JP2023509560A - 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
ソラフェニブの構造は、以下の通りである。
従来技術では、ソラフェニブ錠剤の経口バイオアベイラビリティを向上させるために様々な方法が試みられ研究されるが、現在まで、Nexavarソラフェニブ錠のコア特許は基本的に失効しており、新製品はまだ商品化されていない。
従来技術では、固体分散体とともに共溶媒、例えば、トコフェロール類化合物、ポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪アルコールエーテル、水添ヒマシ油などの報道もあり、これらの共溶媒の融点が低いため、一方、製造プロセスの難しさが向上し、一方、ソラフェニブの固体分散体の物理的安定性の低下につながり、医薬組成物の長期保存中に、熱力学的安定性が低い非晶質ソラフェニブは共溶媒によって容易に誘導されて結晶化を加速するため、薬物のバイオアベイラビリティを大幅に向上させ、投与量を低減させる目的を達成することができない。
上記の問題のために、Nexavarソラフェニブ錠の改良された製剤製品は産業化されて臨床的に応用されることができない。
a)ソラフェニブ、又はその塩、水和物、溶媒和物、塩の水和物又は溶媒和物と、
b)VA64及びHPMCASを含む担体と、を含む高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブ医薬組成物を提供する。
本発明の幾つかの具体的な実施例において、前記ソラフェニブは、そのトルエンスルホン酸塩、即ちソラフェニブトシレートである。
本発明では、好ましくは、前記成分a)、成分b)におけるVA64、HPMCASの質量比が1:(0.1~5):(0.01~5)、より好ましくは、1:(0.5~3):(0.1~1)である。
より好ましくは、前記成分a)、成分b)におけるVA64、HPMCASの質量比が1:1:0.1~1:1:0.5、さらに好ましくは、1:1:0.25である。
本発明では、前記ソラフェニブ医薬組成物は、固体分散体であることが好ましい。
本発明では、前記固体分散体は、溶媒がメタノールとジクロロメタンの混合溶媒である噴霧乾燥法に従って調製されることが好ましい。
本発明では、前記メタノールとジクロロメタンの体積比は、1:(1~4)であることが好ましく、1:3であることがより好ましい。
前記成分a)とメタノール-ジクロロメタン混合溶媒の質量対容量比(w/v)は、1:25~300であることが好ましく、1:50~150であることがより好ましく、1:100であることが最も好ましい。
本発明では、前記噴霧乾燥法の熱風入口温度は、120℃であることが好ましく、熱風出口温度は、60℃であることが好ましく、窒素ガスをキャリヤガスとして使用することが好ましい。
本発明は、さらに、低用量ソラフェニブ経口固形製剤であって、
a)ソラフェニブの固体分散体と、
b)結晶化阻害剤と、
c)他の薬学的に許容される添加剤と、を含む低用量ソラフェニブ経口固形製剤を提供する。
本発明では、上記結晶化阻害剤、特に、ポリビニルピロリドンとソラフェニブの固体分散体とを使用して組成物を形成し、固体製剤を調製することにより、製剤が良い溶出率を持ち、ソラフェニブの結晶析出を回避する。
本発明では、前記ポリビニルピロリドンの含有量は、1質量%~40質量%であることが好ましく、1%~20%であることがより好ましく、10%~20%であることがさらに好ましく、12.5%であることが最も好ましい。
本発明では、前記結晶化阻害剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)から選ばれることもでき、HPMCAS HG(又は同じ規格、例えば、126G)、HPMCAS MG(又は同じ規格、例えば、912 G)、HPMCAS LG(又は同じ規格、例えば、716 G)の1種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
本発明では、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)の含有量は、1質量%~40質量%であることが好ましく、1%~20%であることがより好ましく、1~10%であることが最も好ましい。
本発明では、前記胆汁酸塩類化合物の含有量は、1%~40%であることが好ましく、1%~20%であることがより好ましく、1~10%であることが最も好ましい。
本発明では、前記ソラフェニブの固体分散体は、
a)ソラフェニブ、又はその塩、水和物、溶媒和物、塩の水和物又は溶媒和物と、
b)VA64を含む担体と、を含むことが好ましい。
本発明では、前記成分a)とVA64の質量比は、1:(0.1~5)であることが好ましく、1:(0.5~3)であることがより好ましく、1:(1~3)であることがさらに好ましい。
前記成分a)とVA64の質量比は、1:1であることがより好ましい。
本発明では、前記ソラフェニブの固体分散体は、
a)ソラフェニブ、又はその塩、水和物、溶媒和物、塩の水和物又は溶媒和物と、
b)VA64及びHPMCASを含む担体と、を含むことが好ましい。
本発明では、前記成分a)とVA64とHPMCASの質量比は、1:(0.1~5):(0.01~5)であることが好ましく、1:(0.5~3):(0.1~1)であるより好ましい。
前記成分a)とVA64とHPMCASの質量比は、1:1:(0.1~0.5)であることがより好ましく、1:1:0.25であることがさらに好ましい。
本発明では、前記固体分散体は、溶媒がメタノールとジクロロメタンの混合溶媒である噴霧乾燥法によって調製されることが好ましい。
本発明では、噴霧乾燥法の溶媒としてメタノールとジクロロメタンの混合溶媒を使用し、ソラフェニブの固体分散体を調製することにより、調製された固体分散体により良い安定性を有する。実験より分かるように、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒、特に、体積比1:3のメタノール-ジクロロメタン混合溶媒を使用すると、ソラフェニブは、高い溶解度を有し、しかも、該有機溶媒に30min及び24h放置しても、関連物質が大きく変化しない。
前記成分a)とメタノール-ジクロロメタン混合溶媒の質量対容量比(w/v)は、1:25~300であることが好ましく、1:50~150であることがより好ましく、1:100であることが最も好ましい。
本発明では、前記噴霧乾燥法の熱風入口温度は、120℃であることが好ましく、熱風出口温度は、60℃であることが好ましく、キャリヤガスとして窒素ガスを使用することが好ましい。
本発明では、前記ソラフェニブ経口固形製剤において、前記成分a)の単位用量は、70~200mgであり、好ましくは70~140mg、より好ましくは70~130mgであることが好ましい。
本発明は、ソラフェニブの安定性及び溶出率を向上させることにより、ソラフェニブの投与量を減らし、患者にネクサバール錠剤の用量の35%~70%で経口投与すると、ネクサバール錠剤と同様の治療効果に達することができる。
本発明では、前記充填剤は、マンニトール、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸水素カルシウム、デンプン、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムから選ばれる1種又は複数種であることが好ましい。
前記充填剤の含有量は、20質量%~50質量%であることが好ましく、30質量%~40質量%であることがより好ましい。
本発明では、前記崩壊剤は、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれる1種又は複数種であることが好ましく、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであることがより好ましい。
前記崩壊剤の含有量は、3質量%~20質量%であることが好ましく、5%~10%であることがより好ましい。
前記結合剤の含有量は、0~10質量%であることが好ましく、0~5質量%であることがより好ましい。
本発明では、前記流動化剤は、タルク粉末、シリカから選ばれる1種又は複数種であることが好ましく、シリカであることが好ましい。
前記シリカの含有量は、2%~20質量%であることが好ましく、5%~15%であることがより好ましく、10%であることが最も好ましい。
本発明は、シリカの使用量を増加することにより、製剤の崩壊を促進し、さらに製剤の溶出率を向上させる。
前記滑沢剤の含有量は、0.3質量%~5質量%であることが好ましく、0.5質量%~2質量%であることがより好ましく、0.5質量%~1質量%であることが最も好ましい。
本発明では、前記経口固形製剤の剤形は、錠剤、顆粒剤、懸濁用配合顆粒剤、カプセル剤又はフィルム剤であることが好ましい。
本発明は、上記ソラフェニブの固体分散体又は上記ソラフェニブ経口固形製剤の、肝がん、腎細胞がん、甲状腺がんを予防、治療又は軽減するための薬物の調製における応用を提供する。
本発明は、上記ソラフェニブの固体分散体又は上記ソラフェニブ経口固形製剤を生物学的サンプルと触接させることを含む、肝がん、腎細胞がん、甲状腺がんを予防、治療又は軽減する方法を提供する。
1、高いバイオアベイラビリティを有し、ソラフェニブの投与量を減らし、患者にネクサバール錠剤の用量の35%~70%で経口投与すると、ネクサバール錠剤と同様の治療効果を達成すること、
2、より高い安定性を有し、安全性がより高く、副作用発生率が低いこと、
3、より低いCmax、AUC0-tの変動を有すること、
4、より高い溶出率を有し、0.1% SDS(ラウリル硫酸ナトリウム)を含むpH6.8のリン酸塩緩衝液を溶出媒体として、市販製品として「ネクサバール」の溶出率よりも2~7倍(溶出曲線下面積で計算)高くなること、
5、胃腸管のpHが上昇するとともに、晶析速度が低くなること、
6、錠剤の体積が小さく、患者が服用しやすくなり;
7、崩壊速度が速く、溶出効果が良いこと、
8、工業化が容易に実現すること、である。
25mlの有機溶媒に適量のソラフェニブ原薬を加え、室温で、シェーカーで異なる時間振とうし、サンプリングして溶解した薬物の量を検出し、結果を以下の表1に示した。
1、SD調製
ソラフェニブ(SLFN)/ソラフェニブトシレート(TSSLFN)をメタノール-ジクロロメタン(1:3)混合溶媒に加え、30~33℃で撹拌して溶解し、主薬と混合溶媒の割合は、1:100である。さらに、担体を加えて溶解させ、担体の使用量は、主薬と担体の割合が、1:3である。
噴霧乾燥は、熱風入口温度が120℃、熱風出口温度が60℃、窒素ガスがキャリヤガスである。結果は、表3に示した。
pH1.0 塩酸溶液及びpH6.8 リン酸塩緩衝液に適量の固体分散体(SD)を加え、SD過剰状態を維持し、シェーカーにて37℃、300rpmで振とうし、異なる時点にサンプルを採取してソラフェニブの含有量を検出し、VA64及びPVPK30を担体とする固体分散体は、人工腸液及び人工胃液への溶解度を同時に調べた結果が、以下の通りである。
高分子VA64、PVPK30を担体として調製された固体分散体は、人工胃液(FaSSGF)に30分間及び2時間放置され、測定された溶解度に有意差がなく、約7μg/mLであり、人工腸液(FaSSIF)に移してから1時間で測定されたVA64担体の固体分散体の溶解度は350μg/mLであり、2時間後に12.38μg/mLまで速く減らしているが、PVP K30を担体とする固体分散体は、人工腸液に移してから1時間で測定された溶解度は131μg/mLであり、2時間後に3.6μg/mLまで速く減らした。
1、VA64担体割合のスクリーニング
上記噴霧乾燥方法で異なる担体割合(質量比)のソラフェニブの固体分散体を調製し、DSC測定を行って固体分散体を十分に形成するか否かを確認した。結果は、表6に示した。
溶出試験法:パドル法、pH6.8リン酸塩緩衝液+0.1%SDS、900mL、100rpm、37℃。
サンプリング及びサンプル処理方法:10mL計量し、PESフィルターメンブレン(直径25mm、孔径0.45μm)でろ過し、ろ液7mLを廃棄し、ろ液2~3mLを取り出し続け、媒体10mLを溶出試験用ビーカーに追加した。ろ過後、サンプル1mLをピペットで10mLのメスフラスコに入れ、マークに移動相を加え、10倍希釈した。
以上の結果より、VA64の使用量の増加に伴い、錠剤の崩壊時間は有意に延長することが分かった。VA64の高使用量で崩壊時間が長くなるため、溶出はVA64割合の増加に伴って直線的に増加するのではなく、まず増加し、次に減少し、最適な使用量は、1:1である。異なる固体分散体錠剤は、15min溶出後の累積溶出率がいずれも先発医薬品ネクサバールよりも有意に高かったが、15min~60minで急速に減少し、つまり、ソラフェニブは溶出直後に結晶化し、60min~120minでの累積溶出率がネクサバール錠剤と有意差がない。
溶出試験法:パドル法、pH6.8リン酸塩緩衝液+0.1%SDS、900mL、100rpm、37℃。
サンプリング及びサンプル処理方法:10mL計量し、PESフィルターメンブレン(直径25mm、孔径0.45μm)でろ過し、ろ液7mLを廃棄し、ろ液2~3mLを取り出し続け、媒体10mLを溶出試験用ビーカーに追加した。ろ過後、サンプル1mLをピペットで10mLのメスフラスコに入れ、マークに移動相を加え、10倍希釈した。
ソラフェニブ又はソラフェニブトシレートをそれぞれ適量秤量し、それぞれジメチルスルホキシドを加えて溶解させて希釈し、1mlあたり約ソラフェニブ15mgを含む高濃度ストック溶液を調製した。
0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SDS)を含むpH6.8 リン酸塩緩衝溶液をベース媒体(pH6.8リン酸塩+0.1%SDS)として、それぞれポリマー担体ポリビニルピロリドン(PVP) PVP K25、PVP K30、PVP K90;ビニルピロリドン-酢酸ビニル共重合体、例えば、PVP VA64;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、例えば、HPMCASHG(又は126 G)、HPMCAS MG(912 G)、HPMCAS LG(又は716 G);ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、HPMC K100LV; ポリエチレングリコール、例えば、PEG 1000、PEG 3350、PEG4000、PEG 6000及びPEG 8000、グリココール酸ナトリウム(SGC)、タウロコール酸ナトリウム(STC)、デオキシコール酸ナトリウム(SDC)、グリコデオキシコール酸ナトリウム(SGDC)、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム(SGCDC)、グリコウルソデオキシコール酸ナトリウム(SGUDC)、タウロデオキシコール酸ナトリウム(STDC)及びタウロウルソデオキシコール酸ナトリウム(STUDC)及ドデカンスルホン酸ナトリウム(SDS)などを適量秤量し、それぞれpH6.8 リン酸塩+0.1%SDSで溶解させて1mlあたり上記ポリマー担体約0.5%を含むポリマー担体媒体又は胆汁酸塩0.3%を含む媒体を調製し、用意した。
上記ポリマー担体媒体50mlをそれぞれ計量し、100mlストッパー付き試験管に入れ、37℃、シェーカーで1時間振とうした後、各々のストッパー付き試験管にソラフェニブストック溶液0.4mlをそれぞれ加え、37℃で均一に超音波分散した後、37℃の恒温振とう機に移し、0.5h、1h、2h、3h、4h及び6hでサンプリングし、各々のポリマー担体媒体中のソラフェニブの濃度をHPLC法により検出し、結果は、下表に示した。
胆汁酸塩は、人の胆汁から腸管に分泌される生理的界面活性剤であり、PVP-VA64を含む医薬組成物を経口摂取すると、腸管に入り、胃腸の蠕動とともに胆汁酸塩と混合され、薬物の急速な結晶析出を引き起こしない。
1、SLFN-VA64(1:1)SD錠剤処方中の結晶化阻害剤のスクリーニング
(1)以下の表13に示すようにポリマー担体結晶化阻害剤/共溶媒をスクリーニングし、結晶化阻害剤PVPシリーズと比較した。
結晶化阻害剤/共溶媒:HPMC E5、HPMC K4M、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油RH40、キサンタンガム、TPGS1000、SOLUPLUS、PVP K25、PVP K30、HPMCAS 126G。
調製プロセス:処方量の原薬及び添加物を秤量し、内部添加原薬及び添加物を50メッシュのふるいに6回通して混合し、乾式造粒し、ペレットの重量を秤量し、外部追加原料の使用量を換算し、外部追加原料を秤量し、5min混合し、打錠した。累積溶出率を測定した。
溶出試験法は、上記と同様である。
上記錠剤をアルミホイル袋で密封し、高温60℃の影響因子を調査し、関連物質をHPLC法により検出し、物理的安定性をDSCにより検出し、結果は以下の表15に示した。
結晶化阻害剤/共溶媒は、SGC、SDCである。
調製プロセス:処方量の原薬及び添加物を秤量し、将内部添加原薬及び添加物を50メッシュのふるいに6回通して混合し、乾式造粒し、ペレットの重量を秤量し、外部追加原料の使用量を換算し、外部追加原料を秤量し、5min混合し、打錠した。累積溶出率を測定した。
溶出試験法は、上記と同様であり、同時にPVPK25を結晶化阻害剤とする処方を比較した。
以下の表19に従い結晶化阻害剤/共溶媒をスクリーニングした。
溶出試験法は、上記と同様である。
実施例6 製剤処方のスクリーニング
5.1、製剤崩壊及び溶出へのシリカの影響
表21に示される処方に従って錠剤を調製した。調製方法は、上記と同様である。
表23に示す処方に従って錠剤を調製した。調製方法は、上記と同様である。
溶出結果は、以下の表24に示した。
表25に示すような処方に従って錠剤を調製した。調製方法は、上記と同様である。
溶出結果は、以下の表26に示した。
溶出結果は、以下の表28に示した。
上記サンプル(規格100mg)及び参照製剤ネクサバール(規格200mg)を動物実験にかけた。
動物:成熟した雄性ビーグル犬(8~11kg)、原生種でないもの(Non-naive)であってもよく、合計4群に分け、1群あたり2頭のビーグル犬である。
投与経路及び投与頻度:1錠を1回胃内投与し、投与前に16時間以上絶食させ、投与4時間後に自由摂食させ、ウォッシュアウト期間は4日間である。4つのサイクルで交差投与した。
採血時点:0、1.5、2、2.5、3、4、5、6 8、12、24、48h。
血中薬物濃度をLC/MS/MS法により検出し、Phoenix WinNonlin 7.0を使用して薬物動態パラメーター(AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、T1/2、Tmax及びこれらのパラメーターの(±SD)及び幾何平均)を計算した。
Claims (17)
- a)ソラフェニブ、又はその塩、水和物、溶媒和物、塩の水和物又は溶媒和物と、
b)VA64及びHPMCASを含む担体と、を含む、
ことを特徴とする高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブ医薬組成物。 - 前記成分a)、成分b)におけるVA64、HPMCASの質量比は、1:(0.1~5):(0.01~5)であり、好ましくは、1:(0.5~3):(0.1~1)である、ことを特徴とする請求項1に記載のソラフェニブ医薬組成物。
- 前記成分a)、成分b)におけるVA64、HPMCASの質量比は、1:1:(0.1~0.5)であり、好ましくは、1:1:0.25である、ことを特徴とする請求項1に記載のソラフェニブ医薬組成物。
- 前記ソラフェニブ医薬組成物は、溶媒がメタノールとジクロロメタンの混合溶媒である噴霧乾燥法に従って調製された固体分散体である、ことを特徴とする請求項1に記載のソラフェニブ医薬組成物。
- 前記メタノールとジクロロメタンの体積比は、1:(1~4)であり、好ましくは、1:3である、ことを特徴とする請求項4に記載のソラフェニブ医薬組成物。
- a)ソラフェニブの固体分散体と、
b)結晶化阻害剤と、
c)他の薬学的に許容される添加剤と、
を含む低用量ソラフェニブ経口固形製剤。 - 前記ソラフェニブの固体分散体は、
a)ソラフェニブ、又はその塩、水和物、溶媒和物、塩の水和物又は溶媒和物と、
b)VA64を含む担体と、を含む、
ことを特徴とする請求項6に記載の低用量ソラフェニブ経口固形製剤。 - 前記ソラフェニブの固体分散体は、
a)ソラフェニブ、又はその塩、水和物、溶媒和物、塩の水和物又は溶媒和物と、
b)VA64及びHPMCASを含む担体と、を含む、
ことを特徴とする請求項6に記載の低用量ソラフェニブ経口固形製剤。 - 成分a)の単位用量は、70~200mgであり、好ましくは、70~140mgである、ことを特徴とする請求項6に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 前記結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコウルソデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム、及びドデカンスルホン酸ナトリウムから選ばれる1種又は複数種である、ことを特徴とする請求項6に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 前記結晶化阻害剤の含有量は、1質量%~40質量%であり、好ましくは、1質量%~20質量%である、ことを特徴とする請求項6に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 前記添加剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤から選ばれる1種又は複数種である、ことを特徴とする請求項6に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 前記充填剤は、マンニトール、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸水素カルシウム、デンプン、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムから選ばれる1種又は複数種であり、
前記崩壊剤は、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれる1種又は複数種であり、
前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、澱粉糊、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる1種又は複数種であり、
前記流動化剤は、タルク粉末、シリカから選ばれる1種又は複数種であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク粉末、シリカから選ばれる1種又は複数種である、ことを特徴とする請求項12に記載のソラフェニブ経口固形製剤。 - 前記流動化剤は、シリカである、ことを特徴とする請求項12に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 前記シリカの含有量は、2質量%~20質量%であり、好ましくは5質量%~15質量%であり、より好ましくは10質量%である、ことを特徴とする請求項13に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 前記経口固形製剤の剤形は、錠剤、顆粒剤、懸濁用配合顆粒剤、カプセル剤又はフィルム剤である、ことを特徴とする請求項6に記載のソラフェニブ経口固形製剤。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブ医薬組成物又は請求項6~16のいずれか1項に記載のソラフェニブ経口固形製剤の、肝がん、腎細胞がん、甲状腺がんを予防、治療又は軽減するための薬物の調製における応用。
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