SA112330839B1 - تركيب صيدلي وطريقة لتحضيره - Google Patents
تركيب صيدلي وطريقة لتحضيره Download PDFInfo
- Publication number
- SA112330839B1 SA112330839B1 SA112330839A SA112330839A SA112330839B1 SA 112330839 B1 SA112330839 B1 SA 112330839B1 SA 112330839 A SA112330839 A SA 112330839A SA 112330839 A SA112330839 A SA 112330839A SA 112330839 B1 SA112330839 B1 SA 112330839B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutical composition
- phenyl
- pyrimidine
- pyrazine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 pyrazine-2-yl-pyrimidine-2 -ylamino Chemical group 0.000 claims description 31
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 28
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 5
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 claims description 4
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)OCC(O)CO FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101001059535 Homo sapiens Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- 102100028905 Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims 1
- MXYBAFVAMDOTMW-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.OC.CC(C)O MXYBAFVAMDOTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 35
- OFOZBNJYMHWBEF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyrazin-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 OFOZBNJYMHWBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 23
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 19
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical compound O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241001070947 Fagus Species 0.000 description 3
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIAELJUCLIMFF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O ZRIAELJUCLIMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000857945 Anita Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000005377 Meningomyelocele Diseases 0.000 description 1
- 201000003503 Myelomeningocele Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPTPGVPKBOUNBG-UHFFFAOYSA-N heptadecyl 2-hydroxypropyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OCC(C)O BPTPGVPKBOUNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- RZXYQJPOYGRREB-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen phosphate;octadecanoic acid Chemical compound [Mg+2].OP([O-])([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RZXYQJPOYGRREB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJLLAIFTNPXQCJ-BUFQOAPZSA-M sodium;octadecanoic acid;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O VJLLAIFTNPXQCJ-BUFQOAPZSA-M 0.000 description 1
- MBURIAHQXJQKRE-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O MBURIAHQXJQKRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
يتعلق الاختراع الراهن بالكشف عن طريقة لتذويب solubilizing عقار قابل للذوبان insoluble drug يشتمل على هيدروكلوريد 4-مثيل-N-[3-(4-مثيل إيميدازول-1-يل)-5-ثلاثي فلورومثيل-فنيل]-3-(4-بيرازين-2-يل-بيريميدين-2-يل أمينو)-بنزاميد insoluble drug including 4-methyl-Ｎ-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride, وتركيب صيدلي يشتمل على المركب.
Description
— \ — تركيب صيدلي وطريقة لتحضيره Pharmaceutical composition and preparation method thereof الوصف الكامل a als الْأحْث | ع يتعلق الاختراع الراهن بتركيب صيدلي يشتمل على هيدروكلوريد 4 -مثيل-17-[-( - مثيل إيميدازول -١-يل)-* -ثلاثي فلورومثيل-فنيل]-7-( 4 -بيرازين -"-يل-بيريميدين Or Y= أمينو) -يتزاميد | insoluble drug including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5- trifluvoromethyl- phenyl]-3- (4-pyrazine-2- yl pyrimidine-2- ylamino)-benzamide © hydrochloride وطريقة لتحضيره. وتُظهر مسيلات الإيماتينيب gleevec, Korean Laid-Open Patent ) imatinib mesylate (No. 1993-4 التي تستخدم كعامل علاجي therapeutic agent للوكيميا نخاعية مزمنة chronic myeloid leukemia تأثير ممتاز على مرضى اللوكيميا النخاعية المزمنة, ولكن ad Ve مشكلة تتمثل في حدوث مقاومة للدواء drug resistant من قبل المرضى في الآونة الأخيرة. وبشكل عام, يكون للمواد الخام raw materials عوامل علاجية للوكيميا نخاعية مزمنة تقليدية ذوبانية solubility منخفضة بشكل كبير في الماء, ولها معدل اطلاق منخفض في القناة المعدية المعوية gastrointestinal tract نتيجة للذوبانية المنخفضة. وبالتالي, تكون الوفرة الحيوية bioabsorbability للامتصاص لها منخفضة. وكذلك, يكون لها تماسك دبق adhesive-cohesion Yo قوي . ووفقاً لذلك, عند تشكيلها في صورة أقراص tablets أو كبسولات capsules , تلتصق بالخلاط mixer المخرمة punch القالب die إلخ. ولهذا, يكون لها مشكلة تتمثل في انخفاض المقدرة على معالجة التشكيلة. ومن أجل إظهار تأثير علاجي therapeutic effect مفضل من خلال تحسين عيوب المركب العلاجي therapeutic compound وينبغي أن يكون المركب العلاجي في Spa محلول aqueous solution (Sle ومن الضروري أن يكون ذواب في الماء. ويظهر المركب غير ٠ الذواب نسبياً في الماء معدل امتصاص غير كامل وغير منتظم, وبالتالي يكون له تأثير علاجي اليلد
ا منخفض. وكذلك, يُظهر الدواء غير الذواب insoluble drug معدل امتصاص غير كامل. ومن أجل زيادة الذوبائية بشكل فعال للدواء غير الذواب بشكل كبير, على أساس خواص البنية الكيميائية chemical structure للدواء, وقد يتم استخدام طريقة التعديل الكيميائي chemical modification Jie إنتاج مشتقات derivatives ذوابة بشكل أكبر Je) سبيل المثال, ملح salt إستر عاو أو © عقار أولي ذواب ٠ (soluble prodrug أو طريقة التعديل الفيزيائي Sie physical modification ضبط الحجم الجسيمي particle size adjustment (دقيق الحجم micro-sized صغري الحجم مععنه-مصهد), التعديل البلوري crystalline modification تشتت وتعقيد المادة الصلبة solid dispersion and complexity (تضمين «منساعدنة)/انحلال «(م0تاموونل. وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم £0TTAE )0 طريقة تمثيلية لتحضير تركيب activator composition Lose من نوع ٠ جسيمات nano particle dpa لدواء معالجة غير .nsoluble treatment drug «lsd وأيضاً, تكشف براءات الاختراع الأمريكية المسجلة بالأرقام AVAY 00 و ,0ATYA وبراءات الاختراع الأمريكية بالأرقام 0718744 و 50٠١٠١٠8 عن طريقة لتحضير تركيب bade من نوع جسيمات J pia الوصف العام للاختراع Yo كما هو موصوف أعلاه, في التقنية السابقة, ظهرت مشكلات عديدة على مركبات علاجية للوكيميا leukemia therapeutic ومن أجل Ja المشكلات Sel , قام الباحثون وفقاً للاختراع الحالي بإجراء بحث على مشتق 17-فنيل -7-بيريميدين-أمين أو أملاح منه, حيث أظهرت فعالية دوائية أعلى على اللوكيميا التخاعية المزمنة chronic myeloid leukemia من مسيلات الإيماتينيب .imatinib mesylate ٠ ومن أجل Ja المشكلات, من خلال أبحاث متكررة, وجد الباحثون أن هيدروكلوريد 4 - مقيل -1-4[©-(© -مثيل إيميدازول ١- -يل)-<-ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين - يل - بيريميدين Y= -يل (sisal -بنزاميد -4)-3]-11 insoluble drug including 4-methyl- trifluoromethyl phenyl]- 3- )4- pyrazine-2- yl- pyrimidine- 2- - 5 -(ابر-1 methylimidazole- ylamino)-benzamide hydrochloride ملائماً بشكل خاص لتركيب صيدلي فموي مع 385 حيوية YO محسنة. وكذلك, وجد الباحثون أنه عند تشكيل هذه sald) إلى حبيبات granules عن Gib ف
سا استخدام مذيب عضوي organic solvent أو مذيب اسهامي (Sl) cosolvent 80060108/مذيب عضوي) أو مذيب اسهامي يحتوي على sale خافضة للتوتر السطحي surfactant-containing eg, cosolvent الممكن زيادة الذوبانية وتحسين بشكل ملحوظ معدل اطلاق release rate الدواء لهذه المادة. ; ووفقاً لذلك, يتمثل هدف الاختراع الحالي بتزويد تركيب صيدلي فموي مع وفرة حيوية محسنة, وطريقة لتحضيره. ووفقاً للاختراع الحالي, يكون لهيدروكلوريد ؛ -مثيل-7-[3-(4 -مثيل إيميدازول-١- يل)-*-ثلاثي فلورومثيل -فنيل]--(4 -بيرازين -؟-يل -بيريميدين -؟ يل . أمينو)-بنزاميد -البطاعص1000::1 -5-(1ب-1 insoluble drug including 4-methyl N-[3-(4-methylimidazole- phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl- pyrimidine- 2- ylamino)- benzamide hydrochloride | ٠ ذوبانية مرتفعة ومعدل اطلاق دواء محسن بشكل ملحوظ. وبالتالي, من الممكن الحصول على تركيب صيدلي مشتمل على المادة, مع زيادة الوفرة الحيوية, وطريقة لتحضيره. وكذلك, من الممكن تحسين الذوبائية للدواء غير القابل للذوبان, وبالتالي يكون للتركيب الصيدلي بما في ذلك الدواء ثبات stability وانخفاض في الخواص الكهرباثية الساكنة static electrical characteristic وقدرة Yo الامتزاز adsorptivity له معدل اطلاق release rate ووفرة حيوية bioavailability محسنة. شرح مختصر للرسومات ستصبح الأهداف أعلاه وغيرها من call سمات ومميزات الاختراع الراهن أكثر وضوحاً من الوصف التفصيلي التالي بالإضافة إلى الرسوم المرفقة, حيث: الشكل ١ : يبين رسماً بيانياً يوضح معدل اطلاق الدواء (في أنبوب الاختبار (In Vitro في 7 الأمثلة وأمثلة المقارنة وفقاً للاختراع الحالي؛ و الشكل ١ : يبين رسماً بيانياً يوضح معدل امتصاص حركيات الدواء PK absorption rate Pharmacokinetics للدواء في كلب الصيد beagle في الأمثلة وأمثلة المقارنة وفقاً للاختراع الحالي. الشكل ١ : يمثل رسماً بيانياً يوضح معدل ذوبان dissolution rate الدواء, كما هو مقاس Yo في أنبوب الاختبار, في الأمثلة وفقاً للاختراع الراهن. ف
—o— الوصف التفصيلي: بعد, سيتم وصف التجسيد المفضل وفقاً للاختراع الحالي بالرجوع إلى الرسوم المرفقة. Lad وفي الوصف التالي والرسوم, تستخدم نفس الأرقام المرجعية للدلالة على نفس المكونات أو مكونات مشابهة, وهكذا سيتم حذف تكرار الوصف على نفس المكونات أو المكونات المشابهة.
0 ويتعلق الاختراع الراهن بتركيب صيدلي يشتمل على مشتق Y= Jed N -بيريميدين - أمين N-phenyl-2-pyrimidine-amine أو ملحه, يفضل 4 -مثيل -7١-[؟ -) Jit إيميدازول-١- يل)-* -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين -7-يل Jem Yona أمينو)-بنزاميد -4 phenyl]- 3 - )4- pyrazine-2- yl -انيطا عد ه:1م110ق - 5 - زان -1 methyl-N-[3-(4-methylimidazole- pyrimidine-2-ylamino)-benzamide أو ملح_مقبول Wana منه, وبشكل خاص, يفضل
- -مثيل-1-[7-( -مثيل إيميدازول-١-يل) -* -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 f هيدروكلوريد ٠ insoluble drug including 4-methyl- N-[3-(4- -بنزاميد (sisal Jr Y= -يل -بيريميدين Y= بيرازين methylimidazole- 1-yl)-5- trifluoromethyl phenyl]- 3- (4- pyrazine-2- yl- pyrimidine- 2- مقبول صيدلياً excipient بصفته مركب علاجي, وسواغ ylamino)-benzamide hydrochloride منه.
Yo وقد يتضمن التركيب الصيدلي مركب علاجي بمقدار يتراوح من ٠١0 إلى ٠٠٠١ ملغم. وكذلك, يمكن أن يوجد المركب العلاجي بمقدار يبلغ 7560 وزناً أو أكثر, ويفضل من 50 إلى وزثاً, بالنسبة للتركيب الصيدلي. ويفضل أن يكون لمشتق 17-فنيل -7-بيريميدين -أمين N- phenyl-2-pyrimidine-amine أو ملحه متوسط حجم جسيمي average particle size يبلغ حوالي 0 ميكرومتر أو أقل, ويفضل حوالي ٠١ ميكرومتر أو أقل.
granulated ويمكن تحضير المركب العلاجي وفقاً للاختراع في صورة خليط محبب Y. مادة مزلقة bonding agent عامل ربط disintegrating agent مع السواغ, عامل تفتيت mixture إلخ., ويمكن تحضيره إلى تركيبات يمكن إعطاؤها عن طريق الفم مثل حبيبات brican (أثنا ءِ 110/500 capsules كبسولات لينة/قاسية tablets أقراص ;powders مساحيق , granules (filling التحبئة
Yo وفي الاختراع الراهن, من أجل تحسين الذوبانية, من المفضل استخدام مذيب عضوي, مذيب اسهامي (مائي/مذيب عضوي) أو مذيب اسهامي يحتوي على sale خافضة للتوتر السطحي.
اليلد
-؟-
وتم تحديد تحسين قابلية الذوبان خلال الاستخدام لهذه المادة في الأمثلة أدناه وفقاً للاختراع الراهن. A هذه المواصفة, يشير المصطلح "مركب "therapeutic compound ade إلى تركيب Jl علاجياً أو صيدلياً ملاثم بشكل خاص للإعطاء عن طريق الفم, ويشير بالتحديد إلى أي مركب compound مادة material عقار drug دواء medicine أو مقوم active Jd Adda ingredient © للإعطاء إلى الثدييات mammal (على سبيل المثال, الإنسان «(human ويكون لهذه المركب العلاجي تأثير في تقبيط inhibiting الفعالية الأنزيمية enzymatic activity لكيناز تيروزين tyrosine kinase مع زيادة بروتين اط-3068 (البروتين الورمي ,(oncoprotein وفسفرة ال ,pCrkL وتكون مناسبة لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة السرطان المستهدف targeted cancer therapy على اللوكيميا النخاعية المزمنة واضطراب متشعب نخاعي myeloproliferative odisorder ٠ ويمثل المركب all وفقاً للاختراع مشتق 17-فنيل Y= -بيريميدين - أمين N-phenyl- 2-pyrimidine-amine أو ملحه, يفضل أن يكون عبارة عن يفضل ؛ -مثيل-17-[؟-(4 -مثيل إيميدازول Vm -يل) -5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]- 7 -(4 Yo Ober -يل -بيريميدين Y= -يل أمينو ( -بنزاميد -4)-3 - 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl] pyrazine-2-yh pyrimidine-2-ylamino)-benzamide أو ملح_مقبول aie Wana ويفضل أن JS ee خاص, هيدروكلوريد ؛-مثيل-8-[7-(؟-مثيل إيميدازول-١-يل)-*-ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 Yo Ober -يل -بيريميدين -؟ يل أمينى) -بنزاميد insoluble drug including 4-methyl- N- [3-(4-methylimidazole- 1-yl)-5-trifluoromethyl- phenyl]- 3-(4-
.pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride -)لي-١-لوزاديميإ وفي الاختزاع الراهن, يمثل هيدروكلوريد ؟-مثيل-8-[©-(©-مثيل insoluble أمينو)-بنزاميد J Y= -بيريميدين Jr Y= -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين #5 ٠ drug including 4-methyl- N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl] - 3- غير ذوابة بشكل sale (4-pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride methanol الميثانول ethanol الإيثانول Jie كبير حيث تكون غير ذوابة في المذيب العضوي الماء, ويكون له ذوبانية منخفضة. ونتيجة للذوبانية المنخفضة, Jie polar solvent مذيب قطبي يكون من الصعب تقل فائدة المركب العلاجي إلى المريض (بعبارة أخرى, يكون للمركب العلاجي YO وفرة حيوية منخفضة). ووفقاً لذلك, يكون من المطلوب إعداد المركب إلى شكل بذوبانية محسنة ووفرة حيوية مرتفعة. ويزود الاختراع الراهن تركيب صيدلي بوفرة حيوية مرتفعة, وطريقة لتحضيره.
ف
—y—
وقد يتم تحضير الحبيبات للمركب العلاجي وفقاً للاختراع عن طريق استخدام سواغ مقبول
صيدلياً. وبالإضافة إلى ذلك, وفي عملية التحضير, قد يتم استخدام مادة خافضة للتوتر السطحي surfactant عامل تفتيت disintegrating agent مادة مزلقة Tubricant لوحدها أو في توليفة. ويمكن إعداد المركب في صورة خليط فيزيائي SU, physical mixture وجد من الأمثلة أدناه, أن © الشكل الحبيبي granular هو المفيد. فعلى سبيل المثال قد يكون متعدد فينيل بيروليدون polyvinyl pyrrolidone هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول ,macrogolglycerol hydroxystearate
أو ليسيثين lecithin محبب بشكل رطب مع جزيئات هيدروكلوريد ؛ -مثيل -71-1-(؟ -مثيل إيميدازول ١- -يل)- -ثلاثي فلورومثيل-فنيل]-؟-(4 -بيرازين -7-يل -بيريميدين-7-يل أمينو) - بنزاميد -4( -3 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yI)- 5-trifluoromethyl- phenyl]- pyrazine-2-ylpyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride | ٠ وذلك لتحضير الحبيبات. وفي الاختراع الحالي, قد تتمثل المادة الخافضة للتوتر السطحي المقبولة صيدلياً في نوع
واحد على الأقل من مادة material مختارة من المجموعة المتكونة من مواد خافضة للتوتر السطحي Jie زيت الخروع اذه castor (على سبيل المثال, هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول macrogolglycerolhydroxy stearate , كريموفور آر أتش ,cremophor RH 40 ٠ Vo كريموفور آر (cremophor RH 60 ٠ Sal _ليسيثين lecithin (مشتق من البيض), بوليمر اسهامي من متعدد أكسي إثيلين -متعدد أكسي بروبلين ,polyoxyethylene-polyoxypropylene مركبات سوربيتان متعدد أكسي إثيلين polyoxyethylene sorbitans أو خليط منها, إستر سوربيتول sorbitol ester واستر الحمض الدهني سوربيتان متعدد أكسي إثيلين polyoxyethylene sorbitan
Je) fatty acid ester سبيل المثال, متعدد سوربات 860 80 (polysorbate كبريتات لوريل ٠ الصوديوم sodium laurylsulfate إستر الحمض الدهنى غليكول عديد اثيلين fatty acid Je) macrogolglyceride سبيل المثال, جيلوسير (Gelucire 44/14 ١4/44 ولكن لا يقتصر الاختراع call عليها. JS خاص, يكون هيدروكسى ستيارات ماكروغول_الغليسرول macrogolglycerol hydroxystearate مفيداً. وقد يتم استخدام مادة خافضة للتوتر السطحي على
نحو مفضل بمقدار يتراوح من ١ إلى 00 جزء بالوزن, والأفضل من © إلى Yo جزء بالوزن, فيما YO يتعلق ب ٠٠١ جزء بالوزن من المقوم الفعال وفقاً للاختراع. وكذلك, يمكن أن توجد بتركيز يتراوح
من a ١.١ بالوزن إلى 70 جزء بالوزن فيما يتعلق بالوزن الكلي للتركيب الصيدلي. ف
-- ووفقاً للاختراع الراهن, قد يتمثل السواغ في نوع واحد على الأقل من مادة مختارة من المجموعة المتكونة من السليلوز cellulose أو مشتقاته Ji) سليلوز دقيق البلورات (microcrystalline cellulose هيدروكسي_بروبيل سليلوز hydroxypropyl cellulose هيدروكسي إثتيل سليلوز hydroxyethyl cellulose وهيدروكسي بروبيل مثيل سليلوز hydroxypropylmethyl cellulose © هيدرات وانهيدرات لاكتوز lactose hydrate and anhydrate فوسفات هيدروجين الكالسيوم calcium hydrogen phosphate انهيدرات حمض سليسيك خفيف light sificic acid starch Wi anhydride مانيتول mannitol متعدد فينيل بيروليدون ,polyvinyl pyrrolidone غليكول متعدد إثيلين polyethylene glycol أودراجيت eudragit ولكن لا يقتصر الاختراع الراهن عليها. وقد يتم استخدام السواغ بمقدار يتراوح من 0.09٠ إلى ٠١ جزء بالوزن, ويفضل من ١ إلى ea ١ ٠ بالوزن, فيما يتعلق ب edn ٠٠١ بالوزن من المقوم الفعال وفقاً للاختراع. ووفقاً للاختراع الراهن, قد يتمتل عامل التفتيت disintegrating agent في نوع واحد على الأقل من المادة المختارة من المجموعة المتكونة من متعدد فينيل بيروليدون متقاطع الروابط cross- linked polyvinyl pyrrolidone أو كروسبوفيدون ع(005003000, كروسكارميلوز الصوديوم crosscarmellose sodium | غليكولات نشا الصوديوم sodium starch glycolate النشا starch ١ وألجينات alginate ولكن لا يقتصر الاختراع الراهن عليها. وقد يتم استخدام عامل التفتيت بمقدار يتراوح من ١ إلى 74٠ بالوزن فيما يتعلق بالتركيب الصيدلي. ووفقاً للاختراع الراهن, قد تتمثل المادة المزلقة المقبولة صيدلياً في نوع واحد على الأقل من مادة مختارة من المجموعة المتكونة من ستيارات المغنيسيوم magnesium stearate التلك علما, انهيدرات حمض سليسيك light silicic acid anhydride «add بهنات غليسيريل glyceryl ames behenate ٠ الستياريك stearic acid فومارات ستياريل الصوديوم sodium stearyl fumarate وقد يتم استخدام المادة المزلقة بمقدار يتراوح من صفر إلى 7٠١ بالوزن, ويفضل أن يتراوح من *,؛ إلى 77 بالوزن فيما يتعلق بالتركيب. وفي الأمثلة وفقاً للاختراع الراهن, لتحضير خليط, من نوع واحد على الأقل من مادة مختارة من المجموعة الموصوفة أعلاه. وعموماً , تتضمن عملية تحبب رطب wet granulation Yo تشتمل على خطوة خلط mixing step خطوة قرن coupling step باستخدام سائل liquid خطوة تجفيف drying step خطوة تصنيف step ع0تاه. وفي عملية الترطيب wet process بداية, قد ف
يتم إجراء خطوة خلط مركب علاجي, مع سواغ مقبول صيدلياً واحد على الأقل باستخدام مرافق صيدلية ملائمة. على سبيل المثال, قد يتم استخدام خلاط عالي السرعة speed mixer طونط, أداة تحبب Cd طبقة مائعة fluid bed granulator مجفف بالرش ,spray dryer أو مجفف بالتجميد freeze dryer لتشكيل مزيج مسحوق powder blend ولكن لا يقتصر الاختزاع الراهن على هذه © المرافق الصيدلية. وفي التحبب الرطب, بصفته سائل مذيب solvent liquid قد يتم استخدام الماء كمذيب قطبي ومذيبات عضوية مثل, الإيثانول ethanol الميثانول methanol الأيزو بروبانول isopropanol والأسيتون acetone لوحدها أو في توليفة, وقد يتم استخدام المذيب العضوي لوحده أو في توليفة. وقد يكون الخليط المحبب الرطب عبارة عن مرافق تحبب صيدلية مجففة أو مرافق تجفيف ملائمة. dy خطوة التجفيف, يتم تجفيف الحبيبات بنسبة LOD تبلغ 77 أو أقل, على ٠ سبيل المثال 77 أو أقل. وبعد خطوة التجفيف, يمكن الحصول على حجم حبيبات ملائم خلال الغربال. وقد يتم تشكيل هذا الخليط المحبب إلى أقراص أو تشكيلها إلى كبسولات عن بتعبئتها في كبسولة. وتتضمن أمثلة على الكبسولات كبسولة جيلاتينية صلبة, وكبسولة HPMC صلبة. ويتراوح قياس الكبسولة من الرقم صفر إلى الرقم 5, ولكن لا يقتصر الاختراع الراهن عليها. وقد يوجد التركيب الصيدلي العلاجي في مقدار يتراوح من Yoo ملغم إلى ٠٠٠١ ملغم داخل الكبسولة. ١ والتحديد, قد تتضمن الكبسولة تركيب صيدلي علاجي بمقدار يتراوح من ٠١ ملغم إلى Ave ملغم. فعلى سبيل المثال, بشكل أكثر تحديداً, قد تتضمن الكبسولة تركيب صيدلي علاجي بمقدار يتراوح من 5٠ إلى ٠٠١ ملغم, أو You ملغم. ووفقاً لمقدار المواد المضافة المستخدمة, يمكن أن يكون لخليط المركب العلاجي والسواغ ميوعة fluidity وانتظام في التركيبة بالطريقة التي يمكن تعبئتها بشكل مناسب في الكبسولة. ومن أجل تحسين معدل الذوبان dissolution rate المركب ٠ العلاجي, وضمان معدل اطلاق مرتفع للمركب العلاجي, تكون نسبة عامل التفتيت إلى عامل القذويب solubilizing agent (أي, المادة الخافضة للتوتر السطحي) ذات أهمية. وينبغي أن تكون نسبة عامل التفتيت/عامل التذويب ١,17 أو أكثر (على سبيل المثال, تتراوح نسبة كروسبوفيدون ع0500000:/هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول ;macrogolglycerol hydroxystearate
(Ae = Yo وكذلك, في الاختراع الراهن, في تركيب صيدلي مفضل محضر بواسطة تقنية التجفيف بالرش spray drying technology وقد يتفاوت محتوى السواغ, المادة الخافضة للتوتر السطحي,
ف ym أو أي مادة زيتية oly material وفقاً لخواص التركيب الذي تم الحصول عليه. ويكون من الأهمية ضبط مقادير السواخ, المادة الخافضة للتوتر السطحي , المادة الزيتية, والمادة الفعالة وفقاً للاختراع وذلك لضبط التركيز. وعندما يكون التركيز منخفضاً, تنخفض Aled التحضير, ويكون من الصعوبة تحضير التركيب الدقائقي -particulate composition وعندما يكون التركيز مرتفعاً, تزداد © اللزوجة, وتنتج المادة المترسبة precipitate عند سرعة مرتفعة جداً أثناء التشتت dispersion وبذلك, قد يتم سدّ الفوهة بسهولة. ويفضل, ضمن التركيب, ان يكون للسواغ باستثناء المذيب تركيز يتراوح من ١.١ إلى ٠١ جزء بالوزن, ويكون للمادة الخافضة للتوتر السطحي تركيز يتراوح من ٠,١ إلى 5٠ جزء بالوزن, ويكون للمادة الزيتية تركيز يتراوح من ١ إلى © أجزاء بالوزن. وفي الاختراع الراهن, على سبيل المثال, قد يتمثل السواغ في نوع واحد على الأقل من Ve مادة مختارة من المجموعة المتكونة من متعدد فينيل بيروليدون polyvinyl pyrrolidone هيدروكسي بروبيل سليلوز hydroxypropyl cellulose هيدروكسي إثيل سليلوزن hydroxyethyl cellulose غليكول متعدد إثيلين polyethylene glycol و أودراجيت .cudragit ويفضل الاستخدام بمقدار يتراوح من »,١ إلى Ye جزء بالوزن, والأفضل من ١ إلى ٠١ أجزاء بالوزن, بالنسبة إلى ٠ جزء_بالوزن oe هيدروكلوريد 4 -مثيل-1-8*-(© -مثيل إيميدازول-١-يل)-*-ثلاثي Vo فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين -7-يل -بيريميدين Jim Y= أمينو )-بنزاميد 4-methylN-[3-(4- methylimidazole- -(ابر-1 5 - trifluoromethyl phenyl]- 3- )4- pyrazine-2- yl- pyrimidine- 2- -ylamino )-benzamide hydrochloride وفي الاختراع الحالي, قد تتمثل المادة الخافضة للتوتر السطحي في نوع واحد على الأقل
JB سبيل_ Ae) castor ofl مختارة من المجموعة المتكونة من زيت الخروع Bake من JV كريموفور macrogolglycerol hydroxystearate هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول Yo lecithin ليسيثين , (cremophor RH 60 ٠ كريموفور آر أتش cremophor RH 40 ٠ أتش من البيض),_بوليمر اسهامي من متعدد أكسي إثيلين -متعدد أكسي بروبلين A) polyoxyethylene سوربيتان متعدد أكسي (ثيلين lye, polyoxyethylene- polyoxypropylene واستر الحمض الدهني سوربيتان متعدد sorbitol ester أو خليط منها, إستر سوربيتول sorbitans
Av (على سبيل المثال, متعدد سوربات polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester أكسي إثيلين Yo إستر الحمض الدهنى sodium laurylsulfate كبريتات لوريل الصوديوم (polysorbate 80 ف
-١١- ١/44 سبيل المثال, جيلوسير de) fatty acid macrogolglyceride اثيلين wae غليكول Te إلى ١ الخافضة للتوتر السطحي بمقدار يتراوح من sald) عن:ا»ء6). ويفضل استخدام 4
SUN جزء بالوزن من مشتق ٠٠١ جزء بالوزن, فيما يتعلق ب ٠٠ بالوزن, والأفضل من © إلى أو ملح منه. N-phenyl-2-pyrimidine-amine 7-بيريميدين -أمين o وفي الاختراع الحالي, قد تتمثل المادة الزيتية في نوع واحد على الأقل من مادة مختارة من المجموعة المتكونة من زيوت طبيعية وحيوانية Je) natural and animal oils سبيل المثال, زيت فول الصويا soybean oil زيت السمك fish oll إلخ.), مركبات SE غليسيريد الحمض الدهني fatty acid triglycerides مركبات هيدروكربونية hydrocarbons هيدروكسى ستيارات غليكول عديد الإثيلين +17 polyethylene glycol 660 hydroxystearate وما شابه. ويفضل الاستخدام JEN جزء بالوزن من مشتق ٠٠١ جزء بالوزن فيما يتعلق ب ١ إلى ١,١ بمقدار يتراوح من ٠ أو ملح منه. N-phenyl-2-pyrimidine-amine بيريميدين - أمين ويمكن تحضير التركيب الصيدلي وفقاً للاختراع باستخدام طرق تحضير مثلاً بالتحبب elt granulation ر:ل/بتحبب الصهارة granulation اء»/بالتحبب الجاف granulation الرطب وبعبارة أخرى, يمكن تحضير تركيب الاختراع باستخدام طريقة تحضير بالتحبب الرطب, طريقة hot تحضير بالتحبب الجاف, أو طريقة تحضير بتحبب الصهارة (طريقة بثق الصهارة الساخنة Vo طريقة التحضير بالتحبب الرطب, يتم الحصول على التركيب من 35. (melt extrusion method من سائل خليط بما في ذلك dispersion وتشتيت drying تجفيف suspension خلال تعليق —N المادة الخافضة للتوتر السطحي, السواغ أو خليط منها, المادة الزيتية, المادة الفعالة (مشتق أو ملح منه), إيثانول [مصفناه والماء N-phenyl-2-pyrimidine-amine -بيريميدين - أمين Y— فنيل وفي طريقة التحضير بالتحبب الجاف, يتم الحصول على التركيب عن طريق pure water النقي Ye الفعالة (مشتق sald) خلط المادة الخافضة للتوتر السطحي, السواغ أو خليط منها, المادة الزيتية, أو ملح منه), إضافة سائل خليط N-phenyl-2-pyrimidine-amine -بيريميدين - أمين Y= لينف-١١ والماء النقي بمقدار يبلغ 77 أو أكثر فيما يتعلق بالخليط, وتحبب ضغطي ethanol من الإيثانول وفي + roller compactings)}sall للخليط الناتج خلال الأسطوانات compressive- granulating طريقة التحضير بتحبب الصهارة, يتم تحضير التركيب بواسطة خلط الخليط المشتق مع خليط Yo يتعلق بالخليط. Led والماء النقي بمقدار يبلغ 77 أو أكثر ethanol سائل من الإيثانول ف
-١١7- تضاف مادة csuspension liquid فعلى سبيل المثال؛ من أجل الحصول على سائل تعليق oily material أو خليط منهاء ومادة زيتية cexcipient سواغ surfactant خافضة للتوتر السطحي والماء النقي؛ يليه تقليب؛ ومن ثم يتم إخضاع الخليط الناتج ethanol مع خليط سائل من الإيثانول للإذابة؛ التعليق أو الترطيب ويضاف ببطء إلى هيدروكلوريد 4 -مثيل-1-[3-(4 -مثيل أمينو)- J Vm -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-( -بيرازين -1-يل-بيريميدين -)لي-١-لوزاديميإ ٠ 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl] - 3-)4- بنزاميد .pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride قد يتم تجفيف سائل التعليق بواسطة طريقة تجفيف ¢ all وفي عملية تحضير التركيب vacuum Asal التجفيف spray drying تستخدم عادة في مجال العقاقير؛ مثل التجفيف بالرش heat- أو قد يتم تجفيفه عن طريق التجفيف الحراري cfieeze drying التجفيف بالتجميد drying) + أو التجفيف الحراري في طريقة roller compacting من خلال الضغط في مدلفنة رص drying لاعده. وعادة ما تكون مادة حاملة granulation preparation method التحضير بتحبيب الصهارةً استخدامها في خطوة التجفيف عبارة عن مادة مقبولة صيدلياً؛ وقد تشمل سواغ (مثلاً (Sey carrier caleiim فوسفات هيدروجين الكالسيوم emicrocrystaline cellulose سليلوز دقيق التبلور عامل «(Tight silicic acid anhydride معوصصلوط» أنهيديد حمض سيليسيك خفيف phosphate ٠ أو مشتقاته؛. مركبات بوفيدون crospovidone (مثل كروسبوفيدون disintegrating agent تفتيت كروسكارميلوز sodium starch glycolate غليكولات نشا الصوديوم cpovidones low-substituted سليلوز هيدروكسيل يحمل بدائل منخفضة الوزن الجزيئي ccrosscarmellose cmagnesium stearate ستيارات المغنيسيوم Jie) lubricant مادة مزلقة «(hydroxyl cellulose كبريتات لوريل الصوديوم Jie) ومادة خافضة للتوتر السطيح (stearic acid حمض الستياريك Yo . (sodiumlauryls ulfate يثالث-*-)لي-١-لوزاديميإ ويشمل_التركيب الصيدلي . >-مثيل-8-[7-(؛-مثيل ethyl 01 -]3-)4-- 4 -بنزاميد (sisal Ji Y= حيل-بيريميدين Y= فلورومثيل-فنيل]-؟-(4 -بيرازين methylimidazole- -(ابر-1 5 - trifluoromethyl phenyl]- 3- )4- pyrazine-2- yl- pyrimidine- 2- - وبخاصة هيدروكلوريد ؛ -مثيل-17-[؟-( ARI أو ملحه المقبول ylamino)-benzamide Yo
J Y= -يل)-*-ثلاثي_فلورومثيل -فنيل]-7-( -بيرازين -؟"-يل-بيريميدين ١-لوزاديميإ he ف
١ 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl] - 3-)4- أمينو ( -بنزاميد إلى جانب سواغ أو مادة ¢pyrazine-2-ylpyrimidine-2- ylamino)-benzamide hydrochloride خافضة للتوتر المطحي؛ ويمكن تشكيل مادة زيتية؛ أو خليط منها بأشكال مختلفة. ويمكن تشكيلها tablets أقراص capsules في صورة مستحضر صلب مثلاً حبيبات وعلنصع» كبسولات أو يمكن تشكيلها في صورة مستحضر معلق. وبشكل مفضل؛ قد يتم تشكيلها cpowders مساحيق © في صورة أقراص أو كبسولات. سبيل المثال؛ قد يتم خلط التركيب الصيدلي المشكل في صورة حبيبات بواسطة tad
Eo )لي-١-لوزاديميإ طريقة التحبيب؛ الذي يشمل هيدروكلوريد ؛ -مثيل-18-[7-(؟ -مثيل 4-methyl- N-[3-(4- aa (sind Jim Y= -يل -بيريميدين Y= فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl-phenyl]- 3- (4-pyrazine-2-yl-pyrimidine-2- ~~ ٠ مباشرة_ مع مادة حاملة مقبولة صيدلياً. ومن ثم؛ يمكن cylamino)-benzamide hydrochloride تعبئة الخليط في كبسولة؛ يمكن ضغطه في صورة قرص بواسطة مكنة لتشكيل الأقراص enteric-coated عمتاعاطماء أو يمكن طليه بغشاء 110-0031660 أو في صورة غليفة machine لتحسين مظهره ومذاقه وبحيث يكون آمناً وملائاً. يجب اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلياً بكيفية بحيث يمكن coal وفي الاختراع yo أدناه؛ عند ١ وكما ذكر في الجدول therapeutic compound ضمان ثبات المركب العلاجي (API) therapeutic compound من مركب علاجي homogenous mixture تخزين خليط متجانس أسابيع) لم يلاحظ حدوث ١ بنسبة 7975 (لمدة RH وعند رطوبة نسبية af + مع مادة حاملة عند تغير للون؛ انخفاض في محتوى العقار العلاجي أو إنتاج لمواد ذات صلة في جميع المواد الحاملة -)لي-١- هيدروكلوريد ؛ -مثيل -14-[؟-(؟ -مثيل إيميدازول Als عدا اللاكتوز 106056. وفي Lo Yo methyl 4 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]--(4 -بيرازين-"-يل-بيريميدين-7-يل أمينرو)-بنزاميد
N - [3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl]-3-(4- pyrazine-2- yl مادة Ala يتأثر الثبات بالرطوبة. وفي pyrimidine-2- ylamino)-benzamide hydrochloride قد dactose بحد ذاتهاء مثل اللاكتوز high moisture retention حاملة تحتجز رطوبة بنسبة كبيرة تغير في اللون وانخفاض المحتوى أثناء عملية الخلط. Jie تحدث مشاكل معينة YO ]١ [الجدول اليلد
-؟١- التركيب [:API) :1 am السواغ سليلوز 5 البلووات فوسفات .| هيدروجين | 0 microcrystalline الكالسيوم ) calcium سي ب S-Mg ydrogen cellulose phosphate تغير في تغير اللون ob EE DE DE ل وفيما يلي؛ سيتم وصف الاختراع الراهن بتفصيل أكبر بالرجوع للأمثلة وأمثلة المقارنة. ومع ذلك؛ تعتبر الأمثلة وأمثلة المقارنة توضيحية فحسب ولا تحدد الاختراع الراهن. الأمتلة المتال ١ © باستخدام هيدروكلوريد € -مثيل-14-[3-(© -مثيل إيميدازول-١ -يل)-*-ثلاثي فلورومثيل-فنيل]- 4-7 -بيرازين Y= -يل -بيريميدين J Y= أمينو) -بنزاميد 4-methyl- N-[3-(4-methylimidazole- pyrimidine-2- ylamino)- benzamide انر 1-yD)- 5-trifluvoromethyl- phenyl]-3- (4- pyrazine-2- hydrochloride 0 ومزيلات أيماتينيب imatinib mesylate (ب) تم اختبار الذوبانية. المثال :7-١ a=) في دورق سعته ٠٠١ مل؛ Le زيت الخروع YA) ٠١ castor oil غم) castor ٠ 60 اآه وأضيف إليه ماء (77,5 (Je وايثانول ethanol )1 مل)؛ تبعه تقليب لمدة ساعة واحدة. وبعد ذوبان المواد. أضيف كل من المركبين أ و ب بمقدار بلغ ١,5 غم إلى الخليط الناتج؛ تبعه تقليب على نحو كاف لمدة حوالي ساعتين. وباستخدام مرشح GHP مقاسه ١,45 ميكرومتر ومحقنة syringe رشح © مل من المنتج الناتج. ومن ثم جمع ١ مل من المنتج Ley في قارورة سعتها cdo ٠٠١ وأضيف إليه سائل تذويب MeOH:DMSO) بنسبة 7:7) إلى أن تم الوصول ١ إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا السائل بوصفه محلول الاختبار. المثال 1-١ om) في دورق سعته ٠٠١ مل؛ Cu Le الخروع ١ A) ٠١ castor oil غم) وأضيف إليه ele (77,5 مل) وأسيتون acetone )3 مل)؛ تبعه تقليب لمدة ساعة واحدة. وبعد ف yo غم إلى الخليط الناتج؛ تبعه تقليب ١,5 ذوبان الموادء أضيف كل من المركبين أ و ب بمقدار بلغ ميكرومتر ومحقنة رشح ١.45 مقاسه GHP على نحو كاف لمدة حوالي ساعتين. وباستخدام مرشح (Jo ٠٠١ في قارورة سعتها Les مل من المنتج ١ مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ جمع © بنسبة 7:3) إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. DMSOMeOH) وأضيف إليه سائل تذويب واستخدم هذا السائل بوصفه محلول الاختبار. © غم) VA) T+ castor oil زيت الخروع be (de ٠٠١ في دورق سعته ٠١-١ A=) JE مل)؛ تبعه تقليب 4) (IPA) isopropyl alcohol وكحول أيزوبروبيل (Je YY,0) ماء a وأضيف غم إلى ١5 ساعة واحدة. وبعد ذوبان المواد؛ أضيف كل من المركبين أ و ب بمقدار بلغ sad مقاسه GHP الخليط الناتج؛ تبعه تقليب على نحو كاف لمدة حوالي ساعتين. وباستخدام مرشح في bes مل من المنتج ١ 40,؛ ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ جمع ٠ بنسبة 7:7) إلى أن تم DMSOMeOH) وأضيف إليه سائل تذويب cde ٠٠١ قارورة سعتها بوصفه محلول الاختبار. Jill) الوصول إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا مل)؛ 4) ethanol مل) وايثاتول YV,0) ماء le cde ٠٠١ في دورق سعته ؛5-١ 7-١ J) غم لكل منهما إلى الخليط ١,5 دقائق. وأضيف المركبين أ و ب بمقدار بلغ ٠١ تبعه تقليب لمدة 5069 مقاسه GHP حوالي ساعتين. وباستخدام مرشح sad الناتج؛ تبعه تقليب على نحو كاف Vo في قارورة bey مل من المنتج ١ جمع of ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن بنسبة 7:7) إلى أن تم الوصول DMSO:MeOH) وأضيف إليه سائل تذويب cde ٠٠١ سعتها بوصفه محلول الاختبار. Jill) إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا مل)؛ 9( acetone وأسيتون (Je YY,0) slo le cdo ٠٠١ في دورق سعته A=) ءال-١ المثال غم لكل منهما إلى الخليط ١5 دقائق. وأضيف المركبين أ و ب بمقدار بلغ ٠١ تبعه تقليب لمدة YS ٠,56 مقاسه GHP حوالي ساعتين. وباستخدام مرشح sad الناتج؛ تبعه تقليب على نحو كاف في قارورة bey مل من المنتج ١ جمع of ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن بنسبة 7:7) إلى أن تم الوصول DMSO:MeOH) وأضيف إليه سائل تذويب cde ٠٠١ سعتها إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا السائل بوصفه محلول الاختبار. ماء (77,5 مل) وكحول أيزوبروبيل le cde ٠٠١ في دورق سعته Y=) ء١١-١ المثال Yo دقائق. وأضيف المركبين أ و ب بمقدار ٠١ تبعه تقليب لمدة ٠ مل) 4) (IPA) isopropyl alcohol ف
-١- غم لكل منهما إلى الخليط الناتج؛ تبعه تقليب على نحو كافٍ لمدة حوالي ساعتين. ١,5 بلغ ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ ١,45 مقاسه GHP وباستخدام مرشح تذويب Bile al وأضيف cde ٠٠١ في قارورة سعتها Ley مل من المنتج ١ جمع بنسبة 7:7) إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا السائل DMSOMeOH) بوصفه محلول الاختبار. 0 مل)؛ وأضيف إليه المركبين أ 7٠,5( ماء lie cde ٠٠١ في دورق سعته ٠4-١ OF) المثال واب بمقدار بلغ 6,5 غم لكل منهماء تبعه تقليب على نحو كاف لمدة حوالي ساعتين. وباستخدام مل ١ ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ جمع ١,45 مقاسه GHP مرشح بنسبة DMSOMeOH) وأضيف إليه سائل تذويب eda ٠٠١ في قارورة سعتها Les من المنتج إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا السائل بوصفه محلول الاختبار. )7:7 ٠ المركبين أ و ب بمقدار بلغ 8,5 غم لكل be مل؛ ٠٠١ في دورق سعته OT) om) المتال مل في كل مرة) أثناء إذابته في الخليط. وبعبارة ©) ethanol منهما. ومن ثم أضيف إليه إيثانول مل. وباستخدام مرشح 3٠,5 إليه إلى أن وصل إجمالي مقداره ethanol أخرى؛ أضيف الإيثانول مل من ١ مقاسه 45 ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ جمع GHP )1:7 بنسبة DMSOMeOH) مل؛ وأضيف إليه سائل تذويب ٠٠١ في قارورة سعتها Ley المنتج Vo بوصفه محلول الاختبار. Jill) إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا المركبين أ و ب بمقدار بلغ 8,5 غم لكل be مل؛ ٠٠١ في دورق سعته OAS) ٠7-١ JE مل في كل مرة) أثنا ء إذابته في الخليط. وبعبارة ©) acetone منهما. ومن ثم أضيف إليه أسيتون مل. وباستخدام مرشح 7٠,5 إليه إلى أن وصل إجمالي مقداره acetone أخرى؛ أضيف الأسيتون مل من ١ ميكرومتر ومحقنة رشح © مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ جمع ١,45 مقاسه GHP Ye )1:7 بنسبة DMSOMeOH) وأضيف إليه سائل تذويب cde ٠٠١ في قارورة سعتها Lies المنتج بوصفه محلول الاختبار. Jill) إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. واستخدم هذا المركبين أ و ب بمقدار بلغ 8,5 غم لكل fie مل ٠٠١ في دورق سعته Yam) ٠9-١ JE مل في كل مرة) ©) (IPA) isopropyl alcohol منهما. ومن ثم أضيف إليه كحول أيزوبروبيل إليه إلى أن isopropyl alcohol أضيف كحول الأيزوبروبيل gal أتثنا ء إذابته في الخليط. وبعبارة vo
O ميكرومتر ومحقنة رشح ١,45 مقاسه GHP مل. وباستخدام مرشح ٠,5 وصل إجمالي مقداره ف
-١١- وأضيف ca ٠٠١ في قارورة سعتها Les مل من المنتج ١ مل من المنتج الناتج. ومن ثم؛ جمع المنسوب. Ae بنسبة 7:7) إلى أن تم الوصول إلى DMSOMeOH) إليه سائل تذويب بوصفه محلول الاختبار. Jil) واستخدم هذا يثالث-*-)لي-١-لوزاديميإ هيدروكلوريد . 4 -مثيل-1-[©-(؛-مثيل. dss dds () 4-methyl- N-[3-(4- أمينو)-بنزاميد dr Y= -بيريميدين dr Y= فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين © methylimidazole- 1-yl)-5- trifluoromethyl phenyl]- 3- (4- pyrazine-2- yl- pyrimidine- 2- 0 ylamino )-benzamide hydrochloride تحضير محلول عياري: تم قياس عينة عيارية مرجعية )27,4 1 ملغم) من المركب أ بدقة إليها إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. DMSO مل؛ وأضيف 5٠ وعبأت في قارورة سعتها diluent مل؛ وأضيف إليه مادة مخففة 5٠ في قارورة سعتها Ley JL وجمع © مل من هذا ٠ بنسبة 70:70) إلى أن تم methanol J siliseidimethyl sulfoxide (كبريتوكسيد ثنائي مثيل مل ٠٠١ أخرى في قارورة سعتها Be مل من هذا السائل ٠١ الوصول إلى علامة المنسوب. وعباً وأضيفت إليه مادة مخففة إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. وحضر هذا السائل عند تراكيز calibration curve جزء في المليون ((0م)؛ وتم تحليل متحنى المعايرة 7٠و Vo ٠0 0 بلغت الخاص به. وباستخدام معادلة خطية لمنحنى المعايرة؛ تم حساب مقدار ذوبان عينة اختبار. Vo -ظروف التحليل- ملم؛ © ميكرومتر) أو عمود You (1,؛7 C18 «Capsellpak MG IT 1] العمود: كابسلباك إم جي مماثل له. a VO درجة حرارة العمود: ammonium acetate buffer محلول منظم من أسيتات الأمونيوم tmobile phase الطور المتحرك ٠
Yo:Yo بنسبة methanol ميثانول :) 4.٠ (درجة حموضة تبلغ solution (nm) نانومتر 7760 aly بطول موجي للأشعة فوق البنفسجية detector المكشاف (mL/min) مل/دقيقة ٠.١ flow rate معدل التدفق (1) ميكرولتر ٠١ injection volume حجم الحقن acetic (V+) مل من حمض أسيتيك ١,7 le طريقة تحضير محلول منظم لدرجة الحموضة: YO غم) وأضيف الماء إليه للحصول على +,Y©) ammonium acetate وأسيتات أمونيوم acid (100) ف
-8م١- حجم إجمالي ١ aly لتر. وباستخدام حمض هيدروكلوريد hydrochloric acid تركيزه ١7 مول/لتر (moll) وهيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide تركيزه ١7 _مول/لتر؛ وضبطت درجة الحموضة عند 4,٠ . ") تحليل ذوبانية مزيلات الإيماتينيب imatinib mesylate (ب)
° تحضير محلول عياري solution 5000270: تم قياس Ae عيارية مرجعية Yo) ملغم) من المركب أ بدقة وعبأت في قارورة سعتها ٠٠١ مل إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. وجمع © مل من هذا Ley JL في قارورة سعتها 5٠ مل؛ وأضيف إليه مذيب (ميثانول methanol حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه ١١ جزيئي بنسبة £27( إلى أن تم الوصول إلى علامة المنسوب. وحضر هذا السائل عند تراكيز بلغت ١5 Ve co و Yo جزء في المليون؛ وتم
٠ تحليل منحنى المعايرة الخاص به. وباستخدام معادلة خطية لمنحنى المعايرة؛ تم حساب مقدار ذوبان عينة اختبار الإيماتينيب imatinib -ظروف التحليل- كاشف يشتمل على زوج من الأيونات tion pair reagent أذيب أحادي هيدرات الملح الصوديومي لحمض ١-أوكتان كبريتوتيك V,°) 1-octanesulfonic acid sodium salt monohydrate غم) في Ave 5 مل من الماء. وحمّض المحلول الناتج باستخدام حمض أورثو -فوسفوريك o-phosphoric 0ه تركيزه 7٠١ للحصول على درجة حموضة تبلغ Y,0 ومن ثم خفف إلى ٠٠٠١ مل. الطور المتحرك أ: كاشف يشتمل على زوج من الأيونات + ميثانول methanol (5807+470) الطور المتحرك ب: كاشف يشتمل على زوج من الأيونات + ميثانول methanol )+ 0+4 16) العمود: سيمتري (Symmetry C18 مقاسه © ميكرومتر (واترز (Waters طوله ٠5٠ ملم» قطره YS الداخلي 4, ملم؛ أو عمود مماثل له. درجة حرارة العمود: co YO اليلد
المكشاف: بطول موجي للأشعة فوق البنفسجية يبلغ TIA نانومتر معدل التدفق: ١,١7 مل/دقيقة ٠ الحقن : ad ١ ٠ رولتر زمن التجربة: ٠ ؟ دقيقة. 0 [الجدول ]١ المذيب العضوي ميثانول ha q q 1,0 methanol (مل) IC = | ااا شرت 9 ا أ أ أ ا el LL ماء نقي (مل) sak خافضة pal السطحي هيدروكسي ستيارات ماكروغول : 8 8 8 8 8 8 الغليسرول macrogolglycerol hydroxystearate (غم) أ EEE EEE EE ys مين المذيب العضوى ميثانول q q . صفر 7١٠,١ methanol (مل) RC = كنا اننا I ا لا ا PA م ل ا أ أ أله أ ماء نقي (مل) sak خافضة للتوتر السطحي هيدروكسي ستيارات ماكروغول أ١١ VAL AL اصفر heal hal heal hal dal أ|صفر الغليسرول macrogolglycerol ف
=« \ — I اس IS سا م اس ا JES HE الذوبانية (حوالي ملغم/مل) “,ها ألخ,دا Vo,Al Yo,Al IRE A ? لنت انتمل ا ل ل ل النلاف لتلى الى أو أكثر أأو أكثر أأو أكثر أأو أكثر LS, لوحظ في الجدول ؟ أعلاه؛ يمكن ملاحظة أن هيدروكلوريد ؛ -مثيل-17-[؟-(- مثيل إيميدازول ١- -يل) -5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين Yo -يل -بيريميدين Y= -يل أمينو ( -بنزاميد -4( -3 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yI)- 5-trifluoromethyl- phenyl]- pyrazine-2-yl-pyrimidine-2- ylamino)-benzamide hydrochloride 0 يكون قابلأً للذوبان 0 بدرجة أكبر من أنواع عديدة من المذيب المائي/العضوي مقارنة بمزيلات الإيماتينيب imatinib . (ب) mesylate ١ JE وفقاً للتركيب المذكور في الجدول © أدناه؛ تم تشكيل التركيب الصيدلي المبتكر المشتمل على هيدروكلوريد ؛ -مثيل -71-14-(؟ -مثيل إيميدازول (dr ١- -5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟"- 4-methyl- N-[3-(4-methylimidazole-1- أمينو) -بنزاميد dr -بيرازين - ؟-يل -بيريميدين - ؟ 4( ٠ y)-5- trifluoromethyl phenyl]- 3 - )4- pyrazine- 2- yl pyrimidine- 2- ylamino)- benzamide hydrochloride [الجدول ؟] الوزن .لكل كبسولة | النسبة . i المقوم (%) (ملغم) القس اد -١-لوزاديميإ -مثيل-17-[7-(4 -مثيل 4 ديرولكورديه =r Y= يل)-#-ثلاثي فلورومثيل-فنيل]-؟-( -بيرازين فد VT domethyl N-[3-(4- أمينو)-بنزاميد Jr Y= بيريميدين methyl-imidazole- 1- yl) -5-trifluoromethyl- phenyl] - 3- (4-pyrazine-2-yl -pyrimidine-2-ylamino)- benzamide
Hydrochloride
IEEE microcrystalline cellulose skill سليلوز دقيق
EYAL yy
Yoo y . | Calcium hydrogen هيدرات فوسفات هيدروجين الكالسيوم phosphate hydrate anhydride macrogolglycerol hydroxystearate
I EE
وباستخدام خلاط مرتفع السرعة؛ تم خلط هيدروكلوريد ؛ -مثيل-17-[7-(؟؛ -مثيل أمينو)- J Y= إيميدازول -١-يل)- -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-( -بيرازين -1-يل-بيريميدين 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl] - 3-)4- بنزاميد -عصناءنسنمدرم -2-1-عدخهرم» . سليلوز دقيق التبلور 2- ylamino)-benzamide hydrochloride calcium hydrogen | هيدرات فوسفات هيدروجين الكالسيوم microcrystalline cellulose © ight silicic acid anhydride «asd أنهيديد حمض سيليسيك phosphate hydrate خليط مسحوقي. وبشكل إضافي؛ في خليط سائل من JED crospovidone وكروسبوفيدون macrogolglycerol هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول ud (eld) الميثانول [مصتقطاء: مع خليط المسحوق المحضر داخل Bll لتزويد سائل للتحبيب. وتم توليف hydroxystearate الخلاط مرتفع السرعة لتشكيل خليط المسحوق في صورة حبيبات رطبة. ومن ثم؛ جفف خليط ٠ لمدة ملائمة باستخدام مجفف؛ ومن ثم شكل في صورة حبيبات. AD المسحوق في ظروف من خلال الغربلة؛. ومن ثم أضيف Jid وغربلت الحبيبات المجففة للحصول على حجم حبيبات magnesium stearate وستيارات المغنيسيوم crospovidone بشكل إضافي مع الكروسبوفيدون هذا الخليط المحبب في كبسولة صلبة. Loy لتزويد خليط محبب نهائي. المثال ؟ Ye بنفس الكيفية الموصوفة في المثال 7؛ تم تشكيل التركيب المبتكر في صورة أقراص من ف
الا خلال إجراء خطوات الخلط؛ التحبيب»؛ التجفيف؛ التزليق clubricating التشكيل في صورة أقراص ctabletting والطلي الغشائي film-coating المتال ¢ وفقاً للتركيب المذكور في الجدول ؛ أدناه, تم صياغة التركيب الصيدلي وققاً للاختراع © الراهن, حيث تم استثناء المادة الخافضة للتوتر السطحي المستخدمة في YJB [الجدول 4] aaa الوزن لكل كبسولة | النسبة سس ال ا هيدروكلوريد ؛ -مثيل-14-[؟-(؟ die إيميدازول -٠١-يل) 7١7,1 | So و فلورومثيل -فنيل]-؟-( -بيرازين Jr Y= -بيريميدين dr Ym أمينو)- بنزاميد 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazole- 1-yl)-5- trifluvoromethyl- phenyl]- 3- (4-pyrazine-2- yl- pyrimidine-2- ylamino )-benzamide hydrochloride > هيدرات فوسفات هيدروجين الكالسيوم ١ ال١ | calcium hydrogen phosphate hydrate I وبنفس الأسلوب الموصوف في المثال Y ,5 صياغة التركيب المخترع كخليط محبب, وتمت تعبئته في كبسولة, Sus تم استثناء هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول 11:60:0[1ع01ع11060:08 hydroxystearate كمادة خافضة للتوتر السطحي. Ye مثال المقارنة ١ اليلد
وفقاً لنفس التركيب في JE ؛, المذكور في الجدول © أدناه, لم يتم تشكيل المقومات في صورة حبيبات ولكن تم خلطها فيزيائياً لتزويد خليط على شكل مسحوق. ثم تم تحليل وظيفة المادة الخافضة للتوتر السطحى ومعدل الإطلاق وفقاً لطرق التحضير نسباً. ووفقاً لنفس التركيب في الجدول ؛, تم خلط المقومات فيزيائياً بشكل بسيط وتم تعبئة المسحوق oo الناتج في كبسولة. [الجدول 5] مثال المقارنة ١ مثال المقارنة ١ مثال المقارنة | مثال المقارنة ؛ y الوزن | النسبة | الوزن | النسبة | الوزن الوزن | النسبة =( |(2) ا(لغم) |( |(لغم) (ملغم) | )7( هيدروكلوريد +4 -مثيل-1-17+-؛ عقيل 17 | YAN | YT NET eve | DT ee إيميدازول ١- -يل)-* -ثلاثي فلورومثيل- Y= [dd )6 -بيرازين - dr بيريميدين - "يل أمينو )-بنزاميد 4-methyl-N-[3- (4-methyl-imidazole- 1-yl)-5- trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2-yl-pyrimidine-2- ylamino)-benzamide hydrochloride سليلوز دقيق البلورات microcrystalline كا ١١ cellulose هيدرات فوسفات هيدروجين الكالسيوم ٠١5 Ye 17,4 Ye calcium hydrogen phosphate hydrate أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف ١١ | light أ Y,¢ ١١ silicic acid anhydride هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول "0 YY "0 113 macrogolglycerol hydroxystearate ا ستيارات المغنيسيوم magnesium |1 1 stearate مس 5 مثال المقارنة ١ اليلد
١ وفقاً لنفس التركيب في المثال 7, تم خلط هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول فيزيائياً وتم تعبثة الخليط الناتج في كبسولة. macrogolglycerol hydroxystearate مثال المقارنة ؟ -)لي-١- إيميدازول Jie) FINE Jie ملغم من هيدروكلوريد ؛ 7١7,7 تم صياغة 4-methylN- -يل أمينو)-بنزاميد Y= -يل -بيريميدين Y= فلورومثيل -فنيل] -7-(4 -بيرازين يثالث-٠© © [3-(4-methyl-imidazole- 1- y)-5- trifluoromethyl- phenyl]- 3- )4- pyrazine- 2- yl pyrimidine- في شكل كبسولات عن طريق تعبئته في كبسولة فارغة. 2-ylamino)-benzamide hydrochloride مثال المقارنة ؛ - -يل) ١٠- ملغم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل -18-[7-(؟ -مثيل إيميدازول TIT, تم تحضير 4-0180(1-1- أمينو )-بنزاميد J Y= -بيريميدين de T= -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين ٠# ٠ [3-(4-methyl-imidazole- 1- y)-5- trifluoromethyl- phenyl]- 3- (4- pyrazine- 2- yl pyrimidine- وهيدروكسي. ستيارات ماكروغول الغليسرول 2-ylamino)-benzamide hydrochloride في صورة خليط فيزيائي, وتعبثته في كبسولة. macrogolglycerol hydroxystearate
Play) جانبية .١ مثال الاختبار للطريقة ؟ Wy ؛-١ وأمثلة المقارنة من EY تم اختبار الكبسولات من الأمثلة من yo (طريقة التقليب) من بين طرق اختبار الإطلاق وفقاً لدستور الأدوية الكوري, حيث تم ضبط درجة وتم إجراء اختبار الإطلاق عن sink حرارة الإطلاق بحيث تكون ١١م بواسطة حوض تغطيس بنسبة SIS بمقدار 06 مل (مضاف مع ( V,V طريق استخدام وسط انحلال (درجة حموضته
HPLC دورة في الدقيقة. وتم قياس مقدار مادة عقار مذاب بواسطة ٠٠١ بمعدل تقليب بلغ (7) والجدول 6 معدل الإطلاق (7) لهيدروكلوريد ؛ -مثيل-1-[3- ١ مع مرور الزمن, يبين الشكل Yo
Jr Vm -يل-بيريميدين Y= (؟ -مثيل إيميدازول = -يل) 5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazole- 1- y)- 5-trifluoromethyl- phenyl]- - 3-)4- أمينو ( -بنزاميد .pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride [1 [الجدول EYAL
—Yo- و ؛ مع ١ عند مقارنة الكبسولات من المثالين ,١ والجدول ١ وكما يظهر في الشكل خافضة للتوتر السطحي غير أيونية يزيد معدل الإطلاق. sale بعضها البعض, وجد أن إضافة وأيضاً عند مقارنة الكبسولات من المثال ؟ ومثال المقارنة ؛ مع بعضها البعض, وجد أن طريقة ,١ تشكيل الحبيبات تزيد بشكل كبير معدل الإطلاق. وتظهر المخاليط الفيزيائية من أمثلة المقارنة ؟و ؟؛ معدل ذوبان منخفض بالمقارنة مع الكبسولة من مثال المقارنة ؟. 0 المثال ©. تحضير تركيب صيدلي بواسطة تقنية التجفيف بالرش macrogolglycerol غم من هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول Yo تم إذابة مل ٠8١7١٠ في polyvinyl pyrrolidone غم من بيروليدون متعدد فينيل YV و hydroxystearate وتم تقليب المنتج الناتج بواسطة .)7,5:١ و ماء نقي (بنسبة ethanol من سائل ممزوج من إيثانول غم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل -17-[7-( -مثيل ٠ أداة تقليب ميكانيكية في حين أضيف ٠ -يل) -ه -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]--(4 -بيرازين -"-يل -بيريميدين -7-يل أمينو)- ١- إيميدازول 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazole- 1 - زاب - 5 trifluoromethyl- phenyl]- 3-)4- بنزاميد تقليب Aly تعليقه فيه. as pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride المنتج الناتج لمدة ؟ ساعات عند سرعة دوران بلغت 060 دورة في الدقيقة أو أكثر, وتمت 001000076: بواسطة أداة تمييع مجهرية ١٠50808١0 إلى ٠٠٠٠١ مجانسته عند ضغط تراوح من VO ثم حُضر تركيب صيدلي عن طريق استخدام أداة تجفيف بالرش. وتم إجراء عملية التجفيف بالرش إلى 7١ ودرجة حرارة تراوحت من Jalal م للهواء ٠١١ إلى ٠٠١ عند درجة حرارة تراوحت من للهواء الخارج. م٠ ووفقاً للمقومات والمحتويات المشار إليها في الجدول 7 أدناه, تم تحضير التركيب بواسطة والماء النقي ethanol العملية الموصوفة في المثال ©. وبلغت كمية السائل الممزوج من الإيثانول ٠ غم من مجموع جميع المقومات المستخدمة. ١ مل لكل ٠
[الجدول [V هيدروكلوريد -مثيل ١-١ > ¢ -مثيل ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ 3 إيميدازول-١ -يل)-5 -ثلاثي .. فلورومثيل- فنيل]-7-(4 -بيرازين Yo يل بيريميدين -؟- يل أمينو)-بنزاميد -4)-3]-4-0871-11 methyl-imidazole- 1-yl)-5- trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)- benzamide hydrochloride بيروليدون متعدد فينيل Ve Ya polyvinyl ول pyrrolidone EE A re Bo مسح EE BN a يِ- وت هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول | ve ٠١| Ef ٠ ٠١ ٠١ macrogolglycerol hydroxystearate LL [ee ee Or .١١ JU تحضير تركيب صيدلى بواسطة تقنية تشكيل حبيبات على طبقة مائعة fluid bed granulation أذيب ٠ غم من هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول macrogolglycerol hydroxystearate © في 4 ١١ مل من سائل ممزوج من الإيثانول ethanol والماء النقي. وقلب المنتج الناتج بواسطة أداة تقليب ميكانيكية مع إضافة ٠٠١ غم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل-17-[3؟-( - مثيل إيميدازول ١- -يل) -5 -ثلاثي فلورومثيل [dad -؟-(4 “بيرازين - 7 -يل “بيريميدين Jr Y= أمينو ( -بنزاميد -4)-3 trifluoromethyl- phenyl]- 5 - زاب - 1 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazole- pyrazine-2-ykpyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride .وتم تعليقه فيه. وقلب ٠ المنتج الناتج لمدة ؟ ساعات بسرعة دوران بلغت 00 دورة في الدقيقة أو أكثر, وتمت مجانسته. ثم ثم خلط مواد حاملة مثل سليلوز cellulose دقيق البلورات ) Yo غم) كروسبوفيدون ٠١( crospovidone غم) , أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف o) light silicic acid anhydride غم), وفوسفات هيدروجين الكالسيوم YO) calcium hydrogen phosphate غم) بشكل كاف. وتمت ف
تعبئة الخليط في أداة تحبيب ذي طبقة مائعة fluid bed granulator وتمييعه في حين تم تجفيف سائل التعليق بالرش لتحضير نوع حبيبي من التركيب الصيدلي. ووفقاً للمقومات والمكونات المذكورة في الجدول A أدناه, تم تحضير الحبيبات التي تحتوي على التركيب الصيدلي بنفس الطريقة الموصوفة في المثال .١5 وبلغ مقدار السائل الممزوج من © الإيثانول ethanol والماء النقي ١,7 مل لكل ١ غم من مجموع جميع المقومات المستخدمة. [الجدول [A يي يي هيدروكلوريد -مثيل اذا YI > ¢ -مثيل ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ ١ ٠*٠ إيميدازول-١ -يل)-0 -ثلاثي . فلورومثيل- فنيل]-7-(4 بيرازين Yo -يل بيريميدين -؟- يل أمينو)-بنزاميد -4)-3]-46711 methyl-imidazole- 1-yl)-5- trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2-yl-pyrimidine- 2-ylamino)- benzamide hydrochloride مس ا FE بيروليدون متعدد فينيل Yo Y polyvinyl pyrrolidone هيدروكسي بروبيل سليلوزن AR hydroxypropyl cellulose غليكول متعدد إثيلين Vo polyethylene 1٠08٠١ glycol 6000 هيدروكسي ستيارات ماكروغول_ الغليسرول \E ve ٠١ macrogolglycerol hydroxystearate EI ciel هيدروكسي بروبيل Un دكسترين حلقي | ٠١ yo ٠١ hydroxypropyl beta cyclodextrin سليلوز دقيق البلورات Yo Yo ١| ٠١| of Yo Yo Yo | microcrystalline cellulose سات — غليكولات نشا الصوديوم Y. ٠١ | sodium starch glycolate EYAL
أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف light 1 1 silicic acid anhydride فوسفات هيدروجين الكالسيوم Ye Vo Ye ٠ Vo Ye Yo ٠ calcium hydrogen phosphate ns YE JU تحضير كبسولة تم خلط 00 غم من التركيب الصيدلي من المثال VE مع سليلوز دقيق البلورات microcrystalline cellulose بنسبة 74, كروسبوفيدون crospovidone بنسبة ZT فوسفات هيدروجين الكالسيوم calcium hydrogen phosphate بنسبة 721 وستيارات المغنيسيوم magnesium stearate © بنسبة 71,0 لتحضير كبسولة تحتوي على ٠٠١ ملغم من هيدروكلوريد 4 - مثيل -71-14-(؟ -مثيل إيميدازول ١٠- -يل) -5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين - ؟-يل - بيريميدين Jr Y= أمينو) بتزاميد 4-methyl-N-[3- (4-methylimidazole- 1-yl)-5- trifluvoromethyl- phenyl]-3- (4- pyrazine-2- yl pyrimidine-2- ylamino)- benzamide hydrochloride ٠ المثال Yo تحضير كبسولة تم خلط 50 غم من التركيب الصيدلي من المثال ١7 مع سليلوز دقيق البلورات بنسبة 4, كروسبوفيدون crospovidone بنسبة 74,7, فوسفات هيدروجين الكالسيوم calcium ,Z7 diss hydrogen phosphate وستيارات المغنيسيوم magnesiim stearate بنسبة 71,5 لتحضير كبسولة تحتوي على ٠٠١ ملغم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل -17-[7-(؟ -مثيل إيميدازول - Vo ١-يل)-#-ثلاثي فلورومثيل-فنيل]-7-( -بيرازين -"-يل-بيريميدين Jr Y= أمينو)-بنزاميد -4 phenyl]- 3 - )4- pyrazine-2- yl -انيطا عد ه:1م110ق - 5 - زان -1 methyl-N-[3-(4-methylimidazole- .pyrimidine-2-ylamino )-benzamide hydrochloride V1 JE تحضير كبسولة تم خلط ٠٠0١ غم من حبيبات تحتوي على التركيب الصيدلي من المثال Vo مع ٠ كروسبوفيدون crospovidone بنسبة Zo , وستيارات المغنيسيوم magnesium stearate بنسبة 71,59 لتحضير كبسولة تحتوي على ٠٠١ ملغم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل -17-[7-(؟ -مثيل إيميدازول - ١-يل)-*-ثلاثي فلورومثيل-فنيل]-7-(4 -بيرازين Jr Y= -بيريميدين -7-يل أمينو)-بنزاميد -4 phenyl]- 3 - )4- pyrazine-2- yl -انيطا عد ه:1م110ق - 5 - زان -1 methyl-N-[3-(4-methylimidazole- ف
.pyrimidine-2-ylamino )-benzamide hydrochloride تحضير كبسولة YY JE مع 7١ غم من حبيبات تحتوي على التركيب الصيدلي من المثال ٠٠0١ تم خلط 71,59 بنسبة magnesium stearate بنسبة 70 , وستيارات المغنيسيوم crospovidone كروسبوفيدون إيميدازول- die ملغم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل -18-[7-(؟ ٠٠١ لتحضير كبسولة تحتوي على 0 4- -بيريميدين -7-يل أمينو)-بنزاميد dr Y= -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين *-)لي-١ methyl-N-[3-(4-methylimidazole- 1- -انيطا عد ه:1م110ق - 5 - زان phenyl]- 3 - )4- pyrazine-2- yl .pyrimidine-2-ylamino )-benzamide hydrochloride تحضير كبسولة YA JE مع سليلوز دقيق البلورات بنسبة ٠١ تم خلط 5+0 غم من التركيب الصيدلي من المثال ١ calcium بنسبة 74,7, فوسفات هيدروجين الكالسيوم crospovidone كروسبوفيدون ,4 71,0 بنسبة magnesium stearate بنسبة 77, وستيارات المغنيسيوم hydrogen phosphate gn م ydrogen phosp - ملغم من هيدروكلوريد ؛ -مثيل -17-[7-(؟ -مثيل إيميدازول ٠٠١ لتحضير كبسولة تحتوي على 4- -بيريميدين -7-يل أمينو)-بنزاميد dr Y= -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين *-)لي-١ methyl-N-[3-(4-methylimidazole- 5-(1ب-1 - trifluoromethyl ان-2-عستعدمرم -4) - 3-[1 إسعدام ٠ .pyrimidine-2-ylamino )-benzamide hydrochloride مثال الاختبار ب اختبار انحلال من أجل تحديد التحسينات على ذوبانية التركيب الصيدلي الذي يحتوي على هيدروكلوريد -يل)-5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل] -؟-(4 -بيرازين -؟- ١- ؛ -مثيل -17-[7-(؟ -مثيل إيميدازول 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole- 1-yl)-5- ايل -بيريميدين -؟"-يل أمينو)-بنزاميد ٠ trifluvoromethyl- phenyl]-3- )4- pyrazine-2- yl pyrimidine-2- ylamino)- benzamide أو مشتقاته, تم إجراء اختبار إطلاق للعقار على: كبسولة محضرة عن طريق خلط hydrochloride دقيق البلورات (770), غليكولات نشا cellulose التركيب الصيدلي من المثال © مع سليلوز light silicic acid أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف | (% 1) sodium starch glycolate الصوديوم كبسولة محضرة عن , (% V,0) magnesium stearate وستيارات المغنيسيوم , (% ١( anhydride Yo مادة مزلقة, a= YY طريق خلط حبيبات تحتوي على التركيب الصيدلي من كل من المثالين او
TAD YE وتعبئة الخليط فى الكبسولة, وكبسولة من كل من الأمثلة من اليلد
ل
وفي مثال المقارنة ©, تم تحضير كبسولة عن طريق خلط هيدروكلوريد ؛ -مثيل -17-[؟- (؟ -مثيل إيميدازول ١- -يل) -5 -ثلاثي فلو رومثيل dr Y= ober 8) Vo [did -بيريميدين - ؟ J أمينو ( -بنزاميد -4( -3 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl]- 1V,0) pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride %( مع سليلوز celllose © دقيق البلورات (AY) كروسبوفيدون (ZY +) crospovidone , أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف V) light silicic acid anhydride %( , وستيارات المغنيسيوم magnesium stearate (71,5). وتم إجراء اختبار الانحلال تحت ظروف وققاً لطريقة اختبار انحلال (الطريقة ") وفقاً لدستور الأدوية الكوري باستخدام 9060 مل من وسط انحلال. وبعد اختبار الانحلال لمدة
£0 دقيقة, تم إجراء تحليل (HPLC ويبين الجدول 4 النتائج.
[4 [الجدول ٠ اا ذكر أعلاه, وجد أن معدل إطلاق العقار للتركيب الصيدلي المخترع تحسّن بشكل LS كبير نتيجة تحسينات الذوبانية.
مثال الاختبار ؟. اختبار الحرائك الدوائية pharmacokinetics تم اختيار ذكور بيجل (كلب صيد) يبلغ وزنها حوالي ٠١ كغم وقياس وزنها, وتم فحصها SEL Vo من عدم وجود جروح فيها. وقبل إعطائها sale اختبار, لم يتم إطعامها لمدة ١١ ساعة. وشملت كل مجموعة ؟ كلاب بيجل. واستخدمت الكبسولة من مثال المقارنة *, والتي تم الحصول عليه عن Gob خلط هيدروكلوريد ؛ -مثيل-1-1©-(© Je إيميدازول-١-يل) -* -ثلاثي
ف ey 4-methylN-[3-(4- أمينو)-بنزاميد di Y= بيريميدين Jr Y= فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين methylimidazole- 1-yl)-5- trifluoromethyl phenyl]- 3- (4- pyrazine-2- yl- pyrimidine- 2- دقيق البلورات, كروسبوفيدون cellulose سليلوز as, ylamino)-benzamide hydrochloride وستيارات light silicic acid anhydride أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف ,crospovidone وتعبئة الخليط في الكبسولة. وتم إعطاء الأدوية من الأمثلة magnesium stearate المغنيسيوم © ونتيجة لذلك, يبين مثال (LC-MS/MS عن طريق الفم, وتحليلها عن طريق ¥ 5, YA YY VE نانوغرام/مل ١7,4 بلغت (AUC) المقارنة © مساحة تحت منحنى تركيز البلازما مقابل الزمن
VOATY بلغت 977,0 تانوغرام/مل, 816,0 تانوغرام, و AUC بينما تبين الأمثلة الأخرى أكبر بمقدار AUC نانوغرام/مل. وبعبارة أخرى, عند المقارنة مع مثال المقارنة 5, تظهر الأمثلة مرات أو أكثر. وأيضاً وجد أن الأمثلة تظهر تركيز في الدم أعلى من ٠١ يتراوح من © إلى ٠ مرةٍ من مثال المقارنة ©. ويبين VA بمقدار يتراوح من ؛ إلى (Coax) التركيز الأقصى في الدم الشكل ؟ النتائج. أدناه متغيرات الحرائك الدوائية, وتم حساب المساحة تحت منحنى ٠١ ويوضح الجدول بواسطة طريقة شبه المنحرف. (AUC) تركيز البلازما مقابل الزمن ]٠١ [الجدول ٠
Y المثال المثال YY المثال Ye مثال المقارنة | المثال i ا أ نا نا مثال الاختبار ؛. اختبار الثبات وتعريضها إلى اختبار ثبات طويل الأمد PTP في عبوة ١ تم تعبئة الكبسولة من المثال
VY ويبين الجدول .)م”١ + To) واختبار ثبات مرتفع درجة الحرارة (RH Z0 + 0 7"م, + Yo) أدناه VY ويبين الجدول J(RH 75 + 60 °F + V0) أدناه نتائج اختبار الثبات طويل الأمد و ١١ ولا يلاحظ من النتائج من الجدولين (°F + 10( Shall نتائج اختبار الثبات مرتفع درجة ٠ تغير كبير في المحتوى بمرور الوقت. ,١" ]١١ [الجدول EYAL
البداية | YA ١" a 1 ١ 9 أن Led |أشهر |أشهر |شهر |شهر اشهر أ|شهر 29%, | Zao لتو Zana Zany | 7,61 7,61 Jane محتوى الاختبار ]١١ [الجدول EE I اه ابا
Y4 المثال وفقاً للتركيب التالي المذكور في الجدول VY أدناه, تم صياغة التركيب الصيدلي بدون sald الخافضة للتوتر السطحي كما في المثال 4. 0 [الجدول DY المكون وزن المكون | النسبة | وزن المكون | النسبة | وزن المكون | النسبة في الكبسولة | (7) في الكبسولة | )7( في الكبسولة | (7) (ملغم) (ملغم) (ملغم) (RA مذيب إسهامي في صورة | YJB المثال Yoo المثال 7١ حبيبات هيدرات asm 4 -مثيل-17- "7١| [7-(؛ -مثيل .| إيميدازول-١-يل)- ٠-ثلاثي _فلورومثيل-فنيل]-7-(0 - بيرازين Y= -يل -بيريميدين dr Y= أمينو )-بنزاميد 4-methyl-N-[3-(4- methyl-imidazole-1-yl)-5- trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2yl-pyrimidine-2- ylamino)-benzamide hydrochloride hydrate Su هيدروكلوريد 4 -مثيل -]]-[؟- 77١ 27 diet) إيميدازول-١-يل)-5- DU فورومثيل-فنيل]--(؛- بيرازين dr Y= -بيريميدين dr Y= EYAL
الاخ_- أمينو )-بنزاميد 4-methyl-N-[3-(4- methyl-imidazole-1-yl)-5- trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2yl-pyrimidine-2- ylamino)-benzamide dihydrochloride ميثان كبريتونات ؛ -مثيل-321-17؟- افد لضت died) إيميدازول-١-يل)-5- DU فورومثيل-فنيل]--(؛- بيرازين -؟ “يل بيريميدين dr Y= أمينو )-بنزاميد 4-methyl-N-[3-(4- methyl-imidazole-1-yl)-5- trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2yl-pyrimidine-2- ylamino)-benzamide Methanesulfonate سليلوز دقيق البلورات 171 VY, VY, microcrystalline cellulose هيدرات فوسفات هبدروجين الكالسيوم Ye VW, Y Ye YW, Ye 1,3 calcium hydrogen phosphate hydrate حمض السيليسيك لا gle خفيف | vv ١١ vv ١١ YA ١١ light anhydrous silicic acid لط IE A EO ستيارات المغنيسيوم Ve 1 \,0 1 \,0 1 ١ magnesium stearate ويكون هذا التركيب في صورة خليط حبيبي تم تحضيره بنفس الطريقة الموصوفة في المثال ", ولكن تم استثناء منه sald) الخافضة fall السطحي (هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول (macrogolglycerolhydroxystearate .وتم تعبثة هذا الناتج في كبسولة. المثال ٠١ o تم تحضير خليط حبيبي بدون مادة خافضة للتوتر السطحي (هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول (macrogolglycerolhydroxystearate بنفس الطريقة الموصوفة فى المثال golgly ydroxy: في EYAL
يو 4». وتم تعبئة هذا الناتج في كبسولة. ١ Ji تم تحضير خليط حبيبي بدون مادة خافضة للتوتر السطحي (هيدروكسي ستيارات ماكروغول الغليسرول (macrogolglycerolhydroxystearate بنفس الطريقة الموصوفة في المثال © 9؟. وتم تعبئة هذا الناتج في كبسولة. مثال الاختبار ©: جانبية Play) تم اختبار الكبسولات المعبئة بمخاليط حبيبية محضرة في الأمثلة من 75 إلى "١ باستخدام حوض تغطيس عند درجة حرارة انحلال بلغت 7م وفقاً للطريقة 7 (طريقة التقليب) من بين طرق اختبار انحلال وفقاً لدستور الأدوية الكوري Korean Pharmacopoeia واستخدم 008 eo Yo من محلول منظم درجة حموضته ١,١ (مضاف مع 515 بنسبة ١ %( كوسط انحلال, وتم إجراء اختبار الانحلال بمعدل تقليب بلغ ٠٠١ دورة في الدقيقة. وتم قياس مقدار مادة الدواء المذاب بواسطة (HPLC ويبين الشكل ؟ والجدول VE معدلات الانحلال )7( لهيدرات هيدروكلوريد hydrochloride hydrate ثنائي هيدروكلوريد dihydrochloride وميثان كبريتونات methanesulfonate ل ؛ -مثيل-1-17[؟-(؟ -مثيل إيميدازول -١-يل)-5 -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]- Vo 4-7 -بيرازين dr Y= -بيريميدين Y= حيل أمينى) -بنزاميد 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazole- )-benzamide ممتستما نو -2 pyrazine- 2yl- pyrimidine- -4( -3 - [الإصعدام 1-yD-5-trifluoromethyl- , AIS معتمدة على الزمن. [الجدول [V¢ WS يظهر في الجدول VE والشكل “, يظهر المثال 79 من خلال استخدام هيدرات ٠ هيدروكلوريد hydrochloride hydrate كملح إضافة addition salt معدل انحلال مرتفع بشكل كبير عند المقارنة بالمثالين Te و FY وعلاوة على ذلك, عند المقارنة بين JE 4 والمثال 9 7, يؤدي ف
اج Ad _ استخدام الهيدروكلوريد كملح إضافة إلى الحصول على معدل انحلال جيد بدرجة أكبر. وعلى الرغم من وصف تجسيدات مفضلة للاختراع الراهن لأغراض توضيحية, إلا أن Sl المتمرسين في التقنية يدركون إمكانية إجراء تعديلات, إضافات, استبدالات مختلفة, دون الحيد عن fase ونطاق الاختراع المكشوف عنهما في عناصر الحماية الملحقة. ف
Claims (1)
- pe عناصر الحماية : يشتمل على pharmaceutical composition تركيب صيدلي -١ - -يل) -ه ١- على هيدروكلوريد ؛ -مثيل-1-[7-(؟ -مثيل إيميدازول Jad granules حبيبات insoluble drug -بنزاميد (sisal J -يل -بيريميدين - ؟ Y= ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-7-(4 -بيرازين including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole- 1- yl)-5-triflutoromethyl- phenyl] - 3-(4- active بصفته مقوم فعال pyrazine-2-yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride © ingredient وتشكل المادة surfactant بحيث تشتمل الحبيبات أيضاً على مادة خافضة للتوتر السطحي الخافضة للتوتر السطحي نوع واحد على الأقل من مادة تختار من المجموعة المؤلفة من زيت هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول JBI سبيل Ao) castor الخروع اذه JV كريموفور cremophor RH 40 ٠ كريموفور آر أتش ,macrogolglycerol hydroxystearate | ٠ إستر الحمض (egg (مشتق من البيض lecithin #«مطومسع)_الليسيثين RH 60 ٠ أتش.(Gelucire 44/14 ١6/4 4 الدهنى غليكول عديد إثيلين (على سبيل المثال, جيلوسير حيث يتم تشكيله ,١ لعنصر الحماية a pharmaceutical composition التركيب الصيدلي -" أو سائل capsules كبسولات tablets أقراص powders مساحيق granules في صورة حبيبات ٠٠٠١ ملغم إلى Yo يشتمل على مقوم فعال بمقدار يتراوح من Win suspension liquid معلق ٠ il حيث يكون للمقوم ,١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical composition التركيب الصيدلي -“ ميكرومتر 5٠ حوالي aly average particle size متوسط حجم جسيمي active ingredient الفعال أو أقل. حيث يشتمل ,١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical composition ؛- التركيب الصيدلي Yo يختار من المجموعة excipient التركيب الصيدلي أيضاً على نوع واحد على الأقل من سواغ microcrystalline ومشتقاته التي تشمل سليلوز دقيق البلورات cellulose المكونة من السليلوز هيدروكسي إثيل سليلوز hydroxypropyl cellulose هيدروكسي بروبيل سليلوز cellulose ودولنيا, ٠ 1ودلاعتسمومه cellulose هيدروكسي بروبيل مثيل سليلوز hydroxyethyl cellulose فوسفات هيدروجين lactose anhydrate وانهيدرات اللاكتوز lactose hydrate اللاكتوز haw Yo فالا الكالسيوم calcium hydrogen phosphate انهيدرات حمض سليسيك خفيف light sificic acid starch Wi anhydride مانيتول mannitol متعدد فينيل بيروليدون ,polyvinyl pyrrolidone غليكول متعدد إثيلين polyethylene glycol وأودراجيت .eudragit —o التركيب الصيدلي pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية f حيث يتم استخدام 0 السواغ excipient بمقدار يتراوح من ١.0٠ إلى 10 جزء بالوزن فيما يتعلق ب ٠٠١ جزء بالوزن من المقوم الفعال .active ingredient = التركيب الصيدلي pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية ,١ حيث يشتمل أيضاً على عامل نفتيت disintegrating agent مادة مزلقة lubricant أو خليط منها. -١" التركيب الصيدلي وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث يتم تضمين المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactant ٠ بتركيز يتراوح من ١.١ جزء إلى 7١ جزء وزناً من الوزن الكلي للتركيب. 4- التركيب الصيدلي وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث يكون عامل التفتيت disintegrating agent من نوع مادة واحدة على الأقل تختار من المجموعة المكونة من متعدد فينيل بيروليدون متقاطع الروايبط ccrospovidone (sud sus «cross-linked polyvinyl pyrrolidone كروسكارميلوز الصوديوم ccrosscarmellose sodium غليكولات نشا الصوديوم Lal sodium starch glycolate starch ٠ والألجينات .alginate 4- التركيب الصيدلي وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث لا تقل نسبة عامل التفتيت disintegrating agent إلى المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactant عن 11,.. ddl -٠ لتحضير تركيب صيدلي daily على هيدروكلوريد 4 -مثيل -17-[7-(4 -مثيل إيميدازول = (Ur) - -ثلاثي فلورومثيل Y= [did -( 4 -بيرازين Y= -يل -بيريميدين -7-يل أمينو)- ٠ بنزاميد -4( -3 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yI)- 5-trifluoromethyl- phenyl]- opyrazine-2-ykpyrimidine-2-ylamino)- benzamide وتتضمن الطريقة خطوة التحبيب في صورة جافة/رطبة باستخدام مادة خافضة للتوتر السطحي surfactant مذيب عضوي organic solvent أو مذيب إسهامي cosolvent (مذيب ماثي/(عضوي) كعامل تذويب solubilizing agent لمقوم فعال active ingredient للتركيب الصيدلي. YO بحيث تشكل المادة الخافضة للتوتر السطحي نوع واحد على الأقل من مادة تختار من المجموعة المؤلفة من زيت الخروع castor oil (على سبيل المثال, هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول فم macrogolglycerol hydroxystearate كريموفور JV أت RH 40 ٠ «مطمودع»ه, كريموفور آر أتش RH 60 ٠ #«مطدروسع)_الليسيثين lecithin (مشتق من البيض (egg إستر الحمض الدهنى غليكول عديد إثيلين (على سبيل المثال, جيلوسير 4 .(Gelucire 44/14 ١6/4 وحيث يُختار المذيب العضوي organic solvent من المجموعة المؤلفة من الإيثاتول cethanol © الميثانول methanol الأيزوبروبانول cisopropanol والأسيتون «acetone و وحيث يشتمل المذيب الإسهامي cosolvent على ماء ومذيبات عضوية corganic solvents مثل.acetone والأسيتون cisopropanol الأيزوبروبانول methanol الميثانول cethanol الإيثانول granulating تتضمن أيضاً خطوة تشكيل سائل تحبيب VY الطريقة وفقاً لعنصر الحماية -١١ liquid باستخدام المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactant مع المذيب العضوي أو المذيب Yo الإسهامي المقبول صيدلياً -pharmaceutically acceptable organic solvent or cosolvent 4 granulating liquid حيث يستخدم سائل تحبيب OF الطريقة وفقاً لعنصر الحماية -١ ذوبانية تبلغ 6,7 ملغم/مل. -١ طريقة لتحضير تركيب صيدلي؛ تتضمن الخطوات التالية: hid J مسحوقي عب powder باستخدام هيدروكلوريد ؟-مثيل-18-[©- -مثيل ١5 إيميدازول-١-يل)-ه -ثلاثي فلورومثيل -فنيل]-؟-(4 -بيرازين -7-يل-بيريميدين -7-يل أمينو) - 4-methyl- N -[3-(4-methylimidazole- 1-yl)- 5-trifluoromethyl- phenyl] - 3-)4- بنزاميد pyrazine-2-ykpyrimidine-2-ylamino)-benzamide hydrochloride ونوع aly على الأقل من ¢pharmaceutically acceptable excipient سواغ مقبول صيدلياً تشكيل حبيبات رطبة #تتنسدع+»» عن طريق دمج الخليط المسحوقي مع مادة خافضة للتوتر Yo السطحي surfactant مذيب عضوي corganic solvent أو مذيب إسهامي cosolvent (مذيب مائي/(.عضوي) كسائل تحبيب ¢granulating liquid بحيث تشكل المادة الخافضة للتوتر السطحي نوع واحد على الأقل من مادة تختار من المجموعة المؤلفة من زيت الخروع castor oil (على سبيل المثال, هيدروكسى ستيارات ماكروغول الغليسرول JV كريموفور cremophor RH 40 ٠ كريموفور آر أتش ;macrogolglycerol hydroxystearate إستر الحمض (egg (مشتق من البيض lecithin (ised (cremophor RH 60 10 أتش Yo الدهنى غليكول عديد إثيلين (على سبيل المثال, جيلوسير 4 -(Gelucire 44/14 ١6/4 فوحيث يُختار المذيب العضوي organic solvent من المجموعة المؤلفة من الإيثانول cethanol الميثانول methanol الأيزوبروبانول cisopropanol والأسيتون «acetone و وحيث يشتمل المذيب الإسهامي cosolvent على ماء ومذيبات عضوية corganic solvents مثل الإيثانول cethanol الميثانول emethanol الأيزوبروبانول cisopropanol والأسيتون .acetone 0 تشكيل حبيبات عن طريق تجفيف الحبيبات الرطبة؛ و إجراء عملية غربلة .screening process ف_ «= A PURSES اس ! fe Brea 8 مر 1 pa rE : 1 ral on : : ال ب : P| 1 & eat ' 34 ا 4 Pate :Pa. : § oo : Toe | م in : oe سي : 0) ws ae 8 الاب : EE tT pet si ae Ted FRG ل ope ; #8 إٍْ i rE ee EEL = I ES FRC EE ا انا نسم ...لاج ea Ve بل go LE الزمن (دقيقة) المثال ء GRA 0 -#- BS be ؟ سه : مثال Lyd ؟ -#- مثال المقاوئة ' --* =f Lyd Jl. : مثأل المقارئة "؟ هب ١ الشكلEons Ct H 1 EE LA Feed {3 oy EY BR CUE PO RAR Yael 8 ل 5 2٠١ EY 5000 Fra Nn, o— REESE 3 nh TON NG RY 0 TRO HI ال الا متك أ انار 8 i,٠. - اناك Nn بطل Fi ly Pa My 8 احا اي ٍ مودت لمحي ا hg i ® Sen NEE y حشر So 3 : YY الزمن (ساعة) يرك كب ما 3 المقارئة ته حي JEL oe ka sade FY المكال ogee TE المثال SEY JE + الشكل EYALوه ft eT ELT] = = = a a : ا م ST | ] as es Pa : إٍْ ب ب - Pa ] سم اسم A, py Lo ]ٍ 0 7 rd 1 وي 3 oF ¥ { [or | ا ا ل 0 عنص هي م/م إٍْ اتح اي الس و ااي un a Eset ha . : 1 i: " م ن صقر الزمن (Lda J المثال ١ -+ المثال » ؟ + va Jd المثال 6 =[ الشكل +مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120031154A KR101956586B1 (ko) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112330839B1 true SA112330839B1 (ar) | 2015-08-19 |
Family
ID=49260622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112330839A SA112330839B1 (ar) | 2012-03-27 | 2012-09-11 | تركيب صيدلي وطريقة لتحضيره |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101956586B1 (ar) |
| AR (1) | AR086951A1 (ar) |
| BR (1) | BR102012027409B1 (ar) |
| IL (1) | IL234614B (ar) |
| SA (1) | SA112330839B1 (ar) |
| TW (1) | TWI597063B (ar) |
| UA (1) | UA110882C2 (ar) |
| WO (1) | WO2013147414A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201203616B (ar) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | 일양약품주식회사 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| WO2006038552A1 (ja) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 微粒子含有組成物およびその製造方法 |
| KR100674813B1 (ko) * | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR20100021321A (ko) * | 2008-08-14 | 2010-02-24 | 일양약품주식회사 | Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법 |
| US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
-
2012
- 2012-03-27 KR KR1020120031154A patent/KR101956586B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-17 ZA ZA2012/03616A patent/ZA201203616B/en unknown
- 2012-06-15 AR ARP120102133A patent/AR086951A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-09-10 TW TW101133017A patent/TWI597063B/zh active
- 2012-09-11 SA SA112330839A patent/SA112330839B1/ar unknown
- 2012-10-25 BR BR102012027409-4A patent/BR102012027409B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-02 UA UAA201409694A patent/UA110882C2/uk unknown
- 2013-02-01 WO PCT/KR2013/000816 patent/WO2013147414A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-09-11 IL IL234614A patent/IL234614B/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL234614B (en) | 2018-02-28 |
| TW201338780A (zh) | 2013-10-01 |
| BR102012027409A2 (pt) | 2016-07-05 |
| WO2013147414A1 (en) | 2013-10-03 |
| ZA201203616B (en) | 2013-01-30 |
| KR20130109425A (ko) | 2013-10-08 |
| BR102012027409B1 (pt) | 2021-06-22 |
| TWI597063B (zh) | 2017-09-01 |
| UA110882C2 (uk) | 2016-02-25 |
| AR086951A1 (es) | 2014-02-05 |
| KR101956586B1 (ko) | 2019-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6932746B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| US20210228722A1 (en) | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition | |
| KR101737250B1 (ko) | 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 | |
| ES2688278T3 (es) | Forma de dosificación farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos antirretrovirales | |
| JP6051317B2 (ja) | テモゾロミドを含む安定性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 | |
| TW201418245A (zh) | 醫藥組合物 | |
| EP2540318B1 (en) | Sustained-release solid preparation for oral use | |
| AU2022256110A1 (en) | Hsp90 inhibitor oral formulations and related methods | |
| US20200121648A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| JP2023509560A (ja) | 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物及びその応用 | |
| CA2612288A1 (en) | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof | |
| SA112330839B1 (ar) | تركيب صيدلي وطريقة لتحضيره | |
| US9981040B2 (en) | Capsule formulation | |
| JP7153197B2 (ja) | ナルフラフィンを含有する錠剤化された医薬組成物 | |
| US9775832B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| EP3305282A2 (en) | Composition of pranlukast-containing solid preparation with improved bioavailability and method for preparing same | |
| WO2007064084A1 (en) | Granules containing pranlukast and processes for the preparation thereof | |
| TW202038912A (zh) | 難溶性藥物的固體分散體 | |
| NZ615452B2 (en) | Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide | |
| NZ615452A (en) | Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide |