KR101820181B1 - 장용성 정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탈크의 사용량을 경감하고 알칼리 성분을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 장용성 정제에 관한 것이다. 상기 장용성 정제는 장내 도달 후에 신속하게 붕괴되어 유효 성분이 용출된다. 결과적으로, 상기 장용성 정제는 향상된 생체내 이용율을 가진다.
Description
본 발명은 내산성이 우수하고, 위내 체류중 및 위 배출 직후는 약제가 용출되지 않으며, 장내 도달 후에 처음 약제가 용출되는 장용성 정제에 관한 것이다.
장용성 코팅은 주로 산에 불안정한 약제를 위산으로부터 보호하고, 위벽에 대해 자극 또는 장해를 주는 약제로부터 위 점막을 보호하는 등의 여러가지 목적으로 널리 사용되어 왔다. 유효 성분과 알칼리 성분을 함유하며, 장용성 코팅제로 코팅한 정제가 많이 알려져 있다 (특허 문헌 1-17). 또한, 장용성 코팅제로서 메타크릴산 공중합체를 사용하는 것이 알려져 있다. 상기 메타크릴산 공중합체는 EUDRAGIT (등록 상표; Evonik Industries AG 제) 중합체로서 시판되고 있다. 또한, 장용성 코팅 기재로서 중탄산나트륨 (알칼리 성분) 이 중합체의 분산성을 향상시키기 위해 미리 첨가된 Acryl-EZE (등록 상표; Colorcon Ltd. 제) 도 시판되고 있다. 또한, 장용성 코팅제중의 윤활제로서 통상적으로 탈크가 사용되는 것과, 탈크의 함량이 중합체 성분에 대해 50 % (중량비) 가 바람직한 것이 알려져 있다 (비특허 문헌 1).
세로토닌 재흡수 저해 작용을 나타내며, 우울증과 같은 정동 장해, 및 전반성 불안 장해, 공황 장해 및 강박성 장해를 포함한 불안 장해의 치료에 유용한 화합물로서, 4-[2-(페닐술파닐)페닐]피페라진 유도체 (특허 문헌 18, 19) 가 알려져 있다.
[비특허 문헌 1] Guideline for Formulation Development and Process Technology for Enteric Coatings, EVONIK INDUSTRIES, Pharma Polymers 03/2009, 3.1e
본 발명의 목적은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 정제에 있어서, 제제의 내산성과 상기 유효 성분의 생체내 이용율을 향상시키는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 중합체 성분의 40 % 이하의 중량의 탈크를 함유하고 알칼리 성분을 실질적으로 함유하지 않는 장용성 코팅층을 형성함으로써 유효 성분의 위내 체류중 및 위 배출 직후의 용출을 억제할 수 있으며, 그 결과 유효 성분의 생체내 이용율 및 내산성을 향상시킬 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 1) 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 또는 이의 염을 함유하는 핵정,
2) a) 메타크릴산 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트에서 선택되는 1 종 이상의 중합체 성분, 및 b) 상기 중합체 성분(들) 의 40 % 이하의 중량의 탈크를 함유하며, c) 알칼리 성분을 실질적으로 함유하지 않는 장용성 코팅층을 포함하는 장용성 정제,
[2] 상기 [1] 에 있어서, 중합체 성분이 1) 메타크릴산, 및 2) 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에서 선택되는 1 종 이상의 단량체로 구성되는 메타크릴산 공중합체인 장용성 정제,
[3] 상기 [2] 에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 1) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 2) 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 또는 3) 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인 장용성 정제,
[4] 상기 [1] 에 있어서, 탈크의 함량이 중합체 성분의 10 내지 25 wt% 인 장용성 정제,
[5] 상기 [1] 에 있어서, 탈크의 평균 입자 크기 (체적 평균 입자 크기: 메디안 직경 D50) 가 0.1 ㎛ - 15 ㎛ 인 장용성 정제,
[6] 상기 [1] 에 있어서, 장용성 코팅층이 가소제를 추가로 함유하는 장용성 정제,
[7] 상기 [1] 에 있어서, 핵정의 표면적에 대한 중합체 성분의 중량이 4 내지 6 ㎎/㎠ 인 장용성 정제.
본 발명의 장용성 정제를 사용하면, 정제의 내산성 향상에 의해 정제내로의 위액의 침투를 방지할 수 있으며, 이로써 정제의 겔화가 억제되어 장내 도달 후에 신속하게 붕괴됨으로써 유효 성분이 용출하게 된다. 그 결과, 유효 성분의 생체내 이용율이 향상된다. 본 발명의 장용성 정제는 안전하고 비독성이며, 사람에게 효과적으로 투여할 수 있다.
이하에서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, "장용성 정제" 는 유효 성분을 함유하는 핵을, 장용성 중합체를 함유하는 장용성 코팅 기재로 코팅한 정제를 의미한다. 본 발명은 바람직하게는 유효 성분을 함유하는 핵을, 장용성 중합체를 함유하는 장용성 코팅 기재로 코팅한 장용성 정제를 제공한다. 이하에서, 본 발명의 장용성 정제를 본 발명의 정제라고도 하는 경우가 있다.
본 명세서에 있어서, 장용성 정제내의 장용성 코팅 기재로 구성되는 층을 장용성 코팅층이라고 한다.
유효 성분을 함유하는 핵은, 후에 장용성 코팅 기재로 코팅할 수 있는 것이면 그 형태는 특별히 한정되지 않으며, 정제, 세립, 과립, 세립 또는 과립을 압축 성형하여 수득되는 정제 등을 들 수 있다. 장용성 정제를 제조하기 위해서는, 정제의 형태인 것이 바람직하다. 이하에서, 정제의 형태인, 유효 성분을 함유하는 핵을 핵정이라고도 한다.
본 명세서에 있어서, "장용성 코팅 기재" 는 장용성 중합체, 윤활제, 가소제, 안료 등을 함유하는 물질을 의미하며, 상기 유효 성분을 함유하는 핵을 코팅하기 위한 기재를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "장용성 중합체" 는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (이하, 히프로멜로오스 프탈레이트라고도 한다), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (이하, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트라고도 한다), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 등에서 선택되는 1 종 이상의 중합체 성분을 들 수 있다. 이들 중에서도, 메타크릴산 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트에서 선택되는 1 종 이상의 중합체 성분이 바람직하다. 특히, 메타크릴산 공중합체가 바람직하고, 1) 메타크릴산, 및 2) 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에서 선택되는 1 종 이상의 단량체로 구성되는 메타크릴산 공중합체가 보다 바람직하며, 1) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 2) 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 또는 3) 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 특히 바람직하다.
장용성 중합체의 코팅량은 유효 성분을 함유하는 핵의 크기, 형태 등에 따라 다르지만, 핵이 정제인 경우에는, 통상적으로 내산성 및 붕괴성의 관점에서, 핵의 표면적으로 환산하여 약 4 내지 8 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 4 내지 6 ㎎/㎠ 이다.
본 발명의 정제에 있어서, 장용성 코팅층은 윤활제로서 적어도 탈크를 함유하는 것을 특징으로 한다. 탈크는 상기 중합체 성분에 대해 40 % 이하의 중량으로 함유된다. 본 명세서에 있어서, 다르게 명시하지 않는 한, 중합체 성분에 대한 중량비는 중합체 성분의 건조 중량에 대한 중량비를 의미한다. 사용되는 탈크는 바람직하게는 미립자 등급의 것, 구체적으로는 평균 입자 크기 (체적 평균 입자 크기; 메디안 크기 D50) 가 0.1 ㎛ - 15 ㎛ 인 것이다.
중량이 40 % 를 초과하면, 탈크가 균일하게 분산되지 않아, 정제의 제조성에 문제가 생긴다. 또한, 탈크는 윤활제로서 기능하기 위해서는 약 10 % 함유되는 것이 바람직하다. 분산성의 관점에서, 탈크는 상기 중합체 성분에 대해 10-25 % 의 중량비로 함유되는 것이 바람직하다. 이러한 탈크의 사용량은 이 분야에서 통상적으로 사용되거나 추천되고 있는 양에 비해 현저하게 적다.
장용성 코팅층 내에서, 탈크는 불용성 성분으로서 분산하고 있기 때문에, 양이 적고 입자 크기가 작을수록 막의 수분 투과성을 저하시켜, 내산성의 향상을 기대할 수 있다. 또한, 탈크는 장용성 코팅 기재의 제조 동안에 분산 상태에 있기 때문에, 탈크의 양이 적고 입자 크기가 작을수록 분산 상태는 향상되어, 코팅 공정 동안의 탈크의 침강을 방지하여 균일한 장용성 코팅층의 막을 형성할 수 있다.
또한, 탈크에 더해서, 다른 윤활제를 함유할 수 있다. 이러한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 지방산의 수크로오스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 등을 포함한다.
본 발명의 정제에 있어서, 장용성 코팅층은 필요에 따라서 가소제를 함유할 수 있다. 본 명세서에 있어서, "가소제" 는 특별히 한정되지 않지만, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 글리세롤 아세트산 지방산 에스테르, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 트리에틸 시트레이트가 바람직하다. 본 발명의 정제의 장용성 코팅층의 막 형성성의 관점에서, 가소제는 통상적으로 상기 중합체 성분에 대해 5 내지 70 % 의 중량비로 함유되며, 당업자들은 중합체의 종류에 따라서 그 함량을 결정할 수 있다. 메타크릴산 공중합체 (분산액) 를 사용하는 경우에는, 바람직하게는 약 10 내지 20 % 의 중량비로 함유된다.
본 발명의 정제에 있어서, 장용성 코팅층은 필요에 따라서 안료를 함유할 수 있다. 본 명세서에 있어서, "안료" 는 착색료, 염료, 색소 등을 의미하는데 사용되며, 예를 들어 이산화티탄, 산화철 (적색, 황색), 식용 황색 5 호, 식용 청색 2 호 등을 들 수 있다.
본 발명의 정제에 있어서, 장용성 코팅층은 알칼리 성분을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 여기에서, 알칼리 성분은, 예를 들어 Colorcon Ltd. 제의 Acryl-EZE 에, 중합체의 분산성을 향상시킬 목적으로 첨가되는 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘 등과 같은 성분을 의미한다.
여기에서, "알칼리 성분을 실질적으로 함유하지 않는다" 는 알칼리 성분을 첨가하지 않는 것을 의미하며, 내산성, 붕괴성, 유효 성분의 용출성 등과 같은 정제 특성에 영향을 미치지 않는 미량의 알칼리 성분의 존재 또는 부재는 고려하지 않는다.
실시예에서 상세하게 후술하지만, 본 발명의 정제는 탈크를 소정의 비율로 함유하며, 바람직하게는 적당량의 가소제를 함유하기 때문에, 알칼리 성분을 사용하지 않고서 양호한 중합체 분산성을 수득할 수 있다. 또한, 상기 정제는 내산성이 더욱 우수하기 때문에, 장용성 정제로서 우수하다. 알칼리 성분을 함유하지 않는 본 발명의 정제는 중성 범위 부근 (pH 4.5 부근) 에서의 상기 정제로부터의 유효 성분의 용출이 억제되어, 결과적으로 장내 도달 후에 처음으로 유효 성분이 용출되는 점에서, 장용성 정제로서의 우수한 효과를 수득할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 "유효 성분" 은 약리 작용을 갖는 화합물을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 "유효 성분" 은 WO2003/029232 에 기재된 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 또는 이의 염이다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 이의 염은 WO2003/029232 의 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직하다. 이러한 염으로서는, 예를 들어 무기산 (예, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등) 과의 염, 또는 유기산 (예, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 과의 염 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서도, 무기산 염이 바람직하고, 브롬화수소산염이 특히 바람직하다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진은 자체 공지의 분리 수단, 예를 들어 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진이 유리체로 수득되는 경우에는, 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 목적으로 하는 염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 염으로 수득되는 경우에는, 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 유리체 또는 목적으로 하는 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진은 수화물 또는 비수화물일 수 있다. 수화물의 예는 1수화물, 1.5수화물, 2수화물 등을 포함한다. 또한, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진은 에탄올 등과의 용매화물로서도 존재할 수 있다.
이하에, 본 발명의 장용성 정제의 제조 방법에 대해 기재한다.
(1) 유효 성분을 함유하는 핵정
본 발명에서 장용성 코팅 기재에 의한 코팅을 실시하는 핵정은 유효 성분, 부형제 및 결합제를 이용하여 조립 및 정립하고, 수득된 정립 분말에 붕괴제 및 윤활제를 혼합한 후, 혼합물을 타정함으로써 수득할 수 있다. 이들 부형제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제로서는, 정제의 제조에 통상적으로 사용되고 있는 것을 이용할 수 있다. 또한, 조립, 정립, 혼합 및 타정의 각 공정은 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 실시할 수 있다.
부형제는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 등과 같은 당류, 전분, 부분 알파화 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘, 침강 탄산칼슘, 수화 이산화규소 등에서 선택되는 하나 이상의 성분을 들 수 있다.
결합제는 특별히 한정되지 않지만, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 말토오스, 소르비톨, 만니톨 등과 같은 올리고당류 또는 당 알코올류, 덱스트린, 전분, 나트륨 알기네이트, 카라기난, 구아 검, 아라비아 검, 한천 등과 같은 다당류, 트라가칸드, 젤라틴, 글루텐 등과 같은 천연 중합체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 등과 같은 합성 중합체 등에서 선택되는 1 종 이상의 성분을 들 수 있다.
붕괴제는 특별히 한정되지 않지만, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 히드록시프로필 전분, 부분 알파화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 등에서 선택되는 1 종 이상의 성분을 들 수 있다.
윤활제는 특별히 한정되지 않지만, 상기 장용성 코팅층에 사용되는 것과 유사한 것을 들 수 있다. 그 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이달 실리카, 스테아르산, 수화 이산화규소, 왁스, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등에서 선택되는 1 종 이상의 성분을 포함한다.
핵정의 크기는 통상적으로 직경 3-15 ㎜, 바람직하게는 5-8 ㎜ 로 설정되는 것이 바람직하다.
(2) 유효 성분을 함유하는 핵정을 장용성 코팅 기재로 코팅한 정제
코팅에 사용하는 장용성 코팅 기재는 상술한 바와 같다. 장용성 코팅 기재는 장용성 중합체 및 탈크를 유기 용매에 용해시켜 사용하거나, 또는 수성 라텍스 또는 수 분산액의 형태로 사용할 수 있다. 필요에 따라서, 가소제를 이용할 수도 있다. 또한, 중합체와 탈크의 혼합 분말을 직접 분무하고, 동시에 가소제를 분무하는 것을 포함하는 건식 코팅을 실시할 수 있다.
장용성 코팅 기재의 코팅량은 장용성 중합체의 코팅량으로서, 핵정의 표면적으로 환산하여 약 4-8 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 4-6 ㎎/㎠ 로 설정된다.
코팅 장치는 종래 공지의 수단일 수 있다. 예를 들어, 스프레이 코팅의 경우에는, 팬 코팅 장치, 드럼 코팅 장치, 유동층 코팅 장치 또는 교반 유동층 코팅 장치를 이용할 수 있다. 이러한 장치에 부착되는 스프레이 장치로서는, 에어 스프레이, 에어리스 스프레이, 3 유체 스프레이 등 중에서 임의의 것을 사용할 수 있다. 건식 유형의 경우에는, 예를 들어 원심 유동 코팅 장치, 팬 코팅 장치, 유동층 코팅 장치, 원심 전동 유동층 코팅 장치 등을 들 수 있다.
상술한 장용성 코팅 기재와 코팅 장치를 조합하여, 유효 성분을 함유하는 핵정에 장용성 코팅을 실시한다. 코팅 작업의 종류 후에, 통상적인 방법에 의한 건조, 열 처리, 광택 작업, 당의, 다른 코팅 기제를 사용하는 코팅 등을 실시할 수 있다.
필요에 따라서, 중간 코팅층을 형성하여 유효 성분과 장용성 중합체의 직접적인 접촉을 차단할 수 있다. 이러한 중간 코팅층은 복수의 층으로 이루어질 수 있다.
중간 코팅층용 코팅 물질의 예는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (히프로멜로오스, 예를 들어 TC-5 등), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등과 같은 중합체 기재에, 수크로오스 [정제 수크로오스 (분쇄한 것 (분말 당) 또는 분쇄하지 않은 것) 등], 옥수수 전분 등과 같은 전분 당, 락토오스, 벌꿀 및 당 알코올 (D-만니톨, 에리트리톨 등) 등과 같은 당류를 적절히 배합한 것 등을 포함한다. 중간 코팅층은 또한 후술하는 정제화를 실시하기 위해서 필요에 따라 첨가되는 부형제 (예, 은폐제 (이산화티탄 등), 대전방지제 (이산화티탄, 탈크 등) 및 결합제 (폴리에틸렌 글리콜 등) 등) 를 적절히 함유할 수 있다.
중간 코팅층의 코팅량은 유효 성분을 함유하는 핵정 1 중량부에 대해서, 통상적으로 약 0.02 중량부 - 약 0.10 중량부, 바람직하게는 약 0.02 중량부 - 약 0.05 중량부이다. 코팅은 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 이들 중간 코팅층 성분을 정제수 등으로 희석시키고 (중간층 코팅액), 상기 코팅액을 액상으로서 살포하는 것이 바람직하다. 이 경우, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 결합제를 함께 분무하는 것이 바람직하다. 계속해서, 상기 중간 코팅층을 장용성 코팅 기재로 코팅할 수 있다.
이렇게 제조된 장용성 정제는, 예를 들어 일본 약국방에서 규정하는 붕괴 시험의 제 1 유체 또는 pH 4.5 부근의 완충액 중에서의 유효 성분의 용출의 유무, 이러한 산성 시험액의 정제내로의 침투량의 평가, 및 일본 약국방에서 규정하는 붕괴 시험의 제 2 유체로 대표되는 중성 완충액 중에서의 정제의 붕괴 시간의 측정에 의해서 장용성 성능을 평가할 수 있다.
본 발명의 장용성 정제에 있어서의 유효 성분의 함량은 1 정당 약 1-30 ㎎, 바람직하게는 5-20 ㎎ 이다.
이하에서, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이로써 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 참고예, 실시예, 비교예 및 시험예에서 사용한 각종 첨가제는 제 15 개정 일본 약국방 또는 일본 의약품 첨가물 규격 2003 의 적합품이었다.
실시예, 비교예 및 시험예에서 사용한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염은 WO2003/029232 의 실시예에 기재된 방법 등에 따라서 적절히 제조하였다. 또한, 메타크릴산 공중합체 (분산액) 로서는, Eudragit (등록 상표, L30D-55, Evonic Industries AG 제) 를 사용하였다. Eudragit L30D-55 는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체의 분산액 (고형분 농도 30 %) 이며, 폴리소르베이트 80 및 나트륨 라우릴 술페이트를 함유한다. 고형분의 조성비는 메타크릴산 공중합체 (97 wt%) : 폴리소르베이트 80 (2.3 wt%) : 나트륨 라우릴 술페이트 (0.7 wt%) 이다.
실시예
장용성 코팅 기재 1 (장용성 필름 코팅액 1: 탈크 25 wt%) 의 제조
조성을 표 1 에 나타낸다. 장용성 코팅 기재 1 (671.8 g, 고형분 농도: 15 wt%) 을 제조하였다.
제조에 있어서는, 분산성이 나쁜 이산화티탄, 적색 산화 제2철 및 황색 산화 제2철은 강한 전단을 적용할 수 있는 분산기 (약 10000 rpm 의 회전 속도) 를 사용하고, 나머지 성분은 교반기 (약 300-500 rpm) 를 사용하여 따로따로 제조하였다. 최종적으로, 이들을 혼합하여 코팅액을 수득하였다 (이하의 실시예에서 동일). 코팅 동안에는, 고형 성분의 응집 및 침강을 피하기 위해서, 코팅액을 교반기 (약 300-500 rpm) 에서 교반하면서 분무하였다.
[표 1]
<장용성 코팅 기재 1 의 조성>
메타크릴산 공중합체 (분산액) 18.67 ㎎
(고형 성분 5.601 ㎎)
탈크 1.4 ㎎
트리에틸 시트레이트 0.56 ㎎
이산화티탄 0.7 ㎎
적색 산화 제2철 0.07 ㎎
황색 산화 제2철 0.07 ㎎
정제수 34.5 ㎎
합계 (고형분) 55.97 (8.401) ㎎
수득된 장용성 코팅 기재 1 에서는 탈크 침강이 확인되지 않았으며, 양호한 분산이 육안으로 확인되었다.
장용성 코팅 기재 2 (장용성 필름 코팅액 2: 탈크 25 wt%) 의 제조
조성을 표 2 에 나타낸다. 장용성 코팅 기재 2 (3000.0 g, 고형분 농도: 15 wt%) 를 제조하였다. 제조에 있어서는, 분산성이 나쁜 이산화티탄, 적색 산화 제2철 및 황색 산화 제2철은 강한 전단을 적용할 수 있는 분산기 (약 10000 rpm 의 회전 속도) 를 사용하고, 나머지 성분은 교반기 (약 300-500 rpm) 를 사용하여 따로따로 제조하였다. 최종적으로, 이들을 혼합하여 코팅액을 수득하였다 (이하의 실시예에서 동일). 코팅 동안에는, 고형 성분의 응집 및 침강을 피하기 위해서, 코팅액을 교반기 (약 300-500 rpm) 에서 교반하면서 분무하였다.
[표 2]
<장용성 코팅 기재 2 의 조성>
메타크릴산 공중합체 (분산액) 20.0 ㎎
(고형 성분 6.0 ㎎)
탈크 1.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 0.6 ㎎
이산화티탄 0.75 ㎎
적색 산화 제2철 0.075 ㎎
황색 산화 제2철 0.075 ㎎
정제수 37.0 ㎎
합계 (고형분) 60.0 (9.0) ㎎
수득된 장용성 코팅 기재 2 에서는 탈크 침강이 확인되지 않았으며, 양호한 분산이 육안으로 확인되었다.
장용성 코팅 기재 3 (장용성 필름 코팅액 3: 탈크 40 wt%) 의 제조
조성을 표 3 에 나타낸다. 장용성 코팅 기재 3 (988.5 g, 고형분 농도: 15 wt%) 을 제조하였다. 제조에 있어서는, 분산성이 나쁜 이산화티탄, 적색 산화 제2철 및 황색 산화 제2철은 강한 전단을 적용할 수 있는 분산기 (약 10000 rpm 의 회전 속도) 를 사용하고, 나머지 성분은 교반기 (약 500 rpm) 를 사용하여 따로따로 제조하였다. 최종적으로, 이들을 혼합하여 코팅액을 수득하였다 (이하의 실시예에서 동일). 코팅 동안에는, 고형 성분의 응집 및 침강을 피하기 위해서, 코팅액을 교반기 (약 300-500 rpm) 에서 교반하면서 분무하였다.
[표 3]
<장용성 코팅 기재 3 의 조성>
메타크릴산 공중합체 (분산액) 20.00 ㎎
(고형 성분 6.0 ㎎)
탈크 2.4 ㎎
트리에틸 시트레이트 0.6 ㎎
이산화티탄 0.75 ㎎
적색 산화 제2철 0.075 ㎎
황색 산화 제2철 0.075 ㎎
정제수 42 ㎎
합계 (고형분) 65.9 (9.9) ㎎
수득된 장용성 코팅 기재 3 에서는 탈크 침강이 확인되지 않았으며, 분산성의 실용성이 육안으로 확인되었다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 (이하, "화합물 A" 로 약기함) 의 핵정의 제조
(5 ㎎ 핵정의 제조)
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 4 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (235.1 g, 함량 보정), 만니톨 (4094.0 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (555.0 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-5S, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (166.4 g) 의 수용액 (2776.0 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (4505.0 g) 을 Power Mill (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (4095.0 g), 결정 셀룰로오스 (225.0 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (135.2 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.065 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-15S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0512SS2AI, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정 (5 ㎎) 을 수득하였다.
[표 4]
<화합물 A 를 함유하는 5 ㎎ 핵정의 조성>
화합물 A 6.355 ㎎
만니톨 110.645 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
(10 ㎎ 핵정의 제조)
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 5 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (6158 g, 함량 보정), 만니톨 (50590 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (7275 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-WSG-60, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 정제수 (38.89 L, 장입량 증가) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (2483 g, 장입량 증가) 의 수용액 (36397 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (63200 g) 을 Power Mill (P-7S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (62240 g), 결정 셀룰로오스 (3420 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (2052 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (684 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0836SS2JII, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정 (10 ㎎) 을 수득하였다.
[표 5]
<화합물 A 를 함유하는 10 ㎎ 핵정의 조성>
화합물 A 12.71 ㎎
만니톨 104.29 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
(15 ㎎ 핵정의 제조)
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 6 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (704.7 g, 함량 보정), 만니톨 (3624 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (555.0 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-5S, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (166.6 g) 의 수용액 (2776 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (4505.3 g) 을 Power Mill (P-3, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (4095.0 g), 결정 셀룰로오스 (224.9 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (135.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.059 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-15S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0512SS2AI, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정 (15 ㎎) 을 수득하였다.
[표 6]
<화합물 A 를 함유하는 15 ㎎ 핵정의 조성>
화합물 A 19.065 ㎎
만니톨 97.935 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
(20 ㎎ 핵정의 제조)
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 7 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (12370 g, 함량 보정), 만니톨 (44380 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (7275 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-WSG-60, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 정제수 (38.89 L, 장입량 증가) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (2483 g, 장입량 증가) 의 수용액 (36405 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (63200 g) 을 Power Mill (P-7S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (62240 g), 결정 셀룰로오스 (3420 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (2052 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (684 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0836SS2JII, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정 (20 ㎎) 을 수득하였다.
[표 7]
<화합물 A 를 함유하는 20 ㎎ 핵정의 조성>
화합물 A 25.42 ㎎
만니톨 91.58 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
실시예 1: 화합물 A 의 장용성 정제 (10 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 10 ㎎ 핵정 (1000.0 g) 을 필름 코팅기 (HC-LABO30, Freund Corporation 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (350.0 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 156.9 ㎎, 약 4.0 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
실시예 2: 화합물 A 의 장용성 정제 (10 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 10 ㎎ 핵정 (1000.0 g) 을 필름 코팅기 (HC-LABO30, Freund Corporation 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (428.1 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 158.4 ㎎, 약 4.8 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
실시예 3: 화합물 A 의 장용성 정제 (10 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 10 ㎎ 핵정 (1000.0 g) 을 필름 코팅기 (HC-LABO30, Freund Corporation 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (479.0 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 160.1 ㎎, 약 5.6 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
실시예 4: 화합물 A 의 장용성 정제 (5 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 5 ㎎ 핵정 (3000.2 g) 을 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (1233.0 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 159.1 ㎎, 약 4.8 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
실시예 5: 화합물 A 의 장용성 정제 (15 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 15 ㎎ 핵정 (3000.0 g) 을 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (1230.0 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 158.5 ㎎, 약 4.8 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
실시예 6: 화합물 A 의 장용성 정제 (20 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 20 ㎎ 핵정 (3000.1 g) 을 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (1312.5 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 159.1 ㎎, 약 4.8 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
실시예 7: 화합물 A 의 장용성 정제 (20 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 20 ㎎ 핵정 (3301.4 g) 을 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX 제) 에 넣고, 표 8 에 나타내는 조성비를 갖는 중간층 코팅액 (1630.0 g) 을 분무하여 중간층 코트정 (1 정 약 155.6 ㎎) 을 수득하였다.
[표 8]
<중간층 코팅액의 조성>
히프로멜로오스 4.5 ㎎
macrogol 6000 0.9 ㎎
탈크 0.6 ㎎
정제수 54 ㎎
합계 (고형분) 60.0 (6.0) ㎎
그 다음에, 수득된 중간층 코트정 (3000.8 g) 을 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX 제) 에 넣고, 장용성 코팅 기재 2 (1200.0 g) 를 분무하여 장용성 정제 (1 정 약 164.9 ㎎, 약 4.8 ㎎/㎠ 코팅) 를 수득하였다.
시험예
실시예 1-7 에서 수득된 장용성 정제의 내산성 및 붕괴성을 일본 약국방의 붕괴 시험법에 의해 평가하였다. 내산성 시험액 (0.1N 염산 또는 pH 4.5 아세트산 완충액) 을 이용하여, 120 분간 시험을 실시하고, 산 흡수 (Acid Uptake) 를 측정하였다. 그 후, 붕괴 시험액 (pH 6.8 인산 완충액) 을 이용하여, 붕괴 시간을 측정하였다. 산 흡수는 장용성 정제의 내산성의 평가법이다. 상기 값이 10 % 이하이면, 정제에 현저한 팽윤 등은 일어나지 않는다. 따라서, 이것은 충분한 내산성을 가짐을 판단하기 위한 하나의 지표이다. 산 흡수는 하기 식으로부터 산출하였다.
산 흡수 (%) = (시험 후의 정제 중량 - 시험 전의 정제 중량) / 시험 전의 정제 중량 × 100
실시예 1-7 에서 수득된 장용성 정제의 산 흡수 및 붕괴 시간을 표 9-12 에 나타냈다.
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
비교예
장용성 코팅 기재 4 (장용성 필름 코팅액 4: 탈크 50 wt%) 의 제조
조성을 표 13 에 나타낸다. 장용성 코팅 기재 4 (641.0 g, 고형분 농도: 25 wt%) 를 제조하였다.
[표 13]
<장용성 코팅 기재 4 의 조성>
메타크릴산 공중합체 (분산액) 18.67 ㎎
(고형 성분 5.601 ㎎)
탈크 2.8 ㎎
트리에틸 시트레이트 0.56 ㎎
이산화티탄 0.9 ㎎
적색 산화 제2철 0.07 ㎎
황색 산화 제2철 0.07 ㎎
정제수 17 ㎎
합계 (고형분) 40.07 (10.001) ㎎
수득된 장용성 코팅 기재 4 는 탈크의 분산이 불충분하고, 침강이 현저한 것이 육안으로 확인되었다.
탈크 양 (중합체 성분에 대한 탈크의 양) 이 25 wt% 인 장용성 코팅 기재 1 및 2 에서는, 탈크의 침강이 확인되지 않았으며, 양호한 분산이 육안으로 확인되었다. 또한, 40 wt% 의 장용성 코팅 기재 3 에서는, 실용적인 분산성이 확인되었다. 따라서, 탈크 양의 감소가 양호한 탈크 분산성 및 향상된 제조성을 제공하는 것이 확인되었다.
상기 실시예에 의해 대표되는 장용성 정제의 핵정 부분 자체는 "신속 붕괴정" 으로서 유용하다. 상기 "신속 붕괴정" 은 필름 코트될 수 있다. 이하에서, 참고예에 의해서 구체적인 처방을 설명한다.
참고예 1: 화합물 A 의 신속 붕괴정 (5 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 14 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (3076 g, 함량 보정), 만니톨 (53670 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (7275 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-WSG-60, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 증류수 (38.89 L, 장입량 증가) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (2483 g, 장입량 증가) 의 수용액 (36410 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (63200 g) 을 Power Mill (P-7S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (62240 g), 결정 셀룰로오스 (3420 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (2052 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (684 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0836SS2JII, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정을 수득하였다.
[표 14]
<화합물 A 를 함유하는 핵정의 조성>
화합물 A 6.355 ㎎
만니톨 110.645 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
수득된 핵정 (61500 g) 을 필름 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX 제) 에 넣고, 표 15 에 나타내는 조성비의 코팅액 (30497 g) 을 분무하여 신속 붕괴정 (1 정 약 156.1 ㎎) 을 수득하였다.
[표 15]
<코팅액의 조성>
히프로멜로오스 4.5 ㎎
macrogol 6000 1 ㎎
이산화티탄 0.5 ㎎
적색 산화 제2철 0.033 ㎎
황색 산화 제2철 0.067 ㎎
정제수 54.9 ㎎
합계 (고형분) 61 (6.1) ㎎
참고예 2: 화합물 A 의 신속 붕괴정 (10 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 16 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (6152 g, 함량 보정), 만니톨 (50590 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (7275 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-WSG-60, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 증류수 (38.89 L, 장입량 증가) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (2483 g, 장입량 증가) 의 수용액 (36409 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (63200 g) 을 Power Mill (P-7S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (62240 g), 결정 셀룰로오스 (3420 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (2052 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (684 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0836SS2JII, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정을 수득하였다.
[표 16]
<화합물 A 를 함유하는 핵정의 조성>
화합물 A 12.71 ㎎
만니톨 104.29 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
수득된 핵정 (61500 g) 을 필름 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX 제) 에 넣고, 표 15 에 나타내는 조성비의 코팅액 (32077 g) 을 분무하여 신속 붕괴정 (1 정 약 156.1 ㎎) 을 수득하였다.
참고예 3: 화합물 A 의 신속 붕괴정 (20 ㎎ 정) 의 제조
화합물 A 를 함유하는 핵정을 표 17 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (12310 g, 함량 보정), 만니톨 (44440 g, 중량 보정) 및 결정 셀룰로오스 (7275 g) 를 유동층 조립 건조기 (FD-WSG-60, POWREX 제) 에 넣고, 예열 및 혼합하였다. 증류수 (38.89 L, 장입량 증가) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (2483 g, 장입량 증가) 의 수용액 (36479 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득된 조립 분말 (63200 g) 을 Power Mill (P-7S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 을 통해 체질하여 정립 분말을 수득하였다. 정립 분말 (62240 g), 결정 셀룰로오스 (3420 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (2052 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (684 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 로타리 타정기 (AQUA0836SS2JII, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제) 에서 펀치 (1 정 150 ㎎, 7 ㎜φ) 로 타정하여 핵정을 수득하였다.
[표 17]
<화합물 A 를 함유하는 핵정의 조성>
화합물 A 25.42 ㎎
만니톨 91.58 ㎎
결정 셀룰로오스 22.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
나트륨 전분 글리콜레이트 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
합계 150 ㎎
수득된 핵정 (61500 g) 을 필름 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX 제) 에 넣고, 표 15 에 나타내는 조성비의 코팅액 (32234 g) 을 분무하여 신속 붕괴정 (1 정 약 156.1 ㎎) 을 수득하였다.
산업상 이용가능성
본 발명의 장용성 정제를 사용하면, 정제의 내산성 향상에 의해 정제내로의 위액의 침투를 방지할 수 있으며, 이로써 정제의 겔화가 억제되어 장내 도달 후에 신속하게 붕괴됨으로써 유효 성분이 용출하게 된다. 그 결과, 유효 성분의 생체내 이용율이 향상된다.
이상, 본 발명의 몇가지 구현예를 상세하게 설명하였지만, 당업자들은 본 발명의 교시와 잇점을 실질적으로 벗어나지 않는 범위에서, 상기 나타낸 특정 구현예에 여러가지 수정 및 변경을 하는 것은 가능하다. 이러한 수정 및 변경은 첨부한 특허청구범위에서 청구되는 본 발명의 정신과 범위내에 포함된다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2010-105666 호에 기초하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.
Claims (6)
1) 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 또는 이의 염을 함유하는 핵정, 및
2) a) 1) 메타크릴산, 및 2) 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에서 선택되는 1 종 이상의 단량체로 구성되는 메타크릴산 공중합체인 중합체 성분 및 b) 상기 중합체 성분 100 중량부를 기준으로 10 내지 25 중량부의 탈크를 함유하며, c) 알칼리 성분을 실질적으로 함유하지 않는 장용성 코팅층을 포함하는 장용성 정제로서,
여기에서, 상기 핵정의 표면적에 대한 중합체 성분의 중량이 4 내지 6 ㎎/㎠ 인 장용성 정제.
2) a) 1) 메타크릴산, 및 2) 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에서 선택되는 1 종 이상의 단량체로 구성되는 메타크릴산 공중합체인 중합체 성분 및 b) 상기 중합체 성분 100 중량부를 기준으로 10 내지 25 중량부의 탈크를 함유하며, c) 알칼리 성분을 실질적으로 함유하지 않는 장용성 코팅층을 포함하는 장용성 정제로서,
여기에서, 상기 핵정의 표면적에 대한 중합체 성분의 중량이 4 내지 6 ㎎/㎠ 인 장용성 정제.
삭제
제 1 항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 1) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 2) 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 또는 3) 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인 장용성 정제.
제 1 항에 있어서, 장용성 코팅층이 가소제를 추가로 함유하는 장용성 정제.
삭제
삭제
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|---|---|---|---|---|
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| KR20160093025A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-05 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 멜랑코리성 특색을 갖는 우울 장애의 치료를 위한 카파-활성을 갖는 오피오이드 수용체 길항제 및 보티옥세틴의 용도 |
| CN104644594A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-05-27 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀胃溶片及其制备方法 |
| JO3456B1 (ar) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
| EP3329921B1 (en) | 2015-07-30 | 2024-03-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet |
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| KR102026337B1 (ko) * | 2017-07-07 | 2019-09-27 | 영진약품 주식회사 | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 |
| CN112006995A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-12-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087156A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| WO2006066264A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating composition containing enteric polymer micronized with detackifier |
| WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539198A (en) | 1983-07-07 | 1985-09-03 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
| EP0520119A1 (de) | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| AU5310898A (en) | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Dumex-Alpharma A/S | Release-controlled coated tablets |
| WO2001058424A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-16 | West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited | Floating drug delivery composition |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| US20050025824A1 (en) | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US20040028737A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
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| CN100563648C (zh) | 2003-04-25 | 2009-12-02 | 田边三菱制药株式会社 | 包含亚烷基二氧苯衍生物的口服组合物 |
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| WO2005105036A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
| AU2005237360B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-10-21 | Astellas Pharma Inc. | Time-limited release type granular pharmaceutical composition for oral administration and intraoral rapid disintegration tablet containing the composition |
| JP2008507586A (ja) | 2004-07-26 | 2008-03-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサグリンを含む、医薬投与剤 |
| US7745022B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-06-29 | Siemens Energy, Inc. | CMC with multiple matrix phases separated by diffusion barrier |
| TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
| TWI405588B (zh) | 2007-03-20 | 2013-08-21 | Lundbeck & Co As H | ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 |
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| SI2470166T1 (sl) * | 2009-08-24 | 2014-03-31 | H.Lundbeck A/S | Novi sestavki 1-(2-(2,4-dimetil-fenislulfanil)-fenil)piperazina |
| KR20130060220A (ko) * | 2010-04-30 | 2013-06-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 장용성 정제 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087156A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| WO2006066264A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating composition containing enteric polymer micronized with detackifier |
| WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
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| Publication number | Publication date |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) |