微粒化した腸溶性ポリマーを含有する腸溶性フィルムコーティング組成物 |
| WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| WO2008113359A2 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | H. Lundbeck A/S | 1- [2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of pain or residual symptoms in depression relating to sleep and cognition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL222754A0 (en) | 2012-12-31 |
| JP5787882B2 (ja) | 2015-09-30 |
| MY162392A (en) | 2017-06-15 |
| WO2011136376A1 (ja) | 2011-11-03 |
| JPWO2011136376A1 (ja) | 2013-07-22 |
| KR101820181B1 (ko) | 2018-02-28 |
| SG185081A1 (en) | 2012-12-28 |
| CO6640256A2 (es) | 2013-03-22 |
| CN102970982A (zh) | 2013-03-13 |
| CA2797812C (en) | 2018-02-20 |
| GT201200292A (es) | 2015-03-09 |
| US20150110873A1 (en) | 2015-04-23 |
| US20130115292A1 (en) | 2013-05-09 |
| KR20130060221A (ko) | 2013-06-07 |
| DOP2012000278A (es) | 2012-12-15 |
| CR20120582A (es) | 2013-02-05 |
| IL222754A (en) | 2017-09-28 |
| EP2564838A1 (en) | 2013-03-06 |
| TN2012000507A1 (en) | 2014-04-01 |
| BR112012027794A2 (pt) | 2016-08-02 |
| MA34261B1 (fr) | 2013-05-02 |
| CL2012003028A1 (es) | 2013-03-01 |
| EA201291136A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EP2564838A4 (en) | 2014-06-04 |
| CA2797812A1 (en) | 2011-11-03 |
| CN102970982B (zh) | 2015-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200360378A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising azd9291 | |
| EA030433B1 (ru) | Энтеросолюбильная таблетка | |
| US9463164B2 (en) | Tablet having improved elution properties | |
| RU2593771C2 (ru) | Энтеросолюбильная таблетка | |
| EP2533766B1 (en) | Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate | |
| EP2384745A2 (en) | Modified Release Pharmaceutical Compositions Of Dexlansoprazole | |
| US20110045068A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the oral administration of ppi | |
| CN104644583A (zh) | 一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备 | |
| JP2018030810A (ja) | ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |