NL8501578A

NL8501578A - Nieuwe galenische retardvorm.

Info

Publication number: NL8501578A
Application number: NL8501578A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1984-06-14
Filing date: 1985-05-31
Publication date: 1986-01-02
Also published as: GB2160100B; IE58834B1; AU4348685A; NL194389C; LU85946A1; DE3520184C2; DE3520184A1; GB2160100A; GB2196852B; GB2196852A; FR2565822B1; GB8727055D0; IL75490A0; ATA174885A; GB2196851B; PT80635A; HUT40918A; GB8727056D0; AT391806B; IE851460L

Description

<? ^ '♦ - 1 -

Nieuwe galenische retardvorm.

De uitvinding heeft betrekking op vormen van farmacologisch aktieve middelen met geregelde afgifteeigenschappen 5 en vooral op vaste dispersievormen van dergelijke middelen, die het middel in een watermedium aanhoudend afgeven.

Door een aktieve stof in een vaste dispersie of oplossing op te nonen kon men tot dusver slechts een versnelde afgifte realiseren.

10 Zo zijn bijvoorbeeld vaste dispersievormen van geneesmiddelen bekend, zoals uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.549.740, waarin vaste dispersies van griseofulvine in poly-ethyleenglycol worden beschreven. De geringe oplossnelheid en dienovereenkomstig (zie blz. 11, regels 4-5) de slechte bio-15 beschikbaarheid van griseofulvine werden verbeterd door een vaste dispersie van griseofulvine in polyethyleenglycol te bereiden. Bij het met name beschreven geneesmiddelpreparaat, een tablet, moest een desintegrant aan het vaste dispersiegranulaat worden toegevoegd, aangezien het scheen, dat de sterk verbeterde 20 oplossnelheid van griseofulvine weer werd tegengewerkt. De bij de vervaardiging van tabletten gebruikte druk leidde tot aanzienlijke cohesie tussen de tabletdeeltjes ten gevolge van de sterke cohesie tussen de polyethyleenglycolmolekulen.

De desintegrant, verknoopt polyvinylpyrrolidon, 25 werd toegevoegd teneinde de oorspronkelijke granulaatdeeltjes van het tablet, waarin de griseofulvine in een sneller oplosbare vorm aanwezig was, te kunnen omvormen.

De in water oplosbare polyethyleenglycol wordt bij contact met een watermedium, door diffusie uit het granulaat 30 geextraheerd, waardoor de fijnverdeelde griseofulvine in een situatie komt, waarin ze snel oplost.

Volgens het Duitse Auslegeschrift 2.546.577 wordt een toeneming van de oplossnelheid en de resorptie van zouten van in water moeilijk oplosbare ergotamineverbindingen 35 (vooral van dihydroergotaminemethaansulfonaat, dihydroergocristine- 578 V * - 2 - methaansulfonaat, dihydroergocryptinemethaansulfonaat en dihydro-ergocorninemethaansulfonaat) bereikt, als de zouten aanwezig zijn in vaste oplossingen in polyalkyleenglycolen en vooral in poly-vinylpyrrolidon met een molekuulgewicht boven 10.000. Genoemde 5 geneesmiddelen hebben in methaansulfonaatvorm een oplosbaarheid in water van meer dan 0,01 % en onderscheiden zich in dit opzicht van de volgens de uitvinding gebruikte aktieve middelen.

Volgens de Europese aanvrage 78430 wordt een toeneming van de oplossnelheid en een instandhouding van de 10 resorptie van de dihydropyridinen, vooral van Nifedipine en

Nimodipine bereikt door deze middelen samen met polyvinylpyrrolidon, bijvoorbeeld met een molekuulgewicht van 25.000, op te lossen in een kleine hoeveelheid vloeibaar organisch oplosmiddel, zodanig, dat de vaste deeltjes juist worden opgelost, waarna men deze 15 oplossing vermengt en granuleert met vaste dragers met een groot absorptievermogen, wat tot verdamping van het organische oplosmiddel leidt.

Het geneesmiddel is in het vaste polyvinylpyrrolidon aanwezig in een opgeloste toestand en vertoont bij contact 20 met een watermedium een verhoogde oplossnelheid. Deze beide aspekten onderscheiden deze bekende produkten van de preparaten van de onderhavige uitvinding.

Volgens het Canadese octrooischrift 987588 wordt een toeneming van de oplossnelheid en van de biobeschikbaarheid 25 van in water moeilijk oplosbare geneesmiddelen bereikt als zij als vaste dispersies aanwezig zijn in polyethyleenglycolen en andere in water oplosbare matrixmaterialen, bijvoorbeeld penta-erythritol, pentaerythritoltetraacetaat of citroenzuur.

De bekende geneesmiddelen, digitoxine-17-methyl-30 testosteron, prednisolonacetaat en hydrocortisonacetaat zijn in het matrixmateriaal aanwezig in concentraties tot 5 %, waardoor dus andere dispersies van de dispersies van·de onderhavige uitvinding worden verkregen. Het geneesmiddel griseofulvine heeft, als boven aangegeven, een oplosbaarheid in water van meer 35 dan 0,01 % en onderscheidt zich dan ook van de aktieve middelen '3531 578 + 4 - 3 - van de uitvinding.

Er werd ontdekt, dat, wanneer vaste dispersies van farmacologisch aktieve middelen, die nagenoeg onoplosbaar in water zijn, in een dergelijk matrixmateriaal worden gebruikt, 5 er geen verwachte toeneming van betekenis van de oplossnelheid in een watermedium wordt waargenomen. Inplaats daarvan wordt een afneming verkregen zonder belangrijk verlies van biobeschik-baarheid.

Er werd bovendien ontdekt, dat de afneming van 10 de oplossnelheid kan worden toegeschreven aan een coherente kristallijne vorm van het geneesmiddel, hierna aangeduid als secundaire struktuur, welke vorm zelfs kan worden gehandhaafd als het in water oplosbare matrixmateriaal bij contact met een watermedium, bijvoorbeeld water, wordt verwijderd.

15 Het verdient om de secundaire struktuur te laten vormen de voorkeur, dat het geneesmiddel in de vaste dispersie aanwezig is in een concentratie boven 5 % en voor meer dan 5 gew.% in een kristallijne vorm, bij voorkeur als deeltjes met een middellijn van minder dan 5 micro-meter en met een oplos-20 baarheid in water tot 0,01 %, bij voorkeur beneden 0,005 gew.%.

De onderhavige uitvinding heeft dan ook in een aspekt betrekking op een vaste dispersie van een farmacologisch aktief middel in een in water oplosbare kristallijne matrix als drager, waarin het aktieve middel 25 a) een maximum oplobaarheid van 0,01 % in water van 37° C heeft, b) in de matrix in een concentratie boven 5 gew.% aanwezig is en c) in de matrix in een concentratie boven 5 gew.% 30 in een coherente kristallijne vorm aanwezig is.

Deze vaste dispersie heeft in een watermedium een verlaagde op los snelheid.'

Een verlaagde oplossnelheid werd in de volgende bekende gevallen bereikt: 35 Het Duitse Offenlegungsschrift 1.617.362 beschrijft 8 5 0 ï 3 / 3 » » - 4 - het suspenderen van farmacologisch aktieve middelen, in het bijzonder theofylline, in gesmolten wassen ter bereiding van galenische vormen met een verlaagde oplossnelheid in een water-medium. Als was gebruikt men polyethyleenglycol.

5 De oplosbaarheid van theofylline is echter niet laag genoeg (boven 0,01 %) en slechts extra toevoeging van gewone vertragende excipienten, zoals bijenwas of stearinezuur, kan een bevredigende afneming van de oplossnelheid van het geneesmiddel veroorzaken.

10 In het Duitse Offenlegungsschrift 3.318.649 wordt een tweefasig vast farmaceutisch preparaat beschreven, dat kristallijn Nifedipine en apart een vaste oplossing van Nifedipine in een matrixmateriaal, in het bijzonder in polyvinyl-pyrrolidon, bevat. Bij contact met eenwatermedium wordt Nifedipine 15 uit de vaste oplossing met een verhoogde oplossnelheid en uit de vaste Nifedipinekristallen met verlaagde oplossnelheid opgelost.

Volgens de onderhavige uitvinding is er slechts een vaste dispersie van het geneesmiddel aanwezig, die bij 20 contact met een watermedium afgifte van het geneesmiddel met verlaagde snelheid veroorzaakt.

Voor de vaste dispersie van de uitvinding is de keuze van het farmacologisch aktieve middel niet kritisch, mits men voldoet aan de voorwaarden ten aanzien van zijn oplos-25 baarheid en kristallisatie.

Het is een eenvoudige routinezaak te beproeven of een bepaald aktief middel aan de vereiste voorwaarden voldoet.

‘ De nagenoeg onoplosbare farmacologisch aktieve 30 middelen in de dispersie van de uitvinding zijn bijvoorbeeld di-hydropyridinen, vooral de 1,4-dihydro-3,5-dicarbonzuurdiester-2,6-dimethylpyridinen, vooral die met een eventueel gesubstitueerde 4-fenyl of 4-fenylderivaatgroep.

Een 4-fenylderivaatgroep is bijvoorbeeld de 4-35 (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-groep. Een voorbeeld van een genees- h^n i $$7 3 >y· w v * »» i ν' * i - 5 - middel met een eventueel gesubstitueerde 4-fenylrest is de bekende 4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1-5-methoxy-carbonyl-3-pyridinecarbonzuurmethylester (nifedipine).

Voorbeelden van geneesmiddelen met een 4-fenyl-5 derivaatgroep zijn 4-(2,I,3-benzoxadiazol—4-yl)-l,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuurethyles ter (verbinding A), 4-(2,1,3)-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuuris opropyles ter (verbinding B) en (-)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-10 5-me thoxycarbony1-1,2,6-trimethyl-3-pyridinecarbonzuurisopropy1- ester (verbinding C).

De dihydropyridinen worden uitgebreid in de literatuur beschreven en hebben in het bijzonder een calcium-antagonistische werking. Zij worden bijvoorbeeld beschreven als 15 antihypertonica en als geneesmiddelen ter behandeling van angina pectoris.

Bovengenoemde dihydropyridinen A qn B zijn bekend, bijvoorbeeld uit het Europese octrooischrift 150 en het Britse octrooischrift 2.037.766. Dihydropyridine C is bekend uit de 20 Britse octrooiaanvrage 2.122.I92A en wordt met name beschreven in voorbeeld 2c daarvan.

Er werd vastgesteld, dat de dihydropyridinen, bijvoorbeeld de verbindingen A en B, nagenoeg onoplosbaar in water zijn en dus een oplosbaarheid in water van minder dan 25 0,01 % hebben.

Verwerking van deze verbindingen tot een vaste dispersievorm resulteerde echter niet in een te verwachten verhoogde oplossnelheid, maar verrassenderwijs in een aanzienlijk verlaagde oplossnelheid (zie vergelijkende proeven 1-5), wat 30 voordelig is in preparaten, die eenmaal daags moeten worden toegediend.

Het retardeffekt is toe te schrijven aan de vaste dispersie, bijvoorbeeld in granulaatvorm, onafhankelijk van eventueel aanwezige excipienten. Een voordeel is, dat er geen . barsting , „ ...

35 gebruikelijke geneesmiddeluit- optreedt en er geen belangrijke 850 'i : • * - 6 -- afneming van de biobeschikbaarheid is (zie de vergelijkende proeven) .

De onderhavige uitvinding geeft aldus een eenmaal daags toe te dienen farmaceutisch preparaat, dat een therapeutisch 5 doeltreffende hoeveelheid verbinding A of B bevat. De matrix-materialen zijn bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare vaste verbindingen, die gewoonlijk alom als farmaceutische excipienten worden gebruikt.

Aangezien zij bij voorkeur in water oplosbaar 10 moeten zijn, moeten zij polaire eigenschappen hebben. De meeste van deze matrixmaterialen hebben dus polaire groepen, bijvoorbeeld oxygroepen, in het bijzonder hydroxylgroepen.

De farmaceutische preparaten, die de voorkeur verdienen, bevatten een vaste dispersie van farmacologisch ak-15 tieve middelen in een polyalkyleenglycol, in het bijzónder in een poly(C2_g)alkyleenglycol, bijvoorbeeld in een polyethyleen-glycol. De polyethyleenglycol heeft bij .voorkeur een molekuul-gewicht van 1000-20.000, in het bijzonder van 4000-20.000, liefst van 4000-8000, bijvoorbeeld 6000.

20 De vaste dispersies kunnen worden verkregen door de aktieve middelen in een concentratie boven 5 gew.% in het vloeibaar gemaakte dispergeermiddel op te lossen en het verkregen mengsel te laten verstarren.

Het vloeibaar maken van het dispergeermiddel 25 kan geschieden door smelten of door toevoegen van een vloeibaar organisch oplosmiddel.

t

De onderhavige uitvinding voorziet aldus in een werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmacologisch aktief middel in een kristallijne matrix als drager, 30 met het kenmerk, dat men een aktief middel met een maximum oplosbaarheid van 0,01 %, bij voorkeur van minder dan 0,005 % in water bij 37° C in een concentratie boven 5 gew.% oplost in een vloeibaar gemaakte matrix en het verkregen mengsel in een vaste vorm omzet en het aktieve middel laat kristalliseren.

35 Nadat de vaste dispersie verkregen is^ kan zij 1573 » · - 7 - tot een gebruikelijke deeltjesgrootte worden verkleind, waardoor een, voor verdere verwerking geschikt granulaat wordt verkregen.

Tenminste 5 gew.% van de geneesmiddeldeeltjes, die in de vaste dispersie aanwezig zijn, zijn zo klein, dat het 5 onmogelijk is ze met gewone optische metingen te zien, aangezien zij, wanneer ze voor meetdoeleinden in een watermedium worden gesuspendeerd, een voortdurende Brownse beweging schijnen te hebben.

Zodoende wordt aangenomen, dat de deeltjes in 10 het algemeen een middellijn van 5 micrometer of minder hebben.

Laserstraalverstrooiingsproeven in suspensie in water, gaven een deeltjesgrootte van zelfs minder dan 0,5 micrometer.

Vergelijking van de Guinier de Wolff-spektra 15 van de vaste dispersie en van een overeenkomstig mechanisch mengsel vertoonde geen verschil van betekenis.

%

De spektra laten verder zien, dat zowel geneesmiddel als matrixmateriaal in de dispersie in een kristallijne vorm verkeren.

20 De concentratie van het geneesmiddel in de matrix kan variëren van 5-80, vooral van 20-50 en in het bijzonder van 20-40 gew.% en draagt bij tot het effekt van de aanhoudende afgifte van de uitvinding.

(jïogere concentratie kan een grotere afneming 25 van de oplossnelheid veroorzaken, zie krommen 14-18 in figuur 5 voor de opgeloste hoeveelheid in gew.% versus tijd T in uren en toenemende concentraties van 10-50 gew.% van verbinding A kunnen een afneming van de oplossnelheid veroorzaken).

Krommen 14-18 in figuur 5 hebben betrekking 30 op vaste dispersiegranulaten van dezelfde subfraktie, die 10, 20, 30, 40 en 50 gew.% verbinding A bevatten.

De juiste dosis aktief middel bedraagt tot 250 en bij voorkeur tot 200, liefst tot 100 mg voor verbinding A en tot 50, bij voorkeur tot 30 en liefst 10-25 mg voor verbin-35 ding B per dag. Voor een redelijk toedienbare dispersiehoeveelheid c5015/8 - 8 - zijn een concentratie van 10-80 gew.% aktief middel in de matrix bij een gemiddelde van 50 gew.%, bijvoorbeeld 40 gew.% verbinding A en 20 gew.% verbinding B geïndiceerd.

Indien de chemische stabiliteit van het aktieve 5 middel niet groot is,moet men de temperatuur van het gesmolten matrixmateriaal, bijvoorbeeld van de polyalkyleenglycol, overeenkomstig laag houden. Indien men meer aktief middel aan de polyalkyleenglycol toevoegtj kan dit bij de maximum toelaatbare temperatuur worden opgelost; de overmaat wordt niet opgelost, maar 10 wordt als suspensie opgenomen.

De onopgeloste fraktiedeeltjes hebben bij voorkeur een deeltjesgrootte van ten hoogste 100 micrometer,, .

kunnen.deze deeltjes

Na afkoelen van de suspensie7met een soortgelijke afmeting in de dispersie worden aangetroffen naast de fraktie 15 van aktief middel, die werd opgelost en na afkoeling weer kan ° worden aangetroffen in de vorm van kristallen met een middellijn van ten hoogste 5 micrometer.

Bij het boven kort besproken granuleerproces wordt de vaste dispersie bij voorkeur verkleind tot een deeltjes-20 grootte van 50-2000 micrometer, vooral van 90-1000 micrometer, in het bijzonder van 125-500 micrometer.

De deeltjesgrootte van het granulaat draagt bij tot het geregelde afgifteeffekt van de uitvinding (grotere deeltjes veroorzaken een grotere afneming van de oplossnelheid, 25 zie krommen 19-22 in figuur 6; opgeloste hoeveelheid in gew.% versus tijd T; een toenemende deeltjesgrootte veroorzaakt een afneming van de oplossnelheid, krommen 19-22 hebben betrekking op zeeffaktoren van respektievelijk 90-180, 180-355, 355-500 en 500-710 micrometer van het dispersiegranulaat van een 40 % 30 dispersie van verbinding A in polyethyleenglycol 6000).

Samenvattend kan men de gevolgtrekking maken, dat men de afgifte van het farmacologisch aktieve middel kan regelen door verandering van de concentratie van het aktieve middel in de vaste dispersie, alsmede door verandering van de 35 deeltjesgrootte van het vaste dispersiegranulaat.

8501578 t , -9-

Verrassenderwijs werd vastgesteld dat, als de dispersiegranulaatdeeltjes, bijvoorbeeld die van voorbeeld 1, in water worden gebracht, een matrixfraktie snel en kwantitatief wordt opgelost. De deeltjes van het aktieve middel, die in de 5 dispersie bijvoorbeeld een afmeting tot 5 micrometer hebben, vormen coherente secundaire strukturen, waarbij hun dichtheid en middellijn wisselt met de concentratie van het aktieve middel in de matrix en de middellijn van de granulaatdeeltjes.

De onderhavige uitvinding geeft aldus een 10 secundaire aktief middel struktuur, die is gevormd uit de vaste dispersie na selektieve extraktie van het matrixmateriaal, bijvoorbeeld in een watermedium. Deze secundaire struktuur kan een middellijn hebben, die vergelijkbaar is met die van het dispersiegranulaat. Hij vertoont in water een vertraagde oplos-15 snelheid. Hij kan door intensieve ultrasoonbehaiaieling gedeeltelijk worden hersteld tot de oorspronkelijke deeltjes . tot * 5 micrometer.

Deeltjes van aktief middel, die in het dispersiegranulaat bijvoorbeeld een middellijn tot 100 micrometer 20 kunnen hebben, zijn in de secundaire struktuur, die is ontstaan uit de deeltjes . tot 5 micrometer, die in onveranderde toestand zijn omsloten.

Aangezien de oorspronkelijke deeltjes van het middel tot 5 micrometer en de vervolgens omsloten deeltjes van 25 het middel tot 100 micrometer bijdragen tot het geregelde afgifteeffekt, behoren zowel hun vaste dispersies als hun secundaire aktief middel strukturen tot de onderhavige uitvinding.

De middellijn en het oppervlak van de secundaire 30 struktuurdeeltjes van het aktieve middel zijn onderzocht. Zij vertonen onregelmatige, breukachtige kanalen en hebben een uitwendig en een inwendig oppervlak.

Zowel de afmeting als de struktuur van het uitwendige oppervlak beïnvloeden de oplossnelheid in een bijvoor-35 beeld waterig oplosmiddelmedium. Het inwendige oppervlak vertoont ----- r * -10- nauwe poriën tot 1 micrometer die nauwelijks bijdragen tot de afgifte van aktief middel, aangezien, indien zij nog oplosmiddel-medium bevatten, de beweeglijkheid ervan sterk wordt verminderd.

5 De afmeting van de secundaire struktuur komt overeen met de afmeting van de deeltjes van het vaste dispersie- granulaat, waarvan zij afkomstig zijn.

Na verwijdering van het oplosmiddelmedium, bijvoorbeeld tot drogen, kan men het specifieke oppervlak en 10 het poriënvolume meten.

De onderhavige uitvinding geeft de secundaire struktuur van een aktief middel met een middellijn van bij voorkeur 50-2000, liever 90-1000, liefst 125-500 micron met een poreuze struktuur, gekenmerkt door een specifiek oppervlak 2 2 15 van 1-15 m /g , bij voorkeur van 2-12 ta /g, gemeten volgens de BET-methode en met een poriënvolume van 25-95 %, gemeten door « kwikporosimetrie.

De vaste dispersiedeeltjes en de secundaire struktuurdeeltjes kunnen voor de bereiding van farmaceutische 20 preparaten worden gebruikt.

De onderhavige uitvinding geeft aldus ook farmaceutische preparaten, die het vaste dispersiegranulaat of de secundaire struktuurdeeltjes bevatten.

Farmaceutische preparaten, die het vaste dis-25 persiegranulaat bevatten, kunnen worden beschouwd als galenische voorlopervormen van overeenkomstige preparaten, die de secundaire struktuurdeeltjes bevatten,aangezien hun gedrag in het lichaam vergelijkbaar is met die van pro-geneesmiddelen.

Voor de bereiding van de farmaceutische orale 30 toedieningsvormen, die de vaste dispersies bevatten, kan men het granulaat van de vaste dispersie op gebruikelijke wijze vermengen met geschikte farmaceutische excipienten, bijvoorbeeld een vulmiddel als lactose, een glijmiddel, bijvoorbeeld siliciumdioxyde en een smeermiddel, bijvoorbeeld magnesiumstea-35 raat (zie bijvoorbeeld voorbeelden II, V, VI en IX) en eventueel §501578 -11- een disintegreermiddel, zoals verknoopt polyvinylpyrrolidon, bijvoorbeeld crosspovidon (zie bijvoorbeeld voorbeelden II, III, V en VI), of natriumcarboxymethylcellulose (zie bijvoorbeeld voorbeeld IX) en verwerken tot de gebruikelijke vaste orale 5 toedieningsvormen, zoals tabletten of capsules.

Ter vervaardiging van tabletten kan men het vaste dispersiegranulaat bij voorkeur vermengen met bijvoorbeeld lactose, siliciumdioxyde en magnesiumstearaat (zie voorbeelden IV, V, VI en IX).

10 De poreuze secundaire struktuurdeeltjes van het middel worden bij voorkeur gebruikt in capsules, aangezien zij minder bestand zijn tegen de druk bij het tabletvormen.

Ter vervaardiging van capsules kan men het vaste dispersiegranulaat van de secundaire struktuurdeeltjes 15 van het middel op«gebruikelijke wijze vermengen met bij voorkeur een placebogranulaat uit geschikte excipienten als lactose, zetmeel en polyvinylpyrrolidon en met een mengsel van crosspovidon, siliciumdioxyde en magnesiumstearaat (zie voorbeelden II en III). Men kan het desintegreermiddel voor het suspenderen 20 van de capsuleinhoud gebruiken.

In het algemeen vertonen farmaceutische toedieningsvormen, vooral capsules en in mindere mate ook tabletten, tijdens de doorgang door de maag een geneesmiddeluitbarsting, die in grote mate kan worden voorkomen door aanbrenging van 25 een enterische bekleding. Geschikte enterische bekledingen zijn hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (zie voorbeelden III, V, VI en XII). Indien het aktieve middel in het bovengedeelte van de darmen wordt geresorbeerd -dihydropyridinen zijn dergelijke middelen - is een dergelijke bekleding zeer gunstig en 30 stoort het resorptieproces niet.

Tabletten, die de componenten in gecomprimeerde toestand bevatten, kunnen deze bekleding in mindere mate nodig hebben, maar dan moet men het desintegreermiddel weglaten (zie het tablet van voorbeeld IV, dat geen verknoopt polyvinylpyrro-35 lidon bevat).

5301578 -12-

Er werd vastgesteld, dat capsules of tabletten zonder een enterische bekleding kunnen worden vervaardigd, indien men een hydrofoob excipient, zoals een vetzuurglycerylester, toevoegt aan de vaste dispersie (zie voorbeelden ¥111 en IX en 5 vergelijkende proef 4). Deze hydrofobe ester vermindert de geneesmiddeluitbarsting in de maag en kan het resorptieproces in de darmen niet belangrijk verstoren. Dergelijke preparaten kunnen worden bereid door het farmacologisch aktieve middel in de vloeibare matrix op te lossen en het verkregen mengsel 10 zoveel mogelijk te emulgeren met de hydrofobe stof, bijvoorbeeld de vetzuurglycerylester, waarna men het verkregen mengsel door koeling kan laten verstarren.

Vetzuurglycerylester, die de voorkeur verdienen, zijn fyiologisch aanvaardbare esters, zoals (Cjq_2q)vetzuren, 15 bijvoorbeeld palmitinezuur en/of stearinezuurglycerylesters.

Deze esters kunnen bijvoorbeeld mono-, di- en/of triesters van glycerol zijn.

De hoeveelheid vet bedraagt bij voorkeur tot 60 % van het totale gewicht van de vaste dispersie, bijvoorbeeld 20 5-60 %, in het bijzonder 15-25 %, bijvoorbeeld 20 %.

De preparaten met aanhoudende afgifte van de uitvinding kunnen worden gebruikt voor het toedienen van zeer verschillende, in water nagenoeg onoplosbare klassen van aktieve middelen. Ze kunnen voor hun bekende mutaties worden ge-25 bruikt.

De toe te dienen hoeveelheden aktieve middelen kunnen van verschillende faktoren afhangen, bijvoorbeeld de te behandelen aandoeningen, de gewenste behandelingsduur en de afgiftesnelheid van de aktieve middelen.

30 De van elk aktief middel vereiste hoeveelheid en de afgiftesnelheid kunnen onder gebruikmaking van in vivo methoden worden bepaald, bijvoorbeeld door meting van de concentratie van aktief middel in het bloedserum.

Men kan de farmaceutische preparaten van bij-35 voorbeeld verbindingen A en B gebruiken voor bijvoorbeeld dezelfde 8501578 -13- indicaties als beschreven in het Europese octrooischrift 150 en het Britse octrooischrift 2.037.766.

Voor antihypertonisch gebruik gebruikt men bijvoorbeeld tot 250, vooral tot 200, in het bijzonder 50-100 mg 5 verbinding A en tot 50, vooral tot 25, in het bijzonder 10-20 mg verbinding B per dag.

De onderhavige uitvinding geeft in het bijzonder een farmaceutisch preparaat voor plasmaspiegels van 2-8 mg ver- het binding A per ml gedurende tenminste 22 uur ingeval/een dosis 10 van 50 mg aktief middel bevat. Basis voor deze waarneming zijn de plasmaspiegelkrommen 1, 3, 4, 5 en 6-13 in figuur 1-3.

De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch preparaat voor plasmaspiegels van 1-2,5 mg verbinding B per ml gedurende tenminste 22 uur, ingeval het een dosis van 10 mg 15 aktief middel bevat. Basis voor deze waarnemingen zijn de plasmaspiegelkrommen 23 en 26 in figuur 7 en 8.

De plasmaspiegel van verbinding A kan voor krommen 1-13 in figuur 1-4 (concentraties versus tijd) gas-chromatografisch worden bepaald.

20 Een plasmamonster van 1 ml, met NaOH ingesteld op pH 13, werd met tolueen geextraheerd, de tolueen werd verdampt en het residu werd in 0,5 ml tolueen opgelost. 2 Microliter van de gevormde oplossing werden bij 300° C in een 0V 17 kolom (6 % op Gaschrom Q 100-120 mesh) afgescheiden onder gebruik-25 making van een argon/methaangas (volumeverhouding 95:5) mengsel als dragergas (snelheid 60 ml/minuut). De analyse kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een elektroneninvangst-detektor. De retentietijd van verbinding A was 3,1 minuut.

De concentratie van de verbinding werd berekend 30 door piekmeting in vergelijking tot de piek van een interne standaard. De waamemersgrens is 0,5 mg aktief middel per ml plasma.

De oplossnelheid van verbinding A in vitro voor krommen 14-22, van verbinding C in voorbeeld XIII en van 35 nifedipine in voorbeeld XIV (opgeloste hoeveelheden in gew.% £ S r*· K 7 C £ Lv c 3 / v -14- versus tijd) werd bepaald in 1000 ml oplosmiddelmedium bij 37° C volgens de rotatie-scboep-methode (USP XX) bij 30 omwentelingen per minuut. Voor verbinding A en voor nifedipine gebruikte men een 0,1 HC1 oplossing in water of oplosmiddelmedium. Na 2 uur 5 stelde men de pH in door toevoeging van een oppervlakteaktieve stof bevattende bufferoplossing van pH 6,8. Verbinding G werd beproefd in een neutrale, oppervlakteaktieve stof bevattende oplossing in water.

20 Microliter van een gefilterd monster van 10 de oplossing van aktief middel en een vergelijkingsoplossing werden chromatografisch gescheiden in twee kolommen van een lengte van 10 cm en een middellijn van 4,6 mm, die stof EP.18 bevatten, bij 5 micrometer als stationaire fase en met methanol/ water (volumeverhouding 85:15) als mobiele fase en bij een 15 druk van 150 bar bij kamertemperatuur en werden gemeten bij een golflengte van 326 mm.

De plasmaspiegels van verbinding B werden voor krommen 23-26 in figuur 7 en 8 eveneens chromatografisch bepaald. Een plasmamonster van 2 ml, met NaOH ingesteld op pH 13, 20 werd met tolueen geextraheerd. De tolueen werd verdampt en het residu in 25 microliter tolueen opgelost. 2 Microliter van de gevormde oplossing werd bij een temperatuur van 300° C gescheiden in een 0V 17 capillair kolom (inwendige middellijn 0,3 mm en een lengte van 25 m) onder gebruikmaking van helium als 25 dragergas (druk bij de inlaat: 0,7 atmosfeer overdruk)..

De analyse werd bij een temperatuur van 300° C uitgevoerd onder gebruikmaking van een elektroneninvangst-detektor en met een argon/methaan (volumeverhouding 90:10) gasmengsel (snelheid 30 ml/minuut) als toegevoegd gas.

30 De retentietijd van verbinding B was 11,5 minuten.

De berekening van de concentratie van verbinding B werd op analoge wijze als beschreven voor verbinding A uitgevoerd. De waarnemingsgrens is 50 picogram aktief middel per ml plasma.

35 850 1 57 8 \ -15-

Voorbeeld I: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-3,4-dihydro-5-carboxy-carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonzuurethyl-ester (verbinding A) 5 Bereiding van de vaste dispersie: 4 gew.delen polyethyleenglycol 6000 schilfers worden bij 55-63° C gesmolten en onder roeren op 85° C verhit.

Onder roeren bij constante temperatuur wordt 10 een gew.deel verbinding A toegevoegd en volledig opgelost. De oplossing wordt daarna snel afgekoeld door haar uit te gieten op een metaalplaat, waarop zij verstart in een laagdikte van 2 mm. Na afkoeling tot kamertemperatuur wordt de verstarde laag van de plaat losgescheurd, tot grove deeltjes verkleind 15 en daarna in trappen geleid door zeven van afnemende maas- wijdte (2, 5, 1,0 en 0,5 mm) of in een hamermolen tot kleine deeltjes verkleind, zodat een granulaat wordt verkregen, dat men kan gebruiken voor het bereiden van een mengsel ter vervaardiging van tabletten of capsules.

20

Voorbeeld II:

Harde gelatinecapsules.

25 Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Verbinding A - polyethyleenglycol 6000 granulaat (20 %), bereid volgens voorbeeld I. 250,0 2. Placebogranulaat van ^ Lactose 83 delen

Maïszetmeel 10 delen

Polyvinylpyrrolidon 6 delen 41,0 3. Verknoopt polyvinylpyrrolidon 6,0 4. Siliciumdioxyde 1»5 35 8501578 -16- 5. Magnesiumstearaat 1,5 300,0

Beide granulaten 1 en 2 worden vermengd. Compo-5 nenten 3-5 worden eveneens vermengd waarna het mengsel van 1 en 2 wordt vermengd met het mengsel van 3-5 en wordt afgevuld in gelatinecapsules van geschikte capaciteit.

Voorbeeld III: 10

De harde gelatinecapsule van voorbeeld II wordt op gebruikelijke wijze in een Wurster—kolom enterisch bekleed met een mengsel van 15 hydroxypropylmethylcelluloseftalaat 33,3 mg en diethylftalaat 3,3 mg

Voorbeeld IV

20

Tablet

Componenten: Hoeveelheid in mg 25 1. Verbinding A - polyethyleenglycol 6000 granulaat (20 %) bereid volgens voorbeeld I 250,0 2. Lactose, watervrij 188,5 3. Siliciumdioxyde 2,5 4. Magnesiumstearaat 9,0 30 450,0

Componenten 1-4 worden kort vermengd en het mengsel wordt gezeefd (zeefmaat 630 micrometer), opnieuw gemengd en op gebruikelijke wijze tot tabletten verwerkt.

35 850 1 57 3 -17-

Voorbeeld V Tablet 5 Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Verbinding A - polyethyleenglycol 6000 - granulaat (20 %), bereid volgens voorbeeld I. 250,00 2. Lactose, watervrij · 177,25 ^ 3. Verknoopt polyvinylpyrrolidon 11,25 4. Siliciumdioxyde 2,50 5. Magnesiumstearaat 9,00

Componenten 1-5 worden vermengd en tot tabletten ^ verwerkt als beschrevenen voorbeeld IV.

Het tablet wordt als beschreven in voorbeeld III enterisch bekleed met een mengsel van hydroxypropylmethylcelluloseftalaat 9 % 20 en diethylftalaat 9 % 50,00 500,00

Voorbeeld VI 25

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I

wordt een 40 % dispersie van verbinding A in polyethyleenglycol 6000 bereid bij een temperatuur van 125° C. Het dispersie- granulaat werd op een wijze als beschreven in voorbeeld V geperst on tot tabletten, die 50 en 100 mg aktief middel bevatten.

Tabletten: 35 S5fl157 8 -18-

Componenten! Hoeveelheden in mg 1. Verbinding A - polyethyleenglycol 6000 granulaat (40 %) 125,0 250,0 2. Lactose, watervrij 65,0 130,0 3. Verknoopt polyvinylpyrrolidon 5,0 10,0 4. Siliciumdiodyde 1,0 2,0 5. Magnesiumstearaat 4,0 8,0 enterische bekleding * · 20,0 40,0 10 220,0 440,0

A

Een bekleding van hydroxypropylmethylcelluloseftalaat 93 titaandioxyde 3,5 ^ ijzeroxyde, geel „ 3,5

De bekleding wordt op gebruikelijke wijze aangebracht in een Wurster-kolom.

20

Vergelijkende proef no. 1

Een gewone onbeklede harde gelatinecapsule, die een granulaat van componenten 1-5 en een externe fase van 25 een mengsel van componenten 6-9 bevat.

hoeveelheid in mg 1. Verbinding A 50,0 2. Lactose 216,0 30 3. Verknoopt polyvinylpyrrolidon 6,0 4. Polyoxyethyleen-polyoxypropyleen- _ n polymeer * 5. Polyvinylpyrrolidon 7,5 6. Verknoopt polyvinylpyrrolidon 5,5 7. Polyethyleenglycol 6000 (solu- n n biliseermiddel) * 850 1 57 8 -19- 8. Maïszetmeel 52,0 9 4 Magnesiums tear aat 3,0 360,0 5 werd vergeleken met de enterisch beklede vertraagde capsule van voorbeeld III en met de onbeklede vertraagde capsule van voorbeeld II.

Bij 8 gezonde nuchtere mannelijke vrijwilligers van 19-40 jaar veroorzaakten de enterisch beklede vertraagde 10 capsules van voorbeeld III bijna constante plasmaspiegels van voorbeeld A (ongeveer 5 nano.gram/ml) gedurende 3-28 uur na toediening (gemiddelde kromme 1 in figuur 1 ).

Gewone harde gelatinecapsules veroorzaakten bij dezelfde vrijwilligers het gebruikelijke beeld van gemiddelde 15 kromme 2 in figuur I, waarbij het aktieve middel voor het •.

merendeel binnen 6 uur wordt afgegeven. De gebieden onder beide krommen 1 en 2 zijn bijna hetzelfde: AUC * = 210 en 196,2 nanogram/ml/uur respektievelijk. Dit wijst erop, dat de capsule van de uitvinding geen belangrijk verlies aan biobeschik-20 baarheid vertoont.

Bij de tweede proef werd de onbeklede vertraagde capsule van voorbeeld II toegediend aan 8 gezonde mannelijke vrijwilligers. 4 van deze vrijwilligers hadden ook deelgenomen aan de eerste proef met de enterisch beklede vertraagde cap-25 sule. In vergelijking met de gewone capsule (kromme 2) wordt een vertragingseffekt verkregen (gemiddelde kromme 3, in figuur 1).

De onbeklede vertraagde capsule van voorbeeld II heeft echter een neiging tot het veroorzaken van geneesmiddel-30 uitbarsting (kromme 3).

Uit beide proeven kan nu worden vastgesteld, dat de combinatie van het nieuwe vaste dispersiegranulaat met de enterische bekleding een uitstekend geregeld afgifte-effekt heeft.

35 De vertraagde capsules van voorbeelden II en III, *5 "/ 5! b? v v ^ j -20- in het bijzonder de enterisch beklede van voorbeeld III, maken een toediening eenmaal daags mogelijk, terwijl van de gewone vorm dagelijks 2-3 capsules met regelmatige tussenpozen moeten worden ingenomen.

^ * = AUC 00 = Gebied onder kromme (geëxtrapoleerd o tot oneindig).

Vergelijkende proef no, 2 10

De gewone onbeklede harde gelatinecapsule van vergelijkende proef no. 1 werd opnieuw vergeleken, maar nu met het enterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld V en de proef in een andere groep van 8 gezonde mannelijke vrijwilli-15 gers.

o

Het enterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld V gaf plasmaspiegels van de gemiddelde kromme 4 in figuur 2 en de gewone capsule van vergelijkende proef no. 1 gaf een gemiddeld resultaat, dat vergelijkbaar was met kromme 2. 20 Het enterisch beklede vertraagde tablet van vo.orbeeld V gaf nagenoeg constante plasmaspiegels van verbinding A (ongeveer 6-7 nanogram/ml) gedurende 5-32 uur na toediening (kromme 4).

Opnieuw is er geen belangrijk verlies in (relatieve) biobeschikbaarheid, onder gebruikmaking van het enterisch 25 beklede vertraagde tablet. Dit maakt een toediening eenmaal daags mogelijk. Een gewone harde gelatinecapsule moet 2-3 maal daags worden ingenomen.

Vergelijkende proef no. 3 30

Bij een verder onderzoek aan de mens met 8 gezonde mannelijke personen vergeleek men de normale onbeklede capsule, beschreven in vergelijkende proef no. 1, met nog drie andere preparaten, waaronder •'-.het enterisch beklede vertraagde 35 tablet van voorbeeld VI, dat 50 mg verbinding A in een 40 % fl 3 ö 1 57 8 <62/ -ii' — -21- vaste dispersie in polyethyleenglycol 6000 bevatte.

Bij dit onderzoek werden alle preparaten aan de nuchtere proefpersonen toegediend met 150 ml water. uur later werd een standaardontbijt gegeven.

5 De gemiddelde kromme 5 in figuur 3 toont de plasmaspiegels van het enterisch beklede vertraagde tablet tot 72 uur.

Concentraties tussen 3 en 5 nanogram/ml worden • 7-36 uur na inneming verkregen, zodat de absorptie 29 uur duurt.

10 Vergeleken met de normale capsule was de relatieve biobeschik-baarheid van het vertraagde tablet 88 % bij een standaard afwijking van 36 %. Deze waarde verschilt statistisch niet van 100 % op basis van een gepaarde t-proef, wat wijst op geen verlies aan biobeschikbaarheid.

15 Een opmerkelijk aspekt van het farmacokinetisch gedrag van dit vertraagde tablet is de betrekkelijk geringe intraindividuele variabiliteit, gezien de individuele kinetische profielkrommen 6-13 in figuur 4.

In alle gevallen blijken de plasmaspiegels tot 20 in het gebied van 2-8 nanegram/ml te dalen zonder dat er bij enig persoon geneesmiddeluitbarsting van betekenis optreedt.

Voorts gaf de aanwezigheid van de gastroresistente bekleding een zeer reproduceerbaar tijdsverloop voor absorptie (2,6 _+ 0,8 uur) toen de tabletten tijdens de nuchtere periode werden 25 toegediend.

Deze resultaten tonen aan, dat een enterisch bekleed tablet, dat een 40 % vaste dispersie bevat, een uitstekende vorm is voor het toelaten van een eenmaal daagse toediening van 50 mg en potentieel hogere doses, bijvoorbeeld 100 mg 30 geneesmiddel.

35

850 1 57 S

-22-

Voorbeeld VII: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxy- carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur iso-propylester (verbinding B).

5 Bereiding van de vaste dispersie en van het dispersiegranulaat: 6 gew.delen polyethyleenglycol 6000 worden ver- , mengd met 2 gew.delen mengsel uit de handel, dat mono-, di- en 10 triesters van palmitinezuur en stearinezuur en glycerol bevat (Precirol*) en met 2 gew.delen verbinding B, daarna bij een temperatuur van 75-85° C gesmolten en zoveel mogelijk opgelost onder intensief roeren bij een constante temperatuur van 70° C.

Het mengsel wordt daarna snel tot kamertemperatuur afgekoeld 15 door het uit te gieten op een vooraf gekoelde metaalplaat en • o 3 uur op 4 C gehouden. Het verstart als een laag van ongeveer 4'mm dikte.

De verstarde laag wordt verkleind tot grove deeltjes, die door een hamermolen worden geleid (type Fitzpatrick, 20 USA) onder verkrijging van een granulaat, dat geschikt.is voor de bereiding van een mengsel ter vervaardiging van tabletten of capsules.

De karakteristieke korrelgrootte van de RRS-B-verdeling = X’ = ca 320 micrometer.

25 n a ca 3 (reciprocamaat voor het verdelings- trajekt) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, blz. 110).

s handelsmerk van Gattefosse 30

Voorbeeld VIII Tablet 35 8501578 e -23-

Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Verbinding B - polyethyleenglycol 6000 - vetzuurglycerylester mengsel/granulaat (bereid volgens 5 voorbeeld VII) 50,0 2. Lactose, watervrij 68,8 3. Magnesiumstearaat 1,2 120,0 10 Componenten 1 en 2 worden kort vermengd (5 minu ten). Het mengsel wordt gezeefd (zeefmaat: 800 micrometer), opnieuw gezeefd (10 minuten), gemengd met component 3 (5 minuten) en op gebruikelijke wijze tot tabletten verwerkt op een roterende tabletteermachine.

15 De tabletten hebben een middellijn van 7 mm en vertonen een compressiesterkte van 46 Newton.

Voorbeeld IX

2a Tablet

Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Verbinding B - polyethyleenglycol .

6000 - vetzuurglycerylester ^ mengsel/granulaat ( volgens voorbeeld VII) 50,00 2. Lactose, watervrij 61,42 3. Siliciumdioxyde 0,23 4. Natriumcarboxymethylcellulose 2,20 30 5. Magnesiumstearaat 1,15 115,00

Componenten 1, 2 en 4 worden kort gemengd (5 minuten), het mengsel gezeefd (maaswijdte: 800 micrometer) en 35 weer gemengd (10 minuten).

«fe tf* '*· Λ . ; : 9\ r -i ‘«c V *» ^ -24-

Componenten 3 en 5 worden samen vermengd met een deel van het mengsel van 1, 2 en 4, gezeefd (800 micrometer) en vermengd met de rest van het mengsel van 1, 2 en 4 (5 minuten).

5

Vergelijkende proef no, 4

Een gewone onbeklede harde gelatinecapsule, die een mengsel bevat van componenten 1-6 10 hoeveelheden in mg 1. Verbinding B 10,0 2. Lactose (vulmiddel) 167,0 15 3. Natriumlaurylsulfaat (solubi- ^ ^ liseermiddel) * 4. Siliciumdioxyde (glijmiddel) 1,5 5. Maïszetmeel (desintegreermiddel) 128,0 6. Polyethyleenglycol 6000 (solu- biliseermiddel) 8,0 20 320,0 werd vergeleken met het vertraagde tablet van voorbeeld VIII.

Bij 8 nuchtere gezonde mannelijke vrijwilligers van 19-40 jaar vertoonde het vertraagde tablet van voorbeeld 25 VIII nagenoeg constante plasmaspiegels aan geneesmiddel tussen 2, 3 en 1 nanogram/ml en gemiddeld tussen 1,5 en I nanogram/ml gedurende 2-24 uur na toediening (zie gemiddelde kromme 23 in figuur 7). De niet vertraagde gewone capsule vertoonde bij dezelfde vrijwilligers het gebruikelijke beeld van gemiddelde 30 kromme 24 en een geneesmiddelafgifte binnen 6 uur.

De gebieden onder beide krommen 23 en 24 zijn 28 nagenoeg hetzelfde. Door vergelijking van de AUCq van krommen 23 en 24 kon een relatieve biobeschikbaarheid van zelfs 96,2 % voor het vertraagde tablet van voorbeeld VIII worden vastge-35 steld.

3501578 -25-

Het vertraagde tablet van voorbeeld VIII gaf, vergeleken bij de gewone onbeklede harde gelatinecapsule een nauwelijks waarneembare geneesmïddeluitbarsting.

Terwijl men^dag, verdeeld over regelmatige 5 tijdsperioden, 2-3 gewone capsules moest toedienen, maakt het vertraagde tablet een eenmaal daagse toediening mogelijk.

Voorbeeld X

10 Bereiding van de vaste dispersie van het dispersie- granulaat: 10 gew.delen verbinding B worden bij een temperatuur van 125° C in vloeibaar gemaakte polyethyleenglycol 15 6000 opgelost.

Het mengsel wordt snel tot kamertemperatuur afgekoeld door het op een voorgekoelde metaalplaat te gieten en een nacht te bewaren.

De verstarde laag wordt verkleind tot grove 20 deeltjes en door een hamermolen (type Fitzpatrick, USA) geleid ter verkrijging van een granulaat, dat men kan gebruiken voor de bereiding van een mengsel ter vervaardiding van tabletten of capsules.

25 Voorbeeld XI

Tablet

Componenten: Hoeveelheden in mg 30 1. Verbinding B - Polyethyleenglycol 6000 - granulaat (20 %, bereid volgens voorbeeld X) 50,00 2. Lactose, watervrij 63,85 3. Magnesiumstearaat 1,15 35 115,00 e5t* i o/ c < * -26-

Het tablet wordt vervaardigd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld VIII (de zeef had een maaswijdte van 1250 micrometer).

Tabletten: middellijn 7 mm 5 compressiesterkte: 40 Newton.

Voorbeeld XII

Het tablet van voorbeeld XI wordt op gebruike-10 lijke wijze in een Wuster-kolom bekleed met een mengsel van hoeveelheden in mg hydroxypropylmethylcelluloseftalaat 13,8 15 ijzeroxydepigment, rood 0,6 ti taanoxyde 0,6 15,0

Vergelijkende proef no. 5 20

Twee gewone, niet vertraagde capsules, die elk een mengsel bevatten van componenten 1-6 hoeveelheden in mg 25 1. Verbinding B 5,0 2. Lactose 172,0 3. Natriumlaurylsulfaat 5,5 4. Siliciumdioxyde 1,5 30 5. Maïszetmeel 128,0 6. Polyethyleenglycol 6000 (solubiliseermiddel) 8,0 320,0 22 werden vergeleken met het enterisch beklede vertraagde tablet van

850 1 57 S

-27- voorbeeld XII.

De proef werd uitgevoerd als beschreven in vergelijkende proef no. 4, met bet verschil, dat het aantal vrijwilligers tot 11 werd verhoogd.

5 De gewone, niet vertraagde capsules vertoonden allebei het gebruikelijke beeld van de gemiddelde kromme 25 in figuur 8 en het geneesmiddel werd binnen 10 uur afgegeven.

Het enterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld 12 gaf een gemiddelde plasmaspiegel tussen 2,5 en 0,8 10 nanogram/ml van verbinding B (gemiddelde kromme 26) gedurende 3-28 uur na toediening en had een onverminderde relatieve bio-beschikbaarheid vergeleken bij de gewone capsule.

Het enterisch beklede vertraagde tablet van voorbeeld XII maakt een eenmaal daagse toediening mogelijk, 15 terwijl de gewone capsule twee tot driemaal daags moet worden ingenomen.

Voorbeeld XIII : (-)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- 5-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-3-pyridine-car-20 bonzuur isopropylester (verbinding C).

Op analoge wijze als beschreven in voorbeelden· I en VII werd een 20, 30, 40 en 50 % dispersie van verbinding G in polyethyleenglycol 6000 bereid, 25 Van de verkregen dispersiegranulaten, die 50 mg verbinding C bevatten, werd de oplossnelheid in een watermedium bepaald volgens de roterende schoep-methode (USP XX).

30 35

*2 Λ ·: · - Λ .· 'V

Si ^ V * w - ^ -28-

Dispersiegranulaat

Tijd in uur 20 % 30 % 40 % 50 % 0 0 0 0 0 52 100 86 54 27 3 88 60 33 4 88 63 38 5 89 68 44 6 90 72 48 10

Nifedipine

Voorbeeld XIV 15

Op analoge wijze als beschreven in voorbeelden I en VII werd een 20 % en een 40 % dispersie van Nifedipine in polyethyleenglycol 6000 bereid.

Van de verkregen dispersiegranulaten, die 50 mg 20 Nifedipine bevatten, werden de oplossnelheden in een watermedium bepaald volgens de roterende schoep-methode (USP XX).

Dispersiegranulaten

Tijd in uur 20 % 40 % 25 —--- 0 0 0 2 5 0 3 29 1 1 4 56 20 30 5 77 31 6 90 41 7 96' 46 8 97 51 12 98 63 35 16 99 72 20_101_79_ s7 8 <v W w - J f v

Claims

1. Vaste dispersie van een farmacologisch aktief middel in een kristallijne matrix als drager met het kenmerk, dat de aktieve drager a) een maximum oplosbaarheid van 0,01 % bij 37° C 5 in water heeft, b) in de matrix in een concentratie boven 5 gew.% aanwezig is en c) in de matrix in een concentratie boven 5 gew.% in een coherente kristallijne vorm aanwezig is.

2. Dispersie volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat het aktieve middel dihydropyridine is.

3. Dispersie volgens conclusie 2 met het kenmerk, dat het aktieve middel een 1,4-dihydro-3,5-dicarbonzuurdiester-2,6-dimethyIpyridine is.

4. Dispersie volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat het aktieve middel een eventueel gesubstitueerde 4-fenyl- of 4-fenylderivaatgroep heeft.

5. Dispersie volgens conclusie 4 met het kenmerk, dat het aktieve middel een 2,I,3-benzoxadiazol-4-ylgroep heeft.

6. Dispersie volgens conclusie 5 met het kenmerk, dat zij 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-ethoxy-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuurethylester als aktief middel bevat.

7. Dispersie volgens conclusie 5 met het kenmerk, dat zij 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-y1)-1,4-dihydro-5-methoxycarbo- 25 ny1-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuurisopropylester als aktief middel bevat.

8. Dispersie volgens een der conclusies 1-7 met het kenmerk, dat de matrix een polyalkyleenglycol is.

9. Dispersie met het kenmerk, dat zij 4-(2,1,3- 30 benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl- 3-pyridinecarbonzuurethylester als aktief middel in een poly-alkyleenglycolmatrix bevat. v f o7 S -30-

10. Dispersie met het kenmerk, dat zij 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuurisopropylester als aktief middel in een poly-alkyleenglycolmatrix bevat.

11. Dispersie volgens een der conclusies 1-10 met het kenmerk, dat de matrix een poly(C^^alkyleenglycol is.

12. Dispersie volgens conclusie 11 met het kenmerk, dat de matrix een polyethyleenglycol is.

13. Dispersie volgens conclusie 12 met het kenmerk, 10 dat de matrix een polyethyleenglycol met een molekuulgewicht van 100-20.000 is.

14. Dispersie volgens een der conclusies 1—13 met het kenmerk, dat zij meer dan 5 gew.% kristallijn aktief middeldeeltjes met een middellijn tot 5 micrometer bevat.

15. Dispersie volgens conclusie 14 met het kenmerk, dat zij bovendien ingevangen aktief middeldeeltjes met een middellijn tot 100 micrometer bevat.

16. Dispersie volgens een der conclusies 1-15 met het kenmerk, dat zij tot 80 gew.% aktief middel bevat.

17. Dispersie volgens een der conclusies 1-16 met het kenmerk, dat zij in granulaatvorm verkeert.

18. Dispersiegranulaat volgens conclusie 17 met het kenmerk, dat de granulaatdeeltjes een middellijn tot 2000 micrometer hebben.

19. Secundaire struktuur van aktief middel, met het kenmerk, dat hij door selektieve verwijdering van matrixmateriaal uit een vaste dispersie volgens een der conclusies 1-18 is verkregen.

20. Secundaire aktief middel struktuur 30 met het kenmerk, dat zij na verwijdering van het matrixmateriaal met een watermedium uit een vaste dispersie volgens een der conclusies 1-18 is verkregen.

21. Secundaire aktief middel struktuur volgens conclusie 19 of 20 met het kenmerk, dat hij onregel- 35 matig wordt gepenetreerd door breukachtige kanalen en kleine 35C1578 Λ -31- porien met een middellijn van minder dan 5 micrometer bevat.

22. Secundaire aktief middel struktuur 2 , met het kenmerk,dat zij een oppervlak van 1-15 m /g, gemeten volgens de BET-methode en een poriënvolume van 20-95 %, 5 gemeten door kwikporosimetrie heeft.

23. Farmaceutisch preparaat met het kenmerk, dat het een dispersie of struktuur volgens een der conclusies 1-22 bevat.

24. Farmaceutisch preparaat volgens een der 10 conclusies 1-18 met het kenmerk, dat het de tabletvorm heeft.

25. Farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 1-23 met het kenmerk, dat het de capsulevorm heeft.

26. Farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 23-25 met het kenmerk, dat het in enterisch beklede 15 vorm verkeert.

27. Farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 23-25 met het kenmerk, dat het een vaste dispersie met daarin een vetzuurglycerolester bevat.

28. Farmaceutisch preparaat volgens een der 20 conclusies 23-27 voor eenmaal daagse orale toediening met het kenmerk, dat het in doseereenheidsvorm die tot 250 mg aktief middel bevat, verkeert.

29. Farmaceutisch preparaat voor eenmaal daagse orale toediening, met het kenmerk, dat het een therapeutisch 25 doeltreffende hoeveelheid 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4~ dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuurethyl-ester als aktief middel bevat.

30. Farmaceutisch preparaat voor eenmaal daagse orale toediening met het kenmerk, dat het een therapeutisch 30 doeltreffende hoeveelheid 4-(2,I,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-di-hydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuuriso-propylester als aktief middel bevat.

31. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 29 met hettenmerk, dat het bij orale toediening een plasmaspiegel 35 van 2-8 nanogram aktief middel/ml gedurende tenminste 22 uur s “ i h? * » i -32- kan geven ingeval het een dosis van 50 mg 4-(2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-1,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine-carbonzuurethylester als aktief middel bevat.

32. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 30 5 met het kenmerk, dat het bij orale toediening een plasma- spiegel van 1-2,5 nanogram aktief middel/ml gedurende tenminste 22 uur kan geven, ingeval het een dosis van 10 mg 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-y1)-1,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-dimethy1-3-pyridine-carbonzuurisopropylester als aktief middel bevat.

33. Dispersie, secundaire aktieve stof struktuur of preparaat daarvan, nagenoeg als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden.

34. Werkwijze voor het aanhoudend afgeven van een aktief middel uit een farmaceutisch preparaat met het kenmerk, 15 dat men een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 23-32 toedient.

35. Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmacologisch aktief middel in een kristallijne matrix als drager, met het kenmerk, dat men een aktief middel 20 met een maximum oplosbaarheid van 0,01 % in water bij 37° C in een concentratie boven 5 gew.% in een vloeibaar gemaakte ' matrix oplost en het verkregen mengsel in een vaste vorm omzet en hêt aktieve middel laat kristalliseren.

36. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceu-25 tisch preparaat met het kenmerk, dat men het produkt van de werkwijze van conclusie 35 tot granulaatdeeltjesvormen verkleint en in tabletten of capsules als doseereenheidsvormen verwerkt.

37. Werkwijze voor het bereiden van een secun-30 daire struktuur van een aktief middel, met het kenmerk, dat men het produkt van de werkwijze volgens conclusie 35 tot granulaatdeeltj esvorm verkleint en het matrixmateriaal selektief verwijdert.

38. Werkwijze voor het bereiden van een farma-35 ceutisch preparaat met het kenmerk, dat men het produkt van de 850 157 0 werkwijze volgens conclusie 37 m capsules inkapselt. -33- — l r“* ·-; i* 8. y1 n' : f c V}, r. d I. Έ. tOJUNIVbS _ Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 8501578 Ned. voorgesteld door aanvrager dd 10 juni 1985._____________________________________________________________ Bladzijde 3, regel 27 en bladzijde 29, regel 6 gaan luiden: "b) in de matrix in een totale concentratie van meer dan 5 gew% van de matrix".

5 Bladzijde 3, regel 29 en bladzijde 29, regel 8 gaan luiden: "c) in de matrix in een concentratie van meer dan 5 gew% van de matrix". Op bladzijde 13, regels 8, 13 en 31 wordt "mg" 10 vervangen door "ng". Op bladzijde 14, regel 2 wordt "30" veranderd in "50". Op bladzijde 24, regel 23 wordt in plaats van "28" gelezen " 00 ". 15 ‘f5 *115 7 8 •<Atf