KR100904602B1 - 염기성 약물 또는 그의 염을 함유하는 매트릭스형 서방성 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용출 시험에 있어서, 용출 초기에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 pH 의존성이 작은 용출의 확보가 가능하며, 용출 시험의 경시적 진행에 따라 산성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 초기에 비해 용출 후기에 경시적으로 저감하는 매트릭스형 서방성 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염 및 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다.

염기성 약물, 매트릭스형 서방성 제제

Description

염기성 약물 또는 그의 염을 함유하는 매트릭스형 서방성 제제 및 그의 제조 방법{MATRIX-TYPE SUSTAINED-RELEASE PREPARATION CONTAINING BASIC DRUG OR SALT THEREOF, AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 염기성 약물 또는 그의 염을 함유하는 매트릭스형 서방성 제제에 관한 것이며, 용출 시험에서의 약물의 초기 버스트(용출 직후의 급격한 약물 방출)가 억제될 뿐만 아니라, 용출 초기에서 pH 의존성이 작은 용출의 확보가 가능한 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 시험의 경시적 진행에 따라 용출 초기와 비교해서 용출 후기에 경시적으로 감소하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 서방성 제제에 관한 것이다.

생리 활성을 갖는 약물의 서방성 제제는 통상의 속방형 제제에 비해 약물 혈중 농도를 유효 치료 농도 이상으로 장시간 유지하는 것이 가능하다. 따라서, 약물을 서방화함으로써 약물의 투여 횟수를 줄여도 동등 이상의 치료 효과를 얻는 것이 가능하고, 투약 컴플라이언스의 향상이 기대된다. 또한, 약물을 서방화함으로써 투여 직후의 급격한 혈중 농도의 상승을 회피하는 것도 가능해지기 때문에, 약 물 유래의 부작용 및 독성의 감소 등도 기대되는 것이다.

일반적으로 생리 활성을 갖는 약물의 서방성 제제의 제조 방법으로서, (1) 생리 활성 약물을 함유하는 핵 입자 또는 핵 정제의 표면에 서방성 코팅을 실시함으로써 방출 제어를 행하는 서방성 코팅 피막형과, (2) 약물과 서방성 기제가 제제 중에 동일하게 분포하고 있는 매트릭스형의 2개로 크게 구별된다.

서방성 코팅 피막형 제제는 코팅 피막의 균일성이 방출 거동에 영향을 주기 때문에, 코팅 조건의 엄격한 관리가 필수이고, 종종 코팅 시간이 길어져 생산성이 낮아지는 경향이 있다. 또한, 과립에 대해서 서방성 코팅을 실시하는 경우는, 일반적으로 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자 상에 약물을 적층한 후, 서방성 코팅을 실시하게 된다. 따라서, 다층의 서방성 코팅을 실시하는 경우나 약물의 고함량 제제를 제조하는 경우는 제제의 크기가 커지는 경향이 있고, 경구 복용성의 저하를 초래하게 된다.

한편, 매트릭스형 서방성 제제는 약물과 서방성 기제가 제제 중에 균일하게 존재하는 구조이고, 서방성 코팅 피막형에 비해 엄격한 생산 관리를 필요로 하지 않으며, 통상의 속방형 제제와 마찬가지의 제조 조작으로 생산이 가능하다. 따라서, 높은 생산성이 기대된다. 또한, 약물의 고함량 제제를 제조하는 경우에도 제제의 제조가 용이하고, 그 크기도 대형화를 피할 수 있다는 이점이 있다. 따라서, 매트릭스형의 서방성 제제는 높은 생산성 및 제제의 소형화의 관점에서 서방성 코팅 피막형의 제제에 비해 유용성이 높은 제제라 할 수 있다.

그러나 생리 활성을 갖는 약물이 염기성 약물 또는 그의 염인 경우, 수불용 성 기제를 이용하여 일반적인 매트릭스형 서방성 제제를 제조한 경우에는 다음과 같은 문제점이 발생한다.

제1 문제점은 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제에서, 통상 용출 시험에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 경시적인 용출률은 산성 시험액 중에 비해 염기성 시험액 중에서 현저히 낮아지는 것이다. 이는 염기성 약물 또는 그의 염의 수계 용매에 대한 용해도가 산성 영역에 비해 중성·알칼리성 영역의 pH에서 낮다는 것에 기인한다. 일반적으로 서방성 제제는 속방형 정제보다 고함량의 약물을 함유하고 있기 때문에, 서방성 제제의 위내 체류 시간이 연장된 경우, 염기성 약물 또는 그의 염의 혈중 농도의 예기치 않은 상승과 그에 따른 부작용 발현의 손실이 커질 가능성이 있다. 이 부작용의 발현 손실은 강한 부작용을 갖는 염기성 약물 또는 그의 염 및 약물 혈중 농도의 안전 영역이 좁은 염기성 약물 또는 그의 염에서는 특히 문제가 된다.

제2 문제점은 용출 시험에서 용출 초기와 비교해서 용출 후기에서는, 매트릭스형 서방성 제제로부터의 염기성 약물 또는 그의 염의 방출 속도가 저하되는 것이다. 상술한 제1 문제점, 즉 위내 체류 시간 연장에 의한 급격한 혈중 농도의 상승을 회피하는 것을 목적으로서, 산성 시험액 중에서의 해당 서방성 제제로부터의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출 속도를 억제했을 때에, 서방성 제제의 위내 배출 시간이 짧은 경우, 제제 중에 대부분의 약물이 잔존한 상태에서 배설되고 생물학적 이용률이 저하되어 충분한 약리 효과가 얻어지지 않는다는 별도의 문제가 발생할 위험성이 있다.

이는 수불용성 매트릭스는 용출 시험액 중에서 용해되지 않기 때문에, 약물이 용출하기 위해서 통과해야 하는 매트릭스 중의 확산 거리가 경시적으로 길어지기 때문이다. 이는 용출 초기의 염기성 약물 또는 그의 염의 방출 속도를 지나치게 억제하면, 매트릭스형 서방성 제제 중에 대부분의 약물이 잔존한 상태에서 체외로 배출될 가능성이 높아질 뿐만 아니라, 매트릭스형 서방성 제제가 위로부터 소장으로 이행함으로써, 제제 주위의 pH가 중성 또는 약알칼리성이 되어 약물 방출 속도가 저하되기 때문에, 보다 많은 약물이 제제 내에 잔존한 상태에서 체외로 배설되는 손실이 높아질 가능성이 있다. 이러한 상태는 약물의 생물학적 이용률의 저하 및 약리 효과의 불확실성을 가져오기 때문에 바람직하지 않다.

염기성 약물 또는 그의 염을 함유하는 매트릭스형 서방성 제제에 관한 선행 기술로는 이하와 같은 것을 들 수 있다. 미국 특허 제4,792,452호에서는 염기성 약물 또는 그의 염 및 알긴산 또는 그의 염 및 pH 비의존성의 수용성 겔화제 및 결합제를 함유하는 매트릭스 제제가 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,968,508호에서는 세파클로르와 pH 5.0 내지 7.4로 용해되는 아크릴산 중합체와 친수성 중합체를 함유하는 매트릭스 제제가 개시되어 있다. 또한, 일본 특허 공개 (평)6-199657에서는, 일본 약방 제1액 및 일본 약방 제2액에 비해 pH 4.0 아세트산 완충액 중에서의 용해도가 높은 약물의 pH 의존적인 용출을 수용성 고분자 및 "카르복시비닐 중합체 또는 메틸비닐에테르 말레산 무수물 공중합체" 및 장용성 기제를 함유하는 매트릭스 정제를 제조함으로써 개선할 수 있는 것이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제6,287,599호에서는 pH 의존성의 용해도를 갖는 염기성 약물 또는 그의 염, pH 비의존성의 서방성 기제, 및 장용성 기제나 유기산 등의 pH 의존성의 첨가제(pH 5.5 이상의 pH에서, 정제로부터의 약물의 용출 속도를 증가시키는 성질을 갖는 것)를 함유하여 이루어지는 매트릭스 제제가 개시되어 있다.

그러나 이들 종래 기술은 약물의 pH 비의존성 용출만을 목적으로 한 매트릭스형 서방성 제제이고, 반드시 상술한 부작용 발현의 손실(상술한 제1 문제점) 및 서방화에 의한 생물학적 이용률 저하의 손실(상술한 제2 문제점)을 배제하거나, 억제하는 것까지 충분히 검토되었다고는 할 수 없다. 즉, 생체 내의 환경에 따른 염기성 약물 또는 그의 염의 용출 거동을 제어하여, 약물의 초기 버스트(용출 직후의 급격한 약물 방출)가 억제되어 있을 뿐만 아니라, 용출 시험에서의 용출 초기에서 pH 의존성이 작은 용출의 확보가 가능하고, 산성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 초기에 비해 용출 후기에서 경시적으로 감소하는 제제에 대해서는 개시되어 있지 않다.

염기성 약물의 서방성 제제에 대해서 생체 내의 pH 환경을 고려하여 염기성 약물의 조성물로부터의 급격한 용출에 따른 혈중 농도의 예기치 않는 상승을 방지하고, 서방화에 따른 생물학적 이용률 저하의 손실이 적은 제제가 갈망되어 있었다. 즉, 염기성 약물 또는 그의 염에 대해서 용출 시험에서 약물의 초기 버스트(용출 직후의 급격한 약물 방출)가 억제되어 있을 뿐만 아니라, 용출 초기에서의 pH 의존성이 작은 용출성을 확보하며, 용출 시험의 경시적인 진행에 따라 용출 후기에서의 중성 시험액 중에서의 용출 속도가 큰 매트릭스형 서방성 제제이다. 따 라서, 산성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 초기에 비해 용출 후기에 경시적으로 감소하는 매트릭스형 서방성 제제이다. 특히, 중성 부근부터 약알칼리성의 pH에서 pH의 증대와 함께 용해도가 크게 저하되는 염기성 약물 또는 그의 염에 대해서 이러한 용출 제어를 가능하게 한 매트릭스형 서방성 제제가 요망되고 있다.

이상과 같은 상황을 감안하여 본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 이하에 나타내는 구성에 의해 소기의 목적을 달성할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 하나의 양태로는 (I) 본 발명은 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제를 제공한다. 이 양태에서, 상기 중성 수용액이 50 mM 인산 완충액이고, 상기 염기성 수용액이 50 mM 인산 완충액인 것이 바람직하다.

(II) 상기 (I)에 있어서, 본 발명은 일본 약방의 용출 시험법의 퍼들법에 의한 용출 시험에서, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률에 대한 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비가 상기 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 90 ％가 되는 용출 시간까지 용출 시간과 함께 저하되는 매트릭스형 서방성 제제이다.

(III) 상기 (II)에 있어서, 본 발명의 바람직한 양태는 일본 약방의 용출 시험법의 퍼들법에 의한 용출 시험에서, 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 용출 시간 1 시간에 60 ％ 미만인 매트릭스형 서방성 제제이다. 보다 바람직하게는 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 용출 시간 1 시간에 50 ％ 미만이고, 가장 바람직하게는 40 ％ 미만이다.

(IV) 상기 (I) 내지 상기 (III) 중 어느 하나에 있어서, 본 발명의 보다 바람직한 양태는 일본 약방의 용출 시험법의 퍼들법에 의한 용출 시험에서, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률에 대한 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비가 용출 시간 3 시간에 0.3 내지 1.5인 매트릭스형 서방성 제제이다. 보다 바람직하게는 그 용출률의 비가 0.3 내지 1.4이고, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.3, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1.2이다.

(V) 상기 (I) 내지 (IV) 중 어느 하나에 있어서, 본 발명의 보다 바람직한 양태는 일본 약방의 용출 시험의 퍼들법에 의한 용출 시험에서 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 용출 시간 1 시간에 60 ％ 미만이고, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률에 대한 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비가 용출 시간 3 시간에 0.3 내지 1.5인 매트릭스형 서방성 제제이다. 더욱 바람직하게는 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 용출 시간 1 시간에 50 ％ 미만이고, 그 용출률의 비가 0.3 내지 1.4이고, 가장 바람직하게는 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 40 ％ 미만이며, 그 용출률의 비가 0.3 내지 1.2이다.

또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명은 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, (2) 1종 이상의 장용성 고분자, 및 (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다.

본 발명의 보다 바람직한 양태는 (1) 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 2배 이상이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다. 또는, (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방성 제제이다. 특히 바람직한 양태로는 (1) pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이고, pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다. 또는, (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방성 제제이다.

또한, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상이고, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다. 또는, (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방성 제제이다.

또한, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상이고, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하이고, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다. 또는, (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방성 제제이다.

또한, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상이고, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하이고, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 매트릭스형 서방성 제제이다. 또는 (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방성 제제이다.

<발명의 효과>

본 발명에 의하면, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염을 함유하는 매트릭스형 서방성 제제에서, 그 용출 초기에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출의 pH 의존성을 작게 하며, 산성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 시험의 진행에 따라 경시적으로 감소하는(용출 시험의 용출 초기에 비해 용출 후기에서 감소하는) 매트릭스형 서방성 제제가 제조 가능하다. 이들 용출 거동은 약물의 서방화에 따른 용출 초기에서의 부작용의 발현의 손실을 감소시키며, 생물학적 이용률 저하의 손실을 억제할 수 있다. 또한, 본원 발명에 관한 조성물은 인간에 있어서의 대장 이행 시간의 상한값으로 추정되는 8 시간 이내에 중성 시험액 중에서 90 ％ 이상의 약물 방출을 할 수도 있기 때문에, 서방화에 의한 생물학적 이용률 저하의 손실이 적고, 매우 유용성이 높은 제제라고 생각된다. 그 효과예를 이하에 나타낸다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하에 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염은 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면 본 발명에 관한 염기성 약물의 염은 유기산염, 무기산염 중 어느 하나의 형태로도 사용할 수 있으며, 예를 들면 염산염, 황산염, 아세트산염, 인산염, 탄산염, 메실산염, 타르타르산염, 시트르산염, 토실산염 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염으로서, 예를 들면 염산도네페질, 갈란타민브롬화수소산염, 리바스티그민타르타르산염, 염산메만틴, 타크린 등의 항치매약, 염산플루라제팜, 알프라졸람, 시트르산탄도스피론, 염산릴마자폰 등의 항불안약, 염산디페닐피랄린, 말레산클로르페니라민, 시메티딘, 염산이소티벤딜 등의 항히스타민제, 염산페닐레프린, 염산프로카인아미드, 황산퀴니딘, 질산이소소르비드, 니코란딜 등의 순환기 용제, 베실산암로디핀, 니페디핀, 염산니카르디핀, 닐바디핀, 염산아테노롤 등의 고혈압 용제, 염산페로스피론 등의 정신 안정제, 리보플록사신 등의 항균제, 세팔렉신, 염산세프카펜피복실, 암피실린 등의 항생 물질, 그 밖에 술파메톡사졸, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 인다파미드, 디아제팜, 염산파파베린, 염산브롬헥신, 염산티클로피딘, 시트르산카르베타펜탄, 염산페닐프로파놀아민, 염산세테리진 등의 약물, 에리트로마이신, 디리트로마이신(dirithromycin), 조사마이신, 미데카마이신, 키타사마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 올레안도마이신, 미오카마이신, 플루리트로마이신(flurithromycin), 로사라마이신(rosaramycin), 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신 등의 매크로라이드류를 들 수 있다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서, 이들 염기성 약물 또는 그의 염은 단독으로도 2종 이상을 배합하여 사용할 수도 있다.

이들 염기성 약물 또는 그의 염 중에서, 바람직하게는 항치매약이고, 더욱 바람직하게는 염산도네페질 및/또는 염산메만틴이다. 본 발명의 매트릭스 서방성 제제에서는 약물의 안전 영역이 좁다는 특징, 또는 최고 혈중 약물 농도에 의존하여 부작용을 발현하는 염기성 약물 또는 그의 염에도 적합하다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서 항치매약은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 방출 제어의 관점에서는 산성 수용액에 비해 알칼리성 수용액에서의 용해도가 작고, 수용액의 pH에 대한 용해도가 중성 부근에서 변화하는 염기성 약물 또는 그의 염에서 유효하다. 예를 들면, pKa가 7.0 내지 12이고, 바람직하게는 7.5 내지 11, 더욱 바람직하게는 8.0 내지 10.5이며, 가장 바람직하게는 8.5 내지 10.5의 염기성 약물 또는 그의 염이다. 예를 들면, 염산도네페질은 pKa=8.90, 염산메만틴은 pKa=10.27의 염기성 약물이다.

본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염은, 그의 산성 수용액, 중성 수용액 또는 염기성 수용액에 대한 용해성은 특별히 한정되지 않지만, 산성 수용액 및 중성 수용액에서의 용해도가 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물이다. 여기서 이들 수용액의 제조를 위해 인산 완충액(예를 들면, 50 mM 인산나트륨 수용액과 염산에 의해 제조되는 완충액), G. L. Miller의 완충액, Atkins-Pantin의 완충액 또는 Good의 완충액 등의 완충액, 0.1 N 염산 수용액, 0.1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 등을 사용할 수 있다. 또한, 여기서의 용해도는 수용액의 액체 온도가 25 ℃일 때의 값을 나타낸다.

여기서 산성 수용액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 완충액 등으로 용해시켰을 때에 산성을 나타내는 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 나타낸다. 마찬가지로 중성(염기성) 수용액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 완충액 등으로 용해시켰을 때에 중성(염기성)을 나타내는 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 나타낸다.

예시하면, 본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염은 pH 3.0의 산성 수용액에서의 용해도 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염이다. 여기서 pH 3.0의 산성 수용액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 완충액 등으로 용해시켰을 때에 pH 3.0을 나타내는 산성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 의미한다. pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 완충액 등으로 용해시켰을 때에 pH 6.0을 나타내는 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 의미한다. 마찬가지로 pH 8.0의 염기성 수용액의 용해도란, 염기성 약물을 완충액 등으로 용해시켰을 때에 pH 8.0을 나타내는 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 의미한다.

별도의 예시에서는, 본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염은 0.1 N 염산 수용액에서의 용해도 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염이다. 여기서 0.1 N 염산 수용액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 0.1 N 염산 수용액으로 용해시켰을 때의 염기성 약물의 용해도를 의미한다. 이 경우, 예를 들면 0.1 N 염산 수용액에 용해시킨 염산도네페질 및 염산메만틴의 pH는 약 1 내지 2의 범위이다.

바람직하게는 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높고, 및 pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염이다. 여기서 pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도란, 염기성 약물을 완충액 등으로 용해시켰을 때에 pH 6.8을 나타내는 수용액에서의 염기성 약물의 용해도를 의미한다.

보다 구체적으로 예시하면, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상, pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하, 및 pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염이면 특별히 한정되지 않는다. 즉, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도는 1 mg/㎖ 이상이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 1000 mg/㎖이고, 바람직하게는 5 내지 200 mg/㎖이며, 보다 바람직하게는 5 내지 100 mg/㎖이고, 특히 바람직하게는 10 내지 80 mg/㎖이다. 또한, pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도는 0.2 mg/㎖ 이하이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.0001 내지 0.2 mg/㎖이고, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1 mg/㎖이며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.05 mg/㎖, 특히 바람직하게는 0.002 내지 0.03 mg/㎖이다. 또한, pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도는 상기 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/2 이하이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 3배 이상이며, pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/3 이하이고, 보다 바람직하게는 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 5배 이상이며, pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/5 이하이고, 특히 바람직하게는 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 10배 이상이며 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/10 이하이다.

또한, 별도의 예시에서는 본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염은 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염이다. 여기서 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 50 mM 인산 완충액으로 용해시켰을 때에 pH 6.0을 나타내는 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 의미한다. 마찬가지로 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도란, 염기성 약물 또는 그의 염을 50 mM 인산 완충액으로 용해시켰을 때에 pH 8.0을 나타내는 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용해도를 의미한다.

바람직하게는 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높고, 및 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염이다. 보다 구체적으로 예시하면, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하, 및 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염이면 특별히 한정되지 않는다. 즉, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도는 1 mg/㎖ 이상이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 1000 mg/㎖이고, 바람직하게는 5 내지 200 mg/㎖이며, 보다 바람직하게는 5 내지 100 mg/㎖이고, 특히 바람직하게는 10 내지 80 mg/㎖이다. 또한, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도는 0.2 mg/㎖ 이하이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.0001 내지 0.2 mg/㎖이고, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1 mg/㎖이며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.05 mg/㎖, 특히 바람직하게는 0.002 내지 0.03 mg/㎖이다. 또한, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도는 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 3배 이상이며, pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/3 이하이고, 보다 바람직하게는 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 5배 이상이며, pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/5 이하이고, 특히 바람직하게는 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 10배 이상이며 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/10 이하이다.

예를 들면, 염산도네페질은 pH 3.0의 산성 수용액에서의 용해도 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 11 mg 내지 16 mg/㎖, pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도가 0.1 mg/㎖ 이하이다. 또한, 염산도네페질은 pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/2 이하라는 특성을 갖는, 3급 아미노기 1개를 갖는 약염기성 약물 또는 그의 염이고, 알츠하이머형 치매약으로서 범용되고 있는 약물이다.

또는, 염산도네페질은 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 11 mg 내지 16 mg/㎖, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.1 mg/㎖ 이하이고, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하라는 특성을 갖는, 3급 아미노기 1개를 갖는 약염기성 약물 또는 그의 염이고, 알츠하이머형 치매약으로서 범용되고 있는 약물이다.

본 발명에 관한 염기성 약물 또는 그의 염의 용량은 이들의 약물의 종류나 각 질환의 환자의 형태에 따라 다르기 때문에 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 알츠하이머형 치매약으로서의 아세틸콜린에스테라제 저해제이면, 0.01 내지 50 mg/일이다. 구체적인 예로는, 도네페질 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 0.01 내지 50 mg/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/일이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 mg/일이고, 특히 바람직하게는 5 내지 25 mg/일이다. 리바스티그민 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 0.01 내지 50 mg/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/일이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 mg/일이고, 특히 바람직하게는 1 내지 15 mg/일이다. 갈란타민 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 0.01 내지 50 mg/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/일이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 mg/일이고, 특히 바람직하게는 2 내지 25 mg/일이다.

N-메틸-D-아스파라긴산(NMDA) 수용체 길항제로서의 메만틴 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 0.5 내지 100 mg/일이고, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 40 mg/일이다. 특히 바람직하게는 5 내지 25 mg/일 이다.

본 발명에 관한 장용성 고분자는 특별히 한정되지 않지만, 0.1 N 염산 수용액에는 용해되지 않지만, pH 5.0 내지 8.0의 범위 중 어느 하나의 완충 수용액에 용해되는 성질을 갖는 것이 바람직하다. 장용성 고분자로서 1종 이상을 사용하는 것이고, 2종 이상의 장용성 고분자를 배합하여 사용할 수도 있다. 장용성 고분자는, 예를 들면 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체(유드라지트 L100, 유드라지트 S100 등: 로옴 주식회사, 다름슈타트, 독일), 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체(유드라지트 L100-55, 유드라지트 L30D-55 등: 로옴 주식회사, 다름슈타트, 독일), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HP-55, HP-50 등: 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(AQOAT 등: 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC: 프로인트 산교사 제조), 아세트산프탈산셀룰로오스 등이고, 바람직하게는 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트이고, 특히 바람직하게는 pH가 5.0 이상 6.8 미만의 완충 수용액으로 용해시킬 수 있는 장용성 고분자이고, 예를 들면 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트이다. 특히, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체는 pH 5.5 이상의 완충 수용액에서 용해되는 것이 가능한 분말인 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사, 다름슈타트, 독일)가 바람직하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트는 평균 입경이 약 5 ㎛인 미분 타입의 AQOAT LF(pH 5.5 이상에서 용해 가능, 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤), AQOAT MF(pH 6.0 이상에서 용해 가능, 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤)가 바람직하다. 또한, 본 발명에서 사용하는 장용성 고분자의 평균 입경은 특별히 한정되지 않지만, 통상 작을수록 바람직하고, 바람직하게는 0.05 내지 100 ㎛이며, 보다 바람직하게는 0.05 내지 70 ㎛, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎛이다.

본 발명에 관한 수불용성 고분자는 pH 1.0 내지 pH 8.0 중 어느 하나의 완충 수용액에도 용해되지 않는 서방성 기제를 의미하는 것이고, 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서 1종 이상의 수불용성 고분자를 함유하는 것이 바람직하고, 2종 이상의 수불용성 고분자를 배합하여 사용할 수도 있다.

수불용성 고분자는, 예를 들면 셀룰로오스에테르류(에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 에틸프로필셀룰로오스, 이소프로필셀룰로오스, 부틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스알킬에테르류, 벤질셀룰로오스 등의 셀룰로오스아랄킬에테르류, 시아노에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스시아노알킬에테르류 등), 셀룰로오스에스테르류(셀룰로오스아세테이트부틸레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 셀룰로오스부틸레이트, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트 등의 셀룰로오스 유기산에스테르류), 메타크릴산·아크릴산 공중합체(상품명: 유드라지트 RS, 유드라지트 RL, 유드라지트 NE, 로옴 주식회사, 다름슈타트, 독일) 등이고, 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(유드라지트 RL, 유드라지트 RS)및 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체(유드라지트 NE)이고, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로오스(에토셀, 다우 케미컬 컴퍼니, U.S. 등)이다. 본 발명에서 사용하는 수불용성 고분자의 평균 입경은 특별히 한정되지 않지만, 통상 작을수록 바람직하고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎛이며, 보다 바람직하게는 1 내지 50 ㎛이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 15 ㎛이며, 특히 바람직하게는 5 내지 15 ㎛이다.

매트릭스형 서방성 제제 중 장용성 고분자의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 매트릭스형 서방성 제제의 100 중량％에 대해서 5 내지 90 중량％이고, 바람직하게는 8 내지 70 중량％이며, 보다 바람직하게는 10 내지 60 중량％이고, 특히 바람직하게는 15 내지 50 중량％이다. 또한, 매트릭스형 서방성 제제 중 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 매트릭스형 서방성 제제의 100 중량％에 대해서 25 내지 95 중량％이고, 바람직하게는 35 내지 95 중량％이며, 보다 바람직하게는 35 내지 90 중량％이고, 특히 바람직하게는 35 내지 75 중량％이다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는 바람직하게는 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오스이며, 장용성 고분자가 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로부터 선택되는 1종 이상이고, 가장 바람직하게는 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오스이며, 장용성 고분자가 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트이다.

매트릭스형 서방성 제제 중 수용성 고분자의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 매트릭스형 서방성 제제의 100 중량％에 대해서 1 내지 90 중량％이고, 바람직하게는 3 내지 70 중량％이며, 보다 바람직하게는 5 내지 50 중량％이고, 특히 바람직하게는 5 내지 35 중량％이다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는 용출 시험에서 용출 초기에서의 상기한 염기성 약물 또는 그의 염의 pH 의존성이 작은 용출을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 산성의 용출 시험액(이하, "산성 시험액"이라 함) 중에서의 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성의 용출 시험액(이하, "중성 시험액"이라 함) 중에서의 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 초기에 비해 용출 후기에 경시적으로 감소하는 매우 우수한 특성을 갖는 것이다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서는, 상술한 산성 수용액 및 중성 수용액에서의 용해도가 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염에 장용성 고분자를 배합함으로써, 산성 pH 및 중성 pH를 나타내는 용출 시험액에서의 해당 염기성 약물 또는 그의 염의 용출을 억제한다. 또한, 수불용성 고분자와 장용성 고분자를 배합한 경우에는 수불용성 고분자에 배합하는 장용성 고분자의 배합량이 많아질수록 산성 및 중성 pH를 나타내는 용출 시험액에서의 해당 염기성 약물 또는 그의 염의 용출 속도의 저하를 일으킴으로써, 용출 초기에서의 pH 의존성이 작은 용출을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 산성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 시험의 진행에 따라 경시적으로 감소하는(용출 시험의 용출 초기에 비해 용출 후기에서 감소하는) 매트릭스형 서방성 제제를 용이하게 제조할 수 있다는 매우 우수한 특성을 갖는다.

여기서 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 특성은 용출 시험에서 중성의 용출 시험액으로서 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액을, 산성의 용출 시험액으로서 0.1 N 염산 수용액을 이용함으로써 구체적으로 나타낼 수 있다. 즉, 구체적으로 나타내면, 본 발명의 매트릭스형 서방성 제제로부터의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출은 일본 약방의 용출 시험법의 퍼들법에 의한 용출 시험에서, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률에 대한 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비가 상기 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 90 ％가 되는 용출 시간까지 용출 시간과 동시에 저하되는 것이다. 또한, 일본 약방의 용출 시험법의 퍼들법에 의한 용출 시험에서 0.1 N 염산 수용액에서의 1 시간에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률이 60 ％ 미만이고, 바람직하게는 50 ％ 미만이며, 가장 바람직하게는 40 ％ 미만인 것을 특징으로 하는 전항에 기재된 매트릭스형 서방성 제제이다. 또한, 용출 초기에는 일본 약방 용출 시험의 퍼들법에 의한 용출 시험에서 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률에 대한 0.1 N 염산 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비가 용출 시간 3 시간에 0.3 내지 1.5이고, 바람직하게는 그 용산율의 비가 0.3 내지 1.4, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.3, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1.2이다. 또한, 일본 약방의 용출 시험법의 퍼들법은 일본 약방 14국에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 퍼들 회전수 50 rpm으로 시험할 수 있다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는 추가로 수용성의 당류 및/또는 수용성의 당알코올을 함유하는 것이 바람직하다. 수용성의 당류 및/또는 수용성의 당알코올은 특별히 한정되지 않는다. 수용성의 당류로는, 예를 들면 젖당, 백당, 포도당, 덱스트린, 플루란 등을 들 수 있으며, 수용성의 당알코올로는, 예를 들면 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 젖당, 만니톨이다. 매트릭스형 서방성 제제 중 수용성의 당류 또는 수용성의 당알코올의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 매트릭스형 서방성 제제의 100 중량％에 대해서 3 내지 70 중량％이고, 바람직하게는 5 내지 60 중량％이며, 보다 바람직하게는 10 내지 60 중량％이고, 특히 바람직하게는 12 내지 60 중량％이다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는 추가로 약리학적으로 허용되는 여러 가지 담체, 예를 들면 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등이나, 필요에 따라서 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 가소제 등의 제제 첨가물을 배합할 수도 있다. 필요에 따라서, 제조한 매트릭스형 서방성 제제에 대해서 필름 코팅 등을 실시할 수도 있다. 부형제로는, 예를 들면 전분, α화 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 규산 무수물, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다. 활택제로는 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크 USA), 스테아르산칼슘, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다. 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제로는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 방부제로는 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다. 항산화제로는 아황산염, 아스코르브산염 등을 들 수 있다. 착색제의 바람직한 예로는 수불용성 레이크 색소, 천연 색소(예를 들면, β-카로틴, 클로로필, 적산화철), 황색32산화철, 적색32산화철, 흑색산화철 등을 들 수 있다. 감미제의 바람직한 예로는 사카린나트륨, 글리시리진산나트륨, 아스파탐, 스테비아 등을 들 수 있다. 가소제로는 글리세린 지방산 에스테르(상품명: 마이바세트), 시트르산트리에틸(상품명: 시트로플렉스 2), 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 필름 코팅 기제로는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서의 담체의 양은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 활택제는 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 0 중량％ 내지 5 중량％이고, 바람직하게는 0.01 중량％ 내지 4 중량％이며, 보다 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 3 중량％이고, 더욱 바람직하게는 0.3 중량％ 내지 1 중량％이다. 또한, 결합제는 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 0 중량％ 내지 10 중량％이고, 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 8 중량％이며, 보다 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 6 중량％이고, 더욱 바람직하게는 1 중량％ 내지 3 중량％이다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는, 예를 들면 (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 5 내지 90 중량％ 및 (c) 수용성의 당알코올을 3 내지 70 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다. 바람직하게는 (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 8 내지 70 중량％ 및 (c) 수용성의 당알코올을 5 내지 60 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이며, (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 10 내지 60 중량％, 및 (c) 수용성의 당알코올을 10 내지 60 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다. 특히 바람직하게는 (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 15 내지 50 중량％ 및 (c) 수용성의 당알코올을 12 내지 60 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다.

또는, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는, 예를 들면 (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 5 내지 90 중량％, (c) 수용성의 당알코올을 3 내지 70 중량％ 및 (d) 수불용성 고분자를 1 내지 90 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다. 바람직하게는, (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 8 내지 70 중량％, (c) 수용성의 당알코올을 5 내지 60 중량％ 및 (d) 수불용성 고분자를 3 내지 70 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다. 더욱 바람직하게는, (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 10 내지 60 중량％, (c) 수용성의 당알코올을 10 내지 60 중량％ 및 (d) 수불용성 고분자를 5 내지 50 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다. 특히 바람직하게는, (a) 염기성 약물 또는 그의 염, 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 (b) 장용성 고분자 15 내지 50 중량％, (c) 수용성의 당알코올을 12 내지 60 중량％ 및 (d) 수불용성 고분자를 5 내지 35 중량％를 함유하는 매트릭스형 제제이다.

또한, 본 발명의 별도의 양태로는 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 및 1종 이상의 장용성 고분자를 혼합하는 공정과, 상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법은 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상이고, pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하이고, pH 6.8의 중성 수용액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 기제를 혼합하는 공정과, 상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정을 포함한다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 상기 제조 방법의 바람직한 양태로서 상기 혼합 공정에서 수불용성 고분자를 혼합한다.

또한, 본 발명의 별도의 양태로는 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 및 1종 이상의 장용성 고분자를 혼합하는 공정과, 상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법은 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상이고, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하이며, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, 및 (2) 1종 이상의 장용성 기제를 혼합하는 공정과, 상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정을 포함한다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 상기 제조 방법의 바람직한 양태로서 상기 혼합 공정에서 수불용성 고분자를 혼합한다.

또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법은 (A) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높고, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 0.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, (B) 1종 이상의 장용성 고분자, 및 (C) 1종 이상의 수불용성 고분자를 혼합하는 공정과, 상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정을 포함한다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법은 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상이고, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하이고, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, (2) 1종 이상의 장용성 고분자, 및 (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 혼합하는 공정과, 상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형 하는 공정을 포함한다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법의 바람직한 양태로서, 압축 성형 공정 전에 추가로 혼합 공정의 혼합물을 조립하는 공정을 포함할 수 있으며, 혼합 공정에서 염기성 약물 또는 그의 염, 장용성 고분자 및 수불용성 고분자를 혼합할 수 있다. 물론, 그 밖의 약리학적으로 허용되는 첨가물을 이들과 동시에 혼합할 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 양태로서 조립 공정은 습식 조립법이고, 보다 바람직하게는 수용성 결합제를 이용한 습식 조립법이다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법으로는, 필요에 따라서 수용성의 당류 및/또는 수용성의 당알코올을 함께 혼합하고, 필요에 따라서 그 밖의 약리학적으로 허용되는 첨가물을 배합할 수도 있다. 혼합 및 압축 성형은 제제 기술 분야에서의 통상의 관용 방법에 따라서 행해지는 것으로, 특별히 한정되지 않는다. 매트릭스형 서방성 제제는 상술한 혼합 후에, 타정기를 이용하여 직타법(直打法)으로 압축 성형하여도 제조 가능하지만, 혼합 후이고 압축 성형 전에 추가로 혼합물을 조립하는 공정을 포함하는 제조 방법으로 할 수도 있고, 예를 들면 습식 조립법, 건식 조립법, 유동층 조립, 압출 조립, 분무 건조 조립 등의 조립 공정을 임의로 선택할 수 있다.

매트릭스형 서방성 제제는 경구 제제이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 정제, 과립제, 세립제 또는 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 캡슐 내에는 정제, 과립제, 세립제인 매트릭스형 서방성 제제의 1개 또는 복수개를 충전할 수도 있다. 예를 들면, 경질의 캡슐에 복수개의 직경을 작게 한 매트릭스형 서방성 제제의 미니 정제를 충전하거나, 상기 과립제 또는 세립제인 매트릭스형 서방성 제제를 충전할 수도 있으며, 정제의 매트릭스형 서방성 제제와 과립제 또는 세립제의 매트릭스형 서방성 제제를 캡슐 내에 충전할 수도 있다. 필요에 따라 매트릭스형 서방성 제제에 대해서 필름 코팅 등을 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에 대한 본 수용성 필름 코팅 유무는 매트릭스형 서방성 제제로부터의 해당 염기성 약물 또는 그의 염의 용출 프로파일에 거의 영향을 주지 않는다.

또한, 본 발명은 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 및 1종 이상의 장용성 고분자를 혼합하여 압축 성형함으로써, 용출 시험의 초기에서 위로부터의 배출 시간에 상당하는 용출 시간 2 내지 3 시간에서의 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 용출의 pH 의존성을 작게 하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법은 1종 이상의 수불용성 고분자를 첨가하는 공정을 포함할 수도 있다. 즉, 본 발명은 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 1종 이상의 장용성 고분자, 및 1종 이상의 수불용성 고분자를 혼합하여 압축 성형함으로써, 용출 시험의 초기에서 위로부터의 배출 시간에 상당하는 용출 시간 2 내지 3 시간에서의 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 pH 의존성을 작게 하는 방법이다.

또는, 본 발명은 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 및 1종 이상의 장용성 고분자를 혼합하여 압축 성형함으로써, 용출 시험의 초기에서 위로부터의 배출 시간에 상당하는 용출 시간 2 내지 3 시간에서의 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 용출의 pH 의존성을 작게 하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법은 1종 이상의 수불용성 고분자를 첨가하는 공정을 포함할 수도 있다. 즉, 본 발명은 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염, 1종 이상의 장용성 고분자, 및 1종 이상의 수불용성 고분자를 혼합하여 압축 성형함으로써, 용출 시험의 초기에서 위로부터의 배출 시간에 상당하는 용출 시간 2 내지 3 시간에서의 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 pH 의존성을 작게 하는 방법이다.

본 발명에서 상기 염기성 약물 또는 그의 염의 용출의 pH 의존성을 작게 하는 방법은 (1) 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 1 mg/㎖ 이상, pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 0.2 mg/㎖ 이하, 및 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도가 상기 pH 8.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 2배 이상이며, 상기 pH 6.0의 50 mM 인산 완충액에서의 용해도의 1/2 이하인 염기성 약물 또는 그의 염, (2) 1종 이상의 장용성 고분자, 및 (3) 1종 이상의 수불용성 고분자를 혼합하여 압축 성형하는 것을 포함한다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 염산도네페질(에자이(주)제조) 130 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 624 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 780 g 및 젖당 988 g을 교반 조립기 중에서 혼합한다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립한다. 정립 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻는 것이 가능하다. 또한, 코팅 장치를 이용하여 해당 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 수용성 필름을 피복할 수도 있다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제는, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수도 있다. 염산메만틴(Lachema s.r.0. Czech Republic) 20 g, 에토셀 10 FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 48 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 60 g 및 젖당 66 g을 교반 조립기 중에서 혼합한다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스 4 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립한다. 정립 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻는 것이 가능하다. 또한, 코팅 장치를 이용하여 해당 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 수용성 필름을 피복할 수도 있다.

(실험예 1)

매트릭스형 서방성 제제에서, 용출 거동에 대한 수불용성 고분자의 존재하에서의 장용성 고분자의 효과에 관한 평가를 이하에 나타낸다.

염산도네페질을 이용하여 하기에 나타내는 비교예 1, 실시예 2 및 실시예 4에 따라서 매트릭스형 서방성 제제를 제조하고, 그 용출 시험을 행하였다. 또한, 수불용성 고분자로서 에틸셀룰로오스를 장용성 고분자로서 유드라지트 L100-55를 이용하여 매트릭스형 서방성 제제를 제조하였다. 비교예 1, 실시예 2, 실시예 4에서의 에틸셀룰로오스: 유드라지트 L100-55의 배합 비율은 각각 25 중량％:0 중량％, 25 중량％:25 중량％, 25 중량％:50 중량％로 하였다. 또한, 용출 시험은 제14국 일본 약방의 용출 시험법에 따라서 퍼들 회전수 50 rpm으로, 이하에 나타내는 산성 시험액으로서 시험액 A, 중성 시험액으로서 시험액 B를 이용하여 실시하였다.

시험액 A: 0.1 N 염산 수용액

시험액 B: pH 6.8의 50 mM 인산 완충액(50 mM 인산나트륨 수용액을 염산으로 pH 6.75 내지 pH 6.84로 조정한 완충액)

또한, 용출률은 경시적으로 채취한 샘플액 중 염산도네페질의 농도를 흡광 광도법 또는 HPLC 분석법에 의해 산출하였다. 흡광 광도법은 측정 파장 315 nm, 참조 파장 650 nm의 측정 조건으로 행하였다. 한편, HPLC 분석은 측정 칼럼: Inertsil ODS-2(GL 사이언스사 제조), 이동상: 물/아세토니트릴/70 ％ 과염소산 수용액=650/350/1 혼액, 검출 파장: 271 cm의 측정 조건으로 행하였다. 용출 시험의 비교 결과를 도 1 및 도 2에, 또한 비교예 1, 실시예 2, 실시예 4의 각각의 결과를 하기 표 1, 표 2에 나타내었다.

비교예 1, 실시예 2 및 실시예 4는 처방 중 에틸셀룰로오스량을 일정하게 하여 유드라지트 L100-55의 양을 변화시킨 것이다(에틸셀룰로오스:유드라지트 L100-55의 배합 비율은 각각 25 중량％:0 중량％, 25 중량％:25 중량％, 25 중량％:50 중량％). 도 1 및 도 2에 도시한 바와 같이, 동일한 조건하에서의 동일한 시험액을 이용한 용출 시험에서 장용성 고분자(유드라지트 L100-55)의 함유량(함유 비율)을 크게 할수록 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제로부터의 염산도네페질의 용출은 늦어지는 현상이 인정되었다.

본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서 장용성 고분자와 수불용성 고분자의 배합 처방에서는 수불용성 고분자에 배합하는 장용성 고분자의 배합량을 증가시킬수록 용출 속도를 늦출 수 있고, 장시간형의 서방성 제제를 제조하는 것이 가능하다.

(실험예 2)

매트릭스형 서방성 제제에서의 용출 초기의 pH 의존성이 작은 용출의 확보를 가능하게 하고, 동시에 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)를 용출 시험의 경시적 진행에 따라 감소시키는 효과에 대해서 이하에 나타낸다.

우선, 장용성 고분자로서 유드라지트 L100-55를, 수불용성 고분자로서 에틸셀룰로오스를 이용한 매트릭스형 서방성 제제에서의 실험예를 나타낸다.

염산도네페질을 이용하고, 하기에 나타내는 비교예 1, 실시예 1 내지 11, 14 내지 17에 따라서 매트릭스형 서방성 제제를 제조하여 그 용출 시험을 행하였다. 염산도네페질, 장용성 고분자 및 수불용성 고분자의 양을 변화시킨 제제(실시예 1 내지 6), 부형제의 종류를 변화시킨 제제(실시예 5, 7), 결합제를 이용하여 습식 조립한 제제(실시예 8, 11, 14 내지 17, 20), 에틸셀룰로오스의 종류를 변화시킨 제제(실시예 5, 9, 10), 스케일업하여 제조한 제제(실시예 11, 14 내지 17)이고, 상술한 용출 시험법에 따라서 평가를 행하였다. 또한, 비교예 1로서 장용성 고분자를 함유하지 않고, 염산도네페질 및 수불용성 고분자를 주성분으로 하는 제제를 이용하였다. 비교예 1 및 실시예 1, 실시예 2 내지 6, 실시예 7 내지 11, 실시예 14 내지 17 및 20의 각각의 결과를 표 1, 표 2, 표 3, 및 표 4에 나타내었다. 또한, 실시예 14 내지 17의 용출 시험의 비교 결과를 도 3 및 도 4에 도시하였다.

장용성 고분자를 함유하지 않는 비교예 1의 매트릭스형 서방성 제제에서는, 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)는 용출 시간 1 시간부터 용출 초기 2 내지 3 시간에는 약간 증가하고, 그것 이후 용출 후기까지 1.5 부근에서 거의 경시 변화를 나타내지 않았다. 한편, 장용성 고분자로서 유드라지트 L100-55를 배합한 모든 실시예의 제제(실시예 1 내지 11, 실시예 14 내지 17)에서는 용출 시간 1 시간부터 용출 시간 2 내지 3 시간에서 그 용출률의 비는 저하되며, 용출 시험의 진행과 동시에, 용출 시험 종료까지 또는 중성 시험액에서의 용출률이 90 ％ 이상을 나타내는 용출 시간까지 점차 저하되었다. 이 때, 용출 시간 3 시간에서, 그 용출률의 비는 0.6 내지 1.3이었다. 즉, 본 발명의 제제는 장용성 고분자를 배합함으로써 위내 체류 시기에 상당하는 용출 초기에서는 산성 시험액 중에서의 용출률을 억제시키면서 용출의 pH 의존성을 작게 하고, 소장 체류 시기라 상정되는 용출 후기에는, 산성 시험액에서의 용출률에 대한 중성 시험액에서의 용출률을 높이는 것을 실현할 수 있는 제제인 것이 확인되었다. 이 용출 초기와 용출 후기에서의 양자의 효과는 염산도네페질, 장용성 고분자 및 수불용성 고분자의 양을 변화시킨 제제(실시예 1 내지 6), 부형제의 종류를 변화시킨 제제(실시예 5, 7), 결합제를 이용하여 습식 조립한 제제(실시예 8, 11, 14 내지 17, 20), 에틸셀룰로오스의 종류를 변화시킨 제제(실시예 5, 9, 10), 제조 스케일을 변화시켜 제조한 제제(실시예 11, 14 내지 17, 20) 중 어느 하나에도 인정되었다. 특히, 실시예 11, 14 내지 16에서는 인간에 있어서의 대장 이행 시간의 상한값으로 추정되는 8 시간 이내(Int. J. Pharm., Vol.53, 1989, 107-117)에 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중에서 90 ％ 이상의 약물 방출을 하고 있기 때문에, 이들은 서방화에 의한 생물학적 이용률 저하의 손실이 적고, 매우 유용성이 높은 제제라고 생각된다.

(실험예 3)

장용성 고분자와 수불용성 고분자의 종류에 대해서 검토를 행하였다. 우선 최초로 장용성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트를, 수불용성 고분자로서 에틸셀룰로오스를 이용한 매트릭스형 서방성 제제의 실험예에 대해서 이하에 나타낸다. 염산도네페질을 이용하여 하기에 나타내는 비교예 2, 실시예 12, 13에 따라서 매트릭스형 서방성 제제를 제조하고, 그 용출 시험을 행하였다. 장용성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(AQOAT LF 또는 AQOAT MF 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤)를, 수불용성 고분자로서 에틸셀룰로오스를 이용한 매트릭스형 서방성 제제이다. 또한, 장용성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트는 매트릭스형 서방성 제제의 전체 중량 중, 50 ％ 함유하는 제제이다.

비교예 2로서 장용성 고분자를 함유하지 않고, 실시예 12, 13과 동일한 양의 염산도네페질 및 수불용성 고분자를 함유하는 제제를 이용하였다. 용출 시험의 비교 결과를 도 5 및 도 6에, 추가로 비교예 2, 실시예 12, 13의 각각의 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

도 5 및 도 6에 도시한 바와 같이, 장용성 고분자(AQOAT LF 또는 AQOAT MF 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤)를 매트릭스형 서방성 제제 처방 중에 50 ％ 첨가함으로써, 산성 용액에서의 염산도네페질의 용출은 현저히 늦어지는 현상이 인정되었다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서 장용성 고분자와 수불용성 고분자의 배합 처방에서는 수불용성 고분자에 배합하는 장용성 고분자의 배합량을 증가시킬수록 용출 속도를 늦출 수 있고, 장시간형의 서방성 제제를 제조하는 것이 가능하다.

또한, 장용성 고분자를 함유하지 않는 비교예 2의 매트릭스형 서방성 제제에서는, 산성 시험액 중에서는 용출 시간 2 시간에 이미 용출률 90 ％에 도달하고, 또한 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)는 용출 초기(1 내지 3 시간)에서 1.3과 거의 일정한 값을 나타낸 데에 대해서, 장용성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(AQOAT LF 또는 AQOAT MF 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤)를 제제 중에 50.0 ％ 배합한 실시예 제제(실시예 12, 13)에서는 비교예 2에 비해 보다 작은 값(0.38 내지 0.55)을 나타내었다. 즉, 이들 장용성 고분자의 배합은 용출 초기에서는 산성 시험액 및 중성 시험액에서의 약물의 용출률을 억제하고, 특히 산성 시험액에서의 약물의 용출률을 현저히 억제함으로써, 양 용액에서의 용출률을 가까이 하여 pH 의존성을 작게 한 효과를 나타내었다. 또한, 용출 후기에는 산성 시험액에서의 용출을 억제하면서 중성 시험액에서의 용출을 높이는 효과를 나타내었다. 이들 거동은 약물의 서방화에 따른 용출 초기에서의 부작용의 발현의 손실을 감소시키며, 생물학적 이용률 저하의 손실을 억제할 수 있는 제제가 되는 것을 시사하고 있다. 따라서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(AQOAT LF 또는 AQOAT MF 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤)의 첨가량을 0 내지 50 ％ 사이의 적절한 값으로 설정함으로써, 예를 들면, 용출 초기에는 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 1에 가까운 용출 거동을 확보하며, 용출 후기에는 중성 시험액에서의 용출률이 90 ％ 이상이 될 때까지, 이 용출률의 비를 경시적으로 저하시킬 수 있는 제제를 설계할 수 있는 것이 확인되었다.

이어서, 제제의 용출 거동에 대한 에틸셀룰로오스와 유드라지트 L100을 조합한 효과에 관한 검토 결과를 하기 표 6에 나타낸다. 에틸셀룰로오스를 25 ％, 유드라지트 L100은 50 ％를 배합하는 실시예 21은 에틸셀룰로오스를 25 ％ 배합하는 비교예 1과 다르고, 용출 시간과 동시에 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)를 경시적으로 저하시키는 것이 확인되었다.

또한, 수불용성 고분자로서 유드라지트 RSPO를 이용한 경우에 대해서도 검토를 행하였다. 하기 표 7에 결과를 나타낸다. 장용성 고분자를 포함하지 않고, 유드라지트 RSPO를 포함하는 비교예 3에서는, 소위 버스트 상태가 되고, 약물이 서방화되는 효과는 나타나지 않았다. 그러나 유드라지트 L100-55(실시예 22) 및 AQOAT LF(실시예 23)를 배합함으로써, 시험액 A 및 시험액 B의 양자에서 용출 시간은 길어지고, 서방 효과를 갖는 것이 확인되었다. 또한, 어느 실시예에서도 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)는 용출 시간 3 시간에 0.34 및 0.7이고, 추가로 3 시간 이후에도 경시적으로 저하되는 것이 확인되었다. 특히, 실시예 23은 인간에 있어서의 대장 이행 시간의 상한값으로 추정되는 8 시간 이내에 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중에서 90 ％ 이상의 약물 방출을 하고 있어 매우 유용성이 높은 제제라고 생각된다.

(실험예 4)

실시예 27 내지 실시예 31에서 얻어진 정제를 이용하여 용출 시험을 행하였다. 결과를 하기 표 8 및 도 7 내지 도 9에 나타낸다. 본 발명에 관한 매트릭스형 서방성 제제에서 용출 초기의 pH 의존성이 작은 용출의 확보를 가능하게 하고, 동시에 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)를 용출 시험의 경시적 진행에 따라 감소시키는 특성을 갖는 것은 명백하다. 이들 정제는 인간에 있어서의 대장 이행 시간의 상한값으로 추정되는 8 시간 이내에 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중에서 90 ％ 이상의 약물을 방출하고 있어 매우 유용성이 높은 제제라고 생각된다.

(실험예 5)

염산메만틴을 함유하는 의약 조성물의 용출 거동을 평가하기 위해서, 후술하는 실시예 또는 비교예에서 얻어진 제제를 이용하여 그 용출 시험을 행하였다. 용출 시험은 제14국 일본 약방의 용출 시험법에 따라서 퍼들 회전수 50 rpm으로, 이하에 나타내는 산성 시험액으로서 시험액 A, 중성 시험액으로서 시험액 B를 이용하여 실시하였다.

시험액 A: 0.1 N 염산 수용액

시험액 B: pH 6.8의 50 mM 인산 완충액(50 mM 인산나트륨 수용액을 염산에서 pH 6.75 내지 pH 6.84로 조정한 완충액)

또한, 용출률은 경시적으로 채취한 샘플액 중 염산메만틴의 농도를, 염산메만틴을 플루오레스카민에서 형광 라벨화한 후, HPLC 분석법에 의해 산출하여 구하였다. 라벨화 조건 및 HPLC 조건의 개략은 이하와 같다. 경시적으로 채취한 샘플 액체 1 ㎖와 pH 9.0 붕산 완충액(USP) 9 ㎖를 혼합한 후, 플루오레스카민 1.2 mg/㎖ 아세톤 용액 5 ㎖를 첨가하여 충분히 교반한다. 상기 용액에 추가로 물 10 ㎖ 첨가하여 혼합한 검체를 HPLC에서 분석한다. HPLC 분석은 측정 칼럼: CAPCELL PAK UG120 C18(시세이도) 또는 동등품, 칼럼 온도: 40 ℃, 이동상: pH 9.0 붕산 완충액(USP)/아세토니트릴=60/40 혼액, 검출 조건: 형광 검출기(여기 파장/검출 파장=391 nm/474 nm)를 이용하여 실시하였다.

수불용성 고분자인 에틸셀룰로오스를 배합한 염산메만틴을 포함하는 제제에 관해서, 장용성 고분자의 효과에 대해서 검토하기 위해서 실시예 40 내지 실시예 42 및 비교예 4에서 얻어진 정제에 대해서 용출 시험을 행하였다.

그 결과, 비교예 4(장용성 고분자를 함유하지 않고, 에틸셀룰로오스를 포함하는 계)에서는 용출 시간 1 시간에 염산메만틴의 용출률이 30 ％ 내지 40 ％ 전후로 억제되었지만, 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)는 용출 시간에 의한 변화를 나타내지 않고 일정하였다. 한편, 장용성 고분자를 배합한 실시예 40 내지 42는 초기의 용출 시간에서의 염산메만틴의 용출률을 비교예 4의 용출률보다도 더욱 낮게 억제할 수 있는 것이 확인되었다. 또한,용출 시간과 동시에, 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)를 경시적으로 저하시키는 것이 확인되었다.

이어서, 수불용성 고분자로서 유드라지트 RSPO를 배합한 염산메만틴을 포함하는 제제에 관해서, 장용성 고분자에 대해서 검토하기 위해서 실시예 43 및 비교예 5에서 얻어진 정제에 대해서 용출 시험을 행하였다.

그 결과, 비교예 5(장용성 고분자 물질을 함유하지 않고, 유드라지트 RSPO를 포함함)에서는 용출 시간 2 시간에 염산메만틴의 용출률은 산성 시험액 중 및 중성 시험액 중에서 90 ％ 이상을 나타내고, 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)는 용출 시간에 의한 변화를 나타내지 않고 일정하였다. 한편, 장용성 고분자를 배합한 실시예 43은 초기의 용출 시간에서의 염산메만틴의 용출률을 비교예 5의 용출률보다도 충분히 낮게 억제하는 것이 확인되었다. 또한, 용출 시간과 동시에 염기성 약물 또는 그의 염의 산성 시험액 중에서의 용출률과 중성 시험액 중에서 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)를 경시적으로 저하시키는 것이 확인되었다.

<실시예 1>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 1170 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.

<실시예 2>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 750 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 750 mg, 젖당 1170 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

<실시예 3>

염산도네페질(에자이) 75 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 750 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 750 mg, 젖당 1395 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 5 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

<실시예 4>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 750 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 420 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

<실시예 5>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 795 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AC5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

<실시예 6>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 183 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 987 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

<실시예 7>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, D-만니톨 795 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.

<실시예 8>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 705 mg, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 90 mg에 적정량의 정제물을 첨가한 후 혼합 후, 항온조를 이용하여 가열 건조하였다. 건조 후의 과립에 대해서 스테아르산마그네슘(Mallinckrodt Baker, Inc) 30 mg을 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.

<실시예 9>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10STD(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 795 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.

<실시예 10>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 100FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1500 mg, 젖당 795 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.

<실시예 11>

염산도네페질(에자이) 70 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 336 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사로옴 주식회사588 g을 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 28 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립을 실시하였다. 상기 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하고 가열 건조 후, 정립 조작을 실시하였다. 정립 후 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하였다. 상기 활택 후 과립을 로터리식 타정기를 이용하여 제정하고 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.

<실시예 12>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, AQOAT LF(히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤) 1500 mg, 젖당 795 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고, 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 5에 나타내었다.

<실시예 13>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, AQOAT MF(히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤) 1500 mg, 젖당 795 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mn의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 5에 나타내었다.

<실시예 14>

염산도네페질(에자이) 130 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 312 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 624 g 및 젖당 1456 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 이 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99 g에 대해서 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이옐로우(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하고, 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.

<실시예 15>

염산도네페질(에자이(주)) 130 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 624 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 780 g 및 젖당 988 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99 g에 대해서 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이옐로우(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.

<실시예 16>

염산도네페질(에자이) 130 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 780 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 858 g 및 젖당 754 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이옐로우(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.

<실시예 17>

염산도네페질(에자이) 130 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 832 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 962 g 및 젖당 598 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 상기 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이옐로우(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.

<실시예 18>

염산메만틴(Lachema s.r.0. Czech Republic) 12 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 28.8 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 36 g 및 젖당 39.6 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 2.4 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다.

<실시예 19>

염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 6 g, 염산메만틴(Lachema s.r.0.) 12 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 28.8 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 36 g 및 젖당 45.6 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 2.4 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 조립물 109 g당 스테아르산마그네슘(Mallinckrodt Baker, Inc) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 220 mg 중에 염산도네페질 10 mg 및 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형물을 얻었다. 이 얻어진 압축 성형물에 대해서, 오파드라이옐로우(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다.

상기 실시예에 관한 매트릭스형 서방성 제제가 현저한 우수한 효과를 나타내기 때문에, 이하에 비교예 1 및 2를 들 수 있다.

<비교예 1>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 750 mg, 젖당 1920 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.

<비교예 2>

염산도네페질(에자이) 300 mg, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 375 mg, 젖당 2295 mg, 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AC5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 5에 나타내었다.

<실시예 20>

염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 7 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 37.8 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 22.4 g 및 젖당 68.18 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 4.2 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 조립물 99.7 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 단발 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.

<실시예 21 내지 23 및 비교예 3>

하기 표 11의 배합량에 따라서 각 성분을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제(정제 중량 200 mg)를 얻었다. 또한, 용출 시험의 결과를 표 6 및 표 7에 나타내었다.

<실시예 24>

염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 3.5 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 37.8 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 22.4 g 및 젖당(파마토세(Pharmatose) 200M, DMV사) 73.5 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 2.8 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 파워밀을 이용하여 정립하였다. 정립 후, 조립물 5000 mg당 스테아르산칼슘(Merck KGaA, 다름슈타트, 독일) 50 mg을 첨가하여 혼합하고, 오토그래프 5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 타정압 1200 kgf에서 제정함으로써, 202 mg 중에 염산도네페질 5 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형물을 얻었다.

<실시예 25>

염산도네페질(에자이) 700 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 2700 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 2100 g 및 젖당 4250 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 220 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 14 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이퍼플(닛본 컬러콘)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다.

<실시예 26>

염산도네페질(에자이) 700 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 2700 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1900 g 및 젖당 4450 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 220 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 14 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이퍼플(닛본 컬러콘)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다.

<실시예 27>

염산도네페질(에자이) 700 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케이컬 가부시끼가이샤) 2700 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1900 g 및 젖당 4420 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 250 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(Mallinckrodt Baker, Inc) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 14 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서 오파드라이퍼플(닛본 컬러콘)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 8 및 도 7에 나타내었다.

<실시예 28>

염산도네페질(에자이) 1050 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 3780 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 2240 g 및 젖당 6538 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 350 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 15 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이퍼플(닛본 컬러콘)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 8 및 도 8에 나타내었다.

<실시예 29>

염산도네페질(에자이) 1400 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 3500 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 2520 g 및 젖당 6118 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 420 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이레드(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 8 및 도 8에 나타내었다.

<실시예 30>

염산도네페질(에자이) 1150 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 2500 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 1800 g 및 젖당 4220 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 300 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(Mallinckrodt Baker, Inc) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 23 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서 오파드라이레드(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 8 및 도 9에 나타내었다.

<실시예 31>

염산도네페질(에자이) 1150 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미컬 컴퍼니) 2200 g, 유드라지트 L100-55(로옴 주식회사) 2100 g 및 젖당 4220 g을 교반 조립기 중에서 혼합한 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본소다) 300 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 가온 건조한 후, 정립하였다. 정립 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(맬린크로트베이커인터내셔널인크) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 23 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 오파드라이레드(닛본 컬러콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름정을 얻었다. 용출 시험의 결과를 표 8 및 도 9에 나타내었다.

<실시예 32 내지 38>

상기에 기재한 제조 방법에 따라서, 하기 표 12에 나타낸 필름정을 얻을 수도 있다. 표 12는 필름정 1정당 배합량(mg)을 나타내고 있다.

<실시예 39 내지 44 및 비교예 4 또는 5>

하기 표 13의 배합량에 따라서 각 성분을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 제정하고, 각각 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제(정제 중량 200 mg)를 얻었다.

본 발명에 의하면, 0.1 N 염산 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 용해도가 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 용해도보다도 높은 염기성 약물 또는 그의 염을 함유하는 매트릭스형 서방성 제제에서, 그 용출 초기에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출의 pH 의존성을 작게 하며, 산성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률과 중성 시험액 중에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 용출률의 비(산성 시험액 중에서의 용출률/중성 시험액 중에서의 용출률)가 용출 시험의 진행에 따라 경시적으로 감소하는(용출 시험의 용출 초기에 비해 용출 후기에서 감소하는) 매트릭스형 서방성 제제가 제조 가능하다.

[도 1] 본 발명에 의한 실시예 2 및 실시예 4의 매트릭스형 서방성 제제의 0.1 N 염산 수용액에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다(대조 실험: 비교예 1).

[도 2] 본 발명에 의한 실시예 2 및 실시예 4의 매트릭스형 서방성 제제의 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다(대조 실험: 비교예 1).

[도 3] 본 발명에 의한 실시예 14 내지 17의 매트릭스형 서방성 제제의 0.1 N 염산 수용액에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다.

[도 4] 본 발명에 의한 실시예 14 내지 17의 매트릭스형 서방성 제제의 pH 6.8의 550 mM 인산 완충액에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면 이다.

[도 5] 본 발명에 의한 실시예 12 및 실시예 13의 매트릭스형 서방성 제제의 0.1 N 염산 수용액에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다(대조 실험: 비교예 2).

[도 6] 본 발명에 의한 실시예 12 및 실시예 13의 매트릭스형 서방성 제제의 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다(대조 실험: 비교예 2).

[도 7] 본 발명에 의한 실시예 27의 매트릭스형 서방성 제제의 시험액 A 및 시험액 B에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다.

[도 8] 본 발명에 의한 실시예 28 및 실시예 29의 매트릭스형 서방성 제제의 시험액 A 및 시험액 B에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다.

[도 9] 본 발명에 의한 실시예 30및 실시예 31의 매트릭스형 서방성 제제의 시험액 A 및 시험액 B에서의 염산도네페질의 용출 시험의 결과를 도시한 도면이다.

Claims (32)

1. (1) 염산도네페질 또는 염산메만틴과,

   (2) 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로부터 선택되는 1종 이상의 장용성 고분자와,

   (3) 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 및 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체로부터 선택되는 1종 이상의 수불용성 고분자

   를 포함하는 매트릭스형 서방성 제제.
2. 제1항에 있어서, 젖당, 백당, 포도당, 덱스트린 및 플루란으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성의 당류를 추가로 포함하는 매트릭스형 서방성 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 젖당, 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨 및 소르비톨로부터 선택되는 1종 이상의 수용성의 당알코올을 추가로 포함하는 매트릭스형 서방성 제제.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체이고, 상기 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오스인 매트릭스형 서방성 제제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 매트릭스형 서방성 제제 중 상기 장용성 고분자의 배합량이 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 5 내지 90 중량％인 매트릭스형 서방성 제제.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 매트릭스형 서방성 제제 중 상기 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 합계 배합량이 매트릭스형 서방성 제제 100 중량％에 대해서 25 내지 95 중량％인 매트릭스형 서방성 제제.
7. 제2항에 있어서, 매트릭스형 서방성 제제 중 상기 수용성의 당류의 배합량이 매트릭스형 서방성 제제의 100 중량％에 대해서 3 내지 70 중량％인 매트릭스형 서방성 제제.
8. 제3항에 있어서, 매트릭스형 서방성 제제 중 상기 수용성의 당알코올의 배합량이 매트릭스형 서방성 제제의 100 중량％에 대해서 3 내지 70 중량％인 매트릭스형 서방성 제제.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 과립제, 세립제 또는 캡슐제인 매트릭스형 서방성 제제.
10. (1) 염산도네페질 또는 염산메만틴과,

    (2) 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로부터 선택되는 1종 이상의 장용성 고분자와,

    (3) 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 및 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체로부터 선택되는 1종 이상의 수불용성 고분자

    를 혼합하는 공정과,

    상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법.
11. 제10항에 있어서, 압축 성형 공정 전에 추가로 혼합 공정의 혼합물을 조립하는 공정을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제의 제조 방법.
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