NL8701335A

NL8701335A - Orale farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8701335A
Application number: NL8701335A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-06-21
Filing date: 1987-06-09
Publication date: 1988-01-18
Also published as: ATA156187A; GB2191696B; FR2600253B1; FI872733A0; CH676201A5; KR880000095A; IE871634L; BE1000661A4; DE3719818C2; US5399360A; SE8702563L; JPS638332A; FI872733A; JP2860013B2; PT85128A; GB2191696A; IL82924A0; LU86928A1; DK314387A; CH672735A5

Description

ί 4 - 1 -

Reg.No. 127.030/Schut/JvdB

Orale farmaceutische preparaten.

Deze uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten, in het bijzonder die welke als actief middel 4-(l-methyl-4-piperidylideen)-4H-benzoE4,5lcyclo-heptaC1,2-b]thiofeen-10(9H)-on, eveneens bekend als ketotifeen, 5 bevatten en in het bijzonder die met een vertraagde afgifte of retard-preparaten.

Ketotifeen is beschreven in het Duitse octrooi-schrift 2.111.071. Deze verbinding heeft anti-anafylactische en anti-histamine eigenschappen en is bruikbaar voor bijvoor-10 beeld de profylaxe van asthma en behandeling van allergiën.

In het algemeen wordt ketotifeen tweemaal daags toegediend. Volwassenen nemen gewoonlijk een eenheidsdosis van 1 mg in.

Er is tot nu toe weinig in de octrooiliteratuur en academische literatuur gepubliceerd over preparaten van 15 ketotifeen die een bevredigend therapeutisch effect op het eenmaal daags toedienen van een eenheidsdoseringsvorm zouden geven.

Na uitgebreide onderzoekingen betreffende de bio-farmaceutische en fysische eigenschappen van ketotifeen en 20 een uitgebreid onderzoek van ketotifeen retard-preparaten heeft men nu een commercieel aanvaardbaar, eenmaal daags toe te dienen, oraal farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat gevonden.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvin-25 ding verschaffen voor het eerst een ketotifeenpreparaat dat eenmaal daags behoeft te worden toegediend. Deze farmaceutische preparaten zijn in het bijzonder geïndiceerd voor toepassing ter voorkoming van asthma. Asthma-aanvallen vinden onverwacht en vaak in de zeer vroege morgen plaats. Farmaceutische 30 preparaten volgens de onderhavige uitvinding verschaffen een doeltreffende ketotifeenspiegel gedurende lange perioden en zullen bescherming tegen dergelijke aanvallen bieden.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding geven een aanhoudende en grote absorptie van ketotifeen.

35 De fluctuaties van de plasmaspiegels van ketotifeen die bij ' iJi 0 0 3

’.‘saLC

if a - 2 - het in dynamisch evenwicht toedienen van farmaceutische preparaten worden waargenomen zijn onverwacht klein. Het toedienen van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding gaat gepaard met verrassend weinig neveneffecten.

5 De onderhavige uitvinding verschaft een oraal ketotifeen farmaceutisch preparaat dat geschikt is om eenmaal daags te worden toegediend. Het is een eenheidsdoserings-vorm en bevat bij voorkeur 2 mg ketotifeen. Het farmaceutische preparaat bevindt zich bij voorkeur in een matrixvorm.

10 De biobeschikbaarheid ’ίπ de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden bepaald, bijvoorbeeld volgens specifieke radioimmunoassays ter meting van de concentratie van het geneesmiddel in bloedplasma.

15 Eén radioimmunoassaybepaling kan worden uitge voerd door koppeling van het desmethylderivaat van ketotifeen via een Mannich-reactie aan de vrije aminogroepen van runderserumalbumine als proteïne en polyklonale anti-lichamen worden van het verkregen produkt in schapen ont-20 wikkeld. De typerende titer van het verkregen antiserum is 1:8000. Een radioimmunoassay wordt ontwikkeld onder toepassing van ketotifeen dat op de 6-plaats is gemerkt met tritium. De gemerkte en niet-gemerkte verbinding laat men concurreren om de beschikbare bindingsplaatsen van het anti-25 lichaam. Bij evenwicht worden vrij en gebonden ligand ge scheiden onder toepassing van een met dextran beklede actieve houtskool. De totale radioactiviteit van het oplosbare gedeelte kan gemeten worden met vloeistofscintillatietelling.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding 30 verschaft een eenmaal daags toe te dienen oraal, farmaceu tisch preparaat dat ketotifeen bevat en bij toediening een gemiddelde verblijftijd van ketotifeen in plasma van 24 tot 28 uren geeft. Bij voorkeur wordt 2 mg ketotifeen toegediend. Het verdient aanbeveling dat de gemiddelde verblijftijd tus-35 sen 25 'en 27 uren ligt.

De gemiddelde' verblijftijd (MRT) van een actief middel in bloedplasma is een erkende waarde voor het bepalen van het afnemen van de absorptie van een actief middel, zoals bijvoorbeeld wordt aangegeven door een vertraagd begin ï: "T* *7» ·0* ^ v.

* ^ - 3 - van de toeneming van de concentratie van het actieve middel in het bloedplasma en/of een vermindering van de snelheid waarmee de concentratie van het actieve middel daalt nadat de piek van de concentratie van het actieve middel is bereikt.

· oP° C(t).t.dt 5 MRT is -*r---- , o/°° C(t).dt waarin C(t) de concentratie van het actieve middel in plasma op het tijdstip t is, op basis van proeven waarbij een enkelvoudige dosis werd toegediend.

10 De gewenste plasmaconcentraties worden bij voorkeur geanalyseerd in verband met de maximale en minimale concentratie van het actieve middel (Qnax en Qnin) bij in dynamisch evenwicht zijnde biobeschikbaarheidsonderzoekingen(effectief - zie voorbeeld VII, of gesimuleerd-zie voorbeeld VI^ relatief ten opzichte van 15 corresponderende waarden voor referentievormea.

Ken ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een oraal, farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat en eenmaal daags behoeft te worden toegediend dat bij toediening in de dynamische evenwichtstoestand een —|r—- verhouding van 1,2 tot 2,4, unxn 20 bij voorkeur 2,3^ geeft.

Bij voorkeur ligt de Qnax/Qnin verhouding tussen 1,4 en 2,0.

De plasmaconcentraties kunnen worden vergeleken met de gebruikelijke vormen van ketotifeen die tweemaal daags moeten 25 worden toegediend, bijvoorbeeld tabletten en/of capsules. Deze worden bij de in de dynamische evenwichtstoestand uitgevoerde biobeschikbaarheidsproeven elke 12 uren onder toepassing van de helft van de dagelijkse ketotifeendosis toegediend.

De Cmax en Cmin waarden kunnen voor de onderzochte farma-30 ceutische preparaten worden vergeleken. Bij voorkeur ligt de relatieve Cmax tussen 0,5 en 1,3, in het bijzonder tussen 0,7 en 1,1. Het verdient aanbeveling dat de relatieve Qnin tussen 0,6 en 1,3 ligt en bijvoorbeeld 1,1 is.

Desgewenst kan de relatieve biobeschikbaarheid vergeleken 35 met een gebruikelijke vorm worden bepaald in de vorm van een quotient, bijvoorbeeld ; AUC per mg dosis (retardpreparaat) ' _ ” t AUC per mg dosis (referentievorm) - 4 - waarin AUC het oppervlak onder de kromme geëxtrapoleerd tot oneindig is, bijvoorbeeld door 0-33 uren te meten en daarna verder te extrapoleren (zie voorbeeld 5)in het geval van een enkelvoudige dosis of 0-24 uren bij een onderzoek in dynamisch evenwicht.

5 Bij voorkeur ligt de relatieve biobeschikbaar- heid tussen 70 en 125 %, in het bijzonder tussen 80 en 105 %.

Eveneens werd gevonden dat aanbevolen orale farmaceutische preparaten die ketotifeen bevatten gekarakteriseerd kunnen worden door hun in-vitro afgifte_waarden.

10 Volgens nog een ander aspect wordt een oraal, ketotifeen bevattend, farmaceutisch preparaat met de volgende in vitro ketotifeen afgiftewaarden, volgens de draaiende trommelmethode bij 120 omwentelingen per minuut en een temperatuur van 37°C in 500 ml 0,1 N zoutzuur gewijzigd in « 15 pH 6,8 na 120 minuten, bijv. 35 - 50%, verschaft: 5 tot. 20 procent na 15 minuten 10 tot 25 procent na 30 minuten 15 tot 40 procent na 60 minuten 25 tot 60 procent na 120 minuten 20 35 tot 70 procent na 180 minuten 40 tot 75 procent na 240 minuten 45 tot 80 procent na 300 minuten.

Volgens een ander aspect wordt een oraal far-25 maceutisch preparaat dat ketotifeen bevat met de volgende ketotifeen afgiftesnelheden, volgens de roterende blad-methode met 50 omwentelingen per minuut bij 37°C in 500 ml gedestilleerd water, verschaft: 30 10 tot 30 procent na 120 minuten 20 tot 50 procent na 240 minuten 30 tot 60 procent na 360 minuten 40 tot 75 procent na 480 minuten 55 tot 90 procent na 720 minuten 35 70 tot 95 procent na 960 minuten 80 tot 100 procent'na 1440 minuten.

Volgens weer een ander aspect wordt een oraal, farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat met de volgende in vitro ketotifeenafgiftesnelheden volgens de roterende .V Λ j* 7 ··' U 1

Ö12999LC

* ♦ - 5 - bladmethode met 120 omwentelingen per minuut bij 37°C in 500 ml 0,1 N zoutzuur veranderend tot pH6,8na 120 minuten, verschaft: 5 10 tot 20 procent na 15 minuten 15 tot 25 procent na 30 minuten 25 tot 35 procent na 60 minuten 35 tot 50 procent na 120 minuten 40 tot 55 procent na 150 minuten 10 45 tot 60 procent na 180 minuten.

De eerste 2 paren van de hiervoor genoemde 3 paren afgiftesnelheden hebben de voorkeur.

De in vitro afgiftewaarden kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bepaald, bijvoorbeeld die beschreven in de Amerikaanse pharmacopeia XX voor de roterende 15 blad-roterende cilindermethoden. Ter bepaling van het vrij gemaakte ketotifeen kan HPLC of ultravioletspectroscopie worden toegepast.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen met gebruikelijke farmaceutische excipiënten, 20 waarvan ten minste ëén excipiënt de 'afgifte en/of resorptie van het ketotifeen vertraagt, worden bereid of vervaardigd.

Men kan een grote verscheidenheid van farmaceutische excipiënten toepassen. Natuurlijk kan de combinatie van specifieke, farmaceutische excipiënten en de aanwezige 25 ff- relatieve hoeveelheden ervan volgens routinebepalingen worden vastgesteld.

Het ketotifeen is bij voorkeur in de vorm van een zuuradditiezout, in het bijzonder het waterstoffumaraat, aanwezig. Desgewenst kan de vrije base worden toegepast.

30 Volgens een verder nog aanbevolen aspect van de uitvinding wordt een oraal, farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat in een lipofiel materiaal verschaft.

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt een werkwijze voor het bereiden of vervaar-35 digen van een oraal, eenmaal daags toe te dienen, farmaceu tisch preparaat dat ketotifeen bevat verschaft, welke werkwijze het mengen en desgewenst verkorrelen, van ketotifeen met een lipofiel materiaal, bij voorkeur een vet en verwerking tot een eenheidsdoseringsvorm, bij voorkeur een tablet, omvat.

* * . - Λ

w · V * O V

t * - 6 -

De farmaceutische preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden geformuleerd, bijvoorbeeld als toegepast ter verschaffing van preparaten met een vertraagde afgifte. In de stand der techniek toegepaste verkorrelings-5 en filmbekledingsmethoden kunnen worden toegepast.

Bij voorkeur is het lipofiele materiaal een vet.

Onder vetten die aanbeveling verdienen vallen cetvlpalmitaat en in het bijzonder glycerylvetzuuresters, zoals glyceryl-palmitaten of -stearaten.

10 Het vet is bij voorkeur een glycerylpalmitato- stearaat, bij voorkeur ditripalmitostearaat. Het verdient aanbeveling dat het ongeveer 40 % volledige tri-ester palmito-stearine-triglyceriden, 45 % partiële (di)ester palmito-stearinediglyceriden, 14 % partiële monoëster stea-15 rinemonoglyceride en ongeveer 1 % glycerol bevat. Een derge lijk produkt is in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Precirol, bijvoorbeeld Precirol Ato5, van Gattefosse, Frankrijk.

Bij voorkeur is het vet in een matrix. Bijzonder 20 aanbevolen worden preparaten die eeti grote hoeveelheid vet bevatten, bijvoorbeeld met een verhouding van ketotifeen tot vet van ongeveer 1:10 tot ongeveer 1:30, bijvoorbeeld 1:20 tot 1:25.

Het preparaat kan in een eenheidsdoseringsvorm 25 zijn. Geschikt kan het zijn ingekapseld. Het verdient aanbe veling dat het in een preparaatvorm is die geschikt is voor tabletteren. Hiervoor is het ketotifeen en vet bij voorkeur in de vorm van een korrelvormig produkt. Geschikt bevat dit korrelvormige produkt een verdunningsmiddel, vulstof of op-30 vullende massa, die de afgiftesnelheid kan regelen, zoals - lactose, zetmeel, bijvoorbeeld maïszetmeel, microkristallijne cellulose enz.Desgewenst kan ijzeroxyde aanwezigzijn.

Het korrelvormige vet wordt bij voorkeur gemengd met een korrelvormige placebo dat middelen bevat die 35 het tabletteren bevorderen. De korrelvormige placebo kan eveneens een middel bevatten dat massa aan het tablet verschaft, een betere rulheid aan de deeltjes in de tabletteer-machine geeft en kan worden toegepast om in lichte mate de afgifte-eigenschappen van het ketotifeen te variëren. Bij 40 voorkeur bevat het korrelvormige placebo een vulstof, zoals q 7 1 λ ‘γ :· . >Jr 5 *** 'w - 7 - lactose . Onder alternatieven vallen calciumfosfaat en -sulfaat.

Bij voorkeur is een middel dat het uiteenvallen bevordert, zoals zetmeel, in het bijzonder maïszetmeel , aanwezig.

Het verdient aanbeveling dat een bindmiddel, zoals polyvinyl-5 pyrrolidon, aanwezig is. De körrelvormige placebo bevat bij voor keur een ander bindmiddel, teneinde hét uiteenvallen van de structuur te vertragen. Onder voorbeelden vallen cellulosederivaten, zoals hydroxypropylmethylcellulose of in het bijzonder ethylcellu-lose.

10 De ethylcellulose bevat bij voorkeur 2,4-2,5 nydroxylgroepen per glucosedeel. De ethylcellulose heeft bij voorkeur een viscositeit tussen 4 en 22, bijvoorbeeld 7, cps in een 5 £-ige oplossing.

De tabletten kunnen op een gebruikelijke wijze 15 worden vervaardigd. Het korrelvormige vetprodukt kan worden bereid door de bestanddelen te mengen, ze te zeven, bij een weinig verhoogde temperatuur te verkorrelen, bijvoorbeeld bij ongeveer 50°C, af te koelen tot ongeveer 20-40°C en de massa te zeven of fijn te maken. De korrelvormige placebo kan bij-20 voorbeeld worden bereid op een analoge wijze als is beschreven in DOS 2.426.811. De korrelvormige placebo wordt bijvoorbeeld verkregen door de bestanddelen te mengen, te zeven, te verkorrelen met bijvoorbeeld ethanol, te drogen en te zeven.

Daarna kan het korrelvormige vetprodukt en de korrelvormige 25 placebo worden gemengd.

Ter bevordering van de tabletteerwerkwijze worden het korrelvormige vetprodukt en elke korrelvormige placebo bij voorkeur bekleed met een uitwendige sneemiddelfase.Desgewenst kan éën van de korrelvormige produkten worden bekleed met ten 50 minste een gedeelte ofeiigevan de bestanddelen van de uitwen dige fase voor te mengen met het andere korrelvormige produkt. Daarna kan verder worden bekleed teneinde de volledige uitwendige fase te verkrijgen. Een aanbevolen voorbeeld van een smeermiddel is magnesiumstearaat. Een glijmiddel kan eveneens 55 aanwezig zijn. Een aanbevolen voorbeeld van, een glijmiddel is colloïdaal sillciumdioxyde. De aanbevolen vorm van het sili— ciumdioxyde is amorf. Het is in de handel verkrijgbaar onder de naam Aerosil. Desgewenst kan hydroxypropylmethylcellulose aanwezig zijn.

Hi:S99t.C

- 8 -

Volgens een aanbevolen uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding: a) een korrelvormig vetprodukt dat ketotifeen, lactose en glyceryl-palmito-stearaat bevat, 5 b) een korreIvormig lactose placebo^produkt dat eveneens zetmeel en polyvinylpyrrolidon en desgewenst ethylcellulose bevat, c) een uitwendige fase die magnesiumstearaat en desgewenst siliciumdioxyde bevat.

10 Typerende gewichtsverhoudingen van het korrel vormige vetprodukt tot de korrelvormige placebo liggen tussen ongeveer 1:0,1 en ongeveer 1:1, bijvoorbeeld 1:0,5-0,7. Typerende gewichtsverhoudingen van ketotifeen tot totaal lactose liggen tussen ongeveer 1:6 en ongeveer 1:40, bijvoorbeeld 15 tussen 1:20 en 1:40. De uitwendige fase kan ongeveer 0,1 tot ongeveer 25, bijvoorbeeld5,0 tot 2, procent van het totale gewicht uitmaken.

Het tabletteren kan op een gebruikelijke wijze voor het samenpersen van mengsels met een hoog vetgehalte 20 geschieden. Aanbevolen breeksterkten (hardheidscoffficiënten) liggen tussen ongeveer 15 tot 50 N, geschikt tussen 20 en 40N.

Typerend ligt het gewicht van de tabletten tussen ongeveer 100 en 200 mg en hebben een filmbekledingslaag van ongeveer 2 mg.

25 Geschikt kunnen de tabitetten worden bekleed ter verbetering van hun uiterlijk, bijvoorbeeld met een niet-enteric mantelbekledingslaag Dit kan bijvoorbeeld een cellulose- ether, zoals hydroxypropylmethylcellulose, zijn. Andere exci-piënten, zoals siliciumdioxyde, titaanoxyde, talk, poly-30 ethyleenglycol of ijzeroxyde, kunnen aanwezig zijn. Derge- lijke films oefenen bij voorkeur geen aanzienlijk effect op de vertraging uit.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen voor dezelfde indicaties en op dezelfde wijze 35 als de bekende tabletten worden toegepast. De doeltreffend- . heid kan volgens standaard klinische proeven worden be paald, bijvoorbeeld uit de verlaging van het aantal asthma-aanvallen. Geschikt worden de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding ’s-morgens of ’s-avonds toegediend, in * 7 λ — "7 7’ '4 ύ 'J «J*

."ilX

- 9 - een dosis van 2 mg ketotifeen. Uit klinische proeven blijkt, dat de farmaceutische preparaten uitstekend worden verdragen, weinig neveneffecten, zoals sedatie, hebben en een krachtige werking bij eenmaal daags toedienen uitoefenen. Uit farmacokinetische proeven 5 blijkt verder dat er geen aanzienlijke daling van de dosisdumping of wisselwerking met voedsel optreedt.

Alle hierin vermelde waarden, bijv. voor MRT^hebben betrekking op de gemiddelde waarden, tenzij anders is aangegeven. De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe: 10 Glycerylditripalmitostearaat is geschikt van het merk

Precirol, bij voorkeur Precirol Ato 5(van Gattefosse, Frankrijk. Siliciumdioxyde is geschikt Aerosil 200( van Degussa W.Duitsland). PolyvinyIpvrrolidon is geschikt Plasdone K-29-32. Ethylcellulcse is geschikt Ethyicellulose N7 cps (Hercu-15 les, USA).

Hydroxypropylmethylcellulose is geschikt Methocel E5 cps in de filmlaag en in de buitenste fase geschikt Methocel K 15 M. Verderebijzonderheden over de samenstelling van deze • bestanddelen kunnen worden verkregen uit Fiedler H.P., Lexikon 20 der Hilfsstoffe, 2e druk, Edito Cantor, Aulendorf, West-Duitsland.

Voorbeeld It Tabletten bevattende a) een korrelvormig vetprodukt van 2,75* mg ketotifeen.waterstoffumaraat 23,50 mg lactose 25 2,50 mg maïszetmeel 0,05 mg ijzeroxyde (rood of geel) 41,20 mg glycerylditripalmitostearaat b) een korrelvormige placebo „ van 35,54 mg lactose 30 1.33 mg maïszetmeel 2.33 mg polyvinylpyrrolidon 0,40 mg ethyicellulose c) een uitwendige fase 35 van 0,20 mg siliciumdioxyde 0,20 mg magnesiumstearaat - 10 - * overeenkomende met 2 mg ketotifeen in basevorm, breeksterkte · 15-40 N, dikte 2,5 mm, middellijn 7 mm.

De overige voorbeelden die hierna volgen hebben 5 betrekking op de hiervoor gegeven samenstelling.

Desgewenst kan de 41,20 mg glycerylditripalmito-stearaat worden vervangen door 30 mg glycerylditripalmito-stearaat.

10 Voorbeeld II: Tabletten bevattende a) een korrelvormig vetprodukt van 2,75 mg ketotifeen.waterstoffumaraat 26.0 mg microkristallijne cellulose 15 0,05 mg ijzeroxyde (rood of geel) 41,20 mg glycerylditripalmitostearaat b) een korrelvormige placebo van 12,45 mg lactose . 20 0,45 mg maïszetmeel 1,00 mg polyvinylpyrrolidon 0,70 mg ethylcellulose en c) een uitwendige fase 25 van 0,20 mg siliciumdioxyde 25.0 mg hydroxypropylmethylcellulose 0,20 mg magnesiumstearaat.

Gewicht 110 mg, breeksterkte 30-40 N, dikte 2,5 mm en 30 middellijn 7 mm.

Voorbeeld III: Tabletten bevattende a) een korrelvormig vetprodukt 35 van 2,75 mg ketotifeen.waterstoffumaraat 31,5 mg microkristallijne cellulose 0,05 mg ijzeroxyde (rood of geel) 35,7 mg glycerylditripalmitostearaat ^ ?: ; e/ .

|l ,i , » » - LI - b) een korrelvormige placebo van 57,0 mg lactose 7,0 mg maïszetmeel 5,5 mg polyvinylpyrrolidon en 5 c) een uitwendige fase van 0,5 mg magnesiumstearaat.

Gewicht: 140 mg. De breeksterkte · bedroeg 40-50 N, de dikte 2,8 mm en de middellijn 7 mm.

10 De tabletten van de voorbeelden I-III kunnen op een gebruikelijke wijze worden bekleed met een film die: gewichtsdelen

Hydroxypropylmethylcellulose 0,250 15 Titaandioxyde 0,047’5

Talk 0,025 IJzeroxyde 0,006 bevat.

20

Voorbeeld IV: De afgifte in vitro en in vivo.

De in vitro afgiftesnelheid van ketotifeen uit een tablet van voorbeeld 1 kan worden bepaald volyens de roterende 25 bladmethode (USP XX) bij 120 omwentelingen per minuut in 500 ml HC1 0,1 N bij 37°C.

Na 120 minuten was de pH 6 geworden door toevoeging van een buffer.

30 -

De afgiftesnelheden kuunen zijn: 10 tot 20 procent na 15 minuten 15 tot 25 procent na 30 minuten 35 25 tot 35 procent na 60 minuten 35 tot 50 procent na 120 minuten 40 tot 55 procent na 150 minuten 45 tot 60 procent na 180 minuten ^ A V ” 1 v v · - 12 -

Volgens de roterende cylinderraethode die onder dezelfde omstandigheden (met een pH verandering tot 6,8) werd uitgevoerd, gaf voorbeeld I afgiftesnelheden van bijvoorbeeld: 5 16 procent na 15 minuten 22 procent na 30 minuten 32 procent na 60 minuten 46 procent na 120 minuten 10 55 procent na 180 minuten 59 procent na 240 minuten 64 procent na 300 minuten 79 procent na 480 minuten .

Een representatieve afgiftesnelheid is weergegeven in figuur 1.

15 De in vivo afgifte uit twee tabletten overeenkomende met 5,50 mg ketotifeen.waterstoffumaraat*die waren toegediend aan acht gezonde personen (vier vrouwen en vier mannen), die 10 minuten voor het ontbijt twee farmaceutische preparaten volgens de uitvinding hadden ingenomen, werd bepaald.

20 De geneesmiddelspiegel in plasma werd gedurende 48 uren, door 12 bloedmonsters te nemen, gevolgd.

De spiegels gaven een gemiddeld profiel volgens figuur 2.

Het kinetische profiel is analoog aan dat vol-25 gens voorbeeld V.

Voorbeeld V: Bepaling van de relatieve biobeschikbaarheid.

Niet van een film voorziene retard-tabletten 30 van de voorbeelden I, II en III werden vergeleken met een referentiecapsule waaruit het actieve bestanddeel niet vertraagd werd afgegeven met de volgende samenstelling:

Ketotifeen.waterstoffumaraat 1,38 mg* 35 Siliciumdioxyde 0,30 mg

Magnesiumstearaat 1,40 mg

Maïszetmeel 56,00 mg

Mannitol 80,92 mg 140,00 mg 40 * overeenkomende met 1 mg vrije base - 13 -

In een eerste onderzoek werden de tabletten van voorbeeld III vergeleken met de referentiecapsule in negen gezonde vrijwilligers en werd het plasmaprofiel van beide vormen met regelmatige tussenpozen gemeten.

5 Bij een tweede onderzoek werden de tabletten van de voorbeelden I en II onder dezelfde omstandigheden als die beschreven bij het eerste onderzoek bij acht gezonde personen onderzocht. Hierbij werd het plasmaprofiel bepaald.

De plasmaprofielen van de referentiecapsules 1.Q en de tabletten van de voorbeelden I en II werden gedurende 33 uren en voor de tabletten van voorbeeld III gedurende 28 uren gevolgd.

Voor de retardvormen werd een enkele dosis van twee tabletten (=4 mg ketotifeenbase) envoor de referentie-15 vorm van twee capsules (=2 mg ketotifeen-base) toegediend.

Ter vergelijking werd de plasma,concentratie van de referentie met twee vermenigvuldigd.

De met twee vermenigvuldigde waarden van de referenties zijn weergegeven in figuur 3 met het plasmaprofiel 20 van de tabletten van voorbeeld I, in figuur 4 met het plasma profiel van de tabletten van voorbeeld II en in figuur 5 met het plasmaprofiel van de tabletten van voorbeeld III. (De plasmaprofielen zijn uitgedrukt in nanogram/ml ten opzichte, van de tijd T in uren na het toedienen).

25

Resultaten:

Figuur 3 (tabletten van voorbeeld I)

Relatieve biobeschikbaarheid = 85,5 % 30

Figuur 4 (tabletten van voorbeeld II)

Relatieve biobeschikbaarheid = 85 %)

Figuur 5 (tabletten van voorbeeld III) 35 Relatieve biobeschikbaarheid = 90,1 %.

De relatieve biobeschikbaarheid van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding ligt bij voorkeur tussen 70 en 125 %* in het bijzonder tussen 80 en 105 %, vooral tot 88%.

- *7 Λ -* * · ··; < J : \> - 14 -

Ter berekening van de relatieve biobeschikbaarheid zijn de krommen naar oneindig geëxtrapoleerd.

Voorbeeld VI: Bepaling van de gemiddelde verblijftijd en relatieve Cmax en Qnin en 5 Cmax

Qnin

Deze parameters werden verkregen uit proeven met een enkelvoudige dosis en de resultaten bootsen proeven in een dynamische evenwichtstoestand gedurende 24 uren onder toepassing van het preparaat met een vertraagde afgifte van voorbeeld I na. lö Bij deze proef werd de plasmakromme van een enkel voudige dagelijkse dosis van 2,75 mg ketotifeen.waters toffumaraat (=2mg base) met een vertraagde afgifte gedurende 24 uren bepaald en vergeleken met de plasmakromme van één eenheidsdosis van een referentievorm waaruit het actieve materiaal niet vertraagd wordt 15 afgegeven^gedurende 12 uren gemeten(in de figuren 7 ,8 en 9 is de gestippelde plasmakromme vergeleken met de referentiekromme van 0 tot 12 uren die in de figuren is gesimuleerd voor de tweede tijdperiode van 12-24 uren).

In figuur 5 is als vergelijking (stippellijn) een 20 tablet van 2,75 mg ketotifeen.waterstoffumaraat (=2 mg base) waaruit het actieve materiaal niet vertraagd wordt afgegeven na een enkelvoudige dosis gemeten gedurende 24 uren en vergeleken met de plasmakromme van een eenheidsdosis van een referentievorm waaruit het actieve materiaal niet vertraagd wordt afgegeven na twee 25 enkelvoudige toedieningen op het tijdstip van resp. nul en 12 uren.

- Uit de profielen weergegeven in de figuren 6,7,8 en 9 werden de volgende resultaten verkregen: 30 - 15 -

Fig. δ . Fig. 6 Fig. 7 Fig. 3 Fig. 9

ref.vorm ref.vorm Voorbeeld I Voorb.II Voorb.III

lmg base 2 mg base 2 mg base 2 mg base 2 mg base =1 caps. =2 caps. =1 tablet = 1 tablet =1 tablet 2x per dag lx per dag lx per dag lx per dag lx per das' 5 Gemiddelde verblijf- 22,4 26 26 tijd 10 C„yx rstard-voo, 31 C max reterentie-vorm C.r.in retsrd-vorr. 0 C mm rererentie- ’ 15 ' vorm --------------i 1,7 2,8 1,6 1,6 2,4 0 min 20 ----:-------j

In het algemeen ligt de gemiddelde verblijftijd in plasma tussen 24 en 28, in het bijzonder tussen 25 en 27, ' uren voor een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding.

25 De relatieve Cmax na een enkele dagelijkse, orale toediening is in het bijzonder 0,5-1,3, bijvoorbeeld 0,7-1,1, de relatieve Cmin in het bijzonder 0,6-1,3, bij-

Cni3X

voorbeeld 0,6-1,1 en —in het bijzonder 1,2-2,3, bijvoorbeeld 1,4-2,0, op basis van de vorm waarbij het actieve 30 bestanddeel niet vertraagd wordt afgegeven en gedurende een periode van 12 uren voor een halve, dagelijkse dosis.

Voorbeeld VII

Analoog aan voorbeeldvi werd een volledig onderzoek 35 in de dynamische evenwichtstoestand op 12 gezonde personen met de tabletten met een vertraagde afgifte van voorbeeld I (’s morgens toegediend) en de referentievorm (zie voorbeeld V) die 's morgens en 12 uren later werden toegediend uitgevoerd.

.-i rr, ...

; . .;· 0 :

J:ï993LC

- 16 -

Het verschil met de proef van voorbeeld VI berust op het feit dat het profiel van het preparaat waaruit het actieve materiaal vertraagd wordt afgegeven (de dikke lijn) is verkregen vanaf de 7 dag en dat geen extrapolatie is uit gevoerd. De tweede referentiekromme werd verkregen uit de referentievormen.

Volgens deze in een dynamische evenwichtstoestand uitgevoerde proef was de relative biobeschikbaarheid van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding 73% (op basis van het AUC van 0-24 uren). De relatieve verhoudingen van de Cmax was 83% op 1 Π 6 0 de 7 dag, Qnin (op basis van de 7 dag) was 84% en de verhouding 6 van Cmax tot Qnin op de 7 dag was 1,63 voor het preparaat volgens de uitvinding en 1,65 voor de referentie.

Voorbeeld VIII: Vervaardiging van een tablet.

Bestanddeel Gewicht (mg) 15 Korrelvormig vetprodukt

Ketotifeen.waterstoffumaraat 2,75

Lactose (200 mesh) 23,55

Maïszetmeel 2,5

Glycerylditripalmitostearaat 41,2 20 Korrelvórmige placebo

Lactose (200 mesh) 35,6

Maïszetmeel 1,3

Polyvinylpyrrolidon 2,3

Ethylcellulose 0,4 25 Uitwendige fase

Siliciumdioxyde 0,2

Magnesiumstearaat 0,2

Filmbekledinglaag

Hydroxypropylmethylcellulose 1,25 30 Polyethyleenglycol 6000 0,125

Titaanoxyde 0,356

Talk 0,125

Siliciumdioxyde 0,125

Geel ijzeroxyde 0,0188 35 Totaalgewïcht (112 mg; kern 110 mg, filmbekleding 2 mg).

: Korrelvormig vetprodukt.

Het korrelvormige vetprodukt werd in twee ladingen vervaardigd. De bereiding van één lading geschiedt als volgt:

Men mengde 2,75 kg ketotifeen.waterstoffumaraat gedurende 5 minuten met 8,55 kg lactose. De massa werd ge- - 17 - zeefd (vibratiezeef, maaswijdte 500, openingafmeting 250 micron).

Gescheiden hiervan werden 15 kg lactose en 2,5 kg maiszetmeel gezeefd en gemengd (vibratiezeef; openingswijdte 5 1600, öraaddiameter 630 micron). Men zeefde glycerylditri- palmitostearaat (maaswijdte 1600, openingafmeting 630 micron) en mengde 41,2 kg daarvan met twee vooraf gezeefde massa's, waardoor gedurende ongeveer 30 minuten op ongeveer 50°C een korrelvormig ketotifeen vetprodukt werd gevormd. Het korrel-10 vormige vetprodukt werd tot ongeveer 20-30°C afgekoeld. De massa werd onder toepassing van een zeef (openingafmeting 1.5 mm) fijngemaakt. Het totaalgewicht (twee ladingen) bedroeg 140 kg.

15 De korrelvormige placebo.

Men zeefde 71,2 kg lactose, 2,6 kg maiszetmeel, 4.6 kg polyvinylpyrrolidon en 0,8 kg ethylcellulose N7 (vibratiezeef maaswijdte 1600 en openingafmeting 630 micron) en 20 mengde gedurende ongeveer 2 minuten. Daarna voegde men 8‘ kg 94 %-ige ethanol toe en verkorrelde de massa. De massa werd bij de kamertemperatuur van 50°C (verkorrelingstemperatuur 36°C) gedroogd. De massa werd op dezelfde wijze fijngemaakt als het korrelvormige vetprodukt, waardoor de korrelvormige 25 placebo werd verkregen. Het totale gewicht bedroeg 79,2 kg.

Tabletteersamenstelling.

Men mengde 0,4 kg siliciumdioxyde met 4 kg van 30 het korrelvormige vetprodukt en zeefde (maaswijdte 1000, openingafmeting 400 micron) en mengde de gezeefde massa met de rest van het korrelvormige vetprodukt. Men mengde 3 kg van de korrelvormige placebo en 0,4 kg magnesiumstearaat en zeefde (maaswijdte’1000, openingafmeting 400 micron).

35 Deze massa werd gemengd met de rest van het korrelvormige placeboprodukt en daarna met de sïliciumdioxyde-korrelvormige vetproduktmassa. Een hoeveelheid van 150 kg is voldoende voor 2 miljoen tabletten.

Het tabletteren geschiedde bijvoorbeeld met een — /- - «* V - V* V - V* * · - 18 -

Fette 1000 Perfekta machine waarbij onder een druk van 3-6 kN tabletten met een gewicht van 220 mg en een dikte van 2,8 mm werden verkregen.

5 Filmbekleding.

Men bereidde een oplossing van 4,5 kg hydroxy-propylmethylcellulose, 0,4 kg polyethyleenglycol en 67,5 kg gedemineraliseerd water. Hieraan voegde men 0,18 kg 25 %-ige 10 ammonia toe. Vervolgens voegde men 8,1 kg gedemineraliseerd water toe. Men mengde 1,2825 kg titaandioxyde, 0,45 kg talk, 0,45 kg siliciumdioxyde en 0,067 kg geel ijzeroxyde, maalde dit mengsel fijn, mengde het met 7,02 kg water en voegde het toe aan een oplossing, onder vorming van een filmsuspensie 15 (98 kg). De tabletten werden in een bekledingjpan (Accela-

Cota 48 inches) met de oplossing bij een temperatuur van ongeveer 35°C bekleed.

De afgiftesnelheden in vitro.

20

De afgiftesnelheden bedroegen volgens de roterende bladmethoda bij 50 omwentelingen per minuut en een temperatuur van 37°C in 500 ml gedestilleerd water voor 6 tabletten:

25 Tijd (minuten) Het percentage dat is SEM

vrij gemaakt 120 16,0 2,7 240 34,5 2,4 360 47,3 2,9 30 380 56,3 4,8 600 63,5 3,7 720 70,9 3,1 960 80,5, 4,8 1200 '89,5 3,9 35 1440 92,1 3,2

De afgiftesnelheden gemeten volgens de roterende trommelmethode bij 120 omwentelingen per minuut en een temperatuur van 37°C in 500 ml 0,1 M zoutzuur met een pH ver- t " r ’ - 19 - andering tot 6,8 na 2 uren bedroegen:

Tijd (minuten) Het percentage dat is vrijgemaakt 60 23 5 120 34 150 34 180 37 240 41 300 46 10 l . . r- r -r r j v -N s r) f 'j i -V- ^

Claims

1. Een oraal ketotifeen farmaceutisch preparaat geschikt voor eenmaal daags toedienen. 5:

2. Een preparaat volgens conclusie 1 dat 2 mg ketotifeen bevat.

3. Een eenmaal daags toe te dienen, oraal, farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat en bij toediening een gemiddelde verblijftijd van ketotifeen in plas- 10 ma tussen 24 en 28 uren geeft.

4. Een eenmaal daags toe te dienen, oraal, farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat en bij toediening in de dynamische evenwichtstoestand een verhouding van 1,2 tot 2,4 geeft.

5. Een farmaceutisch preparaat volgens conclu sie 4 dat bij toediening vergeleken met een gebruikelijke vorm die tweemaal daags werd toegediend een relatieve Cmax van 0,5 tot 1,3 en een relatieve Cmin van 0,6 tot 1,3 heeft.

6. Een oraal farmaceutisch preparaat dat keto- tifeen bevat en de volgende in vitro ketotifeen afgifte-snelheden volgens de roterende bladmethode bij 120 omwentelingen per minuut en een temperatuur van 37°C in 500 ml 0,1 N zoutzuur met een pH wijziging tot6,8na 120 minuten 25 heeft: 10 tot 20 procent na 15 minuten 15 tot 25 procent na 30 minuten 25 tot 35 procent na 60 minuten 35 tot 50 procent na 120 minuten 30 40 tot 55 procent na 150 minuten 45 tot 60 procent na 180 minuten.

7. Een oraal farmaceutisch preparaat dat ketotifeen bevat en de volgende in vitro ketotifeen afgifte-snelheden heeft, volgens de roterende bladmethode bij 50 om-35 wentelingen per minuut en een temperatuur van 37 °C in 5C0ml gedestilleerd water: j t' ** -ju - 10 tot 30 procent na 120 minuten 20 tot 50 procent na 240 minuten 30 tot 60 procent na 360 minuten 40 tot 75 procent na 480 minuten 5 55 tot 90 procent na 720 minuten 70 tot 95 procent na 960 minuten 80 tot 100 procent na 1440 minuten.

8. Een oraal farmaceutisch preparaat dat keto-tifeen bevat en de volgende in vitro ketotifeen afgifte-10 snelheden heeft, volgens de roterende trommelmethode bij 120 omwentelingen per minuut en 37°C in 500 ml 0,1 N zoutzuur waarvan de pH na 120 minuten verandert tot 6,8: 5 tot 20 procent na 15 minuten 10 tot 25 procent na 30 minuten 15 15 tot 40 procent na 60 minuten 25 tot 60 procent na 120 minuten 35 tot 70 procent na 180 minuten 40 tot 75 procent na 240 minuten 45 tot 80 procent na 300 minuten.

9. Een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 1-8 met, ten opzichte van een gebruikelijke vorm die tweemaal daags wordt toegediend, een relatieve dynamisch evenwicht biobeschikbaarheid van 70-125 Z.

10. Een eenmaal daags toe te dienen oraal far- 25 maceutisch preparaat dat ketotifeen in een lipofiel mate- Λ riaal bevat.

11. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 dat bij toediening, ten opzichte van een gebruikelijke vorm die tweemaal daags wordt toegediend, een relatieve 30 dynamisch evenwicht biobeschikbaarheid van 70-125 Z heeft.

12. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk, dat het lipofiele materiaal een vet is. _

13. Een farmaceutisch preparaat volgens conclu- 35 sie 12, met het kenmerk, dat het vet glycerylpalmitostearaat is.

14. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat het vet in de vorm van een mengsel is. ψ *> -ιι-

15. Een farmaceutisch preparaat volgens een der * conclusies 1-14, met het kenmerk, dat het preparaat een tablet is.

16. Een farmaceutisch preparaat volgens conclu- 5 sie 12-14, met het kenmerk, dat de verhouding van ketotifeen tot vet tussen 1:10 en 1:30 ligt.

17. Een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 12-16, met het kenmerk, dat het ketotifeen zich in een korrelvormig vetprodukt bevindt.

18. Een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 1-17, met het kenmerk, dat het ketotifeen gemengd is met een korrelvormige placebo.

19. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17 of 18, met het kenmerk, dat het ketotifeen bekleed is 15 met een uitwendige smeermiddelfase.

20. Een farmaceutisch preparaat dat een korrelvormig vetprodukt bevattende ketotifeen en glycerylpalmito-stearaat, een korrelvormig lactose placeboprodukt eveneens bevattende zetmeel en polyvinylpyrrolidon en een uitwendige 20 fase bevattende magnesiumstearaat bevat.

21. Een farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies in de vorm van een tablet met een be-kledingslaag die geen mantelbekledingslaag (non-enteric)is.

22. Een oraal ketotifeen farmaceutisch prepa- 25 raat in hoofdzaak zoals hiervoor beschreven aan de hand van ëén van de voorbeelden.

23. Werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 30 -o-o-o-o-o-o- siiH ^ 3 5