HU198844B - Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient - Google Patents
Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU198844B HU198844B HU852126A HU212685A HU198844B HU 198844 B HU198844 B HU 198844B HU 852126 A HU852126 A HU 852126A HU 212685 A HU212685 A HU 212685A HU 198844 B HU198844 B HU 198844B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- priority
- active ingredient
- process according
- june
- matrix
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, a hatóanyag késleltetett felszabadulását biztosító (retard) galenuszi gyógyszerkészítmény előállítására. Közelebbről, a találmány farmakológiailag hatásos anyagok olyan gyógyszerformáinak előállítására vonatkozik, amelyek a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztosítják, és különösen e hatóanyagok olyan, szilárd diszperziós formáinak előállítására vonatkozik, amelyek lehetővé teszik a ható• anyag késleltetett felszabadulását vizes kö1 zegben.
Hatóanyagoknak szilárd diszperzióba » vagy oldatba való beágyazáséval mindeddig csupán a hatóanyag gyorsított ütemű felszabadulását tudták megvalósítani: ismertek gyógyszerek szilárd diszperziós formái például a 2 549 740 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból, amelyben grizeofulvin polietilénglikollal előállított szilárd diszperzióit ismertetik. A grizeofulvin lassú oldódását (lásd a 11. oldalon a 4-5. sorokban) és ennek következtében csekély biológiai értékesülését úgy javították, hogy a grizeofulvinból polietilénglikolban szilárd diszperziót állítottak eló. A konkrétan leírt gyógyszerforma - tabletta - előállítása során a tabletta szétesését elősegítő szert (tabletta-dezintegránst) kellett adni a szilárd diszperziós granulátumhoz, mert a grizeofulvin lényegesen megjavított oldódási sebessége ismét csökkent. A tabletták előállítása során alkalmazott nyomás hatására a tabletta részecskéi között tekintélyes mértékű kohéziós eró lépett fel a polietilénglikol molekulái között fennálló erős kohézió következtében.
A tabletta szétesését elősegítő szert térhálósított poli(vinilpirrolidon)-t - abból a célból adták a granulátumhoz, hogy visszaállíthassák a tabletta granulátum-részecskéinek eredeti alakját, ahol a grizeofulvin gyorsabban oldódó alakban volt jelen.
A vízben oldható polietilénglikol a vizes közeggel érintkezve a granulátumból diffúzió útján távozik (a vizes közeg extrahálja), s ennek következtében a finom eloszlású grizeofulvin képessé válik a gyors oldódásra.
A 2 546 577 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat szerint vízben nehezen oldódó ergotamin-vegyúietek ( sóinak (különösen a dihidroergotamin-metáf?· szulfonátnak, dihidroergokrisztin-metánszulfonátnak, dihidroergokriptin-metánszulfonátnak és dihidroergokornin-metán-szulfonát' nak) az oldódási sebessége és felszívódása megvalósítható, ha a sók polialkilénglikolokkal - különösen 10 000-nél nagyobb molekulasúlyú poli(vinil-pirrolidon)-nal - alkotott szilárd oldatok alakjában vannak jelen, a fentebb említett hatóanyagoknak metánszulfonát-só alakjában a vízben való oldhatóságuk 0,01%-nál nagyobb, és ebben a vonatkozásban különböznek a találmány szerint alkalmazott hatóanyagoktól.
A 0 078 430 számú európai közrebocsáLási irat szerint dihidropiridin-származékok különösen a nifedipin és a nimodipin - oldódási sebességének növelése és a felszívódás biztosítása úgy érhető el, hogy ezeket a hatóanyagokat például 25 000-es molekulasúlyú poli(virul-pirrolidon)-nal együtt kis mennyiségű cseppfolyós szerves oldószerben oldják, aminek során a szilárd részecskék éppen csak feloldódnak, majd ezt az oldat nagy abszorpciós képességű szilárd vivőanyagokkal keverik és granulálják, aminek következtében a szerves oldószer elpárolog.
A szilárd poli(vinil-pirrolidon)-ban a hatóanyag oldott állapotban van, és vizes közeggel való érintkezéskor az oldódási sebessége nagyobb. Ezeket az ismert termékeket mindkét sajátságuk megkülönbözteti a találmány szerinti eljárással előállított készlt20 menyektől.
A 987 588 számú kanadai szabadalmi leírás szerint vízben nehezen oldható gyógyszerhatóanyagok oldódási sebessége és biológiai értékesülésük növekszik, ha e hatóanya25 gok polietilén-glikolokkal és más, vízben oldható mátrix anyagokkal - így pentaeritrittel, pentaeritril-tetraacetáttal vagy citromsavval
- alkotott diszperziók alakjában vannak jelen.
A digitoxin, 17-metil-tesztoszteron, perdnizolon-acetát és a hidrokortizon-acetát
- amelyek ismert gyógyszerek - a mátrix anyagában 5%-ig terjedő koncentrációkban vannak jelen, s Így olyan diszperziókat ké35 peznek, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított diszperzióktól különböznek. A grizeofulvin vízben való oldhatósága - amint ezt fentebb említettük - 0,01%-nál nagyobb, ezért különbözik a találmány értelmében al40 kalmazott hatóanyagoktól.
Azt találtuk, hogy ha vízben gyakorlatilag oldhatatlan, farmakológiailag hatásos anyagok szilárd diszperzióit alkalmazzuk egy ilyen mátrixanyagban, akkor vizes közegben az oldódási sebesség várhatóan jelentős növekvése nem figyelhető meg: ellenkezőleg, az o dódási sebesség csökken a biológiai értékes'ilés lényeges csökkenése nélkül.
Azt találtuk továbbá, hogy az oldódási sebesség csökkenése a hatóanyag összefüggő (koherens) kristályformájának tulajdonítható (az alábbiakban ezt a kristályformát .másodlagos szerkezet'-nek nevezzük), s ez a forma akkor is megtartható, ha a vízben oldható mátrixanyag vizes közeggel, például vízzel érintkezve eltávozik.
A másodlagos szerkezet kialakítása céljából előnyős, ha a hatóanyag a szilárd diszperzióban 5%-nál nagyobb koncentrációban van jelen, és ennek több, mint 5 tömeg%-a kristályos formában van, előnyösen 5 mikrométernél kisebb átmérőjű részecskék alakjában, amelyek vízben való oldhatósága 0,01%-ig terjed, előnyösen 0,005 tömegX-nál ki65 sebb.
HU 198844 Β
A találmány eljárást biztosít farmakológiailag hatásos anyagok szilárd diszperziójának az előállítására vízben oldható kristályos mátrixban mint vívőanyagban, ahol:
a) a hatóanyag oldhatósága vízben, 37 °C 5 hőmérsékleten legfeljebb 0,01%:
b) a hatóanyag a mátrixban 5 tömeg%-nál nagyobb koncentrációban van jelen; és
c) a hatóanyag 5 tömeg%-nál nagyobb mennyisége összefüggő (koherens) 10 kristályformában van jelen a mátrixban.
Ennek a szilárd diszperziónak az oldódási sebessége vizes közegben csökkent mértékű. 15
E területen a következő esetekben valósították meg az oldódási sebesség csökkentését.
Az 1 617 362 számú német szövetsége köztársaságbeli közrebocsátási irat közlése 20 szerint farmakológiailag hatásos anyagokat különösen a teofillint - megolvasztott viaszban szuszpendálnak olyan galenuszi formák előállitása céljából, amelyek oldódási sebessége vizes közegben csökkent mértékű. Viasz- 25 ként polietilénglikolt alkalmaznak. A teofillin oldhatósága azonban nem elég csekély (több, mint 0,01%), s így csak a szokásosan alkalmazott, késleltetett felszabadulást elősegítő (retardáló) vivőanyagok - például méhviasz 30 vagy sztearinsav - hozzáadása képes kiegészítő mértékben csökkenteni a hatóanyag oldódási sebességét.
A 3 318 649 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban olyan 35 kétfázisú, szilárd gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely egyrészt kristályos nifedipint, másrészt a nifedipinnek valamilyen mátrixanyaggal - különösen poli(vinil-pirrolidon)-nal - képezett szilárd oldatát tartalmaz- 40 za. Vizes közeggel való érintkezés során a nifedipin a szilárd oldatból megnővekedett sebességgel, a szilárd nifedipin-kristályokból pedig csökkent sebességgel megy oldatba.
A találmány szerinti eljárás segítségével 45 a hatóanyagnak olyan szilárd diszperzióját hozzuk létre, amely vizess közeggel érintkezve lehetővé teszi a hatóanyag csökkent sebességű felszabadulását.
A találmány szerinti eljárással előállított 50 szilárd diszperzió szempontjából a farmakoló— giailag hatásos anyag nem kritikus jellegű, ha oldhatósága és kristályossági sajátságai megfelelőek.
Egyszerű és rutinszerű módon megvizs- 55 gálható, hogy egy adott hatóanyag megfelel-e az említett kivánalmaknak.
A találmány szerinti eljárással előállított diszperzióban gyakorlatilag oldhatatlan, farmakológiailag hatásos vegyületekként például 60 dihidropiridin-származékokat, különösen az l,4-dihidro-3,5-di(etoxi-karbonil)-2,6-dimetil-piridin-származékokat, és ezek közül is különösen a 4-es helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó származékokat alkalmazunk.
A 4-es helyzetű fenilcsoport például 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-csoport lehet. A 4-es helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó gyógyszerhatóanyag például az ismert l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(inetoxi-karbonil)-4-(2-nitro-fenil)-3-piridin-karbonsav-metil-észter (nifedipin).
4-es helyzetben 4-fenil-csoportból leszármaztatott csoportot tartalmazó hatóanyag például a 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(etoxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-etil-észter (.A vegyület); a 4- *
-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(meloxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-izopropil-észter (.B vegyület); és az (-)-(S )-4-(2, l,3-benzoxadiazol-4-il)-l, 4-dihidro-5-(metoxi-karbonil)-l,2,6-trimetil-3-piridin-karbonsav-izopropil-észter (.C* vegyület).
A dihidro-piridin-származékokat az irodalom részletesen ismerteti. E vegyületeknek elsősorban kalcium-antagonista hatásuk van.
Az irodalomban például vérnyomáscsökkentőkként vagy koszorúértágitókként való alkalmazásukat írják le.
A fentebb említett ,A‘ és .B' dihidro-piridin-származékokat ismerteti például a 0 000 150 számú európai és a 2 037 766 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A .C' díhidropiridin-vegyületet a 2 122 192 A számú nagy-britanniai közrebocsátási irat, konkrétan annak 2c példája közli.
Megállapították, hogy a dihidropiridinek - így az .A és .B vegyületek - gyakorlatilag vízben oldhatatlanok, és vízben való oldhatóságuk kisebb 0,01%-nál.
Amidőn a hatóanyagokat szilárd diszperzióvá alakítottuk, az oldódás sebessége nem növekedett - amint ez várható volt -, hanem jelentős mértékben csökkent (lásd az 1-5. összehasonlító vizsgálatokat). Ez a tulajdonság előnyös olyan készítmények szempontjából, amelyeket naponta egyszer kívánunk adagolni.
E retard hatás a szilárd diszperziónak amely például granulátum alakjában van tulajdonítható, és független az adott esetben jelenlévő vivőanyagoktól. Ennek egyik előnye abban mutatkozik meg, hogy a gyógyszerfor- · ma nem szabadul fel egyszerre a szokott módon, és így a hatóanyag biológiai értékesülése jelentős mértékben nem csökken (lásd az összehasonlító vizsgálatokat).
A találmány révén tehát lehetővé válik egy naponta egyszeri adagolásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely az .A vagy ,B vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza. A mátrix anyaga előnyösen valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas szilárd vegyület, amelyet általánosan és széles körben használnak vivőanyagként a gyógyszerkészités során.
HU 198844 Β
Mivel a mátrixanyagoknak vízben oldhatóknak kell lenniük, poláris jellegű sajátságokkal kell rendelkezniük. A legtöbb ilyen típusú mátrixanyag poláris csoportokat például oxicsoportokat, különösen hidroxilcsoportokat - tartalmaz.
Az előnyős gyógyszerkészítmények farmakológiailag hatásos anyagoknak valamilyen polialkilénglikollal - különösen valamilyen poli(2—3 szénatomos alkilénglikol-lal, például polietilénglikollal - alkotott szilárd diszperzióját tartalmazzák. A polietilénglikol molekulasúlya előnyösen 1000-tól 20 000-ig, főként 4000-től 20 000-ig, különösen 4000-től 8000-ig terjed, például 6000.
A szilárd diszperziókat a találmány szerint úgy állíthatjuk eló, hogy a hatóanyagokat 5 lömegX-nál nagyobb koncentrációban feloldjuk a megömlesztett diszpergálószerben, majd az így kapott elegyet szilárd állapotba hozzuk.
A diszpergálószer cseppfolyósítását végezhetjük megolvasztás útján vagy folyékony szerves oldószer hozzáadásával.
A hatóanyagot tartalmazó, cseppfolyós diszpergálószert szilárd állapotba hozhatjuk például hűtés útján vagy a folyékony szerves oldószer elpárologtatásával.
A találmány továbbá eljárást biztosít valamilyen farmakológiailag hatásos vegyület kristályos mátrixszal mint vivőanyaggal alkotott szilárd diszperziójának az előállítására, amely abban áll, hogy egy hatóanyagot, amelynek oldhatósága vízben 37 °C hőmérsékleten legfeljebb 0,01%, előnyösen kisebb 0,005%-nál, 5 súly%-nál nagyobb koncentrációban a cseppfolyósított diszpergálószerben feloldjuk, az így kapott elegyet szilárd diszperzióvá hűtjük és ezáltal a hatóanyagot kristályos formába hozzuk.
A szilárd diszperziót előállítása után a szokásos nagyságú részekké apríthatjuk, s igy a további műveletekre alkalmas granulátumot kapunk.
A hatóanyag szilárd diszperzióban lévő részecskéinek legalább 5 súlyX-a olyan kis méretű, hogy a szokásos optikai mérések során nem látható: ha mérés céljából vizes közegben szuszpendáljuk, akkor látszik, hogy folytonos Brown-mozgást végeznek. Feltételezzük tehát, hogy általában 5 mikrométer vagy ennél kisebb az átmérőjük.
A lézersugárral vizes szuszpenzióban végzett fényszórási kísérletek szerint a részecskék mérete 0,5 mikrométernél is kisebb.
A szilárd diszperzió és egy megfelelő mechanikus keverék Guinier de Wolff-féle színképe nem mutatott jelentős különbséget.
A színképek azt is mutatják, hogy mind a hatóanyag, mind a mátrix anyaga a diszperzióban kristályos alakban van jelen.
A hatóanyag koncentrációja a mátrixban 5 és 80 tömegX, főként 20 és 50 tömegX, különösen 20 és 40 tömegX között váltakozhat, s ez hozzájárul a találmány szerinti retard hatáshoz. (Ennél nagyobb koncentráció az oldódási sebesség lényegesebb csökkenését idézheti elő: lásd az 5. ábrán a 14-18. görbéket, amelyek a súlyszázalékban megadott, oldódott mennyiséget ábrázolják az órában megadott idő függvényében; ha az .A’ vegyület koncentrációját 10 tömegX-nél 50 tömegX-ra növeljük, akkor ez az oldódási sebesség csökkenését idézheti elő.)
Az 5. ábrán feltüntetett 14-18. görbék ugyanannak az alfrakciónak szilárd diszperziós granulátumaira vonatkoznak, amelyek 10, 20, 30, 40 vagy 50 tömegX .A' vegyületet tartalmaznak.
A hatóanyag alkalmas dózisa az .A’ vegyület esetében napi 250 mg-ig, előnyösen 200 mg-ig, különösen 100 mg-ig terjed; a .B' vegyület esetében napi 50 mg-ig, előnyösen 30 mg-ig, különösen 10-25 mg-ig terjed. Racionálisan adagolható diszperzió-mennyiség céljából indokolt a mátrixban a hatóanyagot 10-80% koncentrációban, átlagosan 50 tömegX-ig terjedő koncentrációban alkalmazni. Indokolt például 40 tömegX .A' vegyület és 20 tömegX .B vegyület alkalmazása a mátrixban.
Ha a hatóanyag kémiai stabilitása nem nagy, akkor á megömlesztett mátrixanyag például polialkilénglikol - hőmérsékletét megfelelően alacsonyan kell tartani. Ha több hatóanyagot adunk a polialkilénglikolhoz, akkor az feloldható a megengedhető legmagasabb hőmérsékleten; a fölösleg nem fog feloldódni, hanem szuszpenzió alakjában fog beágyazódni a mátrixba.
Az oldatlan frakció részecskéinek előnyösen legfeljebb 100 mikrométer méretűnek kell lenniük.
A szuszpenzió lehűlése után ezek a részecskék a diszperzióban hasonló méretben találhatók a hatóanyag frakcióján kívül, amely feloldódott, és lehűlés után ismert olyan kristályok alakjában található, amelyek átmérője legfeljebb 5 mikrométer.
A granulálási eljárás során - amelyet fentebb röviden említettünk - a szilárd diszperzióban a részecskeméretet előnyösen 50-2000 mikrométerre, főként 90-1000 mikrométerre, különösen 125-500 mikrométerre csökkentjük.
A granulátum részecskéinek mérete hozzájárul a találmány szerinti, szabályozott ütemű felszabadulást eredményező hatáshoz (nagyobb részecskék az oldódási sebesség nagyobb csökkenését idézhetik elő, lásd a 6. ábra 19-22 görbéit, amelyek bemutatják a tömegszázalékban kifejezett, feloldódott menynyiséget a T idő függvényében; a részecskék méretének a növekvése az oldódási sebesség csökkenését idézi eló; a 19-22 görbék az .A‘ vegyület polietilénglikol 6000 diszpergálószerrel alkotott 40%-os diszperziója diszperziós granulátumának 90-180, illetve 180-355, illetve 355-500, illetve 500-710 mikrométer méretű szitálási frakcióira vonatkoznak.
HU 198844 Β
Mindezeket összegezve arra következtethetünk, hogy a farmakológiailag hatásos vegyület felszabadulása szabályozható egyrészt a szilárd diszperzióban fennálló koncentrációjának a változtatásával, másrészt a 5 szilárd diszperziós granulátum részecskeméretének a módosításával.
Meglepő módon arra a megállapításra jutottunk, hogy ha a diszperziós granulátum részecskéit - például az 1. példa szerinti 10 granulátum részecskéit - vízzel hozzuk érintkezésbe, akkor a mátrixban foglalt frakciójuk gyorsan és kvantitatív módon oldódik.
A hatóanyag részecskéi - amelyek mérete a diszperzióban például 5 mikrométerig terjed 15 - Összefüggő másodlagos szerkezeteket alkotnak, és sűrűségük és átmérőjük egyrészt a hatóanyagnak a mátrixban fennálló koncentrációjától, másrészt a granulátum részecskéinek az átmérőjétől függ. 20
A találmány révén tehát lehetővé válik a hatóanyag másodlagos szerkezetének kialakítása, amely akkor jön létre, ha a mátrix anyag a szilárd diszperzióból - például vizes közegben - szelektív extrakció útján eltávo- 25 zik. E másodlagos szerkezet átmérője hasonló lehet a diszperziós granulátum részecskéi átmérőjéhez; vízben az oldódás sebessége késleltetett. Erélyes ultrahangkezeléssel részben visszaalakítható az 5 mikrométeres eredeti 30 részecskékké. A hatóanyag olyan részecskéi, amelyek átmérője a diszperziós granulátumban például 100 mikrométerig terjedhet, jelen vannak abban a másodlagos szerkezetben, amely a változatlan állapotban jelenlévő, 5 35 mikrométerig terjedő méretű részecskékből jön létre.
Az eredeti, 5 mikrométeres méretig terjedő hatóanyag-részecskék és az ezen kívül jelenlévő, 100 mikrométeres méretig terjedő 40 hatóanyag-részecskék egyaránt hozzájárulnak a szabályozott ütemű felszabaduláshoz, ezért mind ezek szilárd diszperziói, mind a hatóanyagból felépülő másodlagos szerkezetei a találmány körébe tartoznak. 45
Megvizsgáltuk a hatóanyag másodlagos szerkezetben jelenlévő részecskéinek átmérőjét és felületét: ezek szabálytalan, résszerü csatornákat alkotnak, és külső, valamint belső felületük van. 50
A külső felületnek mind a mérete, mind a szerkezete befolyásolja az oldódás sebességét oldószeres - például vizes - közegben. A belső felület szűk, 1 mikrométerig terjedő pórusokból áll, amelyek aligha járulnak hozzá 55 a hatóanyag felszabadulásához, mivel ha oldószerközeget tartalmaznak, akkor annak mozgékonysága lényegesen lecsökken.
A másodlagos szerkezet mérete megfelel azon szilárd diszperziós granulátum részecs- 60 keméretének, amelyből ered.
Az oldószerközeg eltávolítása után - ami például szárítás útján történhet - a fajlagos felület és a pórustérfogat mérhető.
A találmány eljárást biztosít egy hatóanyag olyan másodlagos szerkezetének kialakítására is, amelynek átmérője előnyösen 50-2000, még előnyösebben 90-1000, különösen előnyösen 125-500 mikrométer, és amelynek olyan pórusos szerkezete van, amelynek fajlagos felülete 1-15 m2/g, előnyösen 2-12 m2/g (a BET-módszerrel történő mérés szerint), és pórustérfogata (a higanyos porozimetriás mérés szerint) 20-95%.
A szilárd diszperzió részecskéi, valamint a másodlagos szerkezetet alkotó részecskék gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók.
A találmány továbbá eljárást biztosit olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a fentiekben említett szilárd diszperziós granulátumot vagy a másodlagos szerkezetet alkotó részecskéket tartalmazzák.
A szilárd diszperziós granulátumot tartalmazó gyógyszerkészítmények azon megfelelő készítmények galenikus elóalakjainak (prekurzor formáinak) tekinthetők, amelyek a másodlagos szerkezetet alkotó részecskéket tartalmazzák, mivel a szervezetben való viselkedésük az .elögyögyszerek (pro-drug-ok) viselkedéséhez hasonló.
A szilárd diszperziót tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerformák előállítása céljából a szilárd diszperziós granulátumot a szokásos módon megfelelő vivőanyagokkal, például: töltőanyaggal, igy laktózzal: csúsztatószerrel, igy szilicium-dioxiddal: valamint kenőanyaggal, így magnézium-sztearáttal (lásd a 2., 5., 6. és 9. példákat): és adott esetben a tabletta szétesését elősegítő szerrel, így térhálósított poli(vinil-pirrolido:i)-nal, például crosspovidon-nal (lásd a 2., 3., 5. és 6. példákat) vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózzal (lásd a 9. példát) keverhetjük, és a szokásos szilárd, orális adagolásra alkalmas gyógyszerformákká, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk.
Tabletták előállítása céljából a szilárd diszperziós granulátumot előnyösen például laktózzal, szilicium-dioxiddal és magnézium-sztearáttal keverhetjük (lásd a 4., 5., 6. és
9. példákat).
A porózus jellegű másodlagos szerkezetet alkotó részecskéket előnyösen alkalmazhatjuk kapszulákban, mivel ezek kevésbé ellenállók a tablettakészítéshez szükséges nyomással szemben.
Kapszulák előállítása céljából a másodlagos szerkezetű szilárd diszperziós granulátum hatóanyag-részecskéit a szokásos módon keverhetjük egy megfelelő vivőanyagokból így laktózból, keményítőből és poli(vinil-pirrolidon)-ból - álló placebo-granulátummal és egy crospovidonból, szilícium-dioxidból és magnézium-sztearátból álló eleggyel (lásd a
2. és 3. példákat). A szétesést elősegítő szer felhasználható a kapszula tartalmának szuszpendtii.tsához.
HU 198844 Β
A szokásos gyógyszerformák, különösen a kapszulák és - kisebb mértékben - a tabletták a gyomron való áthaladás sorén széteshetnek. Ez nagymértékben megelőzhető egy bélben oldható bevonat alkalmazáséval. Bélben oldódó (enteroszolvens) bevonat kialakítására alkalmas a (bidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftálát (lásd a 3., 5., 6. és 12. példákat). Ha a hatóanyag a bélcsatorna felsó részében szívódik fel - ilyen hatóanyagok például a dihidropiridinek akkor az ilyen burkolat nagyon kedvező, és a felszívódási folyamatot nem zavarja.
Tabletták, amelyek a komponensek sajtolt állapotban tartalmazzák, esetleg kevésbé szorulnak ilyen bevonatra, adott esetben azonban a tabletta szétesését elősegítő szert mellőzni kell [lásd a 4. példa szerinti előállított tablettát, amely nem tartalmaz térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t].
Megállapítottuk, hogy kapszulák és tabletták bélben oldódó bevonat nélkül is előállithatók, ha valamilyen hidrofób vivőanyagot
- például valamilyen zsirsav-gliceril-észtert
- adunk a szilárd diszperzióhoz (lásd a 8. és
9. példákat és a 4. összehasonlító vizsgálatot). Ez a hidrofób jellegű észter csökkenti a gyógyszerforma szétesését a gyomorban, és esetleg nem zavarja jelentősen a bélben történő felszívódás folyamatát.
Az ilyen készítmények úgy állíthatók elő, hogy a farmakológiailag hatásos vegyületet a cseppfolyós mátrixban oldjuk, és az így kapott elegyet a hidrofób anyaggal - például egy zsirsav-gliceril-észterrel - a lehető legtökéletesebben emulgeáljuk, majd az így kapott keveréket hűtéssel szilárd állapotba hozzuk.
Előnyösen alkalmazható zsirsav-gliceril-észterek a fiziológiai szempontból elfogadható észterek, így a 10-20 szénatomos zsírsavak - például a palmitinsav és/vagy sztearinsav - gliceril-észterei. Ezek az észterek a glicerinnek mono-, di- és/vagy triészterei lehetnek.
A zsirszerű anyag mennyisége előnyösen a szilárd diszperzió összes tömegének 60%-áig, például 5-60%-áig terjed, különösen előnyösen annak 15-25%-a, például 20%-a.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények felhasználhatók nagyon különböző, gyakorlatilag vízben oldhatatlan vegyülettipusok adagolására. E készítmények saját indikációs területeiken alkalmazhatók.
A hatóanyagok adagolásra kerülő menynyisége különböző tényezőktől - igy a kezelésre szoruló egyén állapotától, a kivánt kezelés időtartamától és a hatóanyagok felszabadulásának sebességétől - függ.
Valamennyi kivánt hatóanyag mennyisége és a felszabadulás sebessége in vivő módszerrel, például a hatóanyag vérszérumban fennálló koncentrációjának mérésével me g határozható.
Az .A’ és ,B‘ vegyületből előállított gyógyszerkészítmények például ugyanazon indikációs területeken alkalmazhatók, amelyeket a 0 000 150 számú európai szabadalmi leírás és a 2 037 766 számú nagy-britanniai szabadalmi leirás ismertetnek.
Vérnyomáscsökkentés céljára például az „A vegyületet naponta 250 mg-ig, főként 200 mg-ig terjedő, különösen 50-100 mg mennyiségben, a .B vegyületet 50 mg-ig, főként 25 mg-ig terjedő, különösen 10-20 mg mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány révén lehetővé válik különösen egy olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely az .A' vegyületből 2-8 mg/ml plazmakoncentrációt biztosit legalább 22 órán át abban az esetben, ha ez a gyógyszerkészítmény 50 mg hatóanyagot tartalmaz. E megállapításra alapot adnak az 1-4. ábrákban bemutatót 1, 3, 4, 5 és 6-13 plazmakoncentráció-görbék.
A találmány révén olyan gyógyszerkészítmény előállítása is lehetővé válik, amely a . B vegyületből legalább 22 órán át 1-2,5 mg/ml plazmakoncentrációt biztosít abban az esetben, ha ez a gyógyszerkészítmény 10 mg hatóanyagot tartalmaz. E megállapításra alapot adnak a 7. és 8. ábrán bemutatott 23 és 26 plazmakoncentráió-görbék.
Az .A' vegyület 1-4. ábrákon bemutatott 1-13 görbéken szereplő plazmakoncentrációi (a koncentráció függése az időtől) gázkromatográfiásán határozhatók meg.
ml plazmaminta pH-értékét nátrium- hidroxiddal 13-ra állítjuk, toluollal extraháljuk, a toluolt bepároljuk, és a maradékot ismét 0,5 ml toluolban oldjuk. Az így kapott oldatból 2 mikroliter térfogatot 300 °C hőmérsékleten OV 17 oszlopon (6%-os 100-200 mesh finomságú Gaschrom Q) argon/metán 95:5 térfogatarányü elegyével mint vivőgázzal (áramlási sebessége 60 ml/perc) elválasztunk. Az elemzés elektronbefogásos detektor alkalmazásával végezhető. Az .A' vegyület retenciós ideje 3,1 perc
A vegyület koncentrációját úgy számítjuk ki, hogy csúcsának méretét belső standard csúcsával összehasonlítjuk. A kimutatás tatára 0,5 mg hatóanyag a plazma 1 ml térfogatában.
Az .A' vegyület in vitro oldódási sebességét a 14-22 görbék elkészítése céljából, a 13. példában alkalmazott ,C' vegyület oldódási sebességét és a 14. példában alkalmazott nifedipin oldódási sebességét - közelebbről a hatóanyag tömegszázalékban kifejezett, oldódott mennyiségét az idő függvényében - 1000 ml oldószerközegben 37 °C hőmérsékleten a forgólapátos módszerrel (az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyve szerint) percenként 30 fordulatszámmal határoztuk meg. Az .A vegyület és a nifedipin esetében oldószerközegként 0,1 n vizes sósavoldatot alkalmaztunk. Két óra elmúltával a pH értékét pufferoldatot tartalmazó felületaktív 7
-611
HU 198844 Β szer hozzáadásával 6,8-ra állítottuk. A ,C' vegyületet semleges felületaktív szert tartalmazó vizes oldatban vizsgáltuk.
A hatóanyag oldatának 20 mikroliter térfogatú megszűrt mintáját, valamint a refe- 5 rens oldat 20 mikroliter térfogatát kromatográfiásan vizsgáltuk két 10 cm hosszúságú,
4,6 mm átmérőjű RP.18 anyaggal töltött oszlopon. Mozgó fázisként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk 1,5 χ 101 10 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten. A mérést 326 nm hullámhosszon végeztük.
A ,B' vegyület plazmakoncentrációját a
7. és 8. ábrán bemutatott 23-26 görbék elkészítése céljából szintén kromatográfiás úton 15 határoztuk meg. Két ml plazmamintának a pll-értékét nátrium-hirdoxiddal 13-ra állítottuk és toluollal extraháltuk. A toluol lepárlása után kapott maradékot 25 mikroliter toluolban oldottuk, és az így kapott oldatból 2 20 mikrolitert 300 °C hőmérsékleten OV 17 kapilláris oszlopon (amelynek belső átmérője 0,3 mm és hosszúsága 25 ni volt) vivögázként hélium alkalmazásával elemeztük. Az elemzést 300 °C hőmérsékleten eleklronbefogásos de- 25 tektorral, vivőgázként argon és metán 90:10 térfogatarányú elegyével (áramlási sebessége 30 ml/perc) végeztük. A ,B vegyület retenciós ideje 11,5 perc.
A .B vegyület koncentrációjának a ki- 30 számítását ugyanúgy végeztük, mint az .A* vegyület esetében. A kimutatás határa 50 pikogramm hatóanyag a plazma 1 ml térfogatában.
1. példa
4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(etoxi-karbonil)-3-piridin~ 40
-karbonsav-etil-észtert (.A ' vegyületet) tartalmazó szilárd diszperzió előállítása súlyrész pikkelyszerű polietilénglikol 6000-et 55-63 °C hőmérsékleten megömlesz- 45 tünk, és keverés közben körülbelül 85 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 1 súlyrósz .A' vegyületet, és keverés közben, állandó hőmérsékleten teljesen feloldjuk, majd gyorsan lehűtjük úgy, hogy egy fémlemezre öntjük, 50 ahol körülbelül 2 mm vastagságú réteggé szilárdul. Szobahőmérsékletre való hűtés után a megszilárdult réteget a lemezről leválasztjuk, durva darabokra aprítjuk, majd több fokozatban szitákon visszük át, amelyek 55 finomsága elóbb 2,5 mm nyílásátmérőnek, majd 1,0 mm-nek, végül 0,5 mm-nek felel meg; vagy kalapács malomban kis átmérőjű részecskékké őröljük, és így tablettázás vagy kapszulézás céljára alkalmas granulátu- 60 mot állítunk elő.
2. példa
Kemény zselatin-kapszula előállítása
Komponensek Mennyiség
1. .A vegyületből az
1. példa szerinti, 20%-os, polietilénglikol 6000-ra készült granulátum
2. Placebo-granulátum a következő komponensekből:
Laktóz 83 rész
Gabonakeményítö 10 rész
Poli(vinil-pirrolidon) 6 rész
3. Térhálósított poli(vinil-pirrolidon)
4. Szilicium-dioxid
5. Magnézium-sztearát mg-ban
250,0
41,0
6,0
1.5
1.5
300,0
Az 1. és 2. granulátumot összekeverjük; a 3, és 5. komponenseket szintén összekeverjük, majd az 1. és 2. granulátum keverékét összekeverjük a 3. és 5. komponensek elegyével, és megfelelő űrméretű zselatinkapszulákba töltjük.
3. példa
A 2. példa szerint előállított keményzselatin-kapszulákat a szokásos módon Wurster-oszlopban bélben oldódó (enteroszolvens) bevonattal látjuk el az alábbi keverék alkalmazásával:
(Hidroxi-propil)-metil-cellulöz-ftalát 33,3 mg
Dietil-ftalát 3,3 mg
4. példa
Tabletta előállítása
Komponensek Mennyiség mg-ban
| 1. | .A' vegyületből az 1. példa szerinLi, 20%-os, polietilénglikol 6000-rel készült granulátum | 250,0 |
| 2. | Vízmentes laktóz | 188,5 |
| 3. | Szilicium-dioxid | 2,5 |
| 4. | Magnézium-sztearát | 9,0 |
450,0
Az 1-4. komponenseket rövid ideig keverjük, az így kapott keveréket 630 mikrométer nyílásátmérőjű szitán vezetjük át, ismét összekeverjük, és a szokásos módon tablettává alakítjuk.
-713
HU 198844 Β
5. példa
Tabletta előállítása
Komponensek Mennyiség mg-ban
| 1. | .A' vegyületből az 1. példa szerinti, 20%-os, polietilén-glikol 6000-rel készült granulátum | 250,0 |
| 2. | Vízmentes laktóz | 177,25 |
| 3. | Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 11,25 |
| 4. | Szilicium-dioxid | 2,50 |
| 5. | Magnézium-sztearát | 9,00 |
Az 1-5. komponenseket összekeverjük, és a 4. példában leírt módon tablettázzuk.
A tablettákat bélben oldódó bevonattal látjuk el a 3. példában leirt módon. A bevonat elkészítéséhez 450 g 9%-os (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát és 50,00 g 9%-os dietil-ftalát elegyét alkalmazzuk.
6. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon az .A' vegyületből polietilén-glikol 6000 segítségével 125 °C hőmérsékleten 40%-os diszperziót állítunk elő. A diszperziós granulátumot az 5. példában leírt módon olyan tablettákká préseljük, amelyek 50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Tabletták előállítása
Komponensek Mennyiség mg-ban
1. .A vegyületből polietilénglíkol 6000-rel készült 40%-os
| granulátum | 125,0 | 250,0 | |
| 2. | Vízmentes laktóz | 65,0 | 130,0 |
| 3. | Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 5,0 | 10,0 |
| 4. | Szilicium-dioxid | 1,0 | 2,0 |
| 5. | Magnézium-sztearát Enteroszolvens | 4,0 | 8,0 |
| bevonat* | 20,0 | 40,0 | |
| 220,0 | 440,0 |
*Az enteroszolvens bevonatot 93 súly% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátból, 3,5 súly% titán-dioxidból és 3,5 súly% sárga vas-oxidból állítjuk elő, és a szokásos módon, Wurster-oszlopban visszük rá a tablettákra.
1. összehasonlító vizsgálat
Szokásos, bevonat nélküli zselatinkapszulát állítunk elő, amely az alábbi 1-5. komponenseket és külső fázisként a 6-9. komponensek keverékét tartalmazza, és az így kapott kapszulákat összehasonlítjuk a 3. példában leírt módon előállított, enteroszolvens bevonattal ellátott, retard kapszulákkal és a
2.' példában leírt módon előállított, bevonat nélküli retard kapszulákkal.
Komponensek Mennyiség mg-ban
| 1. | .A vegyület | 50,0 |
| 2. | Laktóz | 216,0 |
| 3. | Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 6,0 |
| 4. | Poli(oxi-etilén)-poli(oxi- propilé n) -poli me r | 10,0 |
| 5. | Poli (vinil-pi rrolidon) | 7,5 |
| 6. | Térhálósított poli- (vinil-piri'olidon) | 5,5 |
| 7. | Polietiénglikol 6000 (szolubilizálószer) | 10,0 |
| 8. | Gabonakeményító | 52,0 |
| 9. | Magnézium-sztearát | 3,0 |
360,0
Nyolc egészséges, 19-40 éves önkéntes férfinek adagolva a 3. példa szerinti enteroszolvens bevonattal ellátott, retardált kapszula az .A* vegyületnek csaknem állandó (körülbelül 5 nanogramin/ml) plazmakoncentrációját hozta létre az adagolás utáni 3. órától az adagolás utáni 28. óráig (lásd az 1. ábra 1 görbéjét).
A szokásos keményzselatin-kapszula adagolása ugyanazokon az önkéntes férfiakon az 1. ábra 2 görbéjén látható koncentrációt hozta létre; ekkor a hatóanyag legnagyobb része 6 órán belül felszabadult. Az 1 és 2 görbék alatti terület csaknem azonos: AUC'g’ = 210, illetve 196,2 nanogramm/ml/óra (ΑυΟο1 a görbe alatti, végtelenre extrapolált területet jelenti). Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti kapszula a biológiai értékesülés szempontjából nem jelent veszteséget.
Egy második vizsgálat során a 2. példa szerinti, bevonat nélküli retard kapszulát 8 egészséges, önkéntes férfinek adagoltuk. Az önkéntesek közül négyen az első, enteroszolvens bevonattal ellátott kaszulákkal végzett kísérletben is részt vettek. A szokásos kapszulákkal összehasonlítva (2. görbe) a retard hatás látható (1. ábra, 3. átlaggórbe). A 2. pé da szerinti, bevonat nélküli retard kapszula azonban hajlamos a töredezésre (lásd a
3. görbét).
Az előbbi két kísérletből megállapítható, hogy az 'áj, szilárd diszperziós granulátum enteroszolvens bevonattal kombinálva kitűnő, szabályozott ütemű felszabadulást biztosít.
Az 2. és 3. példa szerinti kapszula különösen a 3. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátott kapszula - lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást, míg a szokásos kapszulából szabályszerű időközönként 2-3 darabot kell bevenni.
2. Összehasonlító vizsgálat
Ismét az 1. összehasonlító vizsgálat során alkalmazott, szokásos, bevonat nélkül ke9
-815
HU 198844 Β ményzselatin-kapszulákat alkalmaztuk Összehasonlításra, azonban az 5. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettát használtuk, és a vizsgálatot 8 önkéntes, egészséges férfiból álló másik csoporton 5 hajtottuk végre.
Az 5. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátót retard tabletta a 2. ábra 4. átlaggörbéjén feltüntetett plazmakoncentrációkat idézte eló: az 1. összehasonlító vizsgá- 10 latban alkalmazott közönséges kapszula a 2. görbével összehasonlító átlageredményt adott.
Az 5. példa szerinti enteroszolvens bevonattal ellátott retard tabletta az .A’ vegyület gyakorlatilag állandó plazmakoncentrációját 15 eredményezte (körülbelül 6-7 nanogramm/ml) az adagolás utáni 5. órától a 32. óráig (2. ábra, 4. görbe).
Ha az enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettát alkalmazzuk, akkor ebben az 20 esetben sincs jelentős veszteség a (viszonylagos) biológiai értékesülés szempontjából, és lehetővé válik a napi egyszeri adagolás. Ezzel szemben a szokásos keniényzselatin-kapszulát naponta 2-3 alkalommal kell bevenni. 25
3. Összehasonlító vizsgálat
Egy további vizsgálat során, amelyet 8 egészséges férfin végeztünk, a közönséges, 30 bevonat nélküli kapszulát (amelyet az 1. öszszehasonlitó vizsgálatban írtunk el) keresztezett típusú vizsgálatban három más gyógyszerformával hasonlítottuk össze, ezek között a 6. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal 35 ellátott retard tablettával, amely 50 mg .A vegyületet tartalmazott polietilénglikol 6000-rel alkotott 40%-os szilárd diszperziós alakjában.
E vizsgálat során valamennyi gyógy- 40 szerformát az előzőleg éheztetett egyéneknek adagoltuk 150 ml víz kíséretében, majd 2,5 óra múlva szabvány reggelit fogyasztottak.
A 3. ábra 5. átlaggörbéje mutatja az enteroszolvens bevonattal ellátott retard tab- 45 lettával létrehozott plazmakoncentrációkat 72 óra után.
A bevétel után 7-36 órával 3, illetve 5 nanogramm/ml koncentrációt kaptunk, 29 órán át tartó felszívódással. A normál kap- 50 szulával összehasonlítva a retard tabletta .'viszonylagos biológiai értékesülése 88%-nak adódott, 36% standard deviációval. Ez az érték statisztikai szempontból nem különbözik a 100%-tól a páros .f-próba alapján, ami azt 55 mutatja, hogy a biológiai értékesülés szempontjából nem lép fel veszteség.
Ennek a retard tablettának farmakokinetikai viselkedés szempontjából figyelemre méltó sajátsága, hogy az egyénenkénti váltó- 60 zékonyság viszonylag csekély: ezt mutatják a
4. ábrán látható 6-13 egyéni kinetikai profilgörbék.
Megfigyelhető, hogy a plazmakoncentrációk valamennyi esetben 2 és 8 nanogramm/ml tartományba esnek, és jelentős, hirtelen gyögyszerfelszabadulás egyik egyénben sem lép fel. A gyomornedvnek ellenálló bevonat következtében a felszívódás előtti időszak jól reprodukálható (2,6 ± 0,8 óra), ha a tablettákat koplalás után adagoljuk.
Ezek az eredmények mutatják, hogy a 40%-os szilárd diszperziót tartalmazó, enteroszolvens bevonattal ellátott tabletta kiváló gyógyszerforma, amely lehetővé teszi, hogy naponta egyszer 50 mg, sőt esetleg nagyobb mennyiségű, például 100 mg hatóanyagot adagoljunk.
7. példa
4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5- (meloxi-karbonil)-3-piridinkarbonsav-izopropil-észtert (.B' vegyület) tartalmazó szilárd diszperzió előállítása tömegrész polietilénglikol 6000-et 2 tőmegrész kereskedelmi forgalomban kapható Precirol-lal (palmitinsav és sztearinsav glicerinnel képezett mono-, di- és triészterének a keveréke, a Gattefosse cég védjegyzett gyártmánya) és 2 töniegrész ,B vegyülettel összekeverünk, és 75-85 °C hőmérsékleten az elegyet megolvasztjuk, majd erélyes keverés közben 70 °C állandó hőmérsékleten a lehető legnagyobb részét feloldjuk. Ezután az elegyet gyorsan szobahőmérsékletre hűtjük úg/, hogy egyelőre lehűtött fémlemezre öntjük, és utána 3 órán át 4 °C hőmérsékleten hűljük. Ennek során a keverék körülbelül 4 nm vastagságú réteggé szilárdul.
A megszilárdult réteget durván felapritjuk, és kalapácsmalomban (Fitzpatrick-tipus, Egyesült Államok) olyan granulátummá őröljük, amely alkalmas a tablettázható vagy kapszulázható keverék előállítására.
Az RRS-B-elosztás jellemző részecskemérete körülbelül 320 mikrométer; n értéke (az eloszlási tartomány reciprok mértéke) körülbelül 3 (H. Sucker, c. s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, 110. old.)
-917
HU 198844 Β
Komponensek Mennyiség mg-ban
8, példa
Tabletta előállítása
Komponensek Mennyiség mg-ban
1. .B' vegyületből a
7. példa szerint polietilénglikol 6000-rel és zsírsav-gliceril-észter keverékkel előállított granulátum 50,0
2. Vízmentes laktóz 68,8
3. Magnézium-sztearát 1,2
120,0
Az 1. és 2. komponenst 5 percen át keverjük, majd a keveréket 800 mikrométer nyílásátmérőjű szitán vezetjük ét, utána 10 percen át ismét szitáljuk, majd 5 percen át keverjük a 3. komponenssel, és utána a szokásos módon, forgó tablettázógépen tablettákká alakítjuk.
A tabletták átmérője 7 mm, nyomási szilárdságuk 46 newton.
9, példa
Tabletta előállítása
Komponensek Mennyiség mg-ban
| 1. | ,B vegyületből a 7. példa szerint polietilénglikol 6000-rel és zsirsav-gliceril-észter keverékkel előállított granulátum | 50,0 |
| 2. | Vízmentes laktóz | 61,42 |
| 3. | Szilícium-dioxid | 0,23 |
| 4, | Karboxi-metil-cellulóz-nátrium | 2,20 |
| 5. | Magnézium-sztearát | 1,15 |
| 115,00 | ||
| Az 1., 2. és 4. komponenseket | 5 percen | |
| át | keverjük, utána a keveréket 800 | mikromé- |
| tér | nyílásátmérőjű szitán vezetjük | át, majd |
ismét 10 percen át szitáljuk.
A 3. és 5. komponenseket az 1., 2. és 4. komponensek elegyének egy részével összekeverjük, 800 mikrométer nyílásátmérőjű szitán megszitáljuk, és utána 5 percig keverjük az 1., 2. és 4. komponensek keverékének maradékával,
4. Összehasonlító vizsgálat
A szokásos bevonat nélküli keményzselatin-kapszulát állítjuk elő, amely az 1-6. komponensek keverékét tartalmazza.
| 1. | .B vegyület | 10,0 |
| 2. | Laktóz (töltőanyag) | 167,0 |
| 3. | Nátrium-lauril- | |
| 5 | szulfát (szolubilizalószer) | 5,5 |
| 4. | Szilícium-dioxid (csúsztatószer) | 1.5 |
| 5. | Gabonakeményítő (dezintegrans) | 128,0 |
| 10 6. | Poiietilén-glikol 6000 (szolubilizálószer) | 8,0 |
| 320,0 | ||
| Az így előállított kapszulát | összehasonlí· |
tottuk a 8. példa szerinti retard tablettával. Nyolc egészséges önkéntes férfinek (életkoruk 19-40 év) adagoltuk a 8. példa szerinti retard tablettát. így gyakorlatilag állandó hatóanyag-plazmakoncentrációt kaptunk 2, 3, illetve 1 nanongramni/ml értékkel, átlagosan 1,5 és 1 nanogramm/ml között az adagolás után 2-24 órával (lásd a 7. ábra 23 átlaggörbéjét). A nein retardált, szokásos kapszula ugyanazokon az önkéntes egyéneken a szo25 kásos 24 átlaggőrbével kifejezett koncentrációkat hozta létre, a hatóanyag 6 órán belül felszabadult.
A 23 és 24 görbék alatti terület gyakorlatilag azonos: ha a 23 és 24 görbék AUCo28 értékét összehasonlítjuk, akkor a 8. példa szerinti retard tabletta esetére 96,2%-os viszonylagos biológiai értékesülés adódik.
A 8. példa szerinti tabletta - összehasonlítva a szokásos, bevonat nélküli kemény35 zselatin-kapszulával - alig idézte elő a hatóanyag hirtelen felszabadulását.
Míg a szokásos kapszulákból naponta 2-3 darabot kell adagolni szabályszerű időközökben, addig a retard tabletta lehetővé te40 szi a napi egyszeri adagolást.
10, példa
Szilárd diszperzió és diszperziós granulátum előállítása súlyrész ,B' vegyületet 125 °C hőmérsékleten cseppfolyósított polietilénglikol
6000-ben oldunk, majd az elegyet gyorsan szobahőmérsékletre hűtjük úgy, hogy előzőleg lehűtött fémlapra öntjük, és utána éjszakán át így tartjuk.
A megszilárdult réteget durván felapritjuk, és kalapáesmalomban (Fitzpatrick-tipus, Egyesült Államok) megörőljűk. így olyan granulátumot kapunk, amely alkalmas tablettázható vagy kapszulázható keverék előállítására.
-1019
HU 198844 Β
11. példa
Tabletta előállítása
Komponensek Mennyiség mg-ban 5
1. .B’ vegyületből a 10. példa szerinti polietiléngllkol 6000-rel előállított 20%-os granulátum 50,00
2. Vízmentes laktóz 63,81
3. Magnézium-sztearát 1,15 10
115,00
A tablettát a 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk eló (a szita nyílásátmérője 1250 mikrométer). 15
A tabletták átmérője 7 mm, nyomási szilárdsága 40 newton.
12. példa
A 11. példa szerint előállított tablettát szokásos módon enteroszolvens bevonattal látjuk el Wurster-féle oszlopban az alábbi
| összetételű keverékkel: | 25 | |
| Komponensek | Mennyiség mg-ban | |
| (Hidroxi-propil)-metil- | ||
| -cellulóz-ftalát | 13,8 | |
| Vörös vas-oxid pigment | 0,6 | 30 |
| Titán-dioxid | 0,6 | |
| 15,0 | ||
| 5. összehasonlító vizsgálat | 35 | |
| Két közönséges, nem | retardált kapszu- | |
| lát, amelyek mindegyike az | 1-6. komponensek | |
| alábbi keverékét tartalmazta, összehasonlítot- | ||
| tünk a 12. példa szerint | előállított, entero- | 40 |
| szolvens bevonattal ellátott retard tabletta- | ||
| val. | ||
| Komponensek: | Mennyiség mg-ban | |
| 1. .B vegyület | 5,0 | 45 |
| 2. Laktóz | 172,0 | |
| 3. Nátrium-lauril-szulfát | 5,5 | |
| 4. Szilícium-dioxid | 1,5 | |
| 5. Gabonakemériyítő | 128,0 | |
| 6. Polietilén-glikol | 50 | |
| 6000 (szolubilizálószer) | 8,0 |
A vizsgálatot a 4. összehasonlító vizsgálatban leírt módon végeztük azzal a különbséggel, hogy az önkéntes egyének számát
11-re emeltük.
A két közönséges, nem retardált kapszula a 8. ábrán bemutatott 25 átlaggörbén feltűntetett szokásos képet mutatta: a hatóanyag 10 órán belül felszabadult.
A 12. példa szerint előállitott, enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettával a .B' vegyület 2,5 és 0,8 nanogramm/ml közötti plazmakoncentrációja volt elérhető (lásd a 26 átlaggörbét) az adagolás után 3-28 órával. A közönséges kapszulákkal összehasonlítva a viszonylagos biológiai értékesülés nem csökkent.
A 12. példa szerint előállított, enteroszolvens bevonattal ellátott retard tabletta lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást, míg a közönséges kapszulát szabályszerű időközökben 2-3 alkalommal kell bevenni.
13. példa (-)-(S)-4- (2,l,3-Benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-5-(metoxi-karbonil)-l,2,6-trimetil-3-piridin-karbonsav-izopropil-észtert (.C vegyület) tartalmazó diszperzió előállítása
Az 1. és 7. példákban leírt eljáráshoz hasonlóan a .C vegyületből polietiléngiiköl 6000 alkalmazásával 20, 30, 40 és 50%-os diszperziót állítottunk eló.
Az így kapott diszperziós granulátum 50 mg .C’ vegyületet tartalmazott; oldódási sebességét vizes közegben határoztuk meg a forgólapátos módszerrel (az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyve szerint).
320,0
| Idő órában | 20%-os | Diszperziós granulátum | ||
| 30%-os | 40%-os | 50%-os | ||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 100 | 86 | 54 | 27 |
| 3 | 88 | 60 | 33 | |
| 4 | 88 | 63 | 38 | |
| 5 | 89 | 68 | 44 | |
| 6 | 90 | 72 | 48 |
-1121
HU 198844 Β
14. példa
Nifedipint tartalmazó diszperzió előállllása.
Az 1. és 7. példákban leírt eljáráshoz hasonlóan nifedipinböl polietilénglikol 6000 alkalmazásával 40%-os diszperziót állítottunk elő.
Az így kapott diszperziós granulátum 50 mg nifedipint tartalmazott; oldódási sebességét vizes közegben határoztuk meg a forgólapátos módszerrel (az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyve szerint).
| Idő órában | Diszperziós granulátum | |
| 20%-os | 40%-os | |
| 0 | 0 | 0 |
| 2 | 5 | 0 |
| 3 | 29 | 11 |
| 4 | 56 | 20 |
| 5 | 77 | 31 |
| 6 | 90 | 41 |
| 7 | 96 | 46 |
| 8 | 97 | 51 |
| 12 | 98 | 63 |
| 16 | 99 | 72 |
| 20 | 101 | 79 |
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYOPONOK1. Eljárás porózus kristályszerkezetű farmakológiai hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot, amelynek oldhatósága vízben 37 °C-on legfeljebb 0,01%, egy vízoidható cseppfolyósított polialkilén-glikolban 5 tömeg%-nál nagyobb töménységben oldunk, és az így kapott elegyet szilárd diszperzióvá hűtjük, amelyben a gyógyszer kristályos alakban van jelen, majd a szilárd diszperziót aprítjuk, és az így kapott aprított anyagot a szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké, előnyösen tablettákká vagy kapszulákká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.05.31.)
- 2. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben, 37 °C hőmérsékleten legfeljebb 0,01% oldhatóságú hatóanyagot használunk;a hatóanyagot a fenti vízoidható cseppfolyósított polialkilénglikolból képződött mátrixban 5 tömeg%-nál nagyobb koncentrációban használjuk, és a hatóanyag 5 törne g%-nál nagyobb mennyiségét összefüggő (koherens) kristályformában használjuk fel a fenti vízoidható cseppfolyósított polialkilénglikolból képződött mátrixban.(Elsőbbsége: 1985.05.31.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy' hatóanyagként valamilyen dihidro pirid in-származékot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-diésztert alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 4-es helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoportol vagy annak valamilyen rokon csoportját tartalmazó 1,4-dibidropiridin-származékot alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 2,1,3-benzoxadiazol-4-il-csoportot tartalmazó származékot alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5- (etoxi-karbonil )-3-piridin-karbonsav-etilésztert alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(metoxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-izopropil-észtert alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 9. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(metoxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-etil-észtert és mátrixként valamilyen polialkilénglikolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5- (me toxi-karbonil)-3-pir idi n-kat-bonsav-izopropil-észtert és mátrixként valamilyen polietilénglikolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 11. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mátrixként valamilyen poli-(2-3 szénatomos alkilénglikol)-1 alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mátrixként polietilénglikolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mátrixként 100-tól 20 000-ig terjedő molekulasúlyú polietilénglikolt alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 14. A 2-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5 tömegszázaléknál nagyobb koncentrációban jelenlévő kristályos hatóanyagként 5 mikromé13-1223HU 198844 Β térig terjedő átmérőjű részecskéket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diszperzióba 100 mikrométerig terjedő átmérőjű hatóanyag-részecskéket is beépítünk.(Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 16. A 2-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 80 tömegszázalékig terjedő mennyiségben alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1985.05.31.)
- 17. A 2-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diszperziót granulátum alakjában alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátum részecskéinek az átmérője 2000 mikrométerig terjed. (Elsőbbsége: 1984.11.22.)
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-18. igénypontok bármelyike szerint előállított diszperziót tablettává alakítjuk.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-18. igénypontok bármelyike szerint előállított diszperziót kapszulába töltjük.(Elsőbbsége: 1984.06,14.)
- 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettát vagy a kapszulát bélben oldódó (enteroszolvens) bevonattal látjuk el.(Elsőbbsége: 1984.06.14.)
- 22. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy napi egyszeri orális adagolás céljára szolgáló adagolási egységben 250 mg hatóanyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3422083 | 1984-06-14 | ||
| DE3442566 | 1984-11-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40918A HUT40918A (en) | 1987-03-30 |
| HU198844B true HU198844B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=25822108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852126A HU198844B (en) | 1984-06-14 | 1985-05-31 | Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT391806B (hu) |
| AU (2) | AU587190B2 (hu) |
| BE (1) | BE902626A (hu) |
| CA (1) | CA1264441A (hu) |
| CY (1) | CY1635A (hu) |
| DE (1) | DE3520184C2 (hu) |
| DK (1) | DK167649B1 (hu) |
| ES (1) | ES8702141A1 (hu) |
| FR (1) | FR2565822B1 (hu) |
| GB (3) | GB2160100B (hu) |
| GR (1) | GR851430B (hu) |
| HK (1) | HK25192A (hu) |
| HU (1) | HU198844B (hu) |
| IE (1) | IE58834B1 (hu) |
| IL (1) | IL75490A0 (hu) |
| IT (1) | IT1200080B (hu) |
| LU (1) | LU85946A1 (hu) |
| NL (1) | NL194389C (hu) |
| NZ (1) | NZ212390A (hu) |
| PT (1) | PT80635B (hu) |
| SE (1) | SE504583C2 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
| WO1989009066A1 (en) * | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Bukh Meditec A/S | Controlled release composition |
| GR1000270B (el) * | 1988-09-30 | 1992-05-12 | Alza Corp | Μορφη δοσολογιας για θεραπεια καρδιαγγειακων ασθενειων. |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| MX9300110A (es) * | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Gerhard Gergely | Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion. |
| DE4201179A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6726930B1 (en) | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| ES2322405T3 (es) | 1996-07-08 | 2009-06-19 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas. |
| DE19710009A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6787157B1 (en) | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
| EP1189599A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-03-27 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| JP3462490B2 (ja) * | 1999-08-04 | 2003-11-05 | 山之内製薬株式会社 | 安定な経口用医薬組成物 |
| AU762291B2 (en) | 1999-09-30 | 2003-06-19 | Penwest Pharmaceutical Co. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| CA2434542A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Anne Juppo | Novel modified release formulation |
| US7135436B2 (en) | 2003-05-05 | 2006-11-14 | J.F. Daley International, Ltd. | Solid algicide, preparation and usage in recirculating water |
| EP1690528A1 (de) | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs |
| US8399007B2 (en) | 2006-12-05 | 2013-03-19 | Landec Corporation | Method for formulating a controlled-release pharmaceutical formulation |
| EP2500015A1 (en) | 2006-12-05 | 2012-09-19 | Landec Corporation | Delivery of drugs |
| US8114883B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-02-14 | Landec Corporation | Polymer formulations for delivery of bioactive materials |
| BRPI0917358A2 (pt) | 2008-08-20 | 2015-11-17 | Univ Texas | formulação farmacêutica de liberação controlada e método. |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617362A1 (de) * | 1967-11-17 | 1971-03-25 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzoegerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln |
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
| GB1504553A (en) * | 1975-11-17 | 1978-03-22 | Sandoz Ltd | Tablet formulations |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| DK149855C (da) * | 1977-06-20 | 1987-04-21 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| CH642259A5 (de) * | 1978-12-21 | 1984-04-13 | Sandoz Ag | Galenische zubereitungen fuer orale applikation von ergotalkaloiden. |
| DE2904310A1 (de) * | 1979-02-05 | 1980-08-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Formlinge mit retardierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| JPS56115726A (en) * | 1980-02-20 | 1981-09-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical containing nifedipine |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4442112A (en) * | 1981-09-02 | 1984-04-10 | Sandoz Ltd. | Dihydropyridine derivatives useful in treating vascular headaches |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
-
1985
- 1985-05-31 NL NL8501578A patent/NL194389C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 HU HU852126A patent/HU198844B/hu unknown
- 1985-06-05 DE DE3520184A patent/DE3520184C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-10 BE BE1/011271A patent/BE902626A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 FR FR858508850A patent/FR2565822B1/fr not_active Expired
- 1985-06-12 AT AT0174885A patent/AT391806B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 DK DK264785A patent/DK167649B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 CA CA000483768A patent/CA1264441A/en not_active Expired
- 1985-06-12 PT PT80635A patent/PT80635B/pt unknown
- 1985-06-12 AU AU43486/85A patent/AU587190B2/en not_active Ceased
- 1985-06-12 GB GB8514855A patent/GB2160100B/en not_active Expired
- 1985-06-12 IE IE146085A patent/IE58834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 NZ NZ212390A patent/NZ212390A/en unknown
- 1985-06-12 IL IL75490A patent/IL75490A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 GR GR851430A patent/GR851430B/el unknown
- 1985-06-12 ES ES544075A patent/ES8702141A1/es not_active Expired
- 1985-06-13 SE SE8502950A patent/SE504583C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 IT IT8548210A patent/IT1200080B/it active
- 1985-06-13 LU LU85946A patent/LU85946A1/fr unknown
-
1987
- 1987-11-19 GB GB8727055A patent/GB2196851B/en not_active Expired
- 1987-11-19 GB GB8727056A patent/GB2196852B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-09 AU AU44543/89A patent/AU4454389A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-04-02 HK HK251/92A patent/HK25192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 CY CY1635A patent/CY1635A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198844B (en) | Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient | |
| CA1304294C (en) | Pharmaceutical preparations with extended release | |
| EP2180883B1 (en) | Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| US20060193910A1 (en) | Tablets with improved drug substance dispersibility | |
| PL206595B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, sposób wytwarzania tego preparatu oraz farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca ten preparat | |
| KR100694667B1 (ko) | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 | |
| WO2006070248A1 (en) | Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine | |
| US20080268049A1 (en) | Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril | |
| JPH09309829A (ja) | ニトレンジピン含有経口投与製剤およびその製造法 | |
| JPS6110507A (ja) | 新規遅効性製剤 | |
| KR890001501B1 (ko) | 조절된 서방성을 지닌 활성제의 고형분산액 제조방벙 | |
| CH670201A5 (en) | Solid dispersions of water-insol. drugs - comprising coherent crystals of drug in water-soluble matrix | |
| NZ233954A (en) | Sustained release pharmaceutical composition comprising 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine carboxylic acid isopropyl ester | |
| MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |